DE3803063A1 - Thioharnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung fuer die neutroneneinfangtherapie von malignen melanomen - Google Patents

Thioharnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung fuer die neutroneneinfangtherapie von malignen melanomen

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Thioharnstoffderivate der allgemeinen Formel I
Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung für die Neutroneneinfangtherapie von malignen Melanomen.
Thioharnstoffderivate sind als Substanzen bekannt, die sich aufgrund entweder der aktiven Melaninsynthese oder des Vorhandenseins von Melanin in malignen Melanomen selektiv anreichern lassen.
Maligne Melanome sind Tumoren der Melanocyten. Ihre Inzidenzfrequenz ist besonders groß in der hellhäutigen Bevölkerung. In den meisten Industrieländern ist die Frequenz steigend (s. z. B. Österlind und Möller Jensen, Recent Results in Cancer Research, Band 102, S. 8, 1986).
Die gegenwärtige Behandlung der Melanome besteht in der operativen Entfernung des Primärtumors. Entsprechend dem histologisch ermittelten Klassierungsgrund werden auch die Haut bis zu den regionalen Lymphknoten und die Lymphknoten operativ entfernt. Dennoch ist die Fünfjahres-Überlebensrate bei Melanomen Grad II und höher, aber auch schon bei Grad I mit hohem prognostischen Index (Kopf et al., Cancer 59, 1236, 1987), sehr gering, da es nicht möglich scheint, alle In-Transit-Metastasen der Haut und der Lymphknoten zu entfernen.
Eine Strahlenbehandlung der betroffenen Glieder zur Sterilisierung dieser Metastasen mit oder ohne radikale Chirurgie ist bisher nicht erfolgreich gewesen (Kynaston, Aust. N. Z. J. Surg. 48, 36, 1978).
Die bekannte Neutroneneinfangtherapie als eine Art der Strahlentherapie nutzt die Eigenschaft von Bor-10 (das 20% des natürlich vorkommenden Nuklidgemisches ausmacht und aus diesem Gemisch angereichert werden kann) aus, ein thermisches Neutron mit im Vergleich zu den anderen Nukliden des Körpers sehr hoher Wahrscheinlichkeit einzufangen und aufgrund des Einfangs in ein Helium-4- und ein Lithium-7-Teilchen zu zerfallen (Locher, Am. J. Roentgenol. 36, 1, 1936). Jedes dieser beiden Teilchen ist aufgrund seiner hohen kinetischen Energie in der Lage, mit einem einzelnen Ereignis eine Zelle zu sterilisieren (Gabel et al., Radiat. Res. 68, 307, 1984).
Für eine erfolgreiche Therapie sind, in Abhängigkeit von der Tiefe des Tumors und dem Energiespektrum des Neutronenstrahls, mindestens 14 ppm Bor-10 im Zielgewebe notwendig, bei einem Bor-im-Tumor zu Bor-in-der- Umgebung-Verhältnis von etwa 10 : 1 (Fairchild und Bond, Int. J. Radiatation Oncology Biol. Phys. 11, 831, 1985). Für einen thermischen Neutronenstrahl und eine Tumortiefe von 4 cm ergibt sich dabei, daß eine Therapie bei einem Borverhältnis von 3 : 1 zwischen Bor-im-Tumor und Bor-in-der-Umgebung nicht möglich ist. Bei einem Verhältnis von 10 : 1 werden 36 ppm benötigt.
Die Neutroneneinfangtherapie unterscheidet sich daher von anderen Modalitäten der Strahlentherapie darin, daß ein externer Strahl nur dort eine hohe Strahldosis hervorruft, wo sich vorher ein anderer, chemischer Stoff angereichert hat. Sie unterscheidet sich von anderen Modalitäten der Chemotherapie dadurch, daß ein sich anreichernder Stoff erst durch die Zuführung eines gerichteten Strahls seine tumorizide Wirkung entfaltet.
Als melanomsuchende Substanzen waren außer den bereits genannten Thioharnstoffderivaten auch Aminosäuren diskutiert worden. So hat Mishima (Pigment Cell. 2, 395, 1976) ein Boranaloges von Dihydroxyphenylalanin hergestellt. Eine Tumorakkumulation ist aber nicht beschrieben.
Erstmals wurde von Glass (Proc. 1st Int. Symp. NCT, S. 255, 1984, BNL Report 51730) am p-Dihydroxyborylphenylalanin (BPA) gezeigt, daß sich borhaltige Verbindungen in Melanomen temporär physiologisch anreichern lassen.
Es wurden 6 Stunden nach einer interaperitonealen Injektion Borkonzentrationen im Tumor von bis zu 30 ppm gefunden, bei einem Tumor-zu-Blut- und Tumor-zu-Muskel-Verhältnis von etwa 5 : 1. Nach 24 Stunden war die Borkonzentration im Tumor wieder sehr gering und für eine Therapie nicht ausreichend.
Mishima (Proc. 1st Int. Symp. NCT, S. 355, 1984, BNL Report 51730) hat über die Behandlung eines Melanoms in Schweinen mit Neutronenbestrahlung nach vorheriger periläsionaler Injektion von insgesamt 10 g BPA berichtet.
Die Verwendung von borhaltigen Thiouracilderivaten in der Neutroneneinfangtherapie ist bereits von Fairchild (Cander Res. 42, 5126 (1982) vorgeschlagen worden. Trotz einiger Syntheseversuche (Wilson, Australia- Japan Workshop on Neutron Capture Therapy for Malignant Melanoma, 1986) ist jedoch bisher kein borhaltiges Thiouracilderivat literaturbekannt. Dies liegt insbesondere wohl an der Eigenschaft der Dihydroxyborylgruppe, unter sowohl sauren wie basischen Bedingungen abgespalten zu werden. Die Dihydroxyborylgruppe war schon von Schinazi und Prusoff [Tetrahedron Lett. 50, 4981 (1978); J. Org. Chem. 50, 841 (1985)] für die Neutroneneinfangtherapie eingeführt worden.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, stabile borhaltige Harnstoffderivate zur Verfügung zu stellen und Verfahren zu deren Herstellung anzugeben.
Diese Aufgabe wird gelöst durch Bereitstellung der borhaltigen Thioharnstoffderivate der allgemeinen Formel I,
worin R=H oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist oder aber unter Wegfall von R und/oder dem amidischen Wasserstoffatom von einem oder beiden Stickstoffatomen terminale Doppelbindungen ausgehen,
X und X′ ausgewählt sind aus der Gruppe
aber nicht gleichzeitig m, n und o Null sein können und wobei zumindest wenn n =0 wenigstens einer der Reste R′ und R″ ein borhaltiger Substituent ist und die übrigen Reste R′ und R″ Wasserstoff und/oder Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sind sowie deren Salze mit physiologisch unbedenklichen organischen und anorganischen Basen oder Säuren.
Die erfindungsgemäßen Thioharnstoffderivate werden nach den Verfahren gemäß den Ansprüchen 13 bis 26 hergestellt.
Die besondere Schwierigkeit bestand darin, für die erfindungsgemäßen Substanzen jeweils geeignete Syntheswege zu finden, da diese präparativ nur sehr schwer zugänglich sind. Besonders die Dihydroxyborylgruppe wird sowohl sauer als auch alkalisch wieder leicht vom entsprechenden X bzw. X′ abgespalten.
Im Rahmen der Erfindung liegen alle cyklischen Thioharnstoffderivate, in denen der cyklische Teil, abgesehen von der Gruppierung
aus Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel oder Kombinationen dieser Elemente aufgebaut ist, wobei der cyklische Teil gesättigt oder ungesättigt sein kann und die Anzahl der die beiden Stickstoffatome des Thioharnstofffragments verbindenden Glieder 2 bis 10 ist, in denen die Kohlenstoff- und/oder Stickstoffatome des cyklischen Teils Wasserstoffatome tragen oder diese Wasserstoffatome durch Alkyxlgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, wobei der cyklische Teil mindestens einen borhaltigen Rest aufweist. Der borhaltige Rest kann über nur eine Bindung oder über mehrere Bindungen an verschiedene Atome an den cyklischen Teil gebunden sein.
Erfindungsgemäße Substanzen sind insbesondere die im nachfolgenden Formelschema zusammengestellten:
Von vorstehend genannten Verbindungen sind
5-Dihydroxyboryl-2-thiouracil, 5-Dihydroxyboryl-2,4-dithiouracil,
5-Dihydroxyboryl-6-propyl-2-thiouracil, 5-Dihydroxyboryl-6-propyl- 2,4-dithiouracil und das
4- und 5-Dihydroxyboryl-1-methylimidazol-2-thiol
besonders bevorzugt.
Zur Herstellung der die -B(OH)₂-Gruppe enthaltenden Verbindungen A, B, C, D, H, I, K und L und analoger, hier nicht explizit beschriebener Verbindungen, konnte aus prinzipiell 6 möglich erscheinenden Synthesestrategien ein erfolgreiches Verfahren herausgearbeitet werden.
Die Einführung der Dihydroxyborylgruppe an cyklischen Thioharnstoffderivaten der hier beschriebenen Art gelingt erfindungsgemäß, indem zunächst die am Thioharnstoff-S-Atom durch die Benzylschutzgruppe blockierte und in der später durch die Dihydroxyborylgruppe zu besetzenden Position mit Halogen (Cl, Br, J) substituierte heterocyklische Verbindung hergestellt wird. Dieses Ausgangsprodukt kann gegebenenfalls durch geeignete Reaktionen weiter funktionalisiert werden. In dieses, gegebenenfalls funktionalisierte, Ausgangsprodukt wird dann der Vorläufer der Dihydroxyborylgruppe eingeführt, indem das Ausgangsprodukt mit einer lithiumorganischen Verbindung, vorzugsweise n-Butyllithium, unter Ersatz des Halogenatoms lithiiert wird, die lithiierte Verbindung mit einem Borsäuretrialkylester, vorzugsweise Borsäuretri-n-butylester, in die entsprechende Dialkoxyborylverbindung überführt und aus dieser durch Umsetzung mit Diethanolamin als Vorstufe die O,O′-Diethanolaminoborylverbindung hergestellt wird, welche isoliert wird.
Durch Behandlung mit einer Lewis-Säure, vorzugsweise AlBr₃, AlCl₃ oder BBr₃, wird aus der blockierten Thiobenzylverbindung die Benzylgruppe abgespalten und die entsprechende Thioharnstoffverbindung in Freiheit gesetzt; die Diethanolaminogruppe wird dann noch unter Ausbildung der Zielverbindung hydrolytisch abgetrennt.
Die Reaktionsfolge ist nachstehend formelmäßig anhand zweier Beispiele dargestellt:
Nach einem ähnlichen Schema läßt sich beispielsweise die Undecahydrododecaboranyl-Gruppe als borhaltiger Rest an einem cyklischen Thioharnstoffderivat einführen, indem beispielsweise 2-Benzylthio-4-chlorpyrimidin oder ein anderes halogen-funktionalisiertes, mit der Benzylgruppe geschütztes Thioharnstoffderivat mit dem Amino-undecahydrododecaborat-Anion reagieren gelassen wird. Die Abspaltung der Benzylschutzgruppe erfolgt anschließend wie oben beschrieben. Als Beispiel ist nachstehend die Darstellung von 4-Undecahydrododecaboranylaminopyrimidin-2-thiol angegeben:
Mit Mercaptoundecahydrododecaborat läßt sich das analoge schwefelhaltige Produkt gewinnen, wenn dieses mit z. B. 2-Benzylthio-4-chlorpyrimidin reagieren gelassen und das Reaktionsprodukt zur Abspaltung der Benzylschutzgruppe mit einer Lewis-Säure umgesetzt wird.
Erfindungsgemäße Thioharnstoffderivate, die zwischen dem cyklischen Thioharnstoffgerüst und dem eigentlichen borhaltigen 1,2-Dicarba-closododecaboranyl-Rest oder 1,2-Dicarba-nido-undecacarboranyl-Rest eine Oxalkylen-, Thioalkylen- oder Aminoalkylenseitenkette aufweisen, sind erhältlich durch Reaktion der entsprechenden Thiobenzylverbindung, die dort, wo ein borhaltiger Substituent über eine Seitenkette der oben angegebenen Art eingeführt werden soll, (eine) -OH-, -SH- oder <NR″′H-Gruppe (R″′=Alkyl mit C₁ bis C₈) tragen mit dem entsprechenden 1-(ω-Haloalkyl)-1,2-dicarba-closo-dodecaboran
mit X=Cl, Br, J und q =1-8 unter neutralen oder basischen Bedingungen und Umsetzung des Reaktionsprodukts mit einer Lewis-Säure zur Abspaltung der Benzylgruppe. Ob eine closo- oder nido-Borverbindung erhalten wird, läßt sich durch geeignete Wahl des pH-Wertes steuern.
Zur Darstellung weiterer erfindungsgemäßer Substanzen sind jeweils spezielle Verfahren entwickelt worden, die nachstehend beispielhaft erläutert werden.
Erfindungsgemäße Thioharnstoffderivate mit borhaltigen Resten, die zwischen dem 6gliedrigen cyklischen Thioharnstoffgerüst und der eigentlichen borhaltigen Carboranylgruppe eine Thioalkylenseitenkette aufweisen, sind durch Reaktion von 4-Thiouracil mit den entsprechenden Halogenoalkylcarboranen erhältlich, wobei die Thiofunktion in 2-Position des Harnstoffgerüstes in bekannter Weise eingeführt wird:
Weitere analoge erfindungsgemäße Pyrimidinderivate, die anstelle der Thioalkylenseitenkette eine Oxalkylen- oder Aminoalkylenseitenkette aufweisen, können hergestellt werden, indem Uracil bzw. 4-Iminouracil zur Umsetzung mit den entsprechenden Halogenalkylcarboranen verwendet wird.
Borhaltige Thiotriazolderivate im Rahmen der Erfindung, die zwischen dem Triazolgerüst und einer Carboranylgruppe als Seitenkette eine Methylenbrücke oder eine Alkylenkette mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen besitzen, werden gewonnen durch Umsetzung von gegebenenfalls entsprechend substituiertem Thiosemicarbazid mit einem geeigneten ω-Carboranylacylchlorid über das entsprechende N″-ω-Carboranylacetylthiosemicarbazid sowie dessen Cyklisierung unter Einwirkung einer Base und anschließende Wasserabspaltung. Nachstehend ist exemplarisch die Darstellung von 5-Nidocarboranylmethyl-1-methyl-2-thio-1,3,4-triazol angegeben:
N,N′-Thiocarbonyl-1,2-bis-(aminomethyl)-nidocarboran als Beispiel eines Derivates, das einen Siebenring enthält, in welchem die benachbarten C-Atome der Carboranylgruppe als borhaltiger Rest eine gemeinsame Kante mit dem Grundgerüst des cyklischen Thioharnstoffderivates bilden, erhält man durch nucleophile Addition beider Aminogruppen von N,N′-Thiocarbonyl- 1,2-bis-(aminomethyl)-nidocarboran an Schwefelkohlenstoff und saure Abspaltung von Schwefelwasserstoff:
Durch geeignete Auswahl aus der Vielzahl der hier vorgestellten Verfahren und gegebenenfalls durch Kombination mehrerer Einzelverfahren lassen sich alle unter den Hauptanspruch fallenden Verbindungen darstellen.
Die Verteilung von Bor in Gewebe wurde am Beispiel von Dihydroxyborylthiouracil mittels der "Quantitativen Neutroneneinfangradiographie" (Gabel et al., Cancer Res. 47, 5451, 1987) gemessen. Dabei wurde überraschend gefunden, daß sich mit den neuartigen, erfindungsgemäßen Substanzen, verglichen mit dem bisher besten Stoff für die Anreicherung von Bor in Melanomen, dem Dihydroxyborylphenylalanin, erhebliche Vorteile ergeben:
  • - Dihydroxyborylthiouracil (BTU) reichert sich im Tumor für lange Zeit (mehrere Tage bis Wochen) an.
    • Für die Behandlung von Tumoren ist dies ein entscheidender Vorteil, weil die einmal erreichte Anreicherung aufrechterhalten wird und dadurch mehrfache, zeitlich getrennte Gaben des Stoffes zu größerer Akkumulation führen. Außerdem können auf diese Weise zum Beispiel auch diejenigen Zellen mit Bor beladen werden, die sich während einer einmaligen Gabe in einer für die Aufnahme des Stoffes ungünstigen Phase des Zellcyklus befanden. Auch ist der Zeitpunkt zwischen Gabe und Bestrahlung in größeren Grenzen veränderbar. Für eine protraktierte oder fraktionierte Bestrahlung ist eine lange Verweilzeit des Bors im Tumor Voraussetzung.
  • - BTU verläßt die anderen nicht-melanomgeschädigten Organe des Körpers schnell.
    • Die Verbindung verläßt den Körper über Harn und Galle. Halbwertzeiten in Blut und Muskel bewegen sich um 2 Stunden. Eine Bestrahlung kann daher relativ bald nach der letzten Gabe erfolgen.
  • - Mit den erfindungsgemäßen Substanzen lassen sich Verhältnisse zwischen Bor-Konzentration in dem Tumor und in seiner direkten Umgebung (Blut, Muskel, Haut) von bis zu 50 : 1 erreichen.
  • - Maximalkonzentrationen im Tumor von 100 ppm Bor und höher können realisiert werden.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, insbesondere der erfindungsgemäßen Verfahren und der Verwendung der Verfahrensprodukte. Hierbei bezeichnet "Carboran" den 1,2-Dicarba-closo-dodecaboran-Rest, "Nidocarboran" den daraus abgeleiteten 1,2-Dicarba-nido-undecaborat-Rest. In den Formeln bezeichnet "Me" einen Methyl-, "Bz" einen Benzylrest.
I.) Die Einführung der Benzylthio-Schutzgruppe a) 2-Benzylthio-5-brom-4-chlorpyrimidin (I)
Eine Suspension von 72 g (0,242 Mol) 2-Benzylthio-5-bromuracil (Barrett, Goodman und Dittmer, J. Amer. Chem. Soc. 70, 1753, 1948) in 250 ml frisch destilliertem Phosphoroxychlorid wird 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das restliche Phosphoroxychlorid am Rotationsverdampfer abgezogen, der Rückstand langsam mit 250 ml Eiswasser versetzt und ausgeethert. Die Etherphase wird mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird durch Kugelrohrdestillation gereinigt (170°C, 0,03 mm).
Ausbeute 40 g=59%, weiße Kristalle, Schmelzpunkt 56-57°C.
b) 2-Benzylthio-5-brom-4-methoxypyrimidin (II)
Zu einer Suspension von 3,25 g (0,06 Mol) Natriumethylat in 100 ml trockenem Toluol werden unter Eiskühlung und kräftigem Rühren 17 g (0,054 Mol) I, gelöst in 50 ml trockenem Toluol, getropft, so daß die Temperatur nicht über 25°C steigt. Es wird noch 2 Stunden gerührt, vom NaCl abfiltriert und das Toluol am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wird durch Kugelrohrdestillation gereinigt (160°C, 0,03 mm).
Ausbeute 13,5 g=80%, weiße Kristalle, Schmelzpunkt 48-49°C.
c) 2,4-Bis-(benzylthio-5-brompyrimidin (V)
14,7 ml (0,125 Mol) Benzylmercaptan und 3 g (0,13 Mol) Natrium werden in 200 ml trockenem Toluol auf 80°C erhitzt und 12-18 Stunden kräftig gerührt. Die entstandene Thiolatsuspension wird im Eisbad gekühlt und tropfenweise mit 14 g (0,062 Mol) 5-Brom-2,4-dichlorpyrimidin (Hilbert und Jansen, J. Amer. Chem. Soc. 56, 134, 1934) versetzt, so daß die Temperatur nicht über 25°C steigt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und anschließend durch Filtration von NaCl und Thiolatresten befreit. Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand durch Kugelrohrdestillation gereinigt (200°C, 0,03 mm).
Ausbeute 16,4 g=66%, weiße Kristalle, Schmelzpunkt 66-67°C.
II.) Herstellung von borhaltigen Thioharnstoff-Derivaten 1a) Diethanolaminderivat von 2-Benzylthio-5-dihydroxyboryl-4-methoxypyrimidin (III)
Ein 250 ml-Dreihalskolben, ausgestattet mit einem Tieftemperaturthermometer und einem Gummiseptum, wird zunächst mit Stickstoff geflutet und mit einem Heißluftföhn gründlich getrocknet. 5 g (16 mMol) II, gelöst in 150 ml trockenem, frisch destilliertem THF, werden dann mit Hilfe einer Injektionsspritze durch das Septum in den Kolben gespritzt. Die Lösung wird durch eine Kältemischung (EtOH/fl N₂) auf -100°C abgekühlt. 11 ml (17,5 mMol) einer 1,6molaren Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan und 5 ml (18,5 mMol) Borsäure-tri-n-butylester werden in Injektionsspritzen aufgezogen und, durch Reagenzgläser geschützt, für ca. 10 Minuten in die Kältemischung gestellt und so auf ca. -80°C abgekühlt. n-Butyllithium wird nun über einen Zeitraum von 5 Minuten in den Kolben gespritzt. Dabei darf die Temperatur im Kolbeninneren -85°C nicht überschreiten. Anschließend wird noch 10 Minuten gerührt und dann der Borsäureester in den Kolben gespritzt. Das Reaktionsgemisch wird nun über einen Zeitraum von 1,5 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml 2 M NaOH gelöst und mit 4×50 ml Ether ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird mit konzentrierter HCl auf pH 2 angesäuert und wiederum ausgeethert. Die Etherphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer auf 30-40 ml eingeengt. Zu dieser Lösung wird dann solange eine gesättigte Lösung von Diethanolamin in Ether gegeben, bis kein weiterer Niederschlag mehr entsteht. Die Kristalle werden abfiltriert und in wenig Ethanol gelöst. Zu dieser Lösung wird solange Petrolether (Kp 35-60°C) gegeben, bis eine leichte Trübung entsteht. Die Lösung wird 3 Stunden stehengelassen, der entstandene Niederschlag abfiltriert und im Trockenschrank bei 100°C getrocknet.
Ausbeute 3,5 g=63,4%, weiße Kristalle, Schmelzpunkt 185-186°C.
b) 5-Dihydroxyboryl-2-thiouracil (A)
Zu einer Lösung von 15,5 g (58 mMol) AlBr₃ in 100 ml trockenem Toluol werden nach und nach unter kräftigem Rühren 5 g (14,5 mMol) von III zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden bei 50-60°C gerührt, abgekühlt und langsam mit 100 ml Eiswasser versetzt. Das Rohprodukt wird abfiltriert, in 75 ml 1 M NaOH gelöst und ausgeethert. Anschließend wird die wäßrige Phase mit konzentrierter HCl auf pH 2 angesäuert, der Niederschlag abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Er wird aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute 1,2 g=48,2%, weiße Kristalle, Schmelzpunkt über 300°C.
Elementaranalyse: C₄H₅BN₂O₃S
2a) Diethanolaminderivat von 2,4-Bis-(benzylthio)-5-dihydroxyborylpyrimidin (VI)
6,45 g (16 mMol) V, 11 ml (17,5 mMol) einer 1,6-molaren Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan und 5 ml (18,5 mMol) Tri-n-butylborat werden wie zu III umgesetzt und aufgearbeitet.
Ausbeute 3,9 g=55,8%, weiße Kristalle, Schmelzpunkt 157-158°C.
b) 5-Dihydroxyboryl-2,4-dithiouracil (B)
6,33 g (14,5 mMol) VI und 15,5 g (58 mMol) AlBr₃ werden wie zu A umgesetzt. Das Produkt wird ein weiteres Mal in 3 M NaOH aufgelöst, ausgeethert, mit konzentrierter HCl auf pH=2 angesäuert und abfiltriert.
Ausbeute 1,1 g=40,4%, gelbliche Kristalle, Schmelzpunkt über 300°C.
Elementaranalyse: C₄H₅BN₂O₂S₂ × 0,5 H₂O
Analog werden 5-Dihydroxyboryl-6-propyl-2-thiouracil und 5-Dihydroxyboryl-6-propyl-2,4-dithiouracil hergestellt.
3. Synthese von 4-(3-Carboranylpropyl)thiyl-pyrimidin-2-thiol (E)
4-Thiouracil (Mizumo, Ikehara und Watanabe, Chem. Pharm. Bull. 10, 647, 1962) wird mit Iodpropylcarbon (Zarkharkin, Brattsev und Chapovskii, J. Gen. Chem. USSR 35, 2149, 1965) in Dimethylformamid zum 4-(3-Carboranylpropyl)thiyl-pyrimidin-2-ol umgesetzt. Mit Phosphoroxychlorid wird in literaturbekannter Weise das 2-Chlorderivat und daraus mit Thioharnstoff, ebenfalls in literaturbekannter Weise, das 2-Thiolderivat hergestellt.
4. Synthese von 4(5)-Dihydroxyboryl-1-methylimidazol-2-thiol (H/I)
Aus 2-Benzylthio-4(5)-iodimidazol (Huebner und Scholz, U.S.P. 26 54 761, 1951) wird mit Dimethylsulfat das 2-Benzylthio-4(5)-iod-1-methylimidazol dargestellt. Dies wird in THF bei -85°C erst mit einer äquimolaren Menge Butyllithium, dann mit Borsäuretributylester umgesetzt. Die weitere Aufarbeitung und Abspaltung der Benzylgruppe erfolgt wie für 5-Dihydroxyboryl- 2-thiouracil beschrieben.
5. Synthese von 4-Undecahydrododecaboranylamino-pyrimidin-2-thiol (N)
2-Benzylthio-4-chlorpyrimidin wird mit Natrium-aminoundecahydrododecaborat (Nakagawa und Aono, Chem. Pharm. Bull., 24, 778, 1976) in DMF umgesetzt. Die Abspaltung der Benzylgruppe erfolgt wie für 5-Dihydroxyboryl-2-thiouracil beschrieben.
Analog wird 4-Undecahydrododecaboranylthio-pyrimidin-2-thiol mit Dinatrium-mercaptoundecahydrododecaborat hergestellt.
6. Synthese von 5-Nidocarboranylmethyl-1-methyl-2-thio-1,3,4-triazol (P)
N-Methyl-thiosemicarbazid wird mit β-Carboranylacetylchlorid (Zakharkin, Chapovskii, Brattsev und Stanko, J. Gen. Chem. 36, 892, 1966) zum N-Methyl-N″-β-carboranylacetyl-thiosemicarbazid umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird mit NaOH analog zu Kröger, Sattler und Beyer, Ann. Chem. 643, 128 (1961) cyklisiert.
7. Synthese von N,N′-thiocarbonyl-1,2-bis-(aminomethyl)-nidocarboran (Q)
1,2-Bis-(aminomethyl)-nidocarboran (Zakharkin und Grebennikov, Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. 2019, 1966) wird unter Stickstoff mit Schwefelkohlenstoff in 50%igem wäßrigen Ethanol entsprechend Chau-Der Li, Mella und Sartorelli, J. Med. Chem. 24, 1989 (1981) langsam erhitzt. Nach 1 Stunde wird eine äquimolare Menge konzentrierte Salzsäure zugesetzt und nach weiterem Kochen über Nacht aufgearbeitet.
III. Anwendungsbeispiel Herstellung einer 5-Dihydroxyboryl-2-thiouracillösung für die intraperitoneale Injektion
50,4 mg 5-Dihydroxyboryl-2-thiouracil werden in 10 ml 0,12 M NaOH gelöst und mit 0,12 M HCl auf pH=7,8 gebracht. Die Lösung wird sterilfiltriert.
2. Herstellung einer enteralen Darreichungsform
a) Man löst 500 mg 5-Dihydroxyboryl-2-thiouracil in 10 ml 1 M Tris-hydroxymethylaminomethan.
b) Man mischt 4,5 g Mannit und 2 g Methylhydroxyethylcellulose ca. 3 Minuten, gibt die Mischung durch ein Sieb mit 0,8 mm Maschenweite und mischt nochmals 3 Minuten. Danach wird das erhaltene Pulver mit der nach a) hergestellten Granulierlösung portionsweise befeuchtet und angerieben, das feuchte Granulat durch ein Sieb mit 1,25 mm Maschenweite gegeben, danach 2 Stunden bei 50°C und 27 kPa (200 Torr) getrocknet, durch ein Sieb mit 1,0 mm Maschenweite egalisiert und abschließend wiederum 3 Minuten gemischt. Das erhaltene Granulat wird zum Gebrauch mit 100 ml Wasser p. i. vermischt und innerhalb 5 Minuten nach Herstellung verwendet.
3. Anwendung der Verbindung
Jeweils 0,5 ml der oben unter Beispiel III 1. dargestellten Lösung werden 5 mal in Abständen von 6 Stunden intraperitoneal in Balb/c Mäuse, denen am hinteren Unterschenkel ein Harding- Passey-Melanom subkutan implantiert ist, injiziert. Die Aufnahme im Tumor wird durch "Quantitative Neutroneneinfanggradiographie" zu 15-30 ppm bestimmt. Der Tumor wird einmalig mit einem Neutronenstrahl eines Reaktors bestrahlt, wobei der Rest des Körpers durch Lithiumfluorid in Epoxyharz vor thermischen Neutronen geschützt wird. Der Zuwachs des Tumors wird über einen Zeitraum von mehreren Wochen täglich gemessen. Bei einer Neutronendosis von 8 MW×min am Medical Research Reactor des Brookhaven National Laboratory wird beobachtet, daß in etwa der Hälfte einer Versuchstiergruppe der Tumor nicht weiter wächst, in der anderen Hälfte der Gruppe ein Tumorwachstum erst nach 7 bis 10 Wochen beobachtet wird. Bei Abwesenheit von Bor wird eine Verlangsamung des Tumorwachstums nur in den ersten 3 Wochen nach der Bestrahlung gefunden.

Claims (28)

1. Thioharnstoffderivate der allgemeinen Formel I worin R=Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist oder aber unter Wegfall von R und/oder dem amidischen Wasserstoffatom von einem oder beiden Stickstoffatomen terminale Doppelbindungen ausgehen,
X und X′ ausgewählt sind aus der Gruppe aber nicht gleichzeitig m, n und o Null sein können und wobei zumindest wenn n =0 wenigstens einer der Reste R′ und R″ ein borhaltiger Substituent ist und die übrigen Reste R′ und R″ Wasserstoff und/oder Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sind
sowie deren Salze mit physiologisch unbedenklichen organischen und anorganischen Basen oder Säuren.
2. Thioharnstoffderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der borhaltige Substituent die Dihydroxyborylgruppe ist.
3. Thioharnstoffderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der borhaltige Substituent eine polyedrische Borwasserstoffgruppe ist.
4. Thioharnstoffderivate nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Borwasserstoffgruppe die closo-Dodecaboranylgruppe ist.
5. Thioharnstoffderivate nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß der borhaltige Substituent eine Seitenkette aufweist, über die der borhaltige Substituent an das entsprechende X bzw. X′ gebunden ist.
6. Thioharnstoffderivate nach Anspruch 2, 3 und 5.
7. Thioharnstoffderivate nach Anspruch 3, 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Borwasserstoffgruppe zusätzlich mindestens 1 Kohlenstoffatom aufweist.
8. Thioharnstoffderivate nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Borwasserstoffgruppe 2 Kohlenstoffatome besitzt (Dicarbaborangruppe).
9. Thioharnstoffderivate nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß der bor- und kohlenstoffhaltige Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe der Substituenten 1,2-Dicarba-closododecaboranyl-, 1,2-Dicarba-nido-undecacarboranyl-.
10. Thioharnstoffderivate nach einem der Ansprüche 5 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Seitenkette -E-(Alkylen)- mit ist, wobei R″′=H oder Alkyl mit C₁ bis C₈ ist und die Alkylenfunktion 0 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist.
11. Thioharnstoffderivate nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der (die) borhaltige(n) Substituent(en) über (eine) B-C-, (eine) C-C-, (eine) B-O- oder B-N-Bindung(en) mit dem entsprechenden X bzw. X′ verknüpft ist (sind).
12. 5-Dihydroxyboryl-2-thiouracil
Dihydroxyboryl-2,4-dithiouracil
5-Dihydroxyboryl-6-propyl-2-thiouracil
5-Dihydroxyboryl-6-propyl-2,4-dithiouracil
4-(3-Carboranylpropyl)thiyl-pyrimidin-2-thiol
4-(3-Nidocarboranylpropyl)thiyl-pyrimidin-2-thiol
5-[N-(3-Carboranylpropyl)N,N-dimethyl]amino-2-thiouracil
4-(5)-Dihydroxyboryl-1-methylimidazol-2-thiol
4(5)-Dihydroxyboryl-5(4)-methyl-1-methylimidazol-2-thiol
4-Undecahydrododecaboranylthiyl-pyrimidin-2-thiol
4-Undecahydrododecaboranylamino-pyrimidin-2-thiol
5-Carboranylmethyl-1-methyl-2-thio-1,3,4-triazol
5-Nidocarboranylmethyl-1-methyl-2-thio-1,3,4-triazol
N,N′-thiocarbonyl-1,2-bis-(aminomethyl)-nidocarboran.
13. Verfahren zur Herstellung von Thioharnstoffderivaten der allgemeinen Formel II worin R=H bzw. eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist
X und X′ ausgewählt sind aus der Gruppe wobei m =0, 1, 2 und o =0, 1, 2 aber m und o nicht gleichzeitig Null sind und wobei wenigstens einer der Reste R′ und R″ ein borhaltiger Rest ist und die übrigen Reste R′ und R″=H und/oder Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sind, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel III in welcher derjenige (diejenigen) Rest(e) R′ und R″, die im Endprodukt der (die) borhaltige(n) Rest(e) ist (sind), bereits als solcher (solche) wie im Endprodukt oder als Dialkyloxyborylrest(e), vorzugsweise als Diethanolaminoborylrest(e), enthalten ist (sind),
mit einer Lewis-Säure umgesetzt wird und aus gegebenenfalls vorhandenen Dialkoxyborylresten Dihydroxyborylreste hydrolytisch freigesetzt werden.
14. Verfahren nach Anspruch 13 zur Herstellung von Thioharnstoffderivaten der allgemeinen Formel II, wobei wenigstens einer der Reste R′ und R″ -E-(Alkylen)-Z mit ist und R″′ Wasserstoff oder Alkyl mit C₁ bis C₈ ist und die Alkylenfunktion 1 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist und Z der 1,2-Dicarba-closododecaboranyl-Rest oder 1,2-Dicarba-nido-undecacarboranyl-Rest ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in welcher R′ und R″ die angegebene Bedeutung haben, mit einer Lewis-Säure umgesetzt wird.
15. Verfahren zur Herstellung von Iso-thioharnstoffderivaten der allgemeinen Formel III, wobei wenigstens einer der Reste R′ und R″ -E-(Alkylen)-Z mit ist und R″′ Wasserstoff oder Alkyl mit C₁ bis C₈ ist und die Alkylenfunktion 1 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist und Z der 1,2-Dicarba-closo-dodecaboranyl-Rest oder 1,2-Dicarba-nido-undecacarboranyl-Rest ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in welcher an derjenigen (denjenigen) Position(en), die im Endprodukt den (die) -E-(Alkylen)-Z-Substituent(en) trägt (tragen) als -OH, -SH oder <R″′H vorhanden ist (sind), mit dem entsprechenden 1-(ω-Haloalkyl)-1,2-dicarba-closo-dodecaboran mit X=Cl, Br, J und q =1 bis 8 unter neutralen oder basischen Bedingungen umgesetzt wird.
16. Verfahren nach Anspruch 13 zur Herstellung von Thioharnstoffderivaten der allgemeinen Formel II, wobei wenigstens einer der Reste R′ und R″ -E-Z mit ist und R″′ Wasserstoff oder Alkyl mit C₁ bis C₈ und Z der Undecahydrododecaborat-Rest ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in welcher R′ und R″ die angegebene Bedeutung haben, mit einer Lewis-Säure umgesetzt wird.
17. Verfahren zur Herstellung von Iso-thioharnstoffderivaten der allgemeinen Formel III, wobei wenigstens einer der Reste R′ und R″ -E-Z mit ist und R″′ Wasserstoff oder Alkyl mit C₁ bis C₈ ist und Z der Undecahydrododecaborat-Rest ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in welcher an derjenigen (denjenigen) Position(en), die im Endprodukt den (die) -E-Z-Substituent(en) trägt (tragen) als Substituent Chlor, Brom oder Jod vorhanden ist (sind), mit dem entsprechenden H-E-Undecahydrododecaborat umgesetzt wird, wobei -E- die oben angegebene Bedeutung hat.
18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß mit Mercaptoundecahydrododecaborat umgesetzt wird.
19. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß mit Aminoundecahydrodecaborat umgesetzt wird.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 13, 14 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß mit AlBr₃, AlCl₃ oder BBr₃ als Lewis-Säure umgesetzt wird.
21. Verfahren zur Herstellung von Thioharnstoffderivaten der allgemeinen Formel IIa worin mit R″′=H oder Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und p =1 bis 8 ist und Z der 1,2-Dicarba-closo- dodecaboranyl-Rest oder 1,2-Dicarba-nido-undecaboranyl-Rest ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel worin mit R″′=H oder Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, mit einem 1-(ω-Haloalkyl)-1,2-dicarba-closo-dodecaboran mit X=Cl, Br, J und p =1 bis 8 unter neutralen oder basischen Bedingungen umgesetzt wird.
22. Verfahren nach Anspruch 15 oder 21, dadurch gekennzeichnet, daß mit 1-(3-Iodpropyl)carboran umgesetzt wird.
23. Verfahren nach Anspruch 15 oder 21, dadurch gekennzeichnet, daß mit Chlormethylcarboran umgesetzt wird.
24. Verfahren zur Herstellung von Thioharnstoffderivaten der Formel IIb worin R=H oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und γ =1 bis 5 ist, dadurch gekennzeichnet, daß ein Thiosemicarbazid der Formel mit einem ω-Carboranylacylhalogenid umgesetzt und das Umsetzungsprodukt durch Einwirkung einer Base cyklisiert wird.
25. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß mit β-Carboranylacetylchlorid umgesetzt wird.
26. Verfahren zur Herstellung von N,N′-Thiocarbonyl-1,2-bis-(aminomethyl)- nido-carboran, dadurch gekennzeichnet, daß 1,2-Bis- (aminomethyl)-nidocarboran mit Schwefelkohlenstoff umgesetzt wird.
27. Pharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung gemäß den Patentansprüchen 1 bis 12.
28. Verwendung der Verbindungen gemäß den Patentansprüchen 1 bis 12 für die Neutroneneinfangtherapie maligner Melanome.
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