DE4121876A1 - New modified bacterial chlorophyll derivs. - for diagnosis and treatment of tumours - Google Patents

New modified bacterial chlorophyll derivs. - for diagnosis and treatment of tumours

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DE4121876A1
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Abstract

Bacteriochlorophyll derivs. of formula (A) are new. Ra and Rb are together -CR1R2-CO- (cpds. (I)); or Ra = COCOR2 and Rb = COOR3 (cpds. (II)) or together they are -CO-O-CO- (cpds. (III)); M = H or metal; R1 = residue of oligo-oxyethylene glycol, at least 3C opt. halogenated, linear, branched or cycloaliphatic alcohol; hydroxylated amino acid; sugar alcohol; hydroxylated lipid; linear polyol; aminoalcohol; hydroxycarboxylic acid; nitroxide gp. contg. alcohol; alcohol contg. a chromophore gp. or an alkylbenzylalcohol. R2 = H, OH or COOR4; R4 = 1-12C alkyl or cycloalkyl; R3 = H, OH, or 1-12C alkyl or alkoxy. Specifically, M = Mg, Zn, Ni, Cu or Sn; R1 = fluoroethyl, trifluorobutyl, sorbitoyl, O-serinyl, aminohexyl or pentaoxyethyelne glycol residue; R2 = COOMe; R3 = OH. USE/ADVANTAEG - (A) are useful in diagnosis and treatment of tumour(s) because of their fluoroescent properties and ability to photosensitive generation of singlet oxygen. A wide variety of (A) can be produced simply, some of them having better properties (e.g. as regards IR absorption) than known green chlorophylls. The nature of R1 can be selected to control e.g. water solubility; aggregation; selectivity for target sites; biodegradation etc; and the cpds. absorb in the long wavelength region (up to about 800nm).

Description

Die Erfindung betrifft modifizierte Bakteriochlorophylle, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Mitteln für die Diagnose oder Behandlung von Tumoren. The invention relates to modified bacteriochlorophylls, processes for their preparation and their use for preparing compositions for the diagnosis or treatment of tumors.

Die selektive Anreicherung von Porphyrinen und verwandten Verbindungen in Tumoren ist seit einiger Zeit medizinisch von großem Interesse. The selective accumulation of porphyrins and related compounds in tumors is medically of great interest for some time. Einerseits eignen sich diese Pigmente wegen ihrer Fluoreszenz zur Diagnose, insbesondere auch zur Frühdiagnose, von oberflächlich zugänglichen Tumoren, also zur sogenannten Lumineszenzdiagnose. On the one hand, these pigments are suitable because of their fluorescence for diagnosis, especially for the early diagnosis of superficial tumors accessible, so the so-called Lumineszenzdiagnose. Andererseits sind die Pigmente wegen ihrer Mitwirkung bei der photosensibilisierten Bildung von Singulett-Sauerstoff für eine selektive Zerstörung von Tumorgewebe, also für die sogenannte Phototherapie, einsetzbar (vgl. RV Benasson et al., Primary Photo-Processes in Biology and Medicine, Plenum, New York, 1985; CJ Gomer, Photodynamic Therapy, Sonderheft Photochem. Photobiol., Band 46, No. 5 (1987); JD Spikes et al., in H. Scheer, The Chlorophylls, CRC Press, Boca Raton, 1991, Seite 1181). On the other hand, the pigments are because of their involvement in the photosensitized formation of singlet oxygen for selective destruction of tumor tissue, ie for the so-called phototherapy, can be used (see. RV Benasson et al., Primary Photo-Processes in Biology and Medicine, Plenum, New York, 1985;.. CJ Gomer, Photodynamic Therapy, special issue Photochem.Photobiol Photobiol, Volume 46, No. 5 (1987);. JD spikes et al, in H. Scheer, The chlorophyll, CRC Press, Boca Raton, 1991, page 1181 ).

Bei der klinischen Anwendung der genannten Verbindungen sind ua folgende Aspekte wichtig: The clinical application of these compounds following aspects include important:

  • 1. Die Anreicherung der Verbindungen im Körper des Patienten sollte mit einer möglichst hohen Selektivität für die Bindung in/an transformierten Zielzellen oder -zellver bänden erfolgen. 1. The accumulation of the compounds in the body of the patient should be done with a high selectivity for binding in / on transformed target cells or -zellver associations.
  • 2. Die Toxizität der Verbindungen unter normalen Bedingungen sollte gering, ihre Phototoxizität bei der Anwendung in der Phototherapie aber hoch sein. 2. The toxicity of the compounds under normal conditions should be low, but be high their phototoxicity when used in phototherapy.
  • 3. Der Zeitraum, innerhalb dessen sich die Verbindungen nach dem Applizieren an den gewünschten Stellen anreichern, sollte definiert und steuerbar sein. 3. The period within which the compounds after application accumulate at the desired locations should be defined and controlled.
  • 4. Nach der Behandlung des Patienten sollten die applizierten Verbindungen schnell zu physiologisch unbedenklichen Metaboliten abgebaut werden. 4. After the treatment, the patient's administered compounds should be rapidly degraded to physiologically acceptable metabolites.
  • 5. Die Verbindungen sollten eine intensive Lichtabsorption in solchen Spektralbereichen haben, in denen körpereigene Pigmente nicht absorbieren oder anderweitig nicht wirksam werden. 5. The connections should an intense light absorption in these spectral regions have in which do not absorb the body's own pigments or otherwise not be effective.
  • 6. Die Verbindungen sollten in einem möglichst langwelligen Spektralbereich absorbieren, um die Lichtstreuung gering zu halten und eine möglichst große Eindringtiefe des Lichts bei der Phototherapie zu erreichen, damit auch tieferliegende Tumore erfaßt werden. 6. The compounds should absorb in a long wavelength spectral range as possible, to keep light scatter low and to achieve a maximum penetration depth of light at the phototherapy, thus deeper tumors are detected.
  • 7. Die Löslichkeit der Verbindungen in Körperflüssigkeiten sollte gut und einstellbar sein. 7. The solubility of the compounds in body fluids should be good and adjustable.
  • 8. Für den entsprechenden Spektralbereich sollten geeignete Lichtquellen entsprechender Größe, Intensität und guter Handhabbarkeit zur Verfügung stehen. 8. For the corresponding spectral range suitable light sources of appropriate size, intensity and good handling should be available.

Aufgrund dieser Kriterien stieg in der letzten Zeit das Interesse an Chlorophyllderivaten (vgl. JD Spikes in H. Scheer, aaO; R. Cubeddu et al. und EM Beems et al. in CJ Gomer, aaO). Based on these criteria, the interest in chlorophyll derivatives increased in recent times (see JD Spikes in H. Scheer, supra;. R. Cubeddu et al and EM beems et al in CJ Gomer, ibid.).. Diese Derivate haben eine vergleichsweise geringe Eigentoxizität, sind stark phototoxisch, haben intensive langwellige Absorptionen um 670 nm und sind relativ gut abbaubar. These derivatives have a relatively low intrinsic toxicity, are highly phototoxic, have intense long wavelength absorptions at 670 nm and are relatively degradable. Sie haben aber den Nachteil, daß sie chemisch recht unbeständig sind. but they have the disadvantage that they are chemically very unstable. Dies führt weiterhin dazu, daß die Möglichkeiten einer Modifikation dieser Derivate zur Erfüllung der anderen vorgenannten Kriterien deutlich begrenzt ist (vgl. H. Scheer in D. Dolphin, The Porphyrins, Band II, Kapitel 1, Academic Press, New York, 1978; H. Scheer, The Chlorophylls, CRC Press, Boca Raton, 1991). This further results in that the possibility of a modification of these derivatives to meet the other criteria set out above is clearly limited (see H. Scheer in D. Dolphin, The Porphyrins, Volume II, Chapter 1, Academic Press, New York, 1978;. H . Scheer, The chlorophyll, CRC Press, Boca Raton, 1991).

Es besteht daher ein starkes Bedürfnis an Reaktionswegen, die ein vielfältiges Modifizieren bestimmter Teile solcher Moleküle erlauben. There is therefore a strong need to pathways that allow a diverse modifying certain parts of such molecules. Dabei konzentriert sich zur Zeit das Interesse auf Chlorophyllderivate, in denen der isocyclische Ring V geöffnet ist, weil diese Verbindungen vergleichsweise stabil sind. The interest currently focused on chlorophyll derivatives in which the isocyclic ring V is open, because these compounds are relatively stable. Sie wurden auch bereits klinisch getestet. They have also been clinically tested.

Die bisher geprüften Verbindungen sind aber hinsichtlich der Erfüllung der vorgenannten Kriterien noch unbefriedigend. However, the compounds tested to date are still unsatisfactory in terms of meeting the aforementioned criteria.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, einen Weg anzugeben, auf dem in technisch einfacher und kostengünstiger Weise eine Vielzahl verschiedener Verbindungen zugänglich ist, die einerseits die teilweise guten Eigenschaften der bekannten grünen Chlorophylle auf dem Gebiet der Tumordiagnose und -behandlung aufweisen, andererseits aber in mancher Hinsicht, z. The invention is therefore based on the object to provide a way in which a plurality of different compounds is available in a technically simple and cost-effective manner, having on the one hand the partial good properties of the known green chlorophylls in the field of tumor diagnosis and treatment, but on the other hand, in some respects, for. B. in ihren IR-Absorptionseigenschaften, noch verbessert sind. As are improved in their IR absorption properties.

Diese Aufgabe löst die Erfindung durch modifizierte Bakteriochlorophylle der allgemeinen Formel I, II oder III This object is achieved by the invention by modified bacteriochlorophylls having the general formula I, II or III

worin wherein
M ein Wasserstoff oder ein Metallatom, M is a hydrogen or a metal atom,
R 1 einen Oligooxyethylenglykolrest oder einen Rest eines unverzweigten oder verzweigten aliphatischen oder eines zykloaliphatischen, gegebenenfalls halogenierten Alkohols mit jeweils mindestens 3 Kohlenstoffatomen oder einen Rest einer hydroxylierten Aminosäure, eines Zuckeralkohols, eines hydroxylierten Lipids, eines linearen Polyols, eines Aminoalkohols, einer Hydroxycarbonsäure, eines nitroxidgruppenhaltigen Alkohols, eines Alkohols mit chromophoren Resten oder eines Alkylbenzylalkohols, R 1 is a Oligooxyethylenglykolrest or a radical of a branched or unbranched aliphatic or cycloaliphatic, optionally halogenated alcohol with at least 3 carbon atoms or a radical of a hydroxylated amino acid, a sugar alcohol, a hydroxylated lipid, a linear polyol, an amino alcohol, a hydroxycarboxylic acid, nitroxidgruppenhaltigen a alcohol, an alcohol having chromophoric residues or a Alkylbenzylalkohols,
R 2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder einen Rest der allgemeinen Formel -COOR 4 , worin R 4 einen Alkyl- oder Cycloalkylrest mit jeweils 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, und R 2 is a hydrogen atom, a hydroxyl group or a group of general formula -COOR 4 wherein R 4 represents an alkyl or cycloalkyl group each having 1 to 12 carbon atoms, and
R 3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, R 3 is a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkyl or alkoxy each having 1 to 12 carbon atoms,
wobei R 2 und R 3 auch gleich sein können, bedeuten. wherein R 2 and R 3 may be the same mean.

Die erfindungsgemäßen modifizierten Bakteriochlorophylle unterscheiden sich von den als Ausgangsverbindungen eingesetzten Bakteriochlorophyllen dadurch, daß in der Propionsäureseitenkette, die an das C-17-Kohlenstoffatom des Bakteriochlorophyllmoleküls gebunden ist, eine Umesterung stattgefunden hat. The modified bacteriochlorophylls present invention differ from the compounds used as starting bacteriochlorophylls characterized in that in the propanoic acid side, which is bound to the C-17 carbon atom of the Bakteriochlorophyllmoleküls, there has been a transesterification. Der wesentliche Vorteil der erfindungsgemäßen modifizierten Bakteriochlorphylle liegt darin, daß die Alkoholkomponente in dieser Propionsäureestergruppe sehr unterschiedlich gewählt werden kann. The main advantage of the modified Bakteriochlorphylle invention is that the alcohol component can be chosen very different in this propionate ester group. Beispielsweise kann durch Einführen einer hydrophilen Alkoholkomponente die Löslichkeit des modifizierten Bakteriochlorophylls in Wasser erhöht werden. For example, the solubility of the modified bacteriochlorophyll in water can be increased by introducing a hydrophilic alcohol component. In anderen Fällen läßt sich die Fähigkeit der Moleküle der Bakteriochlorophylle zu gegenseitiger Aggregation und damit die Absorptionswellenlänge und die Sensibilisierung gegenüber Licht erhöhen. In other cases, the ability of the molecules of bacteriochlorophylls to mutual aggregation and thus the absorption wavelength and the sensitization to light can be increased. Ferner kann man durch entsprechende Wahl der Alkoholkomponente die Selektivität der modifizierten Bakteriochlorophylle zur Erkennung der Zielzellen über Kondensationen mit an anderen Komponenten, wie physiologisch wichtigen Zuckeralkoholen oder Antikörpern, verstärken. Further, it is possible the selectivity of the modified bacteriochlorophylls for recognition of the target cells via condensation reactions with other components, such as physiologically important sugar alcohols or antibodies amplify, by appropriate choice of the alcohol component. Auch die biologische Abbaubarkeit der modifizierten Bakteriochlorophylle ist über die Wahl der genannten Alkoholkomponente steuerbar. Also, the biodegradability of the modified bacteriochlorophylls can be controlled by the choice of said alcohol component.

Von den erfindungsgemäßen modifizierten Bakteriochlorophyllen sind jene bevorzugt, für die in der allgemeinen Formel I, II oder III M ein Magnesium-, Zink-, Nickel-, Kupfer- oder Zinnatom bedeutet. Of the inventive modified bacteriochlorophylls those preferred means for in general formula I, II or III, M is a magnesium, zinc, nickel, copper or tin is. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aber auch in Form der metallfreien Basen vorliegen. but the compounds of the invention may also be in the form of metal-free bases.

Wenn in den modifizierten Bakteriochlorophyllen gemäß den allgemeinen Formeln I, II oder III der Rest R 1 einen Oligooxyethylenglykolrest darstellt, ist ein solcher Rest mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Tetra- bis Deca oxyethlenglykolrest, insbesondere ein Penta oxyethlenglykolrest, bevorzugt. When R 1 is in the modified bacteriochlorophylls of the general formulas I, II or III a Oligooxyethylenglykolrest, such a radical of 4 to 10 carbon atoms or a tetra to deca is oxyethlenglykolrest, particularly oxyethlenglykolrest a penta preferred.

Falls R 1 ein aliphatischer oder cycloaliphatischer, gegebenenfalls halogenierter Alkoholrest ist, hat dieser vorzugsweise 3 bis 20, insbesondere 3 bis 12, Kohlenstoffatome. If R 1 is an aliphatic or cycloaliphatic, optionally halogenated alcohol group, this preferably has from 3 to 20, especially 3 to 12, carbon atoms.

Als Halogene in halogenierten Alkoholresten kommen Fluor, Chlor, Brom und Jod in Frage, wobei Fluor bevorzugt ist. Halogens in halogenated alcohol groups fluorine, chlorine, bromine and iodine are suitable, with fluorine being preferred. Letzteres hat die besondere Eigenschaft, daß es in der NMR-Spektroskopie selektiv detektieren kann. The latter has the special property that it can selectively detect in NMR spectroscopy.

Ferner sind solche modifizierten Bakteriochlorophylle besonders günstig, für die in der allgemeinen Formel I, II oder III, der Rest R 1 einen Rest eines fluorierten Alkohols, insbesondere eine Fluorethyl oder Trifluorbutylgruppe, oder eine Sorbityl-, O-Serinyl-, Aminohexyl- oder Pentaoxyethylenglykolgruppe, bedeutet. Further, such modified bacteriochlorophylls are particularly beneficial for those in the general formula I, II or III, R 1 is a radical of a fluorinated alcohol, in particular a fluoroethyl or trifluorobutyl or Sorbityl-, O-Serinyl-, aminohexyl or Pentaoxyethylenglykolgruppe means.

Wenn in der allgemeinen Formel I, II oder III der Rest R 1 einen Alkylbenzylalkoholrest bedeutet, weist der Alkylrest vorzugsweise 1 bis 10, insbesondere 1 bis 5, Kohlenstoffatome auf. If means a Alkylbenzylalkoholrest in the general formula I, II or III, the radical R 1, preferably 1 to 10, the alkyl radical, especially 1 to 5 carbon atoms.

Beispiele für den Fall, daß der Rest R 1 einen Alkoholrest mit chromophorem Molekülanteil darstellt, sind Alkoholreste mit einer Pyren-, Eosin- oder Methylenblaustruktur. Examples of the case where the radical R 1 represents an alcohol residue having chromophoric molecule portion, alcohol residues having a pyrene, eosin methylene blue or structure.

Falls in der allgemeinen Formel I oder II der Rest R 2 einen Rest der allgemeinen Formel -COOR 4 bedeutet, enthält R 4 als Alkyl- oder Cycloalkylrest vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatome und ist insbesondere die Methylgruppe. If 2 is a radical of the formula -COOR 4 in the general formula I or II, the radical R, R 4 contains as alkyl or cycloalkyl radical preferably from 1 to 5 carbon atoms and is especially a methyl group.

Wenn in der allgemeinen Formel I oder II der Rest R 3 einen Alkyl- oder Alkoxyrest darstellt, weist dieser vorzugsweise 1 bis 12 Kohlenstoffatome auf und ist insbesondere eine Methylgruppe. When R 3 represents in the general formula I or II an alkyl or alkoxy group, this preferably has from 1 to 12 carbon atoms and is especially a methyl group.

Auch sind solche modifizierten Bakteriochlorophylle besonders wertvoll, für die in der allgemeinen Formel I oder II der Rest R 3 eine Hydroxylgruppe bedeutet. Even such modified bacteriochlorophylls are especially valuable for those in the general formula I or II, the radical R 3 represents a hydroxyl group.

Die modifizierten Bakteriochlorophylle können auch in einer Strukturform vorliegen, bei der zwei oder, soweit sterisch möglich, mehr Bakteriochlorophyllreste mit einem zwei- oder mehrwertigen Alkohol verestert sind. The modified bacteriochlorophylls can also be present in the form of a structure in which two or, if sterically possible, more Bakteriochlorophyllreste are esterified with a di- or polyhydric alcohol.

Wenn in den allgemeinen Formeln I, II oder III der Rest R 1 ein Polyol in Form eines Diols bedeutet, weist dieser vorzugsweise 2 bis 12, insbesondere 2 bis 6, Kohlenstoffatome auf. When a polyol is in the general formulas I, II or III, the radical R 1 in the form of a diol, this has preferably 2 to 12, especially 2 to 6, carbon atoms.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von modifizierten Bakteriochlorophyllen der allgemeinen Formel Ia, IIa oder IIIa The invention also relates to a process for the preparation of modified bacteriochlorophylls having the general formula Ia, IIa or IIIa

worin M, R 1 , R 2 und R 3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, jedoch zusätzlich R 1 auch eine Methyl-, Ethyl-, Ethylenglykol- oder Phytylgruppe oder einen Rest eines Diterpenalkohols darstellen kann, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Bakteriochlorophyll der allgemeinen Formel Ib, IIb oder IIIb wherein M, R 1, R 2 and R 3 have the meaning given in claim 1 but additionally R 1 also can be a methyl, ethyl, ethylene glycol or phytyl group or a residue of a Diterpenalkohols, characterized in that a bacteriochlorophyll of the general formula Ib, IIb or IIIb

worin M, R 1 , R 2 und R 3 die oben für die allgemeinen Formeln Ia, IIa und IIIa angegebene Bedeutung haben sowie V in den allgemeinen Formeln Ib und IIIb einen Ring in der Gesamtstruktur des Bakteriochlorophylls bezeichnet, in Anwesenheit einer Base sowie in Ab- oder Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels und/oder eines stöchiometrischen Überschusses eines der beiden Reaktionspartner mit mindestens einem Alkohol in Form von Phytol oder Oligooxyethylenglykol oder eines unverzweigten oder verzweigten aliphatischen oder cycloaliphatischen, gegebenenfalls halogenierten Alkohols oder in Form einer hydroxylierten Aminosäure, eines Zuckeralkohols, eines hydroxylierten Lipids, eines linearen Polyols, eines Aminoalkohols, einer Hydroxycarbonsäure, eines nitroxidgruppenhaltigen Alkohols, eines Alkohols mit chromophoren Resten, eines Alkylbenzylalkohols mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder eines Diterpenalkohols an dem Propionsäurerest, der an das Kohlenstoffatom C-17 des Ba wherein M, R 1, R 2 and R 3 have the IIa and IIIa as defined above for the general formulas Ia and V IIIb denotes a ring in the overall structure of the bacteriochlorophyll in the general formulas Ib and, in the presence of a base and in the Ab - or presence of an inert solvent and / or a stoichiometric excess of one of the two reactants with at least one alcohol in the form of phytol or Oligooxyethylenglykol or an unbranched or branched aliphatic or cycloaliphatic, optionally halogenated alcohol or in the form of a hydroxylated amino acid, a sugar alcohol, a hydroxylated lipid, a linear polyol, an amino alcohol, a hydroxycarboxylic acid, a nitroxidgruppenhaltigen alcohol, an alcohol having chromophoric radicals of Alkylbenzylalkohols having 1 to 12 carbon atoms in the alkyl radical or a Diterpenalkohols to the propionic acid residue that binds to the carbon atom C-17 of the Ba kteriochlorophylls gebunden ist, umestert und das so modifizierte Bakteriochlorophyll aus dem Reaktionsgemisch isoliert. kteriochlorophylls is attached, are transesterified, and the thus modified bacteriochlorophyll isolated from the reaction mixture.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren findet eine Umesterung an der C-17-Propionsäureseitenkette der Ausgangsverbindung statt. In the present process, transesterification at the C-17-propanoic acid side of the parent compound takes place. Vorzugsweise ist hierbei der Ring V in den Verbindungen der allgemeinen Formeln Ib und IIIb derart geschützt oder strukturiert, daß seine Enolisierung verhindert wird. Preferably, the ring is in this case V in the compounds of general formulas Ib and IIIb protected or textured that its enolization is prevented. Dies ist beispielsweise gegeben, wenn als Ausgangsverbindung ein Pyrobakteriochlorophyll, bei dem die Reste R 2 und R 3 Wasserstoffatome bedeuten, oder 13 2 -Hydroxy oder 13 2 -Alkoxybakteriochlorophylle eingesetzt werden. This is for example given when used as the starting compound a Pyrobakteriochlorophyll, in which the radicals R 2 and R 3 are hydrogen atoms, or 13 2-hydroxy or 13 2 -Alkoxybakteriochlorophylle. Selbstverständlich kommen auch andere, dem Fachmann bekannte Möglichkeiten zum Schutz des Rings V in Betracht. Of course, other come known to the expert ways to protect the ring V into consideration.

Als Ausgangsverbindungen können auch solche Bakteriochloro phylle verwendet werden, bei denen der Ring V geöffnet ist, wie es in der allgemeinen Formel IIb gezeigt wird. As starting compounds, such Bakteriochloro phylle can be used in which the ring V is opened, as shown in the general formula IIb. Zu den Verbindungen dieser Art zählt beispielsweise das Bakteriochlorin e 6 . Among the compounds of this type include, for example, the e bacteriochlorin 6th

Die Ausgangsverbindungen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind leicht zugänglich. The starting compounds of the present process are easily accessible. Beispielsweise sind Bakterio chlorophyll a, 13 2 -Hydroxybakteriochlorphyll a, Pyrobakterio chlorophyll a, 13 2 -Hydroxybakteriochlorophyll a-ethylester, 13 2 -Hydroxybakteriochlorophyll a-pentaoxyethylenester, Bakte riochlorophyll a-methylester und Ethylenglykol-bis-bakterio chlorophyll sowie Ester aus Diterpenalkoholen und Bakteriochlorophyllen bekannt und teilweise auch als Naturstoffe erhältlich. For example, Bakterio chlorophyll a, 13 2 a -Hydroxybakteriochlorphyll, Pyrobakterio chlorophyll a, 13 2 a -Hydroxybakteriochlorophyll ethyl ester, 13 2 -Hydroxybakteriochlorophyll a-pentaoxyethylenester, Bakte riochlorophyll a-methylester and ethylene glycol-bis-bacteriological chlorophyll and esters of diterpene and bacteriochlorophylls known and some are available as natural products. Grundsätzlich genügt es, wenn irgendein Bakteriochlorophyll zur Verfügung steht, weil alle anderen Derivate, die unter die vorstehenden allgemeinen Formeln fallen, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden können. In principle, it is sufficient if any bacteriochlorophyll is available because all other derivatives covered by the above general formulas can be prepared according to the process of this invention.

Das bedeutet, daß das erfindungsgemäße Verfahren einerseits die Herstellung neuer Verbindungen, die durch die allgemeinen Formeln I, II und III definiert sind, erlaubt. This means that the inventive method on the one hand the production of new compounds which are defined by the general formulas I, II and III, allowed. Andererseits kann dieses Verfahren aber auch zur Herstellung bekannter Verbindungen dienen. On the other hand, this method can also be used to prepare known compounds, however. Die vorstehenden allgemeinen Formeln Ia, IIa und IIIa der Endstoffe des erfindungsgemäßen Verfahrens umfassen sowohl die neuen Stoffe der allgemeinen Formeln I, II und III als auch bekannte modifizierte Bakteriochlorophylle. The above general formulas Ia, IIa and IIIa include the end products of the inventive process both the new materials of the general formulas I, II and III as well known modified bacteriochlorophylls. Mit anderen Worten, alle diese Verbindungen, ob neu oder bekannt, können mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens ineinander umgewandelt werden. In other words, all of these compounds, whether new or known, can be transformed into each by the inventive method. Dies bedeutet einen wesentlichen Vorteil des Verfahrens, weil es eine Vielzahl unterschiedlicher Wirkstoffe zugänglich macht, aus denen viele Diagnose- und Arzneimittel auf dem Gebiet der Tumorbekämpfung hergestellt werden können. This means an essential advantage of the process because it makes a broad range of compounds available from which many diagnostic and medicaments can be produced in the field of tumor reduction. Wegen der Verschiedenheit der Wirkstoffe können auch die Eigenschaften dieser Mittel nach Wunsch eingestellt werden. Because of the diversity of the active substances and the properties of these agents can be set as desired.

Als Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren können auch die metallfreien Basen der Bakteriochlorophylle, dh die Bakteriophäophytine, eingesetzt werden. As starting compounds for the novel process can also the metal-free bases of the bacteriochlorophylls, ie the Bakteriophäophytine be used.

Bei den eingesetzten metallhaltigen Bakteriochlorophyllen sind diejenigen bevorzugt, deren Metallkomplexbindung relativ stark ist und die deshalb gegen Entmetallisierung vergleichsweise stabil sind. The used metal-containing bacteriochlorophylls those are preferred whose metal complex bond is relatively strong and which therefore are comparatively stable to demetallization are. Dies gilt beispielsweise für Bakteriochlorophylle der allgemeinen Formel Ib, IIb oder IIIb, worin M ein Magnesium-, Zink- oder Nickelatom bedeutet. This applies for example for bacteriochlorophylls of the general formula Ib, IIb or IIIb wherein M is a magnesium, zinc or nickel atom. Insbesondere ist es überraschend, daß die Magnesium- und Zinkkomplexe im alkalischen Medium des erfindungsgemäßen Verfahrens sehr stabil sind und nur wenig zu Zersetzungs- oder Nebenreaktionen führen. In particular, it is surprising that the magnesium and zinc complexes are very stable in alkaline medium of the method and little cause decomposition or side reactions.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird unter basischen Bedingungen durchgeführt. The inventive method is carried out under basic conditions. Als Base dienen vorzugsweise eine Hydroxylionen bildende Verbindung, eine Lewis-Base oder eine organische Base, z. As the base are preferably used a hydroxyl-forming compound, a Lewis base or an organic base, eg. B. ein bicyclisches Amin. B. a bicyclic amine. Insbesondere sind ein Alkalimetallhydroxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, und tertiäre Amine, wie Diazabicycloundecan, als Basen bevorzugt. In particular, an alkali metal hydroxide such as sodium or potassium hydroxide, and tertiary amines, such as diazabicycloundecane, preferred bases. Die Basizität des Reaktionsgemisches entspricht einem pH-Wert von mindestens 8. The basicity of the reaction mixture corresponds to a pH value of at least. 8

Das erfindungsgemäße Verfahren kann in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. The inventive method can be carried out in the presence or absence of a solvent. Falls ein Lösungsmittel benutzt wird, liegt es vorzugsweise in Form eines Stöchiometrischen Überschusses der Alkoholkomponente vor. If a solvent is used, it is preferably in the form of a stoichiometric excess of the alcohol component. Dies kann z. This can be. B. bei Methanol, Ethanol und 4,4,4- Trifluorbutan-1-ol erfolgreich angewandt werden. For example, be used successfully in methanol, ethanol and 4,4,4 trifluorobutane-1-ol.

Ein bevorzugtes Beispiel für ein gesondertes Lösungsmittel ist Dioxan. A preferred example of a separate solvent is dioxane.

Die Umesterungstemperatur liegt normalerweise bei Raumtemperatur, kann aber im Einzelfall auch darunter oder darüber liegen. The transesterification temperature is usually at room temperature, but may also be below or above in each case.

Die Umesterungszeit beträgt im allgemeinen wenige Minuten bis etwa eine Stunde. The transesterification time is generally a few minutes to about an hour.

Da beim erfindungsgemäßen Verfahren die Bakteriochlorophylle oder modifizierten Bakteriochlorophylle praktisch beliebig ineinander umgewandelt werden können, also jede dieser Verbindungen Ausgangsstoff oder Endstoff sein kann, decken sich die Definitionen der Reste in den allgemeinen Formeln Ia, IIa und IIIa einerseits sowie in den allgemeinen Formeln Ib, IIb und IIIb andererseits. Since in the present process the bacteriochlorophylls or modified bacteriochlorophylls can be converted into each other practically any, that each of these compounds may be starting material or end product, the definitions of the radicals cover in the general formulas Ia, IIa and IIIa one hand, and in the general formulas Ib, IIb and IIIb other. Es ist selbstverständlich, daß für jede Einzelreaktion diese Deckung nicht besteht. It goes without saying that there is no such coverage for each individual reaction.

Im Zusammenhang mit den erfindungsgemäßen Verbindungen und dem erfindungsgemäßen Verfahren sind für die jeweiligen Stoffe zur Vereinfachung nur die normalen Strukturformeln angegeben. In connection with the compounds of the invention and the inventive method only the normal structural formulas are given for the respective substances for simplicity. Offensichtlich exisitieren diese Stoffe aber in Form von verschiedenen Stereoisomeren und liegen normalerweise jeweils als Epimerengemisch vor. Obviously, these substances exisitieren in the form of various stereoisomers and are normally each present as a mixture of epimers. Dieses kann chromatographisch, z. This may chromatography, eg. B. auf Kieselgel, aufgetrennt werden. B. be on silica gel separated. Deshalb umfaßt die Erfindung sowohl die Epimerengemische als auch die einzelnen Epimeren. Therefore, the invention includes both the epimer mixtures and the individual epimers.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen modifizierten Bakteriochlorophylle haben gegenüber den bisher in der Tumordiagnostik und -therapie eingesetzten Verbindungen den Vorteil, daß sie die eingangs genannten Kriterien 1 bis 7 weitestgehend erfüllen. Obtained according to the process of the invention have modified bacteriochlorophylls over the previously used in tumor diagnosis and therapy, compounds that meet the aforementioned criteria 1 to 7 as far as possible the advantage. Darüber hinaus sind sie dadurch besonders wertvoll, daß sie, beispielsweise im Vergleich mit den Chlorophyllderivaten, eine Absorption aufweisen, die weit im langwelligen Bereich liegt (bis ca. 800 nm). Moreover, they are characterized particularly valuable in that it, for example in comparison with the chlorophyll derivatives, have an absorption which is far in the long wavelength range (up to about 800 nm). Durch das erfindungsgemäße Verfahren sind die modifizierten Bakteriochlorophylle sehr leicht und kostengünstig zugänglich und können mit sehr unterschiedlichen Alkoholkomponenten dargestellt werden. By the inventive method, the modified bacteriochlorophylls are very easily and inexpensively and can be represented with very different alcohol components.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, deren Estergruppe einen fluorierten Alkoholrest enthält, eignen sich besonders gut für die Kernspindiagnostik. The novel compounds whose Estergruppe contains a fluorinated alcohol group, are particularly suitable for magnetic resonance diagnostics. Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit nitroxidgruppenhaltigen Alkoholresten eignen sich sehr für die Elektronenspindiagnostik. The compounds of the invention with nitroxidgruppenhaltigen alcohol residues are very suitable for the electron spin diagnostics.

Die erfindungsgemäß hergestellten modifizierten Bakteriochlorophylle sind medizinische Wirkstoffe und werden zur Herstellung von Mitteln zur Diagnose oder Behandlung von Tumoren verwendet. The modified bacteriochlorophylls according to the invention are medicinal agents and are used for diagnosis or treatment of tumors, for preparing compositions. Dabei werden diese Verbindungen in üblicher Weise mit Hilfsstoffen kombiniert, um ein Diagnose- oder Arzneimittel zu erhalten, das auf verschiedene Erfordernisse, wie die Art der Verabreichung beim Patienten, abgestimmt ist. In this case, these compounds are combined in the usual manner with adjuvants in order to obtain a diagnostic or pharmaceutical composition which is applicable to various requirements, such as the route of administration to the patient tuned.

Nachfolgend werden spezielle Beispiele für erfindungsgemäß hergestellte modifizierte Bakteriochlorophylle angegeben. Below specific examples of inventively produced modified bacteriochlorophylls be specified. Von den in der Tabelle aufgeführten Verbindungen I bis XII sind die Verbindungen I, II, III, IV, XI und XII bekannte Stoffe. Of the compounds listed in Table I to XII are the compounds I, II, III, IV, XI and XII are known substances. Die Verbindungen I, II und III werden häufig als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren benutzt, jedoch können sie auch aus anderen modifizierten Bakteriochlorophyllen erfindungsgemäß hergestellt werden. The compounds I, II and III are frequently used as starting materials for the present process, but they can be prepared according to the invention from other modified bacteriochlorophylls.

Die Verbindungen I bis XII fallen unter die allgemeine Formel I. Die nach der Tabelle angegebenen Verbindungen XIII und XIV fallen unter die allgemeinen Formel IIIa bzw. IIa. The compounds I to XII fall under the general formula I. The compounds XIII and XIV is indicated after the table are covered by the general formula IIIa or IIa.

Tabelle table

(XIII) 13 1 a-Oxa-13 2 -oxobakteriochlorophyll a-fluorethylester (XIII) 13-oxa-1 a 2 13 a--oxobakteriochlorophyll fluorethylester

(XIV) Bakteriochlorin-e₆-tris-fluorethylester (XIV) bacteriochlorin e₆-tris-fluorethylester

Die Beispiele erläutern die Erfindung. The examples illustrate the invention.

Beispiel 1 example 1 Herstellung von 13 2 -Hydroxybakteriochlorophyllid a-ethyl ester (IV) Preparation of 13 2 -Hydroxybakteriochlorophyllid a-ethyl ester (IV)

30 mg der in der obigen Tabelle angegebenen Verbindung II werden unter Argon in 30 ml 2prozentiger ethanolischer Natriumhydroxidlösung gelöst und 15 min lang gerührt. 30 mg of Compound II given in the table above are dissolved under argon in 30 ml 2prozentiger ethanolic sodium hydroxide solution and stirred for 15 minutes. Das Reaktionsgemisch wird dann mit einem Gemisch aus Diethylether und Wasser behandelt. The reaction mixture is then treated with a mixture of diethyl ether and water. Die organische Phase wird abgetrennt, neutral gewaschen, mit Natriumchlorid getrocknet und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. The organic phase is separated, washed neutral, dried with sodium chloride and the solvent removed under reduced pressure. Man erhält die Verbindung IV in einer Ausbeute von 80 bis 90% der Theorie. To give the compound IV in a yield of 80 to 90% of theory. Die Struktur der Verbindung wird durch NMR und Massenspektroskopie nachgewiesen. The structure of the compound is demonstrated by NMR and mass spectroscopy.

Beispiel 2 example 2 Herstellung der Verbindung V Preparation of Compound V

In einem Zweihalskolben mit Trockenrohr werden 30 mg der festen Verbindung II unter Argon mit einer wasser- und sauerstofffreien Lösung von 0,5 g Diazabicycloundekan in 2 ml 4,4,4-Trifluorbutan-1-ol versetzt und 1 h bei 65°C gerührt. In a two-necked flask equipped with a drying tube, 30 mg of the solid compound II are added under argon with a water and oxygen-free solution of 0.5 g Diazabicycloundekan in 2 ml of 4,4,4-trifluorobutane-1-ol and stirred for 1 h at 65 ° C , Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt wie im Beispiel 1. Die Verbindung V wird mit einer Ausbeute von 40% der Theorie erhalten. The workup of the reaction mixture is carried out as in Example 1. The compound V is obtained with a yield of 40% of theory. Ihre Struktur wird durch NMR und Massenspektroskopie nachgewiesen. Its structure is confirmed by NMR and mass spectroscopy.

Beispiel 3 example 3 Herstellung der Verbindung X Preparation of Compound X

Gemäß Beispiel 1 wird die Verbindung X hergestellt, wobei als Alkohol Pentaoxyethylenglykol und als Lösungsmittel Dioxan eingesetzt werden. According to Example 1, the compound X is prepared, being used as the alcohol Pentaoxyethylenglykol and as a solvent dioxane.

Beispiel 4 example 4 Herstellung der Verbindung XII Preparation of Compound XII

Gemäß Beispiel 1 wird die Verbindung XII hergestellt, wobei als Ausgangsstoff die Verbindung I und als Alkoholkomponente Methanol eingesetzt werden. According to Example 1, the compound XII is prepared, wherein the compound I can be used as the alcohol component and methanol as the starting material. Die Reaktionszeit beträgt nur 2 min. The reaction time is only 2 min.

Beispiel 5 example 5 Herstellung der Verbindung XIII Preparation of Compound XIII

Gemäß Beispiel 4, wobei aber 2-Fluorethanol als Alkoholkomponente dient, wird die Verbindung XIII hergestellt. According to Example 4, but using 2-fluoroethanol is used as the alcohol component, the compound XIII is prepared. Die Reaktionszeit beträgt 1 h. The reaction time is 1 hour. Die Verbindung XIII wird mit einer Ausbeute von 20% erhalten. The compound XIII is obtained with a yield of 20%.

Claims (13)

1. Modifizierte Bakteriochlorophylle der allgemeinen Formeln I, II oder III worin 1. A modified bacteriochlorophylls of the general formulas I, II or III wherein
M ein Wasserstoff- oder ein Metallatom, M is a hydrogen or a metal atom,
R 1 einen Oligooxyethylenglykolrest oder einen Rest eines unverzweigten oder verzweigten aliphatischen oder eines cycloaliphatischen, gegebenenfalls halogenierten Alkohols mit jeweils mindestens 3 Kohlenstoffatomen oder einen Rest einer hydroxylierten Aminosäure, eines Zuckeralkohols, eines hydroxylierten Lipids, eines linearen Polyols, eines Aminoalkohols, einer Hydroxycarbonsäure, eines nitroxidgruppenhaltigen Alkohols, eines Alkohols mit chromophoren Resten oder eines Alkylbenzylalkohols, R 1 is a Oligooxyethylenglykolrest or a radical of a branched or unbranched aliphatic or cycloaliphatic, optionally halogenated alcohol with at least 3 carbon atoms or a radical of a hydroxylated amino acid, a sugar alcohol, a hydroxylated lipid, a linear polyol, an amino alcohol, a hydroxycarboxylic acid, nitroxidgruppenhaltigen a alcohol, an alcohol having chromophoric residues or a Alkylbenzylalkohols,
R 2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder einen Rest der allgemeinen Formel -COOR 4 , worin R 4 einen Alkyl- oder Cycloalkylrest mit jeweils 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, und R 2 is a hydrogen atom, a hydroxyl group or a group of general formula -COOR 4 wherein R 4 represents an alkyl or cycloalkyl group each having 1 to 12 carbon atoms, and
R 3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, R 3 is a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkyl or alkoxy each having 1 to 12 carbon atoms,
wobei R 2 und R 3 auch gleich sein können, bedeuten. wherein R 2 and R 3 may be the same mean.
2. Modifizierte Bakteriochlorophylle nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I, II oder III M als Metallatom ein Magnesium-, Zink-, Nickel-, Kupfer- oder Zinnatom bedeutet. 2. Modified bacteriochlorophylls according to claim 1, characterized in that in the general formula I, II or III, M represents a metal atom, a magnesium, zinc, nickel, copper, or tin atom.
3. Modifizierte Bakteriochlorophylle nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I, II oder III der Rest R 1 eine Fluorethyl-, Trifluorbutyl-, Sorbityl-, O-Serinyl-, Aminohexyl- oder Pentaoxyethylenglykolylgruppe bedeutet. 3. A modified bacteriochlorophylls according to claim 1 or 2, characterized in that in the general formula I, II or III, the radical R 1 represents a fluoroethyl, trifluorobutyl, Sorbityl-, O-Serinyl-, aminohexyl or Pentaoxyethylenglykolylgruppe.
4. Modifizierte Bakteriochlorophylle nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I oder II der Rest R 2 die Gruppe -COOCH 3 bedeutet. 4. Modified bacteriochlorophylls according to any one of claims 1 to 3, characterized in that in the general formula I or II, the radical R 2 is the group -COOCH 3 group.
5. Modifizierte Bakteriochlorophylle nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I oder II der Rest R 3 eine Hydroxylgruppe bedeutet. 5. Modified bacteriochlorophylls according to any one of claims 1 to 4, characterized in that R 3 represents a hydroxyl group in the general formula I or II, the radical.
6. Verfahren zur Herstellung von modifizierten Bakteriochlorophyllen der allgemeinen Formel Ia, IIa oder IIIa worin M, R 1 , R 2 und R 3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, jedoch zusätzlich R 1 auch eine Methyl-, Ethyl-, Ethylenglykol- oder Phytylgruppe oder einen Rest eines Diterpenalkohols darstellen kann, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Bakteriochlorophyll der allgemeinen Formel Ib, IIb oder IIIb worin M, R 1 , R 2 und R 3 die oben für die allgemeinen Formeln Ia, IIa und IIIa angegebene Bedeutung haben sowie V in den allgemeinen Formeln Ib und IIIb einen Ring in der Gesamtstruktur des Bakteriochlorophylls bezeichnet, in Anwesenheit einer Base sowie in Ab- oder Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels und/oder eines stöchiometrischen Überschusses eines der beiden Reaktionspartner mit mindestens einem Alkohol in Form von Phytol oder Oligooxyethylenglykol oder eines unverzweigten oder verzweigten aliphatischen oder cycloaliphatischen, gegebenenfalls halogenierten A 6. A process for the preparation of modified bacteriochlorophylls having the general formula Ia, IIa or IIIa wherein M, R 1, R 2 and R 3 have the meaning given in claim 1 but additionally R 1 a methyl, ethyl, ethylene glycol or may represent phytyl group or a residue of a Diterpenalkohols, characterized in that a bacteriochlorophyll of the formula Ib, IIb or IIIb wherein M, R 1, R 2 and R 3 have the IIa and IIIa as defined above for the general formulas Ia and V in the general formulas Ib and IIIb denotes a ring in the overall structure of the bacteriochlorophyll in the presence of a base and in the absence or presence of an inert solvent and / or a stoichiometric excess of one of the two reactants with at least one alcohol in the form of phytol or Oligooxyethylenglykol or an unbranched or branched aliphatic or cycloaliphatic, optionally halogenated a lkohols oder in Form einer hydroxylierten Aminosäure, eines Zuckeralkohols, eines hydroxylierten Lipids, eines linearen Polyols, eines Aminoalkohols, einer Hydroxycarbonsäure, eines nitroxidgruppenhaltigen Alkohols, eines Alkohols mit chromophoren Resten, eines Alkylbenzylalkohols mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder eines Diterpenalkohols an dem Propionsäurerest, der an das Kohlenstoffatom C-17 des Bakteriochlorophylls gebunden ist, umestert und das so modifizierte Bakteriochlorophyll aus dem Reaktionsgemisch isoliert. lkohols or in the form of a hydroxylated amino acid, a sugar alcohol, a hydroxylated lipid, a linear polyol, an amino alcohol, a hydroxycarboxylic acid, a nitroxidgruppenhaltigen alcohol, an alcohol having chromophoric radicals of Alkylbenzylalkohols having 1 to 12 carbon atoms in the alkyl radical or a Diterpenalkohols on the propionic acid which is bonded to the carbon atom C-17 of the bacteriochlorophyll, transesterified and the thus modified bacteriochlorophyll isolated from the reaction mixture.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsverbindung ein Bakteriochlorophyll der allgemeinen Formel Ib, IIb oder IIIb eingesetzt wird, worin M als Metallatom ein Magnesium-, Zink-, Nickel-, Kupfer- oder Zinnatom bedeutet. 7. A method according to claim 6, characterized in that a bacteriochlorophyll of the formula Ib, IIb or IIIb is used as starting compound, wherein M represents a metal atom, a magnesium, zinc, nickel, copper, or tin atom.
8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsverbindung ein Bakteriochlorophyll der allgemeinen Formel Ib, IIb oder IIIb eingesetzt wird, worin R 1 eine Fluorethyl-, Trifluorbutyl-, Sorbityl-, O- Serinyl-, Aminohexyl- oder Pentaoxyethylenglykolylgruppe bedeutet. 8. The method according to claim 6 or 7, characterized in that a bacteriochlorophyll of the formula Ib, IIb or IIIb is used as starting compound, wherein R 1 is fluoroethyl, trifluorobutyl, Sorbityl-, O- Serinyl-, aminohexyl or Pentaoxyethylenglykolylgruppe means.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsverbindung ein Bakteriochlorophyll der allgemeinen Formel Ib oder IIb eingesetzt wird, worin R 2 die Gruppe -COOCH 3 bedeutet. 9. The method according to any one of claims 6 to 8, characterized in that a bacteriochlorophyll of the formula Ib or IIb is used as starting compound in which R 2 represents the group -COOCH. 3
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsverbindung ein Bakteriochlorophyll der allgemeinen Formel Ib oder IIb eingesetzt wird, worin R 3 eine Hydroxylgruppe bedeutet. 10. The method according to any one of claims 6 to 9, characterized in that a bacteriochlorophyll of the formula Ib or IIb is used as starting compound in which R 3 represents a hydroxyl group.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß der als Reaktionspartner eingesetzte Alkohol, Methanol, Ethanol, Ethylenglykol, 2-Fluorethanol, 4,4,4-Trifluorbutan-1-ol, Sorbit, Serin, Aminohexanol oder Pentaoxyethylenglykol ist. 11. The method according to any one of claims 6 to 10, characterized in that the alcohol used as a reactant, methanol, ethanol, ethylene glycol, 2-fluoroethanol, 4,4,4-trifluorobutane-1-ol, sorbitol, serine, or aminohexanol Pentaoxyethylenglykol is.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß als Base eine Hydroxylionen bildende Verbindung, eine Lewis-Base oder eine organische Base eingesetzt wird. 12. The method according to any one of claims 6 to 11, characterized in that a hydroxyl-forming compound, a Lewis base or an organic base is used as base.
13. Verwendung der modifizierten Bakteriochlorophylle gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 und der gemäß nach einem der Ansprüche 6 bis 12 erhaltenen modifizierten Bakteriochlorophylle zur Herstellung von Mitteln für die Diagnose oder Behandlung von Tumoren. 13. Use of the modified bacteriochlorophylls according to any one of claims 1 to 5, and the obtained according to any one of claims 6 to 12 modified bacteriochlorophylls for producing compositions for the diagnosis or treatment of tumors.
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