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Die Erfindung betrifft eine osmotische
Pumpe nach Oberbegriff des Patentanspruchs 1.
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Osmotische Pumpen können über eine
längere
Zeitdauer ein Fluidum oder eine Flüssigkeit abgeben.
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Aufgrund ihrer Wirkungsweise, Dosierungsanforderungen,
Sekundäreffekten
oder Giftigkeit erfordern einige therapeutische Wirkstoffe eine
fortwährende
parenterale Verwaltung über
längere
Zeitperioden hinweg. Auf herkömmliche
Art wurde eine fortwährende
parenterale Abgabe mit Hilfe eines intravenösen Tropfgerätes bewerkstelligt.
Jedoch sind intravenöse
Tropfgeräte
sperrig und zerbrechlich und erfordern eine Unbeweglichkeit (und
häufig
einen Hospitalaufenthalt) eines Patienten.
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Die Entwicklung neuer parenteral
abgegebener pharmazeutischer Wirkstoffe, speziell Peptide und Peptid-Derivate
zusammen mit dem Wunsch, eine parenterale Abgabeeinrichtung zu schaffen, welche
die Aktivität
des Rezipienten nicht ernsthaft einschränkt, führte zu der Entwicklung verschiedener Vorrichtungen
für eine
ambulante parenterale Abgabe von pharmazeutischen Wirkstoffen. Diese
Vorrichtungen enthalten Mikrokapseln, Liposome, Pflaster und mechanische
Pumpen.
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Mechanische Pumpen stellen eine spezielle vorteilhafte
Einrichtung dar, um eine parenterale Abgabe einer Flüssigkeit über eine
lange Zeitdauer hinweg zu bewirken. Bei diesen Vorrichtungen wird
eine Bewegungskraft auf eine Flüssigkeit übertragen,
wobei die Flüssigkeit
aus dem Körper
der Pumpe ausgestoßen
wird. Batteriebetriebene Motoren, aufgeblasene Ballons und ein Dampfdruck
flüchtiger
Flüssigkeiten
wurden alle bereits verwendet, um eine Bewegungskraft zu erzeugen,
um die parenteralen Abgabepumpen anzutreiben. Die Pumpen, die diese Verfahren
zum Ausstoßen
einer Flüssigkeit
aus dem Pumpenkörper
verwenden, leiden alle an einem oder mehreren schwerwiegenden Nachteilen.
Die hauptsächlichen
Nachteile bestehen aus der Komplexität, den hohen Kosten (wodurch
einmal verwendbare Vorrichtungen unpraktisch werden), Unzuverlässigkeit,
und die Unfähigkeit,
kleine Volumina (Milliliter) abzugeben.
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Ambulanz-Infusionsvorrichtungen wurden auch
bereits durch osmotische Pumpen angetrieben, durch die eine Reihe
der Nachteile, die zuvor erläutert
wurden, beseitigt werden und speziell für Einmalbenutzungsvorrichtungen
geeignet sind. Osmotisch angetriebene Infusionspumpen wurden zum
ersten Mal in Rose and Nelson (1955) Australien J. Exp. Biol. 33:
415–420
beschrieben. Eine typische Rose-Nelson Osmotikpumpe enthält eine
Kammer, die Wasser enthält,
eine Kammer, die Salz enthält
und eine Kammer, die einen pharmazeutischen abzugebenden Wirkstoff
enthält.
Die Wasserkammer ist von der Salzkammer. durch eine steife Membran
getrennt, die wasserdurchlässig
ist, aber nicht Salz durchlässt,
d.h. also eine semipermeable Membran ist. Die Salzkammer ist von
der Kammer, die den pharmazeutischen Wirkstoff enthält, durch
eine undurchlässige
bewegbare Zwischenwand getrennt, typisch einer undurchlässigen nachgiebigen
Membran. Im Betrieb fließt
Wasser durch die semipermeable Membran in die Salzkammer, wodurch
das Volumen der Salzkammer erhöht
wird und ein Druck auf die nachgiebige Membran zwischen der Salzkammer und
der Kammer ausgeübt
wird, welche den pharmazeutischen Wirkstoff enthält. Das Volumen der Kammer,
die den pharmazeutischen Wirkstoff enthält, wird dadurch vermindert,
und es wird der pharmazeutische Wirkstoff aus der Pumpe ausgestoßen.
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Infusionsvorrichtungen, die durch
Rose-Nelson Osmotikpumpen angetrieben werden, existieren in vielfältiger Ausführungsform.
Es sind Verbesserungen und Abwandlungen hinsichtlich der Zahl und
der Anordnung der Kammer, der bewegbaren undurchlässigen Zwischenwand
zwischen der Salzkammer und der den pharmazeutischen Wirkstoff enthaltenden
Kammer, die Mittel der Beschickung und die Mittel zum Aktivieren
der Vorrichtungen alle bekannt. Beispielsweise sind in den US-Patentschriften 3,760,984
und 3,845,777 Vorrichtungen beschrieben, die keine Osmose-Mediumskammern
besitzen, die jedoch Wasser von außerhalb der Pumpe aufnehmen.
Bei einer Vorrichtung, die in der US-Patentschrift 3,604,417 beschrieben
ist, trennt ein bewegbarer Kolben die Salzkammer und die den pharmazeutischen
Wirkstoff enthaltende Kammer und dient dazu, den pharmazeutischen
Wirkstoff aus der Kammer auszustoßen. In der US-Patentschrift
4,552,561 ist eine Infusionsvorrichtung beschrieben, bei der der abzugebende
Wirkstoff in eine Pumpe gegeben wird, wobei die Pumpe getrennt durch
Zugabe eines Hydrogels aktiviert wird. In den US-Patentschriften 4,838,862
und 4,898,582 sind osmotische Pumpen beschrieben, bei denen die
osmotische Antriebsflüssigkeit
und das Medikament in die Pumpe vor deren Verwendung geladen werden
und die Pumpe durch eine getrennte von Hand ausgeführte Manipulation aktiviert
wird, und zwar zum Zeitpunkt der Verwendung.
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Aus der US-Patentschrift 3,604,414
ist eine osmotische Pumpe nach dem Oberbegriff des Patentanspruchs
1 bekannt, wobei die Abgabekammer und die Osmose-Salzkammer in einem
einteiligen zylindrischen Körper
untergebracht sind und die Quelle für die Osmose-Flüssigkeit
in einem zusätzlichen
zylindrischen Behälter
enthalten ist, der einen größeren Durchmesser
hat und auf den Behälter
der Abgabekammer und der Osmose-Salzkammer aufgeschraubt wird. Die
Aktivierung dieser osmotischen Pumpe erfolgt durch Füllen der
einzelnen Kammern.
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Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die
Konstruktion und Handhabung der osmotischen Pumpe zu vereinfachen.
Diese Aufgabe wird durch eine osmotische Pumpe mit den Merkmalen
des Anspruchs 1 gelöst.
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Die Pumpe nach der vorliegenden Erfindung kann
mit dem Wirkstoff, der abzugeben ist, dadurch versorgt werden, indem
der Wirkstoff in die Abgabekammer voreingeladen wird oder indem
der Wirkstoff, der abzugeben ist, in einer Speicherkammer voreingeladen
wird, von welcher aus der Wirkstoff in die Abgabekammer eingeleitet
wird, und zwar unmittelbar vor der Verwendung. Eine solche Speicherkammer
kann von der Pumpe abnehmbar. vorgesehen sein oder kann in der Pumpe
selbst enthalten sein zwischen der Abgabekammer und der Osmose-Salzkammer. In einigen
Fällen
kann der abzugebende Wirkstoff als Ganzes nicht stabil sein und
kann es erforderlich machen, zwei Komponenten unmittelbar vor der
Verwendung zu mischen. Die erste Komponente kann eine stabilisierte
Form des Wirkstoffes sein, wie beispielsweise eine trockene puderförmige oder
lyophile Form, und die zweite Komponente kann ein Lösungsmittel
oder ein Injektionsträger
sein. In einem solchen Fall kann eine der ersten und zweiten Komponenten,
bevorzugt die erste Komponente, in die Abgabekammer voreingeladen
werden, und die andere Komponente kann in einer Speicherkammer voreingeladen
werden (die von der Pumpe abnehmbar ist oder in der Pumpe enthalten
ist, wie dies zuvor erläutert
wurde), von welcher aus sie dann in die Abgabekammer eingeleitet
wird und mit der Komponente in dieser unmittelbar vor der Verwendung
gemischt wird. Alternativ können
die zwei Komponenten auch in zwei getrennte Speicherkammern voreingeladen werden
(wobei beide von der Pumpe abnehmbar sind), von wo aus sie dann
zusammen in die Abgabekammer unmittelbar vor der Verwendung eingeleitet werden.
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Die Anordnung der Teile in einer
Pumpe nach der vorliegenden Erfindung kann so getroffen sein, dass,
wenn der abzugebende Wirkstoff oder eine Komponente desselben in
die Abgabekammer unmittelbar vor der Verwendung von der abnehmbaren
Speicherkammer eingeleitet wird (oder von zwei solchen abnehmbaren
Speicherkammern), die Zunahme des Druckes in der Abgabekammer bewirkt, dass
die Flüssigkeitsbarriere
inaktiv wird. Eine solche Pumpe kann als eine beladungsaktivierte
Pumpe bezeichnet werden. Wenn jedoch der abzugebende Wirkstoff vollständig in
der Abgabekammer gespeichert ist oder teilweise in der Abgabekammer
und teilweise in der Speicherkammer in der Pumpe gespeichert ist,
kann die Inaktivierung der Flüssigkeitsbarriere
durch eine Erhöhung
des Druckes herbeigeführt
werden, der sich aus der Bewegung eines Kolbens ergibt. Der Kolben
kann unter Handsteuerung bewegt werden oder kann durch Vorspannung
bewegt werden und kann durch eine Blockierungseinrichtung festgehalten
werden, wobei eine Freigabe der Blockierungseinrichtung dem Kolben
erlaubt, aufgrund einer Vorspannung sich zu bewegen. Eine solche
Pumpe kann als kolbenaktivierte Pumpe bezeichnet werden.
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Die Flüssigkeitsbarriere kann aus
einer zerreißbaren
Membran, wie einem Folienblatt, speziell einer Aluminiumfolie, bestehen.
Die Inaktivierung einer solchen Flüssigkeitsbarriere kann durch
Zerreißen
hervorgerufen werden, wenn die Pumpe benutzt werden soll. Das Folienblatt
erstreckt sich quer in der Pumpe, um die Osmose-Flüssigkeit
daran zu hindern, die halbdurchlässige
Membran zu berühren. Die
Flüssigkeitsbarriere
kann auch alternativ aus einem Kolben bestehen, der dann, wenn die
osmotische Pumpe benutzt werden soll, aus einer Stellung bewegt
wird, in welcher er die Quelle der Osmose-Flüssigkeit von der halbdurchlässigen Membran trennt
und in eine Stelle bewegt wird, in welcher er erlaubt, dass die
Flüssigkeit
zwischen der Quelle der Osmose-Flüssigkeit und der halbdurchlässigen Membran
kommunizieren kann. Die Kommunikation der Flüssigkeit kann beispielsweise über einen
Bypass-Kanal erfolgen,
der durch die Bewegung des Kolbens freigelegt wird.
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Die halbdurchlässige Membran ist in bevorzugter
Weise bewegbar. Speziell kann sie auf einer bewegbaren Trägervorrichtung,
wie einem Kolben, befestigt sein. Sie kann beispielsweise über eine
zentrale Öffnung
eines ringförmigen
Kolbens verlaufen. Bei den Ausführungsformen,
bei denen die Flüssigkeitsbarriere
aus einem bewegbaren Kolben besteht, wie dies zuvor erläutert wurde,
kann die halbdurchlässige
Membran auf dem gleichen Kolben befestigt sein, der eine undurchlässige Fläche, einen
ringförmigen
Kragen besitzt, abhängig
von der Fläche
und eine Öffnung
in dem Kragen ausgebildet ist, über welcher
die halbdurchlässige
Membran sich erstreckt. In einem solchen Fall würde die Bewegung des Kolbens
von einer Position aus stattfinden, an welcher die undurchlässige Fläche die
Osmose-Flüssigkeit
von der halbdurchlässigen
Membran isoliert zu einer Stelle hin erfolgen, an welcher der Bypass-Kanal
für die
Flüssigkeit
durch den Kolben freigelegt ist und ausgerichtet ist mit der halbdurchlässigen Membran
in dem Kragen.
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Die auf Druck ansprechende undurchlässige und
bewegbare Vorrichtung kann ein Kolben oder eine flexible Membran
sein. Die Quelle der Osmose-Flüssigkeit
kann die Außenseite
der Pumpe sein, beispielsweise der Flüssigkeitskörper eines Tieres oder eines
Menschen, ist jedoch in bevorzugter Weise innerhalb der Pumpe in
einer Osmose-Flüssigkeitskammer
enthalten. Eine solche Osmose-Flüssigkeitskammer
ist an einem Ende durch die Flüssigkeitsbarriere
bis zur Verwendung der Pumpe verschlossen und wird anschließend an
die Inaktivierung der Flüssigkeitsbarriere
in Strömungsverbindung
mit der halbdurchlässigen
Membran gebracht. Die Osmose-Flüssigkeitskammer
ist in bevorzugter Weise an ihrem anderen Ende durch eine bewegbare,
auf Druck ansprechende Einrichtung verschlossen, wie beispielsweise
eine flexible Membran oder durch einen Kolben. Bei den Ausführungsformen,
die durch die Bewegung eines Stempels bzw. Kolbens aktiviert werden,
ist der Stempel in bevorzugter Weise mit dem Kolben verbunden, der
als eine Endverschlussvorrichtung für die Osmose-Flüssigkeitskammer
dient.
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Die osmotischen Pumpen nach der vorliegenden
Erfindung können
durch eine einzige Operation aktiviert werden. Für die durch Laden aktivierten Pumpen
besteht diese Operation darin, die Abgabekammer mit dem abzugebenden
Wirkstoff oder mit einer Komponente des Wirkstoffes zu füllen. Für die durch
den Stößel oder
Kolben aktivierten Pumpen besteht diese Operation darin, den Kolben
niederzudrücken
oder die Blockierungseinrichtung freizugeben, so dass der vorbelastete
Kolben sich in Bewegung setzen kann. Alle anwender-initialisierten
Vorinstallationsprozeduren werden auf einen einzigen Schritt gebracht,
so dass die Prozedur wesentlich vereinfacht wird und die Möglichkeit ausgeschaltet wird,
dass der Anwender Schritte außer
der Reihe durchführt
und einen Schritt weglässt
(z.B. Aktivieren der Pumpe, ohne sie erst zu laden), wobei auch
verhindert wird, dass Verunreinigungen in das abzugebende Material
gelangen können
oder auch eine Verzögerung
eingeführt
wird, die zu einer Inaktivierung eines labilen Wirkstoffes führen kann.
In bevorzugter Weise werden die durch den Kolben aktivierten Pumpen
mit einem Kolbenanschlag ausgestattet, um die Bewegung des Kolbens
zu begrenzen. Der Anschlag kann so platziert sein, daß der abzugebende
Wirkstoff an exakt der Stelle der Abgabe abgegeben wird, z.B. der
Spitze einer Abgabe- oder Dosierungsnadel oder Düse, so dass eine Verzögerung (die
bis zu 30 Minuten betragen kann) vermieden wird und ein ausreichender
osmotischer Druck aufgebaut wird, um die Abgabe sicherzustellen.
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Die osmotischen Pumpen nach der vorliegenden
Erfindung, die eine Osmose-Flüssigkeitskammer
enthalten, die durch eine bewegbare, auf Druck ansprechende Vorrichtung
verschlossen ist, benötigen
keine Dochte, Schwämme
o.ä., um
die osmotische Flüssigkeit
zur halbdurchlässigen
Membran zu leiten. Die auf Druck ansprechende, das Ende verschließende Vorrichtung
bewegt sich entsprechend der Strömung
der Osmose-Flüssigkeit
aus der Osmose-Flüssigkeitskammer
heraus, wobei progressiv das Volumen der Osmose-Flüssigkeitskammer
vermindert wird. Dies verhindert den Aufbau eines Rückdruckes
oder die Bildung von Luftblasen und ermöglicht auch, dass die Pumpe
in jeder Position verwendet werden kann. Es ermöglicht auch, dass die Pumpe
auf jegliches Verdampfen der Osmose-Flüssigkeit, was während der
Lagerung auftreten kann, ansprechen kann.
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Billige Versionen der osmotischen
Pumpen nach der Erfindung können
aus verwerfbaren Plastikspritzen hergestellt werden. Das Gehäuse braucht keine
Nähte oder
andere Anschlussstellen aufzuweisen, durch die die Herstellungskosten
erhöht
werden und die Wahrscheinlichkeit von Leckbildung erhöht wird.
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Im folgenden wird die Erfindung anhand
von Ausführungsbeispielen
unter Hinweis auf die Zeichnungen näher erläutert. Bei den verschiedenen
Ausführungsbeispielen,
die in den Zeichnungen dargestellt sind, sind gleiche Teile mit
gleichen Bezugszeichen versehen. Es zeigen:
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1 eine
Schnittdarstellung einer osmotischen Pumpe nach der Erfindung;
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2 eine
Schnittdarstellung gemäß der Linie
A-A in 1 eines halbdurchlässigen Kolbens, der
eine Komponente der Pumpe der 1 ist;
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3 eine
perspektivische Ansicht eines halbdurchlässigen Kolbens der 2;
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4 eine
Schnittdarstellung eines Teils einer anderen osmotischen Pumpe nach
der vorliegenden Erfindung;
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5 eine
Schnittansicht gemäß der Linie B-B
in 4;
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6 eine
perspektivische Ansicht eines halbdurchlässigen Kolbens, der eine Komponente der
Pumpe der 4 bildet;
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7 eine
Schnittdarstellung einer noch weiteren osmotischen Pumpe nach der
vorliegenden Erfindung;
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8 eine
Schnittansicht einer weiteren osmotischen Pumpe nach der Erfindung;
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9a und 9b Schnittdarstellungen einer noch
weiteren osmotischen Pumpe nach der vorliegenden Erfindung, wobei 9a die Pumpe in ihrem inaktivierten
Zustand und 9b die Pumpe
in ihrem aktivierten Zustand zeigt; und
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10a und 10b Schnittdarstellungen
einer noch weiteren osmotischen Pumpe nach der vorliegenden Erfindung,
wobei 10a die Pumpe
in ihrem inaktivierten Zustand und 10b die
Pumpe in ihrem aktivierten Zustand zeigt.
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Gemäß 1 der Zeichnungen enthält eine osmotische
Pumpe nach der Erfindung ein Gehäuse 2,
in welchem eine Abgabekammer 5, eine Osmose-Salzkammer 7 und
ein undurchlässiger
Abgabekolben 6, der die Abgabekammer 5 von der
osmotischen Salzkammer 7 trennt, eine Osmose-Flüssigkeitskammer 12,
die als eine Quelle für
die Osmose-Flüssigkeit
dient, ein halbdurchlässiger
Kolben 9, der die Osmose-Salzkammer 7 von der
Osmose-Flüssigkeitskammer 12 trennt,
und eine Flüssigkeitsbarriere 10 enthalten
sind, um die Osmose-Salzkammer 7 von der Osmose-Flüssigkeitskammer 12 zu
isolieren.
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Das Gehäuse 2 ist mit einer
Beschickungs/Abgabedüse 3 ausgestattet,
die strömungsmäßig mit
der Abgabekammer 5 in Verbindung steht. Die Düse 3 ist
von einer Gestalt und einer Größe, so dass
eine einfache Verbindung mit Kathetern oder Spritzen mit kleinem
Durchmesser ermöglicht
wird und bevorzugt eine Kompatibilität mit den Luer-Lock-Verbindungssystemen
besteht. Obwohl eine einzelne Düse 3 bevorzugt
wird, sowohl für
die Beladung als auch die Abgabe in bzw. aus der Abgabekammer 5,
können
getrennt Armaturen oder Passteile (nicht gezeigt) vorgesehen sein,
um eine Beladung und eine Abgabe vorzusehen. Die Abgabekammer 5 kann
auch mit einer Ventilöffnung
(nicht gezeigt) versehen sein, um Luftblasen auszustoßen.
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Der halbdurchlässige Kolben 9, der
auch in den 2 und 3 veranschaulicht ist, umfasst
einen ringförmigen
Abschnitt 92 mit einem zentralen Kanal 94, über welchen
sich eine halbdurchlässige
Membran 96 erstreckt. Die halbdurchlässige Membran steht in Berührung mit
einem Docht 8. Es sind ferner Anschläge 11 vorgesehen,
um die Bewegung des halbdurchlässigen
Kolbens 9 in Richtung weg von der Düse 3 zu begrenzen.
Die Osmose-Flüssigkeitskammer 12 ist
durch einen Endkolben 14 verschlossen. Es sind Anschläge 15 vorgesehen,
um die Bewegung des Endkolbens 14 in einer Richtung weg von
der Düse 3 zu
begrenzen.
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Das Gehäuse 2 kann gearbeitet
oder gegossen werden aus einem geeigneten wärmewiderstandsfähigen, chemisch
inerten, sterilisierbaren steifen oder festen Material, wie z.B.
Polyvinylchlorid, Polycarbonat, halb- oder hochdichtem Polyethylen oder
rostfreiem Stahl. Das Gehäuse 2 kann
transparent sein, um dem Anwender zu ermöglichen, den Stand des Medikaments
oder der Osmose-Flüssigkeit
zu überwachen.
Speziell kann das Gehäuse 2 hergestellt
werden aus der Hülse
einer verwerfbaren Plastikspritze, und zwar durch einfache und billige Modifikationen,
wie beispielweise durch thermisches Schmelzen der Hülse, um
die Kolbenanschläge 11 und 15 auszubilden.
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Die Kolben 6 und 14 können aus
irgendeinem Material hergestellt werden, welches undurchlässig ist
gegenüber
den Flüssigkeiten
und anderen Substanzen, die in Verbindung mit der Pumpe verwendet
werden und die zu einer guten Dichtung zwischen dem Kolben und dem
Gehäuse 2 führen. Kolben
von verwerfbaren Plastikspritzen sind geeignet für die Verwendung als Kolben 6 und 14,
wenn das Gehäuse 2 aus
einer verwerfbaren Plastikspritze hergestellt ist, wie dies zuvor
erläutert
wurde, oder wenn das Gehäuse
einen Innendurchmesser hat, der gleich ist dem Innendurchmesser
der Spritzen, aus denen die Kolben entnommen sind.
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Der halbdurchlässige Kolben 9 ist ähnlich den
Kolben 6 und 14 ausgeführt, ausgenommen, dass er mit
einem zentralen Kanal 94 ausgestattet ist. Die halbdurchlässige Membran 96,
die sich über
den Kanal 94 erstreckt, kann aus einem Material, wie Zelluloseester
oder Ester, z.B. Zelluloseacetat oder Zellulosebutyrat, hergestellt
sein.
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Die Flüssigkeitsbarriere 10 ist
aus einem Material hergestellt, welches undurchlässig für die Osmose-Flüssigkeit
ist und welches leicht durch Bewegung des halbdurchlässigen Kolbens 9 zerrissen werden
kann, wie beispielsweise eine Aluminiumfolie.
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Die osmotischen Salze, die geeignet
für die Verwendung
in der Osmose-Salzkammer 7 sind, umfassen Natriumchlorid,
Kaliumchlorid, Magnesiumsulfat und Natriumsulfat. Das bevorzugte
osmotische Medium bzw. Flüssigkeit
für die
Verwendung in der Osmose-Flüssigkeitskammer 12 ist
Wasser, obwohl irgendeine Kombination aus Salz, Lösungsmittel,
und der halbdurchlässigen
Membran, durch die ein ausreichender osmotischer Druck erzeugt werden
kann, verwendet werden kann. Die wichtigen Parameter bei der Wahl
der Osmose-Salze, Flüssigkeiten
und bevorzugten Volumina sind in den US-Patentschriften Nr. 4838862
und 4034756.
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Der Docht 8 kann aus Filterpapier
oder irgendeinem porösen
Material hergestellt werden, welches die Fähigkeit hat, die Osmose-Flüssigkeit
zu absorbieren und zu leiten. Der Docht 8 kann wahlweise vorgesehen
werden, wobei er in einigen Ausführungsformen
dazu dient, die Osmose-Flüssigkeit
in Kontakt mit der halbdurchlässigen
Membran 96 zu halten. Bei dem gezeigten Ausführungsbeispiel,
was im folgenden noch näher
erläutert
werden soll, wird mit abnehmendem Volumen der Osmose-Flüssigkeitskammer 12,
und wenn sich der Endkolben 14 zur Düse 3 hin bewegt, verhindert,
dass sich eine Blase in der Osmose-Flüssigkeitskammer 12 ausbilden kann
und es wird erreicht, dass die Osmose-Flüssigkeit in Berührung mit
der halbdurchlässigen
Membran 96 gehalten wird, wobei die Verwendung eines Dochtes 8 beseitigt
oder der Bedarf für
diesen Docht verringert wird. Die Bewegung des Endkolbens 14 trägt auch
dazu bei zu verhindern, dass sich ein Rückdruck in der Osmose-Flüssigkeitskammer 12 aufbauen
kann.
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Im Betrieb wird eine abzugebende
Flüssigkeit
unter Druck in die Abgabekammer 5 eingeleitet (z.B. indem
eine verwerfbare Spritze an die Düse 3 angeschlossen
wird), wodurch der Abgabekolben 6, das Salz in der Osmose-Salzkammer 7 und
der halbdurchlässige
Kolben 9 zur Flüssigkeitsbarriere 10 hin verschoben
bzw. gezwungen werden, wobei bewirkt wird, dass letzterer reißt. Das
Reißen
wird entweder durch den Druck des halbdurchlässigen Kolbens 9 bewirkt
oder durch ein Element (nicht gezeigt), dessen Gestalt so ausgelegt
ist, dass ein Zerstören
der halbdurchlässigen
Membran 96 verhindert wird. Die Bewegung des halbdurchlässigen Kolbens 9 wird durch
die Anschläge 11 beendet,
die so angeordnet sind, dass eine minimale Verschiebung des halbdurchlässigen Kolbens 9 zu
einem Zerreißen
der Flüssigkeitsbarriere 10 führt, wobei
es sich in bevorzugter Weise um ca. 1 bis 2 mm handelt. Die Bewegung
des Endkolbens 14 (in Richtung weg von der Düse 3)
wird gesteuert und begrenzt durch die Bewegung des halbdurchlässigen Kolbens 9.
Als eine zusätzliche
Sicherheitsmaßnahme
beenden die wahlweise vorgesehenen Kolbenanschläge 15 die Bewegung
des Endkolbens 14, nachdem die Flüssigkeitsbarriere 10 gebrochen
worden ist.
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Das Brechen oder Zerreißen der
Flüssigkeitsbarriere 10 ermöglicht es,
dass die osmotische Flüssigkeit
aus der Osmose-Flüssigkeitskammer 12 über den
Docht 8 und die halbdurchlässige Membran 96 in
die Osmose-Salzkammer 9 hineingelangen kann, in der sie
in Berührung
mit dem osmotischen Salz gelangt. Die auf diese Weise erzeugte osmotische
Kraft treibt den Abgabekolben 6 in Richtung zur Düse 3 hin,
wodurch das Volumen der Abgabekammer 5 vermindert wird
und die Flüssigkeit
in der Abgabekammer 5 gezwungen wird, durch die Düse 3 in die
Abgabestelle einzudringen. Wenn das Volumen der Osmose-Flüssigkeit
in der Osmose-Flüssigkeitskammer 12 abnimmt,
wird der Endkolben 14 aus seiner Anfangsstellung heraus
verschoben, um das Volumen der Osmose-Flüssigkeitskammer 12 zu
vermindern, und es wird dadurch die Ausbildung eines Unterdrucks
in der Osmose-Flüssigkeitskammer 12 verhindert.
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Der Abgabekolben 6 spricht
auf Volumenänderungen
der Kammern 5, 7 auf beiden Seiten an. Wenn die
Abgabekammer 5 mit einer Flüssigkeit gefüllt ist,
spricht der Abgabekolben 6 auf eine Zunahme des Volumens
der Abgabekammer 5 an und zwingt den halbdurchlässigen Kolben 9 gegen
die Flüssigkeitsbarriere 10,
wodurch diese aufgerissen wird. Später spricht der Abgabekolben 6 auf
eine Zunahme des Volumens der Osmose-Salzkammer 7 an (aufgrund
des Einströmens
der Osmose-Flüssigkeit), wobei
das Volumen der Abgabekammer 5 vermindert wird und dadurch
dessen Inhalte ausgestoßen
werden.
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Die osmotische Pumpe ist geeignet
für die Abgabe
irgendeines Wirkstoffes oder einer Kombination von Wirkstoffen,
die normalerweise parenteral verwaltet werden, inklusive natürlicher,
synthetischer oder rekombinanter Peptide oder Proteinmedikamente,
schmerzlindernder Mittel oder Gegenmittel gegen Gifte bzw. Schlangengifte
oder gegen chemische oder biologische Gifte. Die Wirkstoffe können aufgelöst oder
gemischt mit einem geeigneten Injektionsträger vorliegen und können in
flüssiger
Form in die Abgabekammer 5 eingeführt werden.
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Instabile Wirkstoffe können in
stabiler Form zugeführt
werden, z.B. als lyophiler Puder (lyophilized powder), der vor der
Einführung
in die Abgabekammer 5 mit einem geeigneten Injektionsträger gemischt
wird. Das Mischen des Wirkstoffes mit seinem Injektionsträger kann
vereinfacht werden, indem man den Wirkstoff und den Injektionsträger in eine
Zweikammerspritze füllt,
z.B. eine TURM-Spritze. Eine Kammer der Zweikammerspritze hält den Wirkstoff, der
abgegeben werden soll, und die andere Kammer hält den Injektionsträger. Die
Inhalte der zwei Kammern werden außer Berührung voneinander gehalten,
bis der Kolben der Zweikammerspritze gedrückt wird. Nach Drücken des
Kolbens werden die Inhalte der Kammern gemischt. Die resultierende
Mischung wird dann in die Abgabekammer der osmotischen Pumpe gezwungen,
so dass diese aufgefüllt
und aktiviert wird. Alternativ kann die osmotische Pumpe mit einer
stabilen Form eines Wirkstoffes beschickt werden, der in die Abgabekammer
voreingeladen wird. Der Benutzer gibt dann den Injektionsträger in die Abgabekammer,
beispielsweise mit einer Spritze, die an die Düse 3 angepasst ist,
so dass gleichzeitig der Wirkstoff mit dem Injektionsträger gemischt
wird und die osmotische Pumpe geladen und aktiviert wird.
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Es können verschiedene Komponenten
der zuvor erläuterten
osmotischen Pumpe durch andere Komponenten ähnlicher Funktion jedoch mit
unterschiedlicher Konstruktion ersetzt werden. Beispielsweise kann
der Abgabekolben 6 ersetzt werden durch einen anderen,
auf Druck ansprechenden Mechanismus, wie z.B. eine flexible undurchlässige Membran
oder Diaphragma. Irgendein anderer Mechanismus, der undurchlässig gegenüber Salzen
und Flüssigkeiten
ist, kann verwendet werden, und dieser Mechanismus muss (a) eine
Zunahme des Volumens der Abgabekammer 5 umsetzen können in
eine Bewegung oder einen Druck, der direkt oder indirekt die Strömung der
Osmose-Flüssigkeit
in die Osmose-Salzkammer 7 veranlasst und der (b) eine
Zunahme des Volumens der Osmose-Salzkammer 7 umwandelt
in eine Abnahme des Volumens der Abgabekammer 5. Auch der
Endkolben 14 kann ersetzt werden durch einen anderen, auf
Druck ansprechenden Mechanismus, wie beispielsweise eine flexible
undurchlässige
Membran oder Diaphragma. Flexible Membranen, die gegenüber Salzen,
Flüssigkeiten und
Wirkstoffen undurchlässig
sind und bei der osmotische Pumpen verwendet werden, können aus
einer weiten Vielfalt von Materialien hergestellt werden, die dem
Fachmann gut bekannt sind, z.B. aus Latexgummi, Polyisopren, Butylgummi,
Nitridgummi oder Kopolymeren von Styren/Butadien. Wenn die osmotische
Pumpe für
längere
Zeitperioden aufbewahrt werden soll, kann die Membran mit einer
dünnen Schicht
aus einer Aluminiumfolie bedeckt werden, um eine Verschlechterung
durch andere Komponenten oder Inhalte der Vorrichtung zu verhindern.
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Die Flüssigkeitsbarriere 10 ist
ferner nicht. auf zerreißbare
Membranen oder Diaphragmen beschränkt, sondern kann auch durch
irgendeinen Mechanismus gebildet sein, der (a) die Strömung der Osmose-Flüssigkeit
in die Osmose-Salzkammer 7 vor einer Zunahme des Volumens
der Abgabekammer verhindert und (b) auf einen Druck oder Bewegung
anspricht, der bzw. die direkt oder indirekt durch eine Zunahme
im Volumen der Abgabekammer 5 hervorgerufen wird, indem
die Osmose-Flüssigkeit die
Möglichkeit
erhält,
in die Osmose-Salzkammer 7 zu strömen, um dadurch die Aktivierung
zu bewirken. Die 4 bis 6 veranschaulichen eine alternative Flüssigkeitsbarriere.
Bei dieser Ausführungsform sind
der halbdurchlässige
Kolben 9, der Docht 8, die Flüssigkeitsbarriere 10 und
die Kolbenanschläge 11 entfernt.
Das Gehäuse 2 hat
eine neue Gestalt und enthält
einen Flüssigkeitskanal 21 und
einen halbdurchlässigen
Kolben 23, und es sind ferner Kolbenanschläge 22 vorhanden.
Der halbdurchlässige
Kolben 23 besitzt eine undurchlässige Fläche 26 mit einem anhängenden
ringförmigen
Kragen 27. In dem Kragen 27 ist eine Öffnung 34 ausgebildet, über welcher
sich eine halbdurchlässige
Membran 36 erstreckt.
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Vor einer Zunahme des Volumens der
Abgabekammer 5 wird der halbdurchlässige Kolben 23 in die
in 4 gezeigte Position
gebracht, um dadurch die Strömung
der Osmose-Flüssigkeit
aus der Osmose-Flüssigkeitskammer 12 in
die Osmose-Salzkammer 7 zu verhindern. Nach einer Zunahme
des Volumens der Abgabekammer 5 wird der halbdurchlässige Kolben 23 verschoben
und gelangt in Anlage an die Anschläge 22 in eine Position,
welche die Möglichkeit
schafft, dass die Osmose-Flüssigkeit
aus der Osmose-Flüssigkeitskammer 12 über den
Flüssigkeitskanal 21 und
die halbdurchlässige
Membran 36 in die Osmose-Salzkammer 7 strömt, wodurch
die Pumpe aktiviert wird.
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Die unter Hinweis auf die 1 bis 6 zuvor erläuterten osmotischen Pumpen
sind ladungsaktiviert. Dieses Merkmal ist jedoch nicht wesentlich, was
im folgenden unter Hinweis auf 7 erläutert werden
soll. Die hier gezeigte Ausführungsform
ist ähnlich
den in Verbindung mit den 1 bis 3 erläuterten Ausführungsformen,
sie wird jedoch mit dem zu injizierenden Wirkstoff versorgt, der
in der Abgabekammer voreingeladen ist. Der Endkolben 14 ist an
einem Stößel 16 befestigt.
Vor einer Verwendung kann die gefüllt oder geladene Vorrichtung
aufbewahrt werden bei einer Temperatur, bei der die Stabilität und die
Aktivität
des Wirkstoffes erhalten bleibt.
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Die Pumpe wird aktiviert durch Aufbringen
eines Druckes auf den Kolben 16, wobei der Endkolben 14 veranlasst
wird, sich zur Flüssigkeitsbarriere 10 zu
bewegen, die dadurch aufgerissen wird, so dass die Osmose-Flüssigkeit
aus der Osmose-Flüssigkeitskammer 12 durch
die halbdurchlässige
Membran 96 in die Osmose-Salzkammer 7 gelangen kann.
Es sind vordere Anschläge 17 vorgesehen,
um die Bewegung des halbdurchlässigen
Kolbens 9 aufzuhalten und um eine fortdauernde Abgabe der
Inhalte der Abgabekammer 5 zu verhindern. Die Osmose-Flüssigkeit
gelangt in die Osmose-Salzkammer 7, es wird das Volumen
dieser Salzkammer erhöht,
es wird ferner der Abgabekolben 6 zur Düse 3 hin verschoben,
so dass die Inhalte der Abgabekammer 5 ausgestoßen werden.
Ein Ausdehnen der Osmose-Salzkammer 7 verursacht die Ausübung eines Druckes
auf den halbdurchlässigen
Kolben 9, dessen Bewegung zu den Anschlägen 11 hin jedoch
aufgehalten ist, und zwar durch die Anschläge 11 oder gegebenenfalls
durch ein Blockierungssystem an den vorderen Anschlägen 17,
durch welches der halbdurchlässige
Kolben 9 festgehalten wird und unbewegbar wird.
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Der Endkolben 14 kann inaktivieren,
z.B. kann er die Flüssigkeitsbarriere 10 indirekt
aufreißen, indem
ein Druck auf die Osmose-Flüssigkeit
in der Osmose-Flüssigkeitskammer 12 ausgeübt wird.
Es kann eine Bremsvorrichtung (nicht gezeigt) zwischen der Flüssigkeitsbarriere 10 und
dem halbdurchlässigen
Kolben 9 in Lage gebracht werden, wobei die Form bzw. Gestalt
der Bremsvorrichtung so ist, dass ein Zerstören der halbdurchlässigen Membran 96 verhindert
wird und das Zerreißen
der Flüssigkeitsbarriere 10 unterstützt wird.
Wahlweise kann die Flüssigkeitsbarriere 10 durch
direkten Kontakt gebrochen werden, z.B. durch einen Vorsprung (nicht
gezeigt) am Ende des Kolbens 14, der die Flüssigkeitsbarriere 10 durchsticht,
wenn der Endkolben 14 zur Flüssigkeitsbarriere 10 hin
bewegt wird.
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In bevorzugter Weise behindert dieser
Vorsprung nicht die Bewegung des Endkolbens 14 während des
Betriebes der Pumpe. Bei dieser letzteren Ausführungsform können Kolbenanschläge (nicht gezeigt)
vorgesehen sein, um die Bewegung des Endkolbens 14 zu begrenzen,
um eine Zerstörung der
halbdurchlässigen
Membran 96 zu verhindern. Um zu verhindern, dass der Stößel 16 und
der Endkolben 14 aus dem Gehäuse 2 herausgestoßen werden,
während
sich die Pumpe in Verwendung befindet, ist die Länge des Stößels 16 so gewählt, dass sein
Hervortreten aus dem Gehäuse 2 heraus
minimal ist. Alternativ oder zusätzlich
kann ein Posten (nicht gezeigt) an dem Ende des Gehäuses 2 befestigt
werden, und zwar entfernt von der Düse 3, um eine unerwünschte Bewegung
des Kolbens 16 zu verhindern.
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Bei einer alternativen Ausführungsform
kann der halbdurchlässige
Kolben 9 ersetzt sein durch eine halbdurchlässige Membran
(nicht gezeigt), die unbewegbar an der Außenwand des Gehäuses 2 befestigt
ist, wodurch dann die Anschläge 11 und 17 überflüssig werden.
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Bei einer weiteren alternativen Ausführungsform
können
der halbdurchlässige
Kolben 9, der Docht 8, die Flüssigkeitsbarriere 10 und
die Kolbenanschläge 11 ersetzt
werden durch den Flüssigkeitskanal 21,
die Kolbenanschläge 22 und
den halbdurchlässigen
Kolben 23, wie dies unter Hinweis auf die 4 bis 6 erläutert wurde,
wobei aber in bevorzugter Weise diese Anordnung so abgewandelt wird, dass
der halbdurchlässige
Kolben 23 während
der Aktivierung zur Düse 3 hin
verschoben wird.
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Die osmotischen Pumpen nach der vorliegenden
Erfindung können
mit einer abnehmbaren Speicherkammer ausgestattet werden, wie dies
in 8 veranschaulicht
ist. Auf der linken Seite der 8 ist
eine osmotische Pumpe gezeigt, wie sie anhand von 1 erläutert
wurde. Diese osmotische Pumpe ist mit Hilfe eines Verbindungsstückes 25 mit einer
Speicherkammereinheit 28 verbunden. Die Speicherkammereinheit 28 enthält eine
Speicher kammer 29, eine Kolben- und Stößelanordnung 30, Anschläge 31 und
nach Wunsch ein Septum 32. Im Betrieb wird die osmotische
Pumpe durch das Verbindungsstück 25 mit
der Speicherkammereinheit 28 gekuppelt. Der Stößel 30 wird
niedergedrückt,
wodurch das Septum 32 gebrochen wird und die Inhalte der
Speicherkammer 29 gezwungen werden, durch das Verbindungsstück 25 in
die Abgabekammer 5 der osmotischen Pumpe einzudringen,
so dass dadurch die osmotische Pumpe geladen bzw. gefüllt und
aktiviert wird. Die Anschläge 31 begrenzen
die Möglichkeit
der Kolben- und Stößelanordnung 30,
in der falschen Richtung bewegt zu werden. Diese Ausführungsform
ist besonders nützlich,
wenn der Wirkstoff, der verabreicht werden soll, mit einem zweiten
Wirkstoff unmittelbar vor der Abgabe gemischt werden muss. Beispielsweise
kann die Ausführungsform nach 8 mit einem trockenen Wirkstoff
oder einer anderen stabilen Form eines Wirkstoffes in der Abgabekammer 5 gefüllt werden,
und der zweite Wirkstoff, z.B. ein Lösungsmittel oder ein Injektionsträger, kann in
der Speicherkammer 29 aufbewahrt werden. Der Stößel 30 wird
dann niedergedrückt,
und es wird der Inhalt der Speicherkammer 29 dann in die
Abgabekammer 5 hineingedrückt, so dass sich die Inhalte der
Speicherkammer 29 mit den Inhalten der Abgabekammer 5 vermischen
und dadurch die osmotische Pumpe gefüllt und aktiviert wird. Die
Speicherkammereinheit 28 wird dann unmittelbar vor der
Verwendung entfernt. Die Speicherkammereinheit 28 kann
aus einer Plastikspritze hergestellt werden, und das Verbindungsstück 25 kann
aus sehr vielfältig
verfügbaren
Luer-Typ-Verbindern hergestellt werden.
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Die 9a und 9b zeigen eine weitere Ausführungsform
einer osmotischen Pumpe, die besonders geeignet für einen
ersten Wirkstoff ist, der mit einem zweiten Wirkstoff unmittelbar
vor der Abgabe gemischt werden muss. 9a zeigt
die Pumpe vor ihrer Aktivierung, und 9b zeigt
die Pumpe nach ihrer Aktivierung. Die Pumpe wird aktiviert indem
der Stößel 16 gedrückt wird.
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Die Pumpe nach den 9a und 9b ist
im Wesentlichen eine Kombination aus der Pumpe, die in 7 veranschaulicht ist und
einer. Zweikammerspritze, z.B. einer TURM-Spritze. Es wurde jedoch die
Abgabekammer 5 jeweils ersetzt durch eine erste und eine
zweite Speicherkammer 51 und 52, die durch einen
Kammertrennkolben 53 getrennt sind. Ein Flüssigkeitskanal 54 ist
in dem Gehäuse 2 ebenfalls
ausgebildet. In dem inaktivierten Zustand, wie er in 9a gezeigt ist, verläuft der
Flüssigkeitskanal zwischen
der Düse 3 und
dem Kolben 53, so dass keine Strömungsverbindung zwischen den
Kammern 51 und 52 vorhanden ist. Die erste Speicherkammer 51 enthält einen
ersten abzugebenden Wirkstoff, z.B. einen Injektionsträger, während die
zweite Speicherkammer einen zweiten abzugebenden Wirkstoff enthält, z.B.
einen lyophilen, puderförmigen
oder flüssigen
Wirkstoff, wobei der erste und der zweite Wirkstoff vor der Abgabe
gemischt werden müssen
und zusammen abgegeben werden.
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Wie bereits an früherer Stelle ausgeführt, wird
die Pumpe durch Niederdrücken
des Stößels 16 aktiviert,
wodurch die Flüssigkeitsbarriere 10 zerrissen
wird und die Osmose-Flüssigkeit
in die Osmose-Flüssigkeitskammer 12 verschoben
wird, ferner der halbdurchlässige
Kolben 9 verschoben wird, das osmotische Salz in der Osmose-Salzkammer 7,
der Abgabekolben 6, der erste abzugebende Wirkstoff und
der Kammertrennkolben 53, wobei alle diese Teile bzw. Stoffe
zur Düse 3 hin
verschoben werden. Wenn diese Verschiebung voranschreitet, gelangt der
Kammertrennkolben 53 über
den Flüssigkeitskanal 54,
und es strömt
der erste abzugebende Wirkstoff aus der ersten Speicherkammer 51 über den Flüssigkeitskanal 54 in
die zweite Speicherkammer 52, in der ein Vermischen mit
dem zweiten abzugebenden Wirkstoff erfolgt. Der Druck auf den Stößel 16 wird
aufrecht erhalten, so dass im Wesentlichen der gesamte abzugebende
erste Wirkstoff in die zweite Speicherkammer 52 gezwungen
wird und das Volumen der ersten Speicherkammer 51 im Wesentlichen auf
Null reduziert wird. Der auf den Stößel 16 ausgeübte Druck
wird weiter aufrecht erhalten, bis der halbdurchlässige Kolben 9 an
die Anschläge 15 anstößt, wie
dies in 9b gezeigt ist.
Einmal angestoßen verhindern
die Anschläge 55 eine
Weiterbewegung des halbdurchlässigen
Kolbens 9 in eine der Richtungen. In dieser Stellung ist
die Pumpe dann aktiviert. Der erste und der zweite abzugebende Wirkstoff
sind dann beide in der zweiten Speicherkammer 52 enthalten,
die dann als eine Abgabekammer 5 wirkt, wobei der Abgabekolben 6 und
der Kammertrennkolben 53 zusammenwirken, und zwar als Abgabekolben. Die
Osmose-Flüssigkeit
strömt
durch den halbdurchlässigen
Kolben 9 in die Osmose-Salzkammer 7, wobei der
Abgabekolben 6, 53 zur Düse 3 hin gezwungen
wird und die Inhalte der Abgabekammer 52, 5 ausgestoßen werden.
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In den 10a und 10b ist eine weitere Ausführungsform
einer Osmose-Pumpe gezeigt. Diese Ausführungsform kann hergestellt
werden aus einer Zweikammerspritze, z.B. einer TURM-Spritze. 10a zeigt die Pumpe vor
der Aktivierung, und 10b zeigt
die Pumpe nach der Aktivierung. Die Pumpe enthält ein Gehäuse 2 aus einer TURM-Spritze,
eine Düse 3,
eine Abgabekammer 5, eine flexible undurchlässige Membran 58,
eine osmotische Salzkammer 7, in welcher ein osmotisches
Salz enthalten ist, eine halbdurchlässige Membran 59 (in
bevorzugter Weise steif ausgeführt),
einen Flüssigkeitskanal 62,
einen Trennkolben 63, eine Osmose-Flüssigkeitskammer 12,
eine osmotische Flüssigkeitsspeicherkammer 13,
einen Endkolben 14, einen Stößel 16 und eine Blockiereinrichtung 18 für den Stößel 16. Vor
der Aktivierung ist die Osmose-Flüssigkeitskammer 12 leer
und steht in bevorzugter Weise unter Vakuum. Die Aktivierung besteht
darin, dass die Blockiereinrichtung 18 entfernt wird, so
dass durch das Vakuum in der Osmose-Flüssigkeitskammer 12 der Trennkolben 63 und
der Endkolben 14 zur Düse 3 hin gezogen
werden. Wenn der Trennkolben 63 den Flüssigkeitskanal 62 erreicht,
strömt
die Osmose-Flüssigkeit
aus der osmotischen Flüssigkeitsspeicherkammer 13 in
die Osmose-Flüssigkeitskammer 12 und
gelangt in Berührung
mit der halbdurchlässigen
Membran 59. Die Osmose-Flüssigkeit fließt durch
die halbdurchlässige
Membran 59 in die Osmose-Salzkammer 7, das Volumen
der Abgabekammer 5 wird reduziert, und die Inhalte der
Abgabekammer 5 werden ausgestoßen.