DE3780448T2

DE3780448T2 - Zusammensetzungen zur behandlung der symptome oder zur verhuetung des schnupfens.

Info

Publication number: DE3780448T2
Application number: DE19873780448
Authority: DE
Inventors: Fredo Arias
Original assignee: T&R Chemicals Inc
Current assignee: T&R Chemicals Inc
Priority date: 1987-05-01
Filing date: 1987-05-01
Publication date: 1992-12-17
Anticipated expiration: 2007-05-02
Also published as: DE3780448D1; EP0288632A1; EP0288632B1

Description

Diese Erfindung betrifft die Behandlung der herkömmlichen Erkältung entweder durch Linderung der Symptome der herkömmlichen Erkältung oder indem die Rhinoviren daran gehindert werden, Erkältungen zu verursachen, oder verhindert wird, daß die Erkältungssymptome sich verschlimmern. Die Erfindung schließt die Behandlung der herkömmlichen Erkältung oder Kopferkältung bei Säugetieren, insbesondere beim Menschen, ein und beschreibt Behandlungsverfahren und pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung bei der Ausführung solcher Behandlungen.
Herkömmliche Erkältungen scheinen durch eine Anzahl von Viren oder zumindestens durch eine Anzahl von Virusstämmen hervorgerufen zu werden, was die auffallend kurz anhaltende Immunität gegenüber Erkältungen und die Tatsache erklärt, daß eine Reinfektion nach so wenig wie drei Wochen nach einer anscheinenden Genesung vorkommen kann. Kein Leiden ist so universell wie die herkömmliche Erkältung und in der Tat ist sie wahrscheinlich die verbreitetste aller Infektionskrankheiten.
Ein Institut, das eine führende Rolle bei der Erforschung der Erkältung gespielt hat, ist The Medical Research Council, Common Cold Unit, Salisbury, England. Forschungen und Untersuchungen am MRC während der letzten vierzig Jahre haben bewiesen, daß die herkömmliche Erkältung durch Rhinoviren hervorgerufen wird, die hauptsächlich durch die Nasenlöcher in den Körper gelangen und üblicherweise durch eine infizierte Person übertragen werden, manchmal einfach durch einen Händedruck, der den Virus oft zu den Hohlräumen des Gesichts bringt und dort die Schleimhäute kontaktiert. Ein kräftiges Niesen einer infizierten Person an einem öffentlichen Platz wird eine große Zahl von Tröpfchen über die Anwesenden ausstreuen, von denen sich einige wahrscheinlich eine Infektion der oberen Luftwege zuziehen.
Die durch Rhinoviren hervorgerufene Infektion ist eine akute, und wie andere akute Infektionen kann sie sich im Verlauf weniger Tage wesentlich bessern. Oftmals folgen aber sekundäre Eindringlinge auf die Primärinfektion und diese verwandeln eine sonst akute Infektion in eine chronische Krankheit, die sich über mehrere unangenehme Wochen hinziehen kann. Diese sekundären Eindringlinge greifen erst die Nase und den Rachen an und können sich später auf Larynx, Trachea, Bronchien und bis zu den Nebenhöhlen (Sinus), die sich zur Nase hin öffnen, ausbreiten. Während des ersten Tages oder so ist die Schleimhautauskleidung der Nase und des Rachens geschwollen, rot und trocken, was zu den allzu gut bekannten Symptomen des Gefühles des "verstopft seins" führt. Bald darauf sondert die Nase eine wäßrige Flüssigkeit ab, die kontinuierlich aus der Nase läuft. Sekundäre Eindringlinge verändern die Art der Entzündung von einer wäßrigen Sekretion zu einer mehr eitrigen, deren Absonderung sich über mehrere Wochen hinziehen kann.
Die Volksmedizin hat über die Jahre die Verwendung einer endlosen Zahl von Heilmitteln vorgeschlagen, einschließlich Kiefernnadel, Geißblatt, Chrysanthemen und Lakritztees. Einige Leute glauben daran, daß es nützlich sei, die Erkältung auszuschwitzen oder ein heißes alkoholisches Getränk und Acetylsalicylsäure zu nehmen, bevor sie ins Bett gehen, obwohl es eine Theorie gibt, daß Acetylsalicycsäure die herkömmliche Erkältung verschlimmert.
Modernere Behandlungen der herkömmlichen Erkältung schließen die Verwendung örtlich angewandter sympathomimetischer Arzneimittel ein, die auf die Schleimhaut, auf die sie aufgetragen werden, direkt eine vasokonstriktorische Wirkung ausüben. Ein Beispiel für ein solches Arzneimittel ist Epinephrin, obwohl andere neuentwickelte länger wirkende Arzneimittel bevorzugt werden. Alle von ihnen haben den Nachteil, daß ihre Anwendung von einer "Nachschwellung" gefolgt sein kann und daß verlängerter Gebrauch über eine Zeitdauer oft zu chronischer Rhinitis führen kann. Ephedrin und Pseudoephedrin, ebenfalls sympathomimetische Arzneimittel, sind oral als nasale Abschwellungsmittel verabreicht worden, entweder als solche oder in Kombination mit einer Vielzahl von anderen Mitteln einschließlich Antihistamine, Analgetika, Coffein, Antitussiva oder Arzneimittel mit Antimuscarinwirkung. Von dieser letztgenannten Kategorie werden Atropin und Belladonna-Alkaloide in am meisten gebrauchter Weise verwendet, um die Sekretionen sowohl in den oberen als auch in den unteren Luftwegen zu reduzieren, einschließlich einer Reduktion des Volumens der Bronchialsekretion. Es ist erkannt worden, daß diese Therapie den natürlichen Verlauf des Zustands, für den die Arzneimittel verabreicht worden sind, nicht beeinflußt; siehe Goodman und Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Seite 529. Alle diese oben diskutierten Arzneimittelsubstanzen werden verwendet, um die Symptome der Infektion zu behandeln und sie dem Pateienten zu erleichtern, während die Infektion ihren normalen Verlauf von mehreren Tagen bis über einer Woche nimmt.
Trotz intensiver Diskussion in der Literatur der Volksmedizin und derzeitiger Therapie ist wenig über die Tatsache geschrieben worden, daß das nasale Säuresystem mancher Individuen eindringende Rhinoviren zerstört. Die keimzerstörenden Eigenschaften solcher sauren Bedingungen sind besonders nützlich in den Nasenwegen, die unter normalen Bedingungen Sekrete absondern, die nur leicht sauer sind. Es wird angenommen, daß diese Umgebung vom Säuretyp die Nasenwege und Schleimhäute zu einer unwirtlichen Umgebung für eindringende Rhinoviren macht.
Es ist nun ein Mittel zur Einstellung des pH-Werts der Nasenhöhlen einschließlich der betroffenen Schleimhaut gefunden worden und wird hiermit offenbart, in dem dieser Höhle Ionen einer Familie von pharmazeutischen Mitteln verabreicht werden, die unten detaillierter definiert sind. Diese Mittel und diese Behandlungsweise behandeln die einleitenden Symptome der herkömmlichen Erkältung und, so wird angenommen, dienen damit dazu, die Entwicklung dieser Anfangssymptome zu einer ausgewachsenen von Rhinoviren verursachten herkömmlichen Erkältungsinfektion abzubrechen.
Ohne sich auf eine bestimmte Theorie oder Funktionsweise festlegen zu wollen, scheint es so, daß bis zu einem bestimmten Grad der normale (nicht viral infizierte) Zustand der Acidität in der Nase effektiv ist, um eine Vermehrung eindringender Rhinoviren zu verhindern. Allerdings kommt eine Zeit, in der die Acidität nicht länger ausreichend ist, die Replikation der Rhinoviren zu hemmen. An diesem Punkt verschiebt sich die nasale Sekretion von Acidität zu Alkalinität. Eine basische Umgebung ist förderlich und erleichtert die Vermehrung der Rhinoviren und dies wiederum löst die allzu bekannten Symptome aus, die sich zu einer Kopferkältung oder einer herkömmlichen Erkältung entwikkeln. Mit der Veränderung von sauren zu basischen Bedingungen versucht der Körper, sich durch eine Pseudo"immunisierung" (aus Mangel eines präziseren Wortes) zu schützen, aber in der Zwischenzeit verschlimmern sich die Erkältungssymptome beinahe immer und können von 4 bis zu 14 Tagen brauchen, um abzuklingen - vorausgesetzt, daß keine weiteren Komplikationen wie sekundäre Eindringlinge auftreten.
Beinahe jedes Individuum fühlt bestimmte Symptome, die der Person ankündigen, daß die Symptome einer Erkältung bald einsetzen werden. Diese können sich in Abhängigkeit von dem Individuum in vielen Formen manifestieren, aber es beginnt üblicherweise als ein Kribbelgefühl innen in der Nase, oft begleitet von Niesen. Es wird angenommen, daß diese einleitenden Symptome am Anfang einer Erkältung der Wendepunkt von normaler Acidität zu basischen Bedingungen in den Schleimhäuten, die die Nasenwege und Nebenhöhlen auskleiden, sind. Die vorliegende Erfindung basiert auf der Entdeckung, daß, wenn die freigesetzten Ionen einer Familie von pharmazeutischen Mitteln, die unten detaillierter identifiziert werden, einem Säugetier einschließlich einem Menschen in dem betroffenen Bereich verabreicht werden, sich die einleitenden Erkältungssymptome nicht weiter entwikkeln, eine ausgewachsene Erkältung nicht entsteht und der Person, die eine solche Therapie erhält, viele unangenehme Tage und Nächte des Mißempfindens erspart werden.
Es ist entdeckt worden, daß Natriumbisulfit, entweder als solches oder in wäßriger Lösung von Sulfitionen (SO&sub3;=), brauchbar in der Behandlung der Symptome der herkömmlichen Erkältung und verwandter Zustände ist, wenn es Menschen in geeigneter Form oder einem geeigneten Träger wie wäßriger verdünnter Lösung verabreicht wird.
Diese Erfindung schließt demzufolge die Behandlung und Linderung von Symptomen des progressiven Beginns der Rhinovirusinfektion bei einer Person, die an einer solchen Infektion leidet, ein. Vorstellungsgemäß führt die Behandlung zu einer Einstellung des pH-Wertes der nasalen Schleimhäute der Person. Dies wird erreicht, indem der Person eine pH-Wert einstellende und Rhinovirus hemmende Menge einer isotonen gepufferten Lösung eines Sulfit- oder Bisulfitsalzes, wie z. B. eines Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalzes, in die Nasenschleimhaut oder anderweitig verabreicht wird. Vorzugsweise ist das verabreichte Salz Natriumbisulfit oder Natriummetabisulfit und die isotone gepufferte Lösung wird tropfenweise entweder als eine Nasenlösung verabreicht oder wird als ein Nasenspray in die Nasenlöcher des Patienten gesprüht. Die Wirkstoffkonzentration in der Lösung liegt im Bereich von 1 bis 10 Gew.%, vorzugsweise 3 bis 7 Gew.% und beträgt im allgemeinen etwa 5 Gew.%.
Anorganische Salze von schwefeliger Säure sind geeignete Mittel zur Durchführung der Erfindung, wie z. B. die pharmazeutisch akzeptablen Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Ammoniumsalze von Bisulfit oder Sulfiten einschließlich Metabisulfiten und Mischungen hiervon. Bevorzugt sind die Natrium-, Kalium-, Calcium- und Magnesiumsalze.
Außerdem umfaßt die Erfindung ein Nasenspray zur Behandlung der herkömmlichen Erkältung oder einer anderen Rhinovirusinfektion, das dadurch gekennzeichnet ist, daß das Spray eine wäßrige isotone gepufferte Lösung enthält, die als alleinigen Wirkstoff ein Alkalimetall-, Erdalkalimetall oder Ammoniumsulfit oder -bisulfit oder Mischungen hiervon enthält.
Natriumbisulfit, üblicherweise durch die Formel NaHSO&sub3; wiedergegeben, ist für viele kommerzielle Anwendungen verwendet worden, als Konservierungsmittel zur Verhinderung des Verderbs von Flüssigkeiten, wie z. B. Nahrungsmitteln und pharmazeutischen Feststoffen und Flüssigkeiten, und ist äußerlich zur Therapie parasitärer Hautkrankheiten und innerlich als ein gastrointestinales Antiseptikum medizinisch verwendet worden.
Das handelsübliche Natriumbisulfit besteht weitgehend aus Natriummetabisulfit Na&sub2;S&sub2;O&sub5;, von dem angenommen wird, das es für erfindungsgemäße Zwecke die gleichen Eigenschaften wie das echte Natriumbisulfit besitzt (und diesem gleichwertig ist), wenn es in einer wäßrigen Lösung gelöst wird.
Die Verwendung von Natriumbisulfit und -metabisulfit bei der Behandlung der Hypertension ist in US-A-4.327.083 beschrieben und wird außerdem in US-A-4.401.654 als ein antithrombotisches Mittel beschrieben, das zur Verlängerung sowohl der Prothrombinzeit (PT) und teilweise der Thromboplastinzeit (PTT) von Blut oder Blutplasma brauchbar ist. Die Verwendung von Sulfit- und/- oder Bisulfitionen zur Behandlung der Epilepsie oder epileptischer Zustände ebenso wie der Arthritis und arthritischer Zustände ist in US-A-4.532.131 beschrieben. Soweit uns bekannt ist, sind Sulfit- oder Bisulfitionen nicht zuvor in der Medizin zur Behandlung der herkömmlichen Erkältung (durch Rhinoviren hervorgerufen) oder zur Verhinderung der Entwicklung weiterer Erkältungssymptome verwendet oder anderweitig beschrieben worden.
Das Verabreichen der Lösung kann durch orale Zufuhr, Injektion, Absorption oder anderweitig wie gewünscht ausgeführt werden. Injektionen können intravenös, intramuskular, intraperitoneal, subcutan oder anderweitig ausgeführt werden. Eine bevorzugte Methode der Verabreichung ist mit einem Spray oder Nasentropfer, das/der eine wäßrige Lösung eines beliebigen pharmazeutischen Mittels enthält, das in der Lage ist, Sulfit- oder Bisulfitionen freizusetzen, indem Tropfen in eines der Nasenlöcher eines Patienten in liegender Haltung getropft oder hineingesprüht werden. Nach einer Minute wird die gleiche Verabreichung bei dem anderen Nasenloch wiederholt. Nach einer zusätzlichen Minute kann der Patient sich die Nase putzen (beide Nasenlöcher). Wenn die Lösung zuerst in der gezeigten Weise angewendet wurde, gibt es vorübergehend ein brennendes Gefühl im Bereich der Nebenhöhlen und möglicherweise so weit unten wie im Rachen; dies kann für zwanzig bis dreißig Sekunden anhalten.
Der rationale und der biologische Mechanismus, nach dem das pharmazeutische Mittel wirkt, ist noch unbekannt und kann derzeit nicht mit einem hohen Genauigkeitsgrad erklärt werden. Es wird die Theorie aufgestellt, ohne die Absicht, an diese Theorie gebunden zu sein, daß diese Familie von Mitteln, nachdem sie den Nasenlöchern des Patienten verabreicht worden sind, die anfänglichen viralen Kolonien im Bereich der Nebenhöhlen aufgrund ihrer mucolytischen Eigenschaften (Hydrolyse von Mucopolysacchariden) auflösen, was zur Freisetzung von Bisulfit- und/oder Sulfitionen führt. Wenn diese viralen Kolonien erst einmal ihrer Polysaccharidnahrungsquelle aktiv beraubt worden sind und nachfolgend entleert oder ausgespült oder andersweitig von dem Körper entfernt worden sind, wird die Alkalinität angehalten und die Acidität im Bereich der Nebenhöhlen wieder hergestellt, wodurch die herkömmliche Erkältung abgebrochen wird. Die Bisulfit- und/oder Sulfitionen scheinen für diesen beobachteten günstigen therapeutischen Effekt verantwortlich zu sein.
Die Anwendung dieser Erfindung wird derzeit vorzugsweise praktiziert, indem eine verdünnte wäßrige Lösung von Natriumbisulfit verwendet wird. Wegen der Neigung von Natriumbisulfit, in Gegenwart von Sauerstoff in wäßriger Lösung zu oxidieren, ist es derzeit bei Verwendung der Erfindung üblich und sogar bevorzugt, eine Lösung zu verwenden, die auf Grundlage einer 100 Gew.% Gesamtlösung:
(a) etwa 1 bis 10 Gew.% gelöste anorganische Feststoffe und
(b) als restlichen Bestandteil bis auf 100 Gew.% einer gegebenen Lösung Wasser umfaßt.
Das in einer solchen Lösung verwendete Wasser ist vorzugsweise gereinigt (z. B. filtriert, entionisiert, destilliert oder dergleichen) und für Zwecke der nasalen Verabreichung vorzugsweise isoton und kann geringe Mengen Konservierungsmittel wie z. B. 0,001 % Thiomersal enthalten. Nach der Herstellung wird eine solche Lösung vorzugsweise in einem verschlossenen Gefäß aufbewahrt, um die Oxidation zu verringern.
Die vorliegende Erfindung wird weiterhin durch die folgenden Beispiele und Fallstudien illustriert.

Beispiel I

Eine Lösung von Natriumbisulfit wird durch Auflösen von pulverisiertein Natriumbisulfit (Natriummetabisulfit) pharmazeutischer Reinheit (U. S. P. Grad) in destilliertem Wasser bei Raumtemperatur hergestellt, um eine 5 Gew.% wäßrige Lösung zu bilden.
Diese Lösung wird dann in eine Reihe von Plastikspritzflaschen gegeben, jede mit einem Fassungsvermögen von etwa 50 bis 52 ml. Jede Flasche wird mit einem Verschluß versehen, der die tropfenweise Entnahme von Lösung aus einer solchen Flasche bei einer geschätzten Geschwindigkeit von 15 Tropfen pro Minute erlaubt. Diese Lösung wurde in jeder der folgenden Fallstudien verwendet.

Fallstudie I

Eine 64 jährige Frau, Gewicht 71 kg, hatte ein Kribbelgefühl innen in der Nase, eines der einleitenden Symptome der herkömmlichen Erkältung. Sie legte sich hin und gab zwei Tropfen der pharmazeutischen Lösung, wie oben hergestellt, in ihr linkes Nasenloch und nach einer Minute zwei weitere Tropfen in ihr rechtes Nasenloch. Etwa eine Minute später putzte sie sich die Nase. Bald darauf war ihr Kribbelgefühl verschwunden.

Fallstudie II

Ein 40 jähriger Mann, Gewicht 82 kg, hatte eine geringfügig laufende Nase, eines der einleitenden Symptome der herkömmlichen Erkältung. Er legte sich hin und gab zwei Tropfen der pharmazeutischen Lösung in Intervallen von einer Minute in jedes seiner Nasenlöcher. Zwei Minuten später putzte er seine Nase. Sein Symptom verschwand sofort.

Fallstudie III

Ein 10 jähriger Junge, Gewicht 39 kg, hatte zwei der einleitenden Symptome der herkömmlichen Erkältung, Niesen und ein verstopftes Gefühl im Kopf. Er legte sich hin und ein Tropfen der pharmazeutischen Lösung wurde in Intervallen von einer Minute in jedes seiner Nasenlöcher gegeben. Er nieste nicht mehr und nach etwa einer Stunde sagte er, sein Kopf wäre klar.

Fallstudie IV

Ein 6 jähriges Mädchen, Gewicht 25 kg, hatte einige einleitende Symptome der herkömmlichen Erkältung - Kribbelgefühl in der Nase, wäßrige Augen und ein leichtes Fieber. Bevor sie nachts schlafen ging, wurde ein Tropfen der pharmazeutischen Lösung in Intervallen von einer Minute in jedes ihrer Nasenlöcher gegeben, während sie in liegender Stellung war. Dann putzte sie sich die Nase. Am nächsten Tag fühlte sie sich gut.

Claims

1. Verwendung von Sulfit- und/oder Bisulfitionen als Wirkstoff bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von herkömmlicher Erkältung oder anderen Rhinovirusinfektionen.

2. Verwendung eines Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Ammoniumsulfits oder -bisulfits als Wirkstoff bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von herkömmlicher Erkältung oder anderen Rhinovirusinfektionen.

3. Verwendung von Natriumbisulfit als Wirkstoff bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der herkömmlichen Erkältung oder anderer Rhinovirusinfektionen.

4. Verwendung nach Anspruch 3, bei der das Natriumbisulfit Natriummetabisulfit ist.

5. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, bei der das Medikament eine wäßrige Lösung ist.

6. Verwendung nach Anspruch 5, bei der das Medikament 1 bis 10 Gew.-% an Sulfit- und/oder Bisulfitsalz enthält.

7. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, bei der das Medikament für die intranasale Anwendung vorgesehen ist.

8. Nasenspray zur Behandlung der herkömmlichen Erkältung oder anderer Rhinovirusinfektionen, dadurch gekennzeichnet, daß das Spray eine wäßrige isotonische gepufferte Lösung enthält, die als alleinigen Wirkstoff ein Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Ammoniumsulfit oder -bisulfit oder eine Mischung derselben enthält.

9. Nasenspray nach Anspruch 8, bei dem der Wirkstoff Natriumbisulfit ist.

10. Nasenspray nach Anspruch 9, bei dem das Natriumbisulfit Natriummetabisulfit ist.

11. Nasenspray nach einem der Ansprüche 8 bis 10, bei dem die Zusammensetzung 1 bis 10 Gew.-% Sulfit- und/oder Bisulfitsalz enthält.