DE3852344T2

DE3852344T2 - Verfahren zur Isomerierung von symmetrischen Triazolen zu unsymmetrischen Triazolen.

Info

Publication number: DE3852344T2
Application number: DE3852344T
Authority: DE
Inventors: Christopher Scott Barnum; William Karl Moberg; Richard Eric Olson
Original assignee: EI Du Pont de Nemours and Co
Current assignee: EIDP Inc
Priority date: 1987-06-16
Filing date: 1988-06-13
Publication date: 1995-05-18
Anticipated expiration: 2008-06-14
Also published as: EP0296745A1; ES2064351T3; EP0367789A1; EP0296745B1; ATE115140T1; BR8807554A; WO1988010255A1; DE3852344D1

Description

C. Temple und J.A. Montgomery, Triazoles, Bd. 37 aus Heterocyclic Compounds, A. Weissberger und E. C. Taylor (Hrsg.), J. Wiley und Söhne, New York, NY, 1981, S. 5, geben einen Überblick über die Alkylierung von 1,2,4-Triazolen, so daß sich Gemische unsymmetrischer (Hauptprodukt) und symmetrischer (Nebenprodukt) Alkyltriazole ergeben.
Die U.S.-Patentschriften 4 530 922 und 4 510 136 beschreiben die Herstellung von Gemischen von isomeren 1,2,4-Triazolylmethylsilanen, in denen das unsymmetrische Isomer überwiegt.
Die EP-A-0 143 384 (Bayer) beschreibt die Herstellung von β-Hydroxyalkyl-1,2,4- triazolen aus β-Hydroxyalkyl-1,3,4-triazolen durch Erhitzen der symmetrischen Isomere mit Base in polar-protischen Lösungsmitteln.
Die EP-A-143 379 (Bayer) beschreibt die Herstellung einer Klasse von β-Hydroxyalkyl- 1,2,4-triazolen aus geeigneten Oxiranen ohne gleichzeitige symmetrische Triazol- Bildung in Gegenwart von Base und cyclischen Amiden.
Lee et al., J. Org. Chem., 37(3), 343-347 (1972) beschreiben die Pyrolyse von 1,3,4,5-Tetraalkyl-1,2,4-triazoliumiodiden, um unsymmetrische 3,4,5-Trialkyl-1,2,4- triazole zu ergeben.
Das Verfahren dieser Anmeldung erfordert nicht die Gegenwart einer Base, eines polaraprotischen Lösungsmittels oder eines cyclischen Amids.

Zusammenfassung der Erfindung

Die Erfindung umfaßt ein Verfahren (Gleichung 1) zur Isomerisierung eines symmetrischen 4H-1,2,4-Triazols der Formel I zu einem unsymmetrischen 1H-1,2,4-Triazol der Formel II in Gegenwart eines Isomerisierungsmittel der Formel III. Gleichung I
worin
Q ein frei wahlbar substituiertes Radikal von bis zu etwa 35 Kohlenstoffatomen darstellt, das mit dem Triazol oder mit X über ein Kohlenstoffatom verknüpft ist, und
X für Cl, Br oder I steht, mit der Maßgabe, daß
(a) das Kohlenstoffatom von Q, das an das Stickstoffatom des Triazols oder an X gebunden ist, vollständig gesättigt ist und mit wenigstens einem Wasserstoffatom substituiert ist,
(b) Heteroatom-Substituenten an dem Kohlenstoffatom von Q, das an das Stickstoffatom des Triazols oder an X gebunden ist, auf ein Sauerstoffradikal, so daß eine Etherbindung gebildet wird, oder auf ein Siliciumradikal beschränkt sind,
(c) Wenn ein Substituent des Kohlenstoffatoms von Q, das an das Stickstoffatom des Triazols oder an X gebunden ist, ein Sauerstoffradikal darstellt, der andere Substituent des Kohlenstoffatoms von Q, das mit dem Stickstoffatom des Triazols oder mit X verbunden ist, über eine Carbonylgruppe an den genannten Kohlenstoff gebunden ist, und
(d) Substituenten an dem Siliciumradikal an das Silicium über Sauerstoff oder Kohlenstoff gebunden sind.
Nichteinschränkende Beispiele für Q sind die Radikale von fungiziden, antimykotischen oder mikrobiziden 1H-1,2,4-Triazolen, einschließlich von folgendem:
In den obigen Beispielen für Q bedeutet
R&sub1; C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, OR&sub1;&sub1; oder CN,
R&sub2; H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, C&sub4;-C&sub6;-Cycloalkylalkyl,
oder R&sub1; und R&sub2; können zusammengenommen eine Ketalbrücke
darstellen;
R&sub3; Halogen oder Phenyl,
R&sub4; H oder Halogen,
R&sub5; C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
R&sub6; C&sub5;-C&sub7;-Alkylcarbonyl oder
R&sub7; H oder CH&sub3;,
R&sub8; und R&sub9; unabhängig C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
oder OR&sub1;&sub0;,
R&sub1;&sub0; H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
R&sub1;&sub0; H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl,
R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; unabhängig H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
n 0, 1 oder 2, und
Z O oder CH&sub2;.
Q bedeutet im allgemeinen ein Radikal bis zu etwa 25 Kohlenstoffatomen, im allgemeinen bis zu etwa 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise zwischen etwa 10 und etwa 20 Kohlenstoffatomen.
Bevorzugte Q-Radikale umfassen:
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind eines oder mehrere von folgendem vorhanden:
(1) Q ist nicht mit einer Hydroxygruppe substituiert.
(2) Das Kohlenstoffatom aus Q, das an das Stickstoffatom des Triazols oder an X gebunden ist, ist mit wenigstens zwei Wasserstoffatomen substituiert.
(3) Q steht für Q&sub1;.
(4) X bedeutet Br oder I.
Das Isomerisierungsmittel sollte in einer Konzentration von wenigstens etwa 1 Mol-%, im allgemeinen etwa 1-20 Mol-%, vorzugsweise etwa 2-10 Mol-%, insbesondere etwa 6 Mol-%, vorhanden sein.
Das Verfahren wird im allgemeinen bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise im Bereich von 100º-300ºC, im allgemeinen von 100º-250ºC und vorzugsweise von 140º-200ºC, durchgeführt.
Bevorzugte Reaktionsmedien umfassen N,N-Dimethylformamid, Toluol, Xylol, ortho-Dichlorbenzol oder Methylethylketon, insbesondere Xylol.
Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung wird das Isomerisierungsmittel der Formel III in situ zunächst durch Einleiten einer Verbindung der Formel IV, V oder VI,
die sich von der Verbindung der Formel III unterscheidet, in die Reaktionsmedien gebildet, worin
R&sub1;&sub4; und R&sub1;&sub5; unabhängig für H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl,
stehen,
R&sub1;&sub6;, R&sub1;&sub7; und R&sub1;&sub8; unabhängig für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
stehen,
Y und Z unabhängig für H, F, Cl, Br, I, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, C&sub1;-C&sub3;-Halogenalkyl, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub3;-Halogenalkoxy, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-S(O)m, C&sub1;-C&sub3;-Halogenalkyl- S(O)m, NO&sub2;, CN oder Phenyl stehen, und
m für 0, 1 oder 2 steht.
Bei der Isomerisierung der Verbindungen der Formel I, worin Q unter den Bedingungen der In-situ-Erzeugung des Isomerisierungsmittels der Formel III mit einer Hydroxygruppe substituiert ist, wird die Verwendung einer Verbindung der Formel IV oder VI bevorzugt.
Die Erfindung umfaßt ferner ein Verfahren (Gleichung 2) zur Umwandlung eines symmetrischen 4H-1,2,4-Triazols der Formel VII zu einem unsymmetrischen 1H-1,2,4-Triazol der Formel VIII in Gegenwart von Oxiran L. Gleichung 2
worin
J für ein gegebenenfalls substituiertes Radikal von bis zu etwa 35 Kohlenstoffatomen, gebunden an das Triazol über ein Kohlenstoffatom steht, mit der Maßgabe, daß
(a) das Kohlenstoffatom von J, das an das Stickstoffatom des Triazols gebunden ist, vollständig gesättigt und mit wenigstens einem Wasserstoffatom und einem gegebenenfalls substituierten Carbinol-Radikal substituiert ist,
(b) die Substituenten an dem Carbinol-Radikal ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff oder einem Radikal, das über ein Kohlenstoffatom gebunden ist,
(c) der verbleibende Substituent an dem Kohlenstoffatom von J, das an das Stickstoffatom des Triazols gebunden ist, entweder aus einem zweiten Wasserstoffatom oder einem gegebenenfalls substituierten Radikal, das über ein Kohlenstoffatom gebunden ist, ausgewählt ist,
(d) wenn der verbleibende Substituent an dem Kohlenstoffatom von J, das an das Stickstoffatom des Triazols gebunden ist, etwas anderes als ein zweites Wasserstoffatom ist, dann wenigstens einer der-Substituenten des Carbinolkohlenstoffs ein Wasserstoffatom ist, und
L das korrespondierende Oxiran-Derivat des Radikals J, worin die Epoxidether- Bildung zwischen der Carbinol-Hydroxygruppe von J und dem Kohlenstoffatom von J gebildet wird, das sonst an das Stickstoffatom des Triazols gebunden ist.
Nichteinschränkende Beispiele für J sind die Radikale fungizider, antimykotischer oder rnikrobizider 1H-1,2,4-Triazolcarbinole, einschließlich folgendem:
In den obigen Beispielen von J bedeutet
R&sub1;&sub9; H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl, C&sub4;-C&sub6;-Cycloalkylalkyl oder
R&sub2;&sub0; steht für Halogen oder Phenyl, R&sub2;&sub1; steht für H oder Halogen,
R&sub2;&sub2; steht für C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,
R&sub2;&sub3; steht für
oder C&sub5;-C&sub7;-Alkylcarbonyl, und
p bedeutet 0,1 oder 2.
J steht im allgemeinen für ein Radikal von bis zu etwa 25 Kohlenstoffatomen, im allgemeinen bis zu etwa 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise zwischen etwa 10 und etwa 20 Kohlenstoffatomen.
Bevorzugte J-Radikale und die entsprechenden Oxirane L umfassen:
Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung wird das Oxiran L in situ gebildet, indem zunächst eine Verbindung der Formel IX, die sich von dem Oxiran L unterscheidet, in die Reaktionsmedien eingeleitet wird.
worin
R&sub2;&sub4; für H, C&sub1;-C&sub2;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkylcarbonyl steht,
R&sub2;&sub5; und R&sub2;&sub6; unabhängig für H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
stehen,
R&sub2;&sub7; und R&sub2;&sub8; unabhängig für H, F, Cl, Br, I, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, C&sub1;-C&sub3;-Halogenalkyl, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub3;-Halogenalkoxy, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-S(O)q, NO&sub2;, C&sub1;-C&sub3;-Halogenalkyl-S(O)q, CN oder Phenyl stehen, und
q 0, 1 oder 2 bedeutet,
mit der Maßgabe, daß, wenn R&sub2;&sub4; etwas anderes als Wasserstoff bedeutet, eines von R&sub2;&sub5; oder R&sub2;&sub6; für Wasserstoff steht.
Die Bezeichnung "vollständig gesättigt", die bezüglich des Kohlenstoffatoms von Q oder J verwendet wird, das an das Stickstoffatom von Triazol gebunden ist, bezieht sich auf ein Kohlenstoffatom, an das sämtliche Substituenten über Einfachbindungen gebunden sind.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die Schwierigkeiten, die mit der selektiven Alkylierung eines speziellen Ringstickstoffes einer heteroaromatischen Polystickstoff-Verbindung einhergehen, stellen ein Hauptproblem auf dem Gebiet der heterocyclischen Chemie dar (siehe beispielsweise R.A. Olofson und R.V. Kendal, J. Org. Chem. 35 2246, 1970). Die N-Alkylierung der 1,2,4-Triazole, so daß sich die unsymmetrischen 1H-1,2,4-Alkyltriazole ergeben, ist keine Ausnahme (siehe R.A. Olofson und R.V. Kendal, J. Org. Chem. 35, 2246, 1970, und C. Temple und J.A. Montgomery, Triazoles, Bd. 37 aus The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A. Weissberger und E. C. Taylor, Hrsg., J. Wiley und Söhne, New York, NY, 1981, S. 5). Obschon solche Alkylierungsreaktionen (Gleichungen A und B) zweckmäßigerweise durch Behandlung eines Metallsalzes (M) von 1,2,4-Triazol (1) mit einem Alkylierungsmittel (RZ oder einem Oxiran) durchgeführt werden können, ergeben sich Gemische des unsymmetrischen 1H-1,2,4- Alkyltriazols (2ab) und des symmetrischen 4H-1,2,4-Alkyltriazols (3ab) (siehe J. Org. Chem. 35, 2246, 1970). Gleichung A
(Z steht für eine Abgabgsgruppe) Gleichung B
Im allgemeinen stellt das unsymmetrische 1H-1,2,4-Triazol das Hauptprodukt dar, wobei die Mengen des symmetrischen 4H-1,2,4-Triazol-Nebenprodukts mit den Reaktionsbedingungen (Lösungsmittel, Temperatur), der Natur des Metallions und des Alkylierungsmittels variieren. Es sind dann einige Trennverfahren erforderlich, um die reinen Isomere zu erhalten.
Im Falle biologisch aktiver 1,2,4-Triazolderivate mit beispielsweise fungiziden, antimykotischen oder mikrobiziden Eigenschaften liegt die Aktivität im allgemeinen in dem unsymmetrischen 1H-1,2,4-Triazol-Isomer vor. Die Bildung des symmetrischen isomeren Nebenprodukts bedeutet eine Kostenverschärfung, da es anschließend die Ausbeute der gewünschten Verbindung verringert und die Abtrennung sowie Entsorgung des unerwünschten Isomeren erforderlich macht.
Dieses Problem wurde bisher gelöst, indem entweder ein Verfahren zur selektiven Herstellung der gewünschten 1H-1,2,4-Triazol-Verbindung außer durch Alkylierung eines Triazols oder durch ein Verfahren zur Umwandlung des symmetrischen Nebenprodukts in seinen unsymmetrischen Gegenspieler empfohlen wurde. Die Erfindung stellt eine neue Entwicklung bezüglich des letzteren Weges dar, um dieses Problem anzugehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, worin Q oder J die Radikale fungizider, antimykotischer oder mikrobizider 1H-1,2,4-Triazole (Verbindungen der Formel II oder Formel VIII) bedeuten, sind in der Technik gut bekannt.
Diese Strukturklasse wurde unlängst von L. Zirngibl, Progress in Drug Research, 27, 253-383 (1983), besprochen. Die folgenden Veröffentlichungen und Referenzen, die hier zitiert sind, beschreiben Verbindungen der Formel II und VIII und ihre Herstellung.
1. Belgische Patentanmeldung 900 594 (veröffentlicht am 18. März 1985).
2. Belgische Patentanmeldung 900 411 (veröffentlicht am 25. Februar 1985).
3. Belgische Patentanmeldung 900 063 (veröffentlicht am 2. Januar 1985).
4. Deutsche Patentanmeldung 3 505 869 (veröffentlicht am 22. August 1985).
5. Deutsche Patentanmeldung 3 407 869 (veröffentlicht am 4. April 1985).
6. Deutsche Patentanmeldung 3 402 166 (veröffentlicht am 25. Juli 1985).
7. Deutsche Patentanmeldung 3 334 779 (veröffentlicht am 11. April 1985).
8. Deutsche Patentanmeldung 3 334 409 (veröffentlicht am 18. April 1985).
9. Deutsche Patentanmeldung 3 329 128 (veröffentlicht am 28. Februar 1985).
10. Deutsche Patentanmeldung 3 327 036 (veröffentlicht am 7. Februar 1985).
11. Deutsche Patentanmeldung 3 326 456 (veröffentlicht am 31. Januar 1985).
12. Europäische Patentanmeldung 158 448 (veröffentlicht am 16. Oktober 1985).
13. Europäische Patentanmeldung 158 356 (veröffentlicht am 16. Oktober 1985).
14. Europäische Patentanmeldung 153 803 (veröffentlicht am 4. September 1985).
15. Europäische Patentanmeldung 153 797 (veröffentlicht am 4. September 1985).
16. Europäische Patentanmeldung 151 084 (veröffentlicht am 7. August 1985).
17. Europäische Patentanmeldung 150 499 (veröffentlicht am 7. August 1985).
18. Europäische Patentanmeldung 145 294 (veröffentlicht am 19. Juni 1985).
19. Europäische Patentanmeldung 140 154 (veröffentlicht am 8. Mai 1985).
20. Europäische Patentanmeldung 132 771 (veröffentlicht am 13. Februar 1985).
21. Europäische Patentanmeldung 131 684 (veröffentlicht am 23. Januar 1985).
22. Japanische Patentanmeldung 60158177 (veröffentlicht am 19. August 1985).
23. Japanische Patentanmeldung 60087273 (veröffentlicht am 16. Mai 1985).
24. Japanische Patentanmeldung 60069067 (veröffentlicht am 19. April 1985).
25. Japanische Patentanmeldung 59212491 (veröffentlicht am 1. Dezember 1984).
26. Japanische Patentanmeldung 59212476 (veröffentlicht am 1. Dezember 1984).
27. U.S. 4 507 140 (ausgegeben am 26. März 1985).
28. Deutsche Patentanmeldung 33 14 548 (veröffentlicht am 25. Oktober 1984).
29. Deutsche Patentanmeldung 30 18 865 (veröffentlicht am 26. November 1981).
30. Europäische Patentanmeldung 114 567 (veröffentlicht am 1. August 1984).
31. Europäische Patentanmeldung 114 487 (veröffentlicht am 1. August 1984).
32. Europäische Patentanmeldung 72 580 (veröffentlicht am 23. Februar 1983).
33. Europäische Patentanmeldung 52 424 (veröffentlicht am 26. Mai 1982).
34. Europäische Patentanmeldung 40 345 (veröffentlicht am 25. November 1981).
35. U.S. 4 496 388 (ausgegeben am 29. Januar 1985).
36. U.S. 3 993 765 (ausgegeben am 23. November 1976).
37. U.S. 3 972 892 (ausgegeben am 3. August 1976).
38. Deutsche Patentanmeldung 32 42 222 (veröffentlicht am 17. Mai 1984).
39. Deutsche Patentanmeldung 32 37 400 (veröffentlicht am 12. April 1984).
40. Deutsche Patentanmeldung 32 22 166 (veröffentlicht am 15. Dezember 1983).
41. Deutsche Patentanmeldung 31 40 277 (veröffentlicht am 28. April 1983).
42. Europäische Patentanmeldung 117 578 (veröffentlicht am 5. September 1984).
43. Europäische Patentanmeldung 117 100 (veröffentlicht am 29. August 1984).
44. Britische Patentanmeldung 2 114 120 (veröffentlicht am 17. August 1983).
45. U.S. 4 530 922 (ausgegeben am 23. Juli 1985).
46. U.S. 4 510 136 (ausgegeben am 9. April 1985).
47. Europäische Patentanmeldung 11 769.
48. Europäische Patentanmeldung 15 756.
49. Europäische Patentanmeldung 36 153.
50. Belgische Patentanmeldung 867 245.
51. U.S. 4 654 332 (ausgegeben am 31. März 1987).
52. Belgische Patentanmeldung 857 570.
53. U.S. 4 079 062.
54. U.S. 3 912 752.
55. U.S. 4 217 129.
56. U.S. 4 243 405.
57. U.S. 4 205 075.
58. Australische Patentanmeldung 25253/84.
59. U.S. 4 657 920 (ausgegeben am 14. April 1987).
Die entsprechenden Triazole der Formel I und Formel VII werden während der Herstellung der unsymmetrischen Triazole der Formel II und Formel VIII gebildet und können aus dem Gemisch von Isomeren durch Standard-Trenntechniken, die in der Technik beschrieben sind, isoliert werden.
Verbindungen der Formeln II und III, worin Q für Q&sub1; steht, sind in der U.S. 4 510 136 beschrieben.
Verbindungen der Formeln II und III, worin Q für Q&sub2; oder Q&sub5; steht, sind in der U.S. 4 079 062 beschrieben.
Verbindungen der Formeln II und III, worin Q für Q&sub3; steht, sind in der U.S. 4 3 912 752 beschrieben.
Verbindungen der Formel II, worin Q für Q&sub4; steht, sind in der belgischen Patentanmeldung 857 570 (veröffentlicht am 8. August 1977) beschrieben.
Verbindungen der Formel III, worin Q für Q&sub4; steht, können aus dem Alkohol 4 unter Anwendung von Standardverfahren zur Umwandlung von Hydroxygruppen in Halogenide hergestellt werden. Siehe beispielsweise H.O. House, Modern Synethetic Reactions, 2. Ausg., W.A. Benjamin, Inc., 1972, 55. 446 bis 459.
Die Zwischenstufe 4 kann gemäß den Lehren der vorstehend zitierten Anmeldung hergestellt werden.
Die Triazole der Formel II und die Halogenide der Formel III, worin Q für Q&sub6; steht, die Triazole der Formel VIII, worin J für J&sub1; steht, und das Oxiran L&sub1; werden in der EP-A-15 756 beschrieben.
Das Triazol der Formel II, worin Q für Q&sub7; steht, und das Triazol der Formel VIII, worin J für J&sub2; steht, werden in der U.S. 4 217 129 beschrieben. Die Halogenide der Formel III, worin Q für Q&sub7; steht, und das Oxiran L&sub2; können aus den β,γ-ungesättigten Ketonen (5)
durch Verfahren hergestellt werden, die bei H.O. House, Modern Synthetic Reactions, 2. Ausg., W.A. Benjamin, Inc., 1972, Ss. 432 bis 442 bzw. Ss. 296 bis 321, gelehrt werden. Die Zwischenstufe 5 kann aus dem Diketon 6 und Aldehyd 2 gemäß dem bei K. Uchara, F. Kitamura, M. Tanaka, Bull. Chem. Soc. Jap. 49, 493 (1976) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Diketon 6 kann gemäß den Lehren von R. Levine, J.A. Conroy, J. Adams, C.R. Hauser, J. Am. Chem. Soc. 67,1510 (1945) hergestellt werden. Aldehyd 2 ist über die Oxidation von käuflich erhältlichem 3,3-Dimethyl-1-butanol durch bekannte Verfahren zugänglich.
Die Triazole der Formel II, worin Q für Q&sub8; steht, und der Formel VIII, worin J für J&sub3; steht, sind in der U.S. 4 243 405 und der U.S. 4 205 075 beschrieben. Die Halogenide der Formel II, worin Q für Q&sub8; steht, können durch Metallhydrid-Reduktionen der β-Halogenketone 8 hergestellt werden, beschrieben in den vorstehend diskutierten Patentschriften durch Verfahren, die bei H.O. House, Modern Synethetic Reactions, 2. Ausg., W.A. Benjamin, 1972, Ss. 474 bis 476 beschrieben sind.
Das Epoxid L&sub3; kann aus den entsprechenden Halogenhydrinen der Formel III unter Anwendung der Methode, die ebenfalls in Modern Synthetic Reactions, Ss. 435 und 436 beschrieben ist, hergestellt werden.
Das Triazol der Formel II und die Halogenide der Formel III, worin Q für Q&sub9; steht, das Triazol der Formel VIII, worin J für J&sub4; steht, und das Oxiran L&sub4; werden in der EP-A-15 756 beschrieben.
Das Triazol der Formel II, worin Q für Q&sub1;&sub0; steht, das Triazol der Formel VIII, worin für J für J&sub5; steht, und das Oxiran L&sub5; werden in der australischen Patentanmeldung 25253/84 beschrieben. Die Halogenide der Formel III, worin Q für Q&sub1;&sub0; steht, können aus dem Keton 9 hergestellt werden, was in der vorstehend zitierten Referenz beschrieben ist, indem eine Reaktion mit Methylentriphenylphosphoran und eine anschließende Umwandlung des resultierenden Olefins 10 zu einem Halogenhydrin (Formel III, Q&sub1;&sub0;) durchgeführt wird, wie beschrieben in Modern Synthetic Reactions, Ss. 432 bis 442.
Die Triazole der Formel II, worin Q für Q&sub1;&sub1; steht, das Triazol der Formel VIII, worin für J für J&sub6; steht, und das Oxiran L&sub6; werden in der EP-A-40 345 beschrieben. Die Halogenide der Formel III, worin Q für Q&sub1;&sub1; steht, können aus dem Keton 11 hergestellt werden, das in der vorstehend zitierten Referenz durch Umsetzung mit Methylentriphenylphosphoran und eine anschließende Umwandlung des resultierenden Olefins 12 zu einem Halogenhydrin (Formel III, Q&sub1;&sub1;) erhalten wird, wie beschrieben in Modern Synthetic Reactions, Ss. 432 bis 442.
Das Triazol der Formel II und die Halogenide der Formel III, worin Q für Q&sub1;&sub2; steht, werden in der EP-A-145 294 beschrieben.
Die Triazole der Formel I, worin Q für Q&sub1; bis Q&sub1;&sub2; steht, und die Triazole der Formel VII, worin J für J&sub1; bis J&sub6; steht, sind Nebenprodukte bei der Herstellung der entsprechenden Triazole der Formeln II und VIII. Wiederum können diese symmetrischen Derivate aus dem Isomerengemisch durch Standard-Reinigungsverfahren, die einem Fachmann gut bekannt sind, abgetrennt werden.
Ohne sich zu binden wird angenommen, daß die erfindungsgemäßen Verfahren zur Isomerisierung eines symmetrischen Triazols der Formeln I oder VII zu dem entsprechenden unsymmetrischen Triazol der Formeln II oder VIII in den Gleichungen C bzw. D zusammengefaßt werden. Gleichung C Gleichung D
Gemäß dem Verfahren von Gleichung C führt die Behandlung des 4H-1,2,4-Triazols I mit dem Isomerisierungsmittel QX zur Bildung des quaternären Ammoniumsalzes X, das anschließend eine Fragmentierung zu dem 1H-1,2,4-Triazol II unter Regenerierung von QX durchläuft. Diese Sequenz wird in Gleichung E durch Isomerisierung von 1-[[Bis(4-fluorphenyl)-methylsilyl]-methyl]-4H-1,2,4-triazol (Q steht für Q&sub1;) zu 1-[[Bis(4-fluorphenyl)-methylsilyl]-methyl]-1H-1,2,4-triazol erläutert. Gleichung E
Das Verfahren von Gleichung D wird durch Isomerisierung von (RS)-2,4'-Difluor-(4H-1,2,4-triazol-1-yl-methyl)-benzhydrylalkohol (J steht für J&sub1;) zu (RS)-2,4'-Difluor-α-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-methyl)-benzhydrylalkohol (Gleichung F) erläutert. Gleichung F
Die Alkylierung des 4H-1,2,4-Triazols VII durch das Epoxid L&sub1; liefert die intermediäre Zwischenstufe XI, die zu 1H-1,2,4-Triazol VIII fragmentiert, wobei ein Proton auf das Alkoxid übergeht und das Ausgangsepoxid (L&sub1;) erneut gebildet wird.
Aus den Gleichungen C, D, E und F erkennt ein Fachmann, daß Q und J keine funktionellen Gruppen enthalten, die ihrerseits mit den Isomerisierungsmitteln QX oder L, beispielsweise Thiolen oder Aminen, einschließlich Aminogruppen, substituierten Aminogruppen oder stickstoffhaltigen Heterocyclen, reaktiv sind, oder daß eine solche Funktionalität vor Durchführung des Isomerisierungsverfahrens unter Verwendung eines molaren Überschusses an Isomerisierungsmittel oder von "Schutzgruppen", was in der Technik gut bekannt ist, zuerst unreaktiv gemacht werden muß. Siehe beispielsweise T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley und Söhne, New York, 1981.
Diese Reaktionen werden zweckmäßigerweise in Abwesenheit von Lösungsmittel oder in Gegenwart eines inerten aprotischen Lösungsmittels oder in Gemischen von solchen Lösungsmitteln durchgeführt. Faktoren, die bei der Auswahl eines bestimmten Lösungsmittels zu berücksichtigen sind, umfassen die Löslichkeit der Reaktanden in den Medien bei Reaktionstemperatur, die leichte Isolierung des Produkts aus dem Reaktionsgemisch und der leichte Zugang zu der gewünschten Reaktionstemperatur.
Geeignete Lösungsmittel umfassen aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe, Ether, Ester und Amide. Spezielle Lösungsmittel umfassen Erdölfraktionen, Petrolether, aliphatische C&sub5;-C&sub6;-Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Nonan, Decan, Cyclohexan oder Methylcyclohexan, Benzol, Toluol, Xylole, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Trimethylbenzol, Duren, p-Ethyltolud, Ethylether, Methyl-t-butylether, i-Propylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethylacetat, Dimethylacetamid, Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidinon. Bevorzugte Lösungsmittel umfassen aromatische und halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Xylole oder o-Dichlorbenzol.
Die Geschwindigkeit und/oder Wirksamkeit des Isomerisierungsverfahrens wird durch Feuchtigkeit, die Reaktionstemperaiur, den Grad des Vermischens der Bestandteile und die Konzentrationen, Verhältnisse und durch die chemische Struktur der Reaktanden beeinflußt.
Die Erfindung wird bei erhöhten Temperaturen, im allgemeinen zwischen etwa 100ºC und etwa 300ºC, vorzugsweise zwischen etwa 100ºC und etwa 250ºC, mehr bevorzugt zwischen etwa 140ºC und etwa 200ºC, durchgeführt. Temperaturen unter etwa 100ºC sind durchführbar, jedoch nicht bevorzugt, da die Isomerisierungsgeschwindigkeiten mit abnehmender Temperatur abnehmen. Bei Temperaturen oberhalb von 300ºC kann eine Zersetzung der Reaktanden und/oder Produkte eintreten. Im allgemeinen verdoppelt sich für eine gegebene Reaktion die Isomerisierungsgeschwindigkeit mit jeder Zunahme in der Temperatur um 10ºC. Die Isomerisierungsreaktionen können unter Atmosphärendruck oder unter autogenem Druck je nach Lösungsmittel und Temperatur, die gewünscht sind, durchgeführt werden. Eine Beschleunigung der Reaktionsgeschwindigkeit unter Druck wurde beobachtet.
Ein inniges Vermischen der Reaktanden wird insbesondere in Abwesenheit des Lösungsmittels bevorzugt.
Es wird bevorzugt, die Erfindung unter Inertatmosphäre in trockenen Lösungsmitteln durchzuführen, da Wasser die Wirksamkeit des Verfahren durch eine Reaktion mit den Isomerisierungsmitteln QX oder L und/oder den Substraten nachteilig beeinflußt. Reaktanden, die Silicium enthalten, sind gegenüber Wasser besonders empfindlich.
Hinsichtlich der Konzentration der Reaktanden in dem Reaktionsgemisch besteht die Haupteinschränkung in der Löslichkeit der Materialien in dem Lösungsmittel bei Reaktionstemperatur, wenn ein Lösungsmittel verwendet wird.
Während die Isomerisierungsreaktion in weniger polaren Lösungsmitteln, z B. Xylol, durchgeführt wird, wurde eine Ausfällung der intermediären Salze X beobachtet. Diese Salze können typischerweise durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit zusätzlichem Lösungsmittel, Zugeben eines polaren Mitlösungsmittels oder durch Erhöhen der Temperatur des Reaktionsgemisches wieder aufgelöst werden.
Wie in den Gleichungen C, D, E und F angedeutet, können die Reaktionen in Gegenwart von geringeren als den stöchiometrischen Mengen (d. h. weniger als etwa 90%) dieser Reaktanden (QX oder L) durchgeführt werden, da das Isomerisierungsmittel QX oder das Epoxid L bei dem Isomerisierungsverfahren während des Zerfalls der Zwischenstufen X und XI zu den unsymmetrischen Produkt-Triazolen regeneriert werden, indem wenigstens ein Teil des Isomerisierungsmittels in dem Reaktionsmedium beibehalten wird. Obwohl Mengen von QX oder Epoxid L von etwa 0,1 Mol-% relativ zu der Menge der symmetrischen Triazole I oder VII die Isomerisierung des unsymmetrischen Isomeren beeinflussen können, beträgt der bevorzugte Bereich dieser Reaktanden etwa 1 bis 20 Mol-%, mehr bevorzugt etwa 2 bis 10 Mol-%, am meisten bevorzugt etwa 4 bis 8 Mol-%. Besonders bevorzugt werden etwa 6 Mol-%. Faktoren, die bei der Wahl des Verhältnisses von QX oder L bezüglich der Triazole I oder VII zu berücksichtigen sind, sind die gewünschte Isomerisierungsgeschwindigkeit, die Reaktionstemperatur, die relative Reaktivität von QX oder L und die leichte Trennung dieser Reaktanden von dem unsymmetrischen Produkt-Triazol in dem Reaktionsgemisch.
Im allgemeinen ist das Verhältnis von Triazol I oder VII zu dem Isomerisierungsmittel QX oder L umso niedriger, je höher die Umwandlungsgeschwindigkeit bei einer gegebenen Temperatur ist. Die Anwendung hoher Temperaturen zur Umwandlung kann die Zersetzung von QX oder L beeinflussen, was jedoch zu einer Abnahme der Umwandlungsgeschwindigkeit und/oder zu verringerten Ausbeuten des Produkt-Triazols führt.
Die relative Reaktionsgeschwindigkeit wird auch durch die Reaktivität der Isomerisierungsmittel QX und L beeinflußt. Hinsichtlich der Isomerisierungsmittel QX bei dem erfindungsgemäßen Verfahren sind Iodide reaktiver als die entsprechenden Bromide, die reaktiver sind als die Chloride. Primäre Halogenide QX sind reaktiver als die sekundären Halogenide. Primäre Epoxide L sind reaktiver als die sekundären Epoxide. Bei einigen Umwandlungen, die QX verwenden, kann die Zugabe von Pyridinen, tertiären Phospinen oder tertiären Aminen die Reaktivität dieser Halogenide verbessern.
Hinsichtlich der relativen Isomerisierungsgeschwindigkeit und Reaktivität der Substrat- Triazole I oder VII durchlaufen die primären 4H-1,2,4-Triazol-Derivate im allgemeinen bei höheren Geschwindigkeiten als die sekundären 4H-1,2,4-Triazole eine Isomerisierung zu ihren 1H-1,2,4-Triazol-Gegenstücken.
Je höher das Verhältnis von Triazol I oder VII zu QX oder L ist, um so einfacher ist die Isolierung des unsymmetrischen Triazols II oder VII aus dem Produkt-Reaktionsgemisch.
Die Isomerisierungsmittel QX oder L können zweckmäßigerweise auch in situ in dem Reaktionsgemisch, wie in den Gleichungen G und H beschrieben, erzeugt werden.
Gleichung G
R bedeutet Gleichung H
In Gleichung G steht RX für ein Halogenid, Silylhalogenid oder Silylmethylhalogenid der Formel IV, V oder VI das sich von QX unterscheidet. Ist QX einmal durch dieses Verfahren gebildet worden, beeinflußt es sodann die Isomerisierung des symmetrischen Triazols I zu dem unsymmetrischen Triazol II und wird anschließend regeneriert. Die Reaktionsbedingungen für diese Sequenz sind wie vorstehend erläutert, bei denen die Umwandlung direkt durch QX bewirkt wird. Dieses Verfahren zur In-situ-Erzeugung des Isomerisierungsmittels QX ist umso nützlicher je höher das Verhältnis von Substrat- Triazol I zu dem Ausgangsisomerisierungsmittel RX ist. Je höher dieses Verhältnis ist, desto niedriger ist die Verringerung der Ausbeute an Produkt-Triazol II, das sich aus der Bildung des alkylierten oder silylierten Triazols XII ergibt, und um so leichter ist die Abtrennung des Produkts von den weiteren Spezies des Reaktionsgemisches. Die Triazol-Substrate der Formel I, die freie Hydroxygruppen tragen, können mit Verbindungen der Formel V, die die entsprechenden Derivate bilden, worin die OH-Gruppe oder -Gruppen silyliert worden sind, reagieren. Somit muß bei Isomerisierungsreaktionen, an denen solche Substrate beteiligt sind, bei denen X in situ in dem Reaktionsgemisch unter Verwendung einer Verbindung der Formel V erzeugt wird, eine Menge von V im Überschuß zu der stöchiometrischen Menge, die erforderlich ist, um zuerst die freien Hydroxygruppen des Triazols der Formel I zu silylieren, verwendet werden.
Viele Halogenide der Formel IV sind käuflich erhältlich oder können aus käuflich erhältlichen Alkoholen durch einem Fachmann gut bekannte Verfahren hergestellt werden. Silylhalogenide und Silylmethylhalogenide sind ebenfalls von herkömmlichen Quellen und auch aus kommerziellen Quellen erhältlich oder können hergestellt werden, wie beschrieben bei V. Bazant, V. Chvalovsky, J. Rathousky, Organosilicon Compounds, Academic Press, New York, 1965 und C. Eaborn, Organosilicon Compounds, Butterworths Scientific Publications, London, 1960.
Was die Isomerisierungsmittel QX betrifft, so sind Iodide reaktiver als die entsprechenden Bromide, die reaktiver sind als die Chloride. Primäre Alkyl- oder Aralkylhalogenide sind reaktiver als die sekundären Derivate.
Beispiele für geeignete Verbindungen der Formel IV, V und VI umfassen Methyliodid, Ethyliodid, Benzyliodid, Benzylbromid, Benzylchlorid, Trimethylsilyliodid, Trimethylsilylbromid, Trimethylsilylchlorid, Triethylsilylchlorid, Triphenylsilylbromid, Triphenylsilylchlorid und Trimethylsilylmethyliodid.
Wie in Gleichung H angedeutet, kann das Epoxid L erzeugt werden, indem zunächst ein Epoxid der Formel IX, das sich von L unterscheidet, mit dem Triazol der Formel VII umgesetzt wird. Ist L einmal durch dieses Verfahren gebildet worden, so beeinflußt es anschließend die Isomerisierung des symmetrischen Triazols VII zu dem unsymmetrischen Triazol VIII und wird sodann regeneriert. Wiederum sind die Reaktionsbedingungen für diese Sequenz wie zuvor erläutert, bei denen die Isomerisierung direkt von L ausgelöst wird. Ferner ist das Verfahren wiederum umso geeigneter, je höher das Verhältnis von Subtrat-Triazol VII zu Ausgangsepoxid IX ist. Je höher dieses Verhältnis desto niedriger ist die Verringerung in der Ausbeute an Produkt-Triazol VIII, das sich bei der Bildung des Triazols XIII ergibt und je leichter ist die Abtrennung des Produkts von den anderen Spezies des Reaktionsgemisches. Viele Epoxide der Formel IX sind käuflich erhältlich oder können aus handelsüblichen Olefinen durch Epoxidierungsverfahren, die einem Fachmann gut bekannt sind, hergestellt werden. Beispiele für geeignete Epoxide der Formel IX umfassen 1,2-Epoxybutan, 2,3-Epoxybutan, 1,2-Epoxydecan, 1,2-Epoxydodecan, Styroloxid, 1,2-Epoxyhexan, 1,2-Epoxyoctan oder 1,2-Epoxypropan.
Schließlich, wie in Beispiel I anhand der Isomerisierung des symmetrischen Triazols von Q&sub6; erläutert, kann die Umwandlung eines Triazols der Formel I, worin das Kohlenstoffatom von Q, welches an das Stickstoffatom des Triazols gebunden ist, auch an eine Carbinolgruppe gebunden ist, zu dem entsprechenden Triazol der Formel II durch Reaktion mit einem Halogenid der Formel III ein Epoxid XIV zusätzlich zu oder anstelle der Rückbildung von Halogenid III liefern. In solchen Fällen kann das so gebildete Epoxid XIV die Umwandlung des Triazols I, wie zuvor in den Gleichungen D und F beschrieben, beeinflussen. Gleichermaßen kann das Epoxid XIV auch gebildet werden, indem ein Halogenid der Formeln IV, V oder VI, wie in Gleichung G beschrieben, verwendet wird. Gleichung I
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren, sollen es jedoch keinesfalls einschränken. In diesen Beispielen bezieht sich "Xylol" auf ein Gemisch der ortho-, metha- und para-Isomere. Alle gaschromatographischen Analysen wurden auf einem Hewlett-Packard-5840A-Gaschromatographen, ausgestattet mit einem FID-Detektor, unter Verwendung einer flexiblen HP17-Kapillarsäule (50% Phenylsilicon) durchgeführt. Die Säulentemperatur zu Beginn betrug 135ºC und wurde für einen Anstieg von 8ºC/min von 135-250ºC programmiert.
Das Bis(4-fluorphenyl)-(iodmethyl)-methylsilan, das als Isomerisierungsmittel in den Beispielen 1 und 5 verwendet wird, wurde wie folgt hergestellt.

Herstellung von Bis(4-fluorphenyl)-(iodmethyl)-methylsilan

Bis(4-fluorphenyl)-(chlormethyl)-methylsilan, hergestellt wie beschrieben in der U.S. 4 510 136, (1479 g als Lösung von 51 Gew.-% in Toluol) wurde mit Natriumiodid (537,6 g) zusammengebracht. Methylisobutylketon (2120 ml) wurde zugegeben und das Gemisch 22 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Salze wurden anschließend durch Filtrieren abgetrennt, und die Lösung, die Bis(4-fluorphenyl)- (iodmethyl)-methylsilan (2927 g) enthielt, wurde direkt verwendet.

Beispiel 1

Isomerisierung von 1-[[Bis(4-fluorphenyl)-methylsilyl]-methyl]-4H-1,2,4-triazol zu 1-[[Bis(4-fluorphenyl)-methylsilyl]-methyl]-1H-1,2,4-triazol

1-[[Bis(4-fluorphenyl)-methylsilyl]-methyl]-4H-1,2,4-triazol (23,2 g, 73,5 mmol) als 18%ige Lösung in Xylol/sec-Butanol (1 : 1) und Bis(4-fluorphenyl)-(iodmethyl)methylsilan (1,39 g, 3,71 mmol) als 20%ige Lösung in Toluol/Methylisobutylketon (1 : 3) wurden in einem 250-ml-Vierhalsrundkolen, ausgestattet mit einem KPG-Rührer, Thermometer, Stickstoffdecke, die über eine Gaseinlaßröhre zugeführt wurde, und mit einer Kurzweg-Destillationsaufsatz mit Thermometer kombiniert. Das Reaktionsgemisch wurde erhitzt und azeotrop getrocknet, indem das Lösungsmittel über den Destillationsaufsatz entfernt wurde. Die Destillation wurde fortgeführt, bis die Temperatur des Reaktionsgemisches 175ºC erreicht hatte, wonach sämtliches sec-Butanol entfernt war. Der Destillationsaufsatz wurde sodann entfernt und durch eine Stopfen ersetzt. Ein Rückflußkühler wurde zwischen Kolben und Gaseinlaßrohr eingefügt und das Gemisch bei 175ºC 20 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt.
Sodann zeigte die gaschromatographische Analyse des Reaktionsgemisches eine 97%ige Umwandlung des Ausgangs-4H-1,2,4-Triazols zu 1-[[Bis(4-fluorphenyl)-methylsilyl]methyl]-1H-1,2,4-triazol durch Vergleich mit einer authentischen Probe, die gemäß der U.S. 4 510 136 hergestellt worden war. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von Xylol/Ethylacetat (9 : 1) auf eine Konzentration von 25% des 1H-1,2,4-Triazol-Produkts verdünnt. Wäßrige 37%ige Chlorwasserstoffsäure (12 g) wurde mit einer Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur des Gemisches unter 30ºC blieb. Das resultierende Hydrochloridsalz des Produkts, das ausfiel, wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Xylol (60 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde sodann in zusätzlichem Xylol (50 ml) aufgeschlämmt, und 10% wäßriges Natriumcarbonat wurde zugegeben, bis das Gemisch auf einen pH-Wert von 8 eingestellt war. Die Phasen wurden abgetrennt, und die Xylollösung mit Wasser gewaschen. Die Ausbeute an 1-[[Bis(4-fluorphenyl)-methylsilyl]-methyl]-1H-1,2,4-triazol wurde anhand der Gaschromatographie-Analyse zu 17,6 g (76%) bestimmt.

Beispiel 2

Isomerisierung von 1-[[Bis(4-fluorphenyl)-methylsilyl]-methyl]-4H-1,2,4-triazol zu 1-[[Bis(4-fluorphenyl)-methylsilyl]-methyl]-1H-1,2,4-triazol unter Verwendung von Benzylbromid

1-[[Bis(4-fluorphenyl)-methylsilyl]-methyl]-4H-1,2,4-triazol wurde in Xylol/sec-Butanol (1 : 1) durch azeotrope Entfernung des sec-Butanols aus dem Gemisch durch Destillation getrocknet. Die Abkühlung der resultierenden Xylollösung führte zum Ausfallen des getrockneten 4H-1,2,4-Triazols, wovon 15,2 g (48 mmol) durch Filtrieren gesammelt und mit Benzylbromid (15,24 g, 0,9 mol) zusammengebracht wurden. Das Gemisch wurde bei 175ºC 20 Stunden lang unter Stickstoff erhitzt. Die Analyse des Reaktionsgemisches durch Gaschromatographie zeigte, daß das Gemisch aus 2% 1-[[Bis(4-fluorphenyl)-methylsilyl]-methyl]-4H-1,2,4-triazol, zwischen 5 und 10% 1-[[Bis(4-fluorphenyl)-methylsilyl]-methyl]-1H-1,2,4-triazol und etwa 50% 1-Benzyl-1H-1,2,4-triazol bestand.

Beispiel 3

Isomerisierung von 1-[[Bis(4-fluorphenyl)-methylsilyl]-methyl]-4H-1,2,4-triazol zu 1-[[Bis(4-fluorphenyl)-methylsilyl]-methyl]-1H-1,2,4-triazol unter Verwendung von Trimethylsilyliodid - Identifizierung von Bis(4-fluorphenyl)-(iodmethyl)-methylsilan in dem Reaktionsgemisch

1-[[Bis(4-fluorphenyl)-methylsilyl]-methyl]-4H-1,2,4-triazol wurde in Xylol/sec-Butanol (1 : 1) durch azeotrope Entfernung des sec-Butanols aus dem Gemisch durch Destillation getrocknet. Die Abkühlung der resultierenden Xylollösung führte zum Ausfallen des getrockneten 4H-1,2,4-Triazols, das durch Filtrieren gesammelt wurde. Die Verbindung (25 g, 79 mmol), Trimethylsilyliodid (1,4 g, 7 mmol) und Xylol (25 ml) wurden vereinigt. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt, bis die Temperatur des Reaktionsgemisches 175ºC erreichte, und anschließend wurde das Erhitzen bei 175ºC unter Stickstoff 20 Stunden lang fortgesetzt. Die Gaschromatographie-Analyse des Reaktionsgemisches zeigte im wesentlichen eine vollständige Umwandlung von 4H-1,2,4-Triazol (weniger als 2% blieben zurück) zu dem 1H-1,2,4-Triazolderivat in 85%iger Ausbeute. Die Analyse zeigte ferner durch Vergleich mit einer authentischen Probe, daß Bis(4-fluorphenyl)-(iodmethyl)-methylsilan vorhanden war.

Beispiel 4

Isomerisierung von 1-[[Bis(4-fluorphenyl)-methylsilyl]-methyl]-4H-1,2,4-triazol zu 1-[[Bis(4-fluorphenyl)-methylsilyl]-methyl]-1H-1,2,4-triazol unter Verwendung von Benzylbromid
1-[[Bis(4-fluorphenyl)-methylsilyl]-methyl]-4H-1,2,4-triazol wurde azeotrop getrocknet, wie in den Beispielen 2 und 3 beschrieben. Die getrocknete Verbindung (30,5 g, 97 mmol) und Benzylbromid (0,5 g, 3 mmol) wurden bei 170ºC unter Stickstoff 6 Tage lang erhitzt. Die Gaschromatographie-Analyse zeigte, daß etwa 25% des Ausgangs-4H-1,2,4-triazols zurückblieben und daß 1-[[Bis(4-fluorphenyl)-methylsilyl]methyl]-1H-1,2,4-triazol gebildet worden war.

Beispiel 5

1-[-Bis(4-fluorphenyl)-methylsilyl]-methyl]-4H-1,2,4-triazol wurde azeotrop getrocknet, wie in den Beispielen 2 und 3 beschrieben. Die getrocknete Verbindung (31,5 g, 100 mmol), Bis(4-fluorphenyl)-(iodmethyl)-methylsilan (7,48 g, 20 mmol) und Xylol (100 ml) wurden kombiniert, unter Stickstoff erhitzt, Xylol (25 ml) wurde durch Destillation entfernt und das Gemisch bei 138ºC unter Rückfluß erhitzt. Nach 32 Stunden war die Umwandlung gemäß Gaschromatographie-Analyse, die auch eine Ausbeute von 85% 1-[[Bis(4-fluorphenyl)-methylsilyl]-methyl]-1H-1,2 ,4-triazol zeigte, zu 97% beendet. (Weniger als 2% des Ausgangs-4H-1,2,4-Triazols blieben zurück.)

Claims

1. Verfahren, umfassend die Isomerisierung von symmetrischem 4H-1,2,4-Triazol der Formel I zu einem unsymmetrischen 1H-1,2,4-Triazol der Formel II in Gegenwart eines Isomerisierungsmittels der Formel III

worin

Q ein frei wählbar substituiertes Radikal von bis zu etwa 35 Kohlenstoffatomen darstellt, das mit dem Triazol oder mit X über ein Kohlenstoffatom verknüpft ist; und

X für Cl, Br oder I steht;

mit der Maßgabe, daß

(a) das Kohlenstoffatom von Q, das an das Stickstoffatom des Triazols oder an X gebunden ist, vollständig gesättigt ist und mit wenigstens einem Wasserstoffatom substituiert ist; (b)Heteroatom-Substituenten an dem Kohlenstoffatom von Q, das an das Stickstoffatom des Triazols oder an X gebunden ist, auf ein Sauerstoffradikal, so daß eine Etherbindung gebildet wird, oder auf ein Siliciumradikal beschränkt sind;

(c) Wenn ein Substituent des Kohlenstoffatoms von Q, das an das Stickstoffatom des Triazols oder an X gebunden ist, ein Sauerstoffradikal darstellt, der andere Substituent des Kohlenstoffatoms von Q, das mit dem Stickstoffatom des Triazols oder mit X verbunden ist, über eine Carbonylgruppe an den genannten Kohlenstoff gebunden ist; und

(d) Substituenten an dem Siliciumradikal an das Silicium über Sauerstoff oder Kohlenstoff gebunden sind.

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin Q für

steht;

R&sub1; für C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, OR&sub1;&sub1; oder CN steht;

R&sub2; für H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,

C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkyl,

C&sub4;-C&sub6;-Cycloalkylalkyl,

steht oder R&sub1; und R&sub2; zusammengenommen eine Ketalbrücke

darstellen können;

R&sub3; für Halogen oder Phenyl steht;

R&sub4; für H oder Halogen steht;

R&sub5; für C&sub1;-C&sub4;-Alkyl steht;

R&sub6; für C&sub5;-C&sub7;-Alkylcarbonyl oder

steht;

R&sub7; für H oder CH&sub3; steht;

R&sub8; und R&sub9; unabhängig für C&sub1;-C&sub4;-Alkyl,

oder OR&sub1;&sub0; stehen;

R&sub1;&sub0; für H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl steht;

R&sub1;&sub1; für H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub2;-C&sub4;-Alkenyl steht;

R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; unabhängig für H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl stehen;

n 0,1 oder 2 bedeutet; und

Z O oder CH&sub2; bedeutet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Radikal Q nicht mit einer Hydroxygruppe substituiert ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Kohlenstoffatom von Q, das an das Stickstoffatom von Triazol oder an X gebunden ist, mit wenigstens zwei Wasserstoffatomen substituiert ist.

5. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem Q für

steht.

6. Verfahren nach Anspruch 5, bei dem Q für Q&sub1; steht.

7. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem X für Br oder I steht.

8. Verfahren nach Anspruch 5, bei dem X für Br oder I steht.

9. Verfahren nach Anspruch 6, bei dem X für Br oder I steht.

10. Verfahren nach Anspruch 9, bei dem X für I steht.

11. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem QX in einer Konzentration von wenigstens etwa 6 Mol-% vorhanden ist.

12. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem QX in einer Konzentration von wenigstens etwa 4 bis 8 Mol-% vorhanden ist.

13. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem QX in einer Konzentration von wenigstens etwa 2 bis 10 Mol-% vorhanden ist.

14. Verfahren nach Anspruch 5, bei dem Q in einer Konzentration von wenigstens etwa 6 Mol-% vorhanden ist.

15. Verfahren nach Anspruch 5, bei dem Q in einer Konzentration von wenigstens etwa 4 bis 8 Mol-% vorhanden ist.

16. Verfahren nach Anspruch 5, bei dem Q in einer Konzentration von wenigstens etwa 2 bis 10 Mol-% vorhanden ist.

17. Verfahren nach Anspruch 6, bei dem Q in einer Konzentration von wenigstens etwa 6 Mol-% vorhanden ist.

18. Verfahren nach Anspruch 6, bei dem Q in einer Konzentration von wenigstens etwa 4 bis 8 Mol-% vorhanden ist.

19. Verfahren nach Anspruch 6, bei dem Q in einer Konzentration von wenigstens etwa 2 bis 10 Mol-% vorhanden ist.

20. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Isomerisierung bei einer Temperatur zwischen etwa 100 und 250ºC durchgeführt wird.

21. Verfahren nach Anspruch 5, bei dem die Isomerisierung bei einer Temperatur zwischen etwa 100 und 250ºC durchgeführt wird.

22. Verfahren nach Anspruch 6, bei dem die Isomerisierung bei einer Temperatur zwischen etwa 100 und 250ºC durchgeführt wird.

23. Verfahren nach Anspruch 6, bei dem die Isomerisierung in N,N-Dimethylformamid, Toluol, Xylol, ortho-Dichlorbenzol oder Methylethylketon durchgeführt wird.

24. Verfahren nach Anspruch 23, bei dem die Isomerisierung in Xylol durchgeführt wird.

25. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Isomerisierungsmittel der Formel III in situ in dem Reaktionsgemisch gebildet wird, indem zunächst eine Verbindung der

Formeln IV, V oder VI, die von der Verbindung der Formel III

verschieden ist, in das Reaktionsmedium eingebracht wird, worin R&sub1;&sub4; und R&sub1;&sub5; unabhängig für H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkylcarbonyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl,

stehen;

R&sub1;&sub6;, R&sub1;&sub7; und R&sub1;&sub8; unabhängig für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,

stehen;

Y und Z unabhängig für H, F, Cl, Br, I, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, C&sub1;-C&sub3;-Halogenalkyl, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub3;-Halogenalkoxy, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-S(O)m, C&sub1;-C&sub3;-Halogenalkyl-S(O)m, NO&sub2;, CN oder Phenyl stehen; und

m für 0, 1 oder 2 steht.

26. Verfahren nach Anspruch 5, bei dem das Isomerisierungsmittel der Formel III in situ in dem Reaktionsgemisch gebildet wird, indem zunächst eine Verbindung der Formel

die sich von der Verbindung der Formel III unterscheidet in das Reaktionsgemisch eingebracht wird.

27. Verfahren nach Anspruch 5, bei dem das Isomerisierungsmittel der Formel III in situ in dem Reaktionsgemisch gebildet wird, indem zunächst eine Verbindung der Formel

die sich von der Verbindung der Formel III unterscheidet, in das Reaktionsmedium eingebracht wird.

28. Verfahren nach Anspruch 5, bei dem das Isomerisierungsmittel der Formel III in situ in dem Reaktionsgemisch gebildet wird, indem zunächst eine Verbindung der Formel

29. Verfahren nach Anspruch 26, bei dem Q für Q&sub1; steht.

30. Verfahren nach Anspruch 27, bei dem Q für Q&sub1; steht.

31. Verfahren nach Anspruch 28, bei dem Q für Q&sub1; steht.