DE4131562A1 - Arzneistofftraeger aus festen lipidteilchen-feste lipidnanosphaeren (sln) - Google Patents

Arzneistofftraeger aus festen lipidteilchen-feste lipidnanosphaeren (sln)

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Description

Die Erfindung betrifft einen Arzneistoffträger, dessen Disper­ sion in einem wäßrigen Medium, ein Verfahren zu seiner Herstel­ lung und seine Verwendung. Insbesondere handelt es sich um einen Arzneistoffträger aus Lipid- oder Lipoidteilchen.

Auf dem Gebiet der Arzneimittelwirkstoffe wird ständig nach Trägern gesucht, die eine vielfältige Art der Applikation er­ möglichen, d. h. in einer Form vorliegen, die es gestattet, das jeweilige Medikament auf die am besten geeignete Weise dem Kör­ per zuzuführen, z. B. intravenös, intraarthrikulär, intramuskulär oder subkutan.

So sind beispielsweise Träger aus festen Mikroteilchen, Mikro­ sphären und Mikrokapseln bekannt (mittlerer Durchmesser im Mi­ krometerbereich) sowie Nanoteilchen und Nanokapseln (mittlerer Durchmesser im Nanometerbereich). Mikro- und Nanoteilchen beste­ hen aus einer festen Polymermatrix. Bei Mikro- und Nanokapseln sind flüssige oder feste Phasen von filmbildenden Polieren umhüllt. Derartige Teilchen bestehen aus oder weisen Überzüge aus Polymeren wie Polylactiden (PLA), Polylactid-Glycoliden (PLA/GA) oder Polyalkylcyanoacrylaten auf. Polylactid und Poly­ lactid-Glycolid als Teilchenmatrix und als Überzüge haben jedoch den Nachteil, daß sie nur sehr langsam abgebaut werden, d. h. der Abbau dauert Wochen bis Monate. Dies führt bei Mehrfachapplika­ tion eines Arzneimittels mit diesem Träger zur Polymerakkumula­ tion im Organismus und möglicherweise zu toxischen Effekten. Teilchen auf Basis von Polymeren wie Polyalkylcyanoacrylaten werden zwar innerhalb von 24 Stunden bis zu 80% im Organismus abgebaut, doch wird beim Abbau toxisches Formaldehyd frei. Zur Herstellung der Polymerteilchen müssen als Lösungsmittel für das Polymer beispielsweise Chlorkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan eingesetzt werden, die ihrerseits wiederum toxisch sind (T.R. Tice und D.H. Lewis, Microencapsulation Process, US-PS 43 89 330). Mikroteilchen können darüberhinaus aufgrund ihrer Größe bei der intravenösen Injektion zu Embolien führen, so daß hier­ von in der Regel abgesehen wird. Ein weiterer Nachteil von Poly­ merteilchen ist, daß beim Sterilisieren in einem Autoklaven die Glastemperatur überschritten wird, so daß es zu einer Aggrega­ tion der Teilchen kommt. Derartige Arzneimittelträger bzw. Arz­ neimittel sind daher auf diese Weise nicht sterilisierbar und müssen auf dem mit Nachteilen behafteten Wege der Strahlensteri­ lisation behandelt werden.

Bekannt sind ferner als Arzneistoffträger einsetzbare Fettemul­ sionen. Fettemulsionen sind Öl-in-Wasser-Emulsionen, bei denen die dispergierte (innere) Phase flüssig ist. In der Literatur werden derartige Fettemulsionen auch als "Lipid-Mikrosphären" und hochdisperse Fettemulsionen mit einer mittleren Teilchen­ größe im Nanometerbereich werden auch als "Nanoemulsionen" be­ zeichnet (H.G. Weder und M. Muetsch, Eur Pat. EP 90-8 10 436, Juni 1990). Diese Fettemulsionen bestehen insgesamt aus zwei flüssi­ gen Phasen. Fettemulsionen geben inkorporierte Arzneistoffe nach Verdünnung durch Körperflüssigkeiten (z. B. nach Injektion ins Blut) relativ rasch frei. Die t (50%) liegt im Bereich von 30 bis 60 Sekunden, was mit der hohen Diffusionsgeschwindigkeit der Arzneistoffe im relativ niedrigviskosen Öl korreliert ist. Zu­ sätzlich wird die flüssige dispergierte Phase der Fettemulsio­ nen (= Öl) im Organismus innerhalb weniger Stunden vollständig metabolisiert, was zur schnellen Freisetzung auch von extrem lipophilen Substanzen aus dem Öl führt. Durch die rasche Frei­ setzung kann es auch zu sogenannten Wirkstoffpeaks im Plasma kommen, so daß aufgrund dieser kurzzeitigen Überdosierung toxi­ sche Nebenwirkungen möglich sind. Darüber hinaus ist der Verlust an Wirkstoff vor Erreichung des Zielorgans beim passiven Targe­ ting zu Leber- und Milzmakrophagen relativ groß.

Durch P. Eldem, P. Speiser und A. Hincal, Pharmaceutical Re­ search 8, 47-54 (1991) sind Mikropellets auf Lipidbasis bekannt, deren mittlerer Durchmesser wiederum im Mikrometerbereich liegt.

Bekannt sind auch Arzneistoffträger, bei denen Liposomen oder Liposomenähnliche oder -analoge Substanzen wie Niosomen mit einem wäßrigen, flüssigen Kern von einer oder mehreren Phospho­ lipiddoppelmembranen umgeben sind.

Darüber hinaus sind subpartikuläre oder halbpartikuläre Systeme bekannt, bei denen Substanzen mit Hilfe von Lösungsvermittlern wie Tensiden soweit gelöst werden, daß sich Mizellen oder Misch­ mizellen bilden. Hierbei handelt es sich nicht mehr um Disper­ sionen sondern bereits um Lösungen.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, einen Arznei­ stoffträger zur Verfügung zu stellen, der eine Dispersion von Teilchen in einem wäßrigen Medium bilden kann, wobei die Teil­ chen bei Raumtemperatur fest und biologisch abbaubar sind und außerdem aus Komponenten bestehen, die eine geringe oder keine Toxizität aufweisen. Bei der Herstellung des Arzneistoffträgers sollen ferner keine toxischen Hilfsstoffe wie Dichlormethan oder ähnliche benötigt werden. Ferner soll ein Verfahren zur Herstel­ lung dieses Arzneistoffträgers zur Verfügung gestellt werden.

Die erfindungsgemäße Aufgabe wird gemäß Anspruch 1 durch einen Arzneistoffträger gelöst, der Teilchen aus Lipid- oder lipidähn­ lichem (lipoidem) Material oder Mischungen davon umfaßt, die einen Durchmesser von 10 nm bis 10 µm aufweisen und bei Raumtem­ peratur fest sind.

Bevorzugte Ausgestaltungen dieses Arzneistoffträgers sind Gegen­ stand der Unteransprüche.

Bei dem Arzneistoffträger handelt es sich um bei Raumtemperatur (d. h. ca. 20°C) feste Teilchen mit einer Größe im Nanometerbe­ reich. Derartige Teilchen können als "feste Lipidnanosphären" (solid lipid nanosperes - SLN) bezeichnet werden. Diese Teilchen können in einem wäßrigen Medium dispergiert werden, so daß sich eine Fest/Flüssig-Dispersion ergibt. Die Teilchengröße der dis­ pergierten Phase bewegt sich im Bereich von <10 nm bis zu weni­ gen Mikrometern (ca. 10 µm). Die mittlere Teilchengröße (Durch­ messer bestimmt mittels Photonenkorrelationsspektroskopie) liegt überwiegend im Bereich von 100 nm bis 1000 nm, insbesondere 200 bis 800 nm.

Die SLN bestehen aus Lipiden oder lipidähnlichen Substanzen, die vom Organismus wie Fett aus Nahrungsmitteln abgebaut werden können. Der Abbau von Lipiden erfolgt schneller als der Abbau von synthetischen Polymeren wie PLA, PLA/GA. Vorteilhafterweise entstehen ferner beim Abbau bzw. der Verstoffwechselung von Lipiden keine toxischen Metabolite wie es bei Teilchen auf Poly­ alkylcyanacrylatbasis der Fall ist. Diesbezüglich wird auf die Toxikologie der seit den 50er Jahren in der parenteralen Ernäh­ rung verwendeten Fettemulsionen verwiesen.

Da es sich bei den SLN um feste Lipidteilchen mit entsprechend hoher Viskosität handelt, ist die Diffusions- und Freisetzungs­ geschwindigkeit eines darin eingeschlossenen Wirkstoffs redu­ ziert. Somit ist es im Gegensatz zu Fettemulsionen mit flüssiger dispergierter Phase möglich, die Einstellung einer kontrollier­ ten Freisetzung über einen längeren Zeitraum zu erreichen. Auf­ grund der längeren Freisetzungszeit wird die Bildung von Plasma­ peaks des jeweiligen Wirkstoffs vermieden, so daß die aufgrund derartiger Spitzenwerte eintretenden Nebenwirkungen ausbleiben. Ferner ist der Verlust an Wirkstoff nach Applikation und vor Erreichung des jeweiligen Zielorgans aufgrund der verzögerten Freisetzung geringer als bei Fettemulsionen, bei denen die Wirk­ stoffe vergleichsweise schnell freigesetzt werden.

Der oder die Wirkstoffe sind in den Lipid- oder Lipoidteilchen gelöst oder dispergiert. Ferner können sie an deren Oberfläche adsorbiert sein. Aufgrund des Feststoffcharakters können auch hydrophile Wirkstoffe in Form einer wäßrigen Wirkstofflösung in die Lipid- oder Lipoidphase eingearbeitet werden. Nach dieser Einarbeitung und der anschließenden Dispergierung der erhaltenen SLN in dem wäßrigen Dispersionsmedium entsteht ein System W/F/W, d. h. Wasser in Fett in Wasser. Der Lipidkern schließt hierbei die wäßrige Arzneistofflösung aufgrund seines festen Aggregatzu­ standes besser ein als es bei vergleichbaren multiplen Emulsio­ nen Wasser in Öl in Wasser (W/Ö/W) möglich ist.

Ein weiterer Vorteil der festen Lipidnanosphären ist, daß sie im Gegensatz zu Teilchen aus Polymer in einem Autoklaven sterili­ sierbar sind, ohne daß es zu einer Aggregation der Teilchen kommt. Auf diese Weise können die mit der Strahlensterilisation verbundenen Nachteile umgangen werden.

Im Gegensatz zu Mikroteilchen aus dem Mikrometerbereich sind die SLN aufgrund ihrer geringen Teilchengröße im Nanometerbereich auch problemlos ohne Gefahr der Embolie intravenös injizierbar.

Bei ihrer Herstellung müssen keine toxischen Hilfsstoffe wie z. B. leicht flüchtige Chlorkohlenwasserstofflösungsmittel einge­ setzt werden.

Der erfindungsgemäße Arzneistoffträger kann auf folgende Weisen hergestellt werden:

  • 1. Dispergieren der inneren Phase (des Lipids oder Lipoids) in geschmolzenem oder erweichtem Zustand. Die Dispergierung erfolgt oberhalb der Raumtemperatur und kann durch verschie­ dene, beispielsweise die unten beschriebenen Verfahren be­ wirkt werden.
  • 2. Dispergieren der festen inneren Phase in festem Zustand. Die feste Phase wird hierfür fein zerkleinert und in Wasser oder in einem wäßrigen Medium dispergiert.

Der dispergierte, bei Raumtemperatur feste Lipid- oder Lipoid­ kern wurde zuvor mit einem oder mehreren Arzneistoffen beladen. Dies kann dadurch erfolgen, daß der Wirkstoff in dem Lipid/Li­ poid gelöst oder dispergiert wird, an dessen Oberfläche adsor­ biert wird oder in Form einer wäßrigen Lösung in dem Lipid/Li­ poid dispergiert wird.

Als dispergierte Phase können Lipide und Lipoide im weitesten Sinne als Einzelverbindungen oder als Mischungen eingesetzt werden. Beispiele hierfür schließen natürliche und synthetische Triglyceride oder deren Mischungen, Mono- und Diglyceride allei­ ne oder in Mischung untereinander oder mit z. B. Triglyceriden, natürliche und synthetische Wachse, Fettalkohole einschließlich ihrer Ester und Ether sowie Lipidpeptide ein. Insbesondere sind synthetische Mono-, Di- und Triglyceride als Einzelsubstanzen oder in Mischung (z. B. Hartfett), Glycerintrifettsäureester (z. B. Glycerintrilaurat, -myristat, -palmitat und -stearat) und Wachse wie z. B. Cetylpalmitat und Cera alba (gebleichtes Wachs, DAB 9) geeignet.

Falls es zur Herstellung stabiler Dispersionen erforderlich sein sollte, dispersionsstabilisierende Zusätze zu verwenden, können diese zur Stabilisierung der Teilchen in Form von Reinsubstanzen oder in Form von Mischungen eingesetzt werden. Als stabilisie­ rende Substanzen kommen in Frage:

  • a) Tenside, insbesondere ethoxylierte Sorbitanfettsäureester, Blockpolymere und Blockcopolymere (wie z. B. Poloxamere und Poloxamine), Polyglycerinether und -ester, Lecithine ver­ schiedenen Ursprungs (z. B. Ei- oder Sojalecithin), chemisch modifizierte Lecithine (z. B. hydriertes Lecithin) als auch Phospholipide und Sphingolipide, Mischungen von Lecithinen mit Phospholipiden, Sterine (z. B. Cholesterin und Choleste­ rinderivate sowie Stigmasterin), Ester und Ether von Zuckern oder Zuckeralkoholen mit Fettsäuren oder Fettalkoholen (z. B. Saccharosemonostearat),
  • b) sterisch stabilisierende Substanzen wie Poloxamere und Pol­ oxamine (Polyoxyethylen-polyoxypropylen-Blockpolymere), ethoxylierte Sorbitanfettsäureester, ethoxylierte Mono- und Diglyceride, ethoxylierte Lipide und Lipoide, ethoxylierte Fettalkohole oder Fettsäuren und
  • c) Ladungsstabilisatoren bzw. Ladungsträger wie z. B. Dicetyl­ phosphat, Phosphatidylglycerin sowie gesättigte und ungesät­ tigte Fettsäuren, Natriumcholat, Aminosäuren oder Peptisato­ ren wie Natriumcitrat (siehe J. S. Lucks, B.W. Müller, R.H. Müller, Int. J. Pharmaceutics 63, 183-188 (1990)).

Als äußere Phase (kontinuierliche Phase, Dispersionsmittel) werden Wasser oder wäßrige Medien eingesetzt. Die wäßrigen Me­ dien können hierbei nicht-isotonisch oder isotonisch sein. Als wäßrige Medien kommen Mischungen von Wasser mit einer oder meh­ reren anderen Komponenten wie beispielsweise Glycerin, Mannose, Glucose, Fructose, Xylose, Mannit, Sorbit, Xylit oder andere Po­ lyole sowie Elektrolyte wie Natriumchlorid in Frage.

Die Herstellung der SLN erfolgt in der Regel durch Dispergieren der inneren Phase (des Lipids oder Lipoids), in der äußeren Phase (Wasser oder wäßriges Medium) oberhalb der Raumtemperatur (<20°C). Die Temperatur wird so gewählt, daß sich die zu disper­ gierende Substanz im flüssigen Zustand befindet oder zumindest im erweichten Zustand vorliegt. Bei vielen Lipiden erfolgt die Dispergierung somit bei 70 bis 80°C. Die Herstellung erfolgt meist in zwei Schritten:

  • 1. Herstellen einer Vordispersion, z. B. mit einem Rührer oder einem Rotor-Stator-Dispergierer (z. B. Ultra Turrax). Falls es erforderlich ist, erfolgt der Zusatz einer oder mehrerer dispersionsstabilisierender Substanzen.
  • 2. Anschließende Dispergierung bei erhöhtem Druck in einem Hochdruckhomogenisator (z. B. ein Spalthomogenisator wie APV Gaulin oder French Press, ein Hochgeschwindigkeitshomogeni­ sator wie der Mikrofluidizer) oder durch Ultrabeschallung (z. B. durch Ultraschallstäbe von Branson, Labsonic). Bei gut dispergierbaren Systemen kann Schritt 1 entfallen.

Die Einarbeitung des oder der Wirkstoffe kann nach verschiedenen Methoden erfolgen. Beispielhaft seien genannt:

  • 1. Lösen des Wirkstoffs in der inneren Phase.
  • 2. Lösen des Wirkstoffs in einem mit der inneren Phase misch­ baren Lösungsmittel und Zugabe dieser Wirkstofflösung zur inneren Phase. Anschließend wird gegebenenfalls das Lösungs­ mittel teilweise oder vollständig entfernt.
  • 3. Dispergieren des Wirkstoffs in der inneren Phase (z. B. durch Dispergieren eines Feststoffs oder gezielte Präzipitation).
  • 4. Lösen des Wirkstoffs in der äußeren, wäßrigen Phase (z. B. amphiphile Substanzen) und Einbindung des Wirkstoffs in einen die Teilchen stabilisierenden Tensidfilm während der Herstellung.
  • 5. Adsorption des Wirkstoffs an der Teilchenoberfläche.
  • 6. Lösen des Wirkstoffs in der Lipid-/lipoiden Phase mittels eines Lösungsvermittlers (z. B. eines Blockcopolymeren oder Sorbitanfettsäureesters), anschließende Dispergierung der Lipid-/lipoiden Phase zur Herstellung der Vordispersion. Der Wirkstoff liegt dann in den SLN als feste Lösung vor.
  • 7. Einarbeiten von wäßrigen Wirkstofflösungen in die Lipid-/li­ poide Phase und anschließende Dispergierung der Lipid-/li­ poiden Phase zur Herstellung der Vordispersion, so daß ein System W/F/W entsteht, das den multiplen Emulsionen analog ist.

Die Sterilisierung kann nach Verfahren erfolgen, die in den Arzneibüchern beschrieben sind, z. B. durch Autoklavieren (121°C, 2 bar, DAB 9) oder nach sonstigen anerkannten Verfahren.

Die Anwendungsgebiete für den erfindungsgemäßen Arzneistoffträ­ ger mit den festen Lipidnanosphären sind vielfältig. Beispiels­ weise kann er zur parenteralen, enteralen, pulmonalen und topi­ schen (nasal, dermal, intraocculär) und in Körperhöhlen Arznei­ stoffapplikationen verwendet werden.

Bei der parenteralen Applikation handelt es sich insbesondere um:

  • 1. Intravenöse Gabe (Targeting zu Leber, Milz und Knochenmark, im Blut zirkulierenden Teilchen mit kontrollierter Freiset­ zung von Wirkstoffen, z. B. Peptidarzneistoffe, Cytostatika, Immunstimulantien, Wachstumsfaktoren wie der Colony Stimula­ ting Factor (Leucozytenregulation) und der Growth Factor.
  • 2. Intramuskuläre Gabe (Depotformen für verlängerte oder lang­ anhaltende Abgabe von Wirkstoffen, z. B. Peptidarzneistoffen oder Hormonen).
  • 3. Intraarthrikuläre Gabe (z. B. für Antirheumatika und Imunsup­ pressiva bei Arthritis).
  • 4. Intrakavitale Gabe (z. B. für Cytostatika und Peptidarznei­ stoffe für Krebsformen im Peritoneum und in der Pleurahöhle) und
  • 5. Subkutane Gabe (z. B. Depotformen für Cytostatika bei Haut­ krebs).

Die enteralen Applikationsformen dienen insbesondere zur

  • 1. Einarbeitung von lipidlöslichen Vitaminen,
  • 2. lymphatischen Adsorption (z. B. Wirkstoff-Targeting von Cyto­ statika zu den Lymphknoten),
  • 3. Präsentation von Antigenen (z. B. orale Immunisierung mit Hilfe der Peyerschen Plaques) und
  • 4. Aufnahme von Peptidarzneistoffen mit Hilfe von M-Zellen.

Als pulmonale Applikationsformen kommen insbesondere in Be­ tracht:

  • 1. Aerosole, Dosieraerosole (Versprühen der wäßrigen SLN-Dis­ persion),
  • 2. Instillation der Dispersion.

Als topische Anwendung seien beispielhaft

  • 1. dermatologische Arzneimittel zur Applikation von z. B. Corti­ koiden und Antimykotika,
  • 2. Augentropfen oder Augengele, z. B. für β-Blocker, aber auch
  • 3. Kosmetika analog den liposomalen Präparaten genannt.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1

10,0 g Cera Alba (gebleichtes Wachs)
 2,5 g Poloxamer 188 (Polyoxyethylen-polyoxypropylen-Blockpoly­ mer)
 0,1 g Dicetylphosphat
87,4 g Wasser für Injektionszwecke

Cera alba und Dicetylphosphat wurden auf 700 erwärmt und mit der ebenfalls auf 70°C erwärmten Lösung von Poloxamer 188 in Wasser für Injektionszwecke gemischt. Die Mischung wurde mit Hilfe eines Ultra Turrax bei 70°C vordispergiert. Die so erhaltene Vordispersion wurde anschließend durch einen auf 70°C temperier­ ten APV Gaulin Hochdruckhomogenisator gegeben (5 Zyklen mit 500 bar). Es wurde eine SLN-Dispersion mit einem mittleren Durch­ messer von 216 nm erhalten. Der Polydispersitätsindex als Maß für die Breite der Teilchengrößenverteilung betrug 0,143 (PCS- Photonenkorrelationsspektroskopie). Alle Partikel waren kleiner als 6,0 µm (vermessen mit einem Sympatek Laserdiffraktometer).

Beispiel 2

10,0 g Cetylpalmitat
 2,5 g Poloxamer 188
87,5 g Wasser für Injektionszwecke

Die Herstellung erfolgte wie unter Beispiel 1 beschrieben. Der mittlere Durchmesser betrug 215 nm, der Polydispersitätsindex 0,131 (PCS-Daten). Alle Partikel waren kleiner als 4,2 µm (La­ serdiffraktometer).

Beispiel 3

10,0 g Cetylpalmitat
 2,5 g Lipoid S 75 (Sojalecithin mit 75% Phosphatidylcholin)
 0,1 g Dicetylphosphat
87,4 g Wasser für Injektionszwecke

Die Herstellung erfolgte wie unter Beispiel 1 beschrieben, je­ doch wurde Lipoid S 75 in der erwärmten Lipidphase dispergiert. Der mittlere Durchmesser betrug 183 nm, der Polydispersitäts­ index 0,133 (PCS-Daten). Alle Partikel waren kleiner als 8,6 µm (Laserdiffraktometer).

Beispiel 4

10,5 g Glycerintrilaurat (Dynasan®112)
 2,5 g Poloxamer 188
87,5 g Wasser für Injektionszwecke

Die Herstellung erfolgte wie unter Beispiel 1 beschrieben. Der mittlere Durchmesser betrug 199 nm, der Polydispersitätsindex 0,180 (PCS-Daten). Alle Partikel waren kleiner als 7,2 µm (La­ serdiffraktometer).

Beispiel 5

10,0 g Cetylpalmitat
 2,5 g Poloxamer 188
 0,5 g Dicetylphosphat
87,0 g Wasser für Injektionszwecke

Die Herstellung erfolgte wie unter Beispiel 1 beschrieben. Die Kenndaten vor und nach der Autoklavierung belegen die Anwend­ barkeit der Sterilisationsmethode;

Beispiel 6

Als Modellarzneistoff wurden 0,25 g Tetracainbase in die Rezep­ tur Nr. 5 eingearbeitet.

Die Herstellung erfolgte wie unter Beispiel 1 beschrieben. Der mittlere Durchmesser betrug 218 nm, der Polydispersitätsindex 0,186 (PCS-Daten). Alle Partikel waren kleiner als 10,2 µm (La­ serdiffraktometer).
Die Arzneistoffbeladung betrugt 92,8%
Die Teilchen können ferner bei Verwendung hydrolyseempfindlicher Wirkstoffe lyophylisiert oder sprühgetrocknet werden.

Die Erfindung umfaßt auch das Verfahren zur Herstellung des beschriebenen Arzneimittelträgers sowie dessen Verwendung zur Applikation von Arzneimittelwirkstoffen.

Insgesamt gesehen, kombinieren die festen Lipidnanosphären die Vorteile von Polymernanopartikeln (fester Kern, kontrollierbare Freisetzung über einen längeren Zeitraum, Einarbeitungsmöglich­ keit für hydrophile Arzneistoffe) mit den Vorteilen von parente­ ralen Fettemulsionen (relativ schnelle Abbaubarkeit, geringe bzw. keine Toxizität, Herstellung im industriellen Maßstab mit bei der Emulsionsproduktion etablierten Techniken, problemlose Sterilisation durch Autoklavieren) unter Umgehung der Nachteile von Nanopartikeln (zu langsamer Abbau in vivo bzw. toxische Abbauprodukte, fehlende Scaling-up-Möglichkeit in der Produk­ tion) und der Nachteile von Fettemulsionen (z. B. sehr schnelle Metabolisierung, sehr schnelle Arzneistofffreisetzung).

Claims (16)

1. Arzneistoffträger, der Teilchen aus Lipid, lipidähnlichem (lipoidem) Material oder Mischungen umfaßt, die einen Durch­ messer von 10 nm bis 10 µm aufweisen und bei Raumtemperatur fest sind.
2. Träger nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen einen mittleren Durchmesser von 100 bis 1000 nm aufweisen.
3. Träger nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Teilchenmaterial Mono-, Di- und Triglyceride, Fettalko­ hole, deren Ester oder Ether, Wachse und Lipidpeptide sowie Mischungen derselben umfaßt.
4. Träger nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekenn­ zeichnet, daß das Triglycerid Glycerintrilaurat, -myristat, -palmitat und -stearat, der Fettalkohol Cetyl- und Stearyl­ alkohol und das Wachs Cetylpalmitat sowie gebleichtes Bie­ nenwachs umfassen.
5. Träger nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekenn­ zeichnet, daß er außerdem eine oder mehrere dispersionssta­ bilisierende Substanzen umfaßt.
6. Träger nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die sta­ bilisierenden Substanzen Verbindungen aus der Reihe der Pol­ oxamere, Poloxamine, ethoxylierten Mono- und Diglyceride, ethoxylierten Lipide und Lipoide, ethoxylierten Fettalkohole und Alkylphenole, ethoxylierten Fettsäureester, Polyglyce­ rinether und -ester, Lecithine, Ester und Ether von Zuckern oder Zuckeralkoholen mit Fettsäuren oder Fettalkoholen, Phospholipide und Sphingolipide, Sterine, deren Ester oder Ether sowie der Mischungen dieser Verbindungen umfassen.
7. Träger nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß die stabilisierende Substanz Eilecithin, Sojalecithin oder hydriertes Lecithin, deren Mischungen oder Mischungen aus einem oder beiden Lecithinen mit einer oder mehreren Phos­ pholipidkomponenten, Cholesterin, Cholesterinpalmitat, Stig­ masterin oder andere Sterine umfaßt.
8. Träger nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß er außerdem Ladungsstabilisatoren um­ faßt.
9. Träger nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Ladungsstabilisatoren Dicetylphosphat, Phosphatidylglycerol, gesättigte oder ungesättigte Fettsäuren, Natriumcholat, Peptisatoren oder Aminosäuren umfassen.
10. Träger nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die Teilchen in destilliertem Wasser oder einem wäßrigen Medium mit Zusätzen aus Elektrolyten, Mono- und Disacchariden, Polyolen oder deren Mischungen disper­ giert sind.
11. Träger nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusätze Natriumchlorid, Mannose, Glucose, Fructose, Xylose, Mannit, Sorbit, Xylit und Glycerin umfassen.
12. Träger nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die Teilchen lyophylisiert oder sprühge­ trocknet sind.
13. Träger nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch ge­ kennzeichnet, daß er keinen, einen oder mehrere Wirkstoffe umfaßt.
14. Träger nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß der oder die Wirkstoffe in den Teilchen gelöst oder dispergiert sind, an deren Oberfläche adsorbiert sind oder als wäßrige Lösung in den Teilchen dispergiert sind.
15. Verfahren zur Herstellung des Arzneistoffträger gemäß An­ spruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß entweder die inneren Phase (das Lipid oder Lipoid) in geschmolzenem oder erweich­ tem Zustand in dem Dispersionsmittel (Wasser oder wäßriges Medium) dispergiert wird oder die inneren Phase in festem Zustand, wobei die feste Phase fein zerkleinert ist, in dem Dispersionsmittel dispergiert wird.
16. Verwendung des Arzneistoffträgers gemäß Anspruch 1 zur Ap­ plikation von Arzneimittelwirkstoffen.
DE19914131562 1991-09-18 1991-09-18 Arzneistofftraeger aus festen lipidteilchen-feste lipidnanosphaeren (sln) Withdrawn DE4131562A1 (de)

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