DE3752050T2 - Elektrochemische Zelle - Google Patents
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Description
- Der Nachweis der Gegenwart eines Materials und/oder seiner Menge in einer bestimmten Umgebung wird in einer Gesellschaft, die versucht, ihre Umgebung zu überwachen oder zu manipulieren, immer wichtiger. Trotz der langen Geschichte der Entwicklung von Vorrichtungen zum Bestimmen bzw. Messen verschiedener Materialien in Flüssigkeiten oder anderen fließfähigen Medien gibt es immer noch vielfältige Möglichkeiten für Verbesserungen, was die Empfindlichkeit, Effizienz, Wirtschaftlichkeit und Einfachheit der Anwendung betrifft. Unter derartigen Vorrichtungen und Meßverfahren haben verschiedene elektrochem ische Vorrichtungen und Verfahren ein Potential für erhöhte Spezifität und Flexibilität der Messung erkennen lassen.
- Bei einem Typ von elektrochemischen Vorrichtungen ist das interessierende elektrische Signal primär auf die Wechselwirkungen zwischen der Elektrodenoberfläche und der interessierenden Lösung in einem kleinen Bereich sehr nahe der Elektrodenoberfläche ("Oberflächenbereich") zurückzuführen. Bei diesen Vorrichtungen zählt jener Mengenanteil der Lösung ("Gesamtlösung"), der um mehr als einen geringen Abstand von der Arbeitselektrodenoberfläche entfernt ist, nicht zu den interessierenden Reaktionen und/oder Wechselwirkungen und kann diese beeinflussen. Eines der Probleme, die bei der Verwendung derartiger Vorrichtungen zur Messung von Analyten in fließfähigen Medien, insbesondere biologischen Medien, auftreten, besteht darin, daß das Ausmaß der Wechselwirkung der Bestandteile der Lösung mit der Elektrode und/oder die tatsächlichen Reaktionsraten in den Lösungen, wie mit der Elektrode gemessen, durch die Wechselwirkungen zwischen der Gesamtiösung und dem Lösungsoberflächenbereich vermittelt und/oder verringert werden können. Derartige Wirkungen können durch Diffusion von oberflächenaktiven Spezies in die Gesamtlösung und/oder Abbruch der Oberflächenreaktion aufgrund von Wechselwirkung mit der Gesamtlösung auftreten. Wenn die zu messende Eigenschaft beispielsweise der pH-Wert ist, schwächt die im allgemeinen große Pufferkapazität der Gesamtiösung die Veränderung im pH-Wert nahe der Elektrodenoberfläche ab, ebenso wie die Rate der pH-Veränderung, sodaß die Stärke des beobachteten Elektrodensignals wesentlich herabgesetzt und/oder die tatsächliche Ansprechempfindlichkeit der Elektrode auf zeitabhängige Abläufe reduziert wird.
- Um derartige Wirkungen zu verhindern und um die Lösung auf ein Volumen zu begrenzen, das über sehr kurze Zeiträume im wesentlichen zur Gänze mit der Elektrode in Wechselwirkung tritt, wäre es wünschenswert, Vorrichtungen zu schaffen, die interessierende Reaktionen in relativ großen Volumina zulassen, während das Ergebnis mit einem Volumen gemessen wird, mit dem die Elektrode wirksam kommunizieren kann. Ein derartiges Merkmal wäre vorzugsweise selektiv für die Reaktion und/oder Wechselwirkung, die zwischen der Lösung und der Elektrodenoberfläche auffritt, und würde Beeinträchtigungen, Abschwächungen und dergleichen zwischen dem Oberflächenbereich der Lösung und der Gesamtiösung minimieren.
- Zum Stand der Technik von Interesse zählen die US-Patente 4.020.830 von Jense et al.; 3.975.238 von Bean, et al.; 4.238.757 von Schenck; 4.486.272 von Fujihira; 4.293.310
- Siehe auch "Experimental Electrochemistry for Electrochemists", Sawyer und Roberts, Wiley-lnterscience, S.350-353.
- Von Interesse sind auch die US-A-4.168.146, die einen Teststreifen für Immunassays betrifft, worin das Ausmaß, in dem Analyt wandert, mit der Menge an Analyt im Medium in Beziehung gesetzt wird; 4.298.688, die einen Dreizonen-Streifen betrifft, worin das Ausmaß der Wanderung eines enzymatischen Produkts bestimmend für die Menge an Glucoseanalyt ist; 4.299.916, die eine Assaytechnik betrifft, bei der ein Träger zum Nachweis des Analyten eingesetzt wird; 4.361.537, bei der Streifen in Verbindung mit Rias verwendet werden; 4.366.241, die den Einsatz einer kleinen Testzone zum Konzentrieren eines bestimmten Bestandteils des Assaymediums in einem kleinen Bereich betrifft; 4.435.504, die einen Immunchromatographen unter Verwendung von Kanalbildung betrifft; 4.442.204, die die Verwendung von homogenen Assayreagenzien auf einem festen Träger betrifft, worin das Verschieben von markiertem Konjugat-Analyt-Komplex durch Analyt das gewünschte Signal liefert; 4.533.629, die eine Simultaneichtechnik für heterogene lmmunassays einsetzt; 4.446.232, die einen festen Träger einsetzt, der eine Zone aufweist, die von markiertem Konjugat besetzt ist, gefolgt von Rezeptor, worin das Binden von Analyt an das markierte Konjugat es ermöglicht, daß das markierte Konjugat die Rezeptorzone zu einer Nachweiszone hin überquert; 4.447.526, die ein homogenes spezifisches Bindeassaysystem in Verbindung mit einer Trägermatrix einsetzt; und 4.454.094, die auseinanderliegende Schichten umfaßt, die von einem Medium durchquert werden, worin Reagens in Relation zur Analytmenge im Medium von einer Schicht zur anderen Schicht diffundiert.
- Die RO-A-71.780 offenbart eine elektrochemische Zelle mit einer Probenkammer mit Einlaß- und Auslaßmitteln sowie einer Arbeits- und einer Steuerelektrode, einer beweglichen Elektrode und einem Kolben zum Herbeiführen einer relativen Bewegung der Elektroden, um das Volumen der Kammer zu variieren, wobei die Elektroden an eine externe Schaltung angeschlossen werden können, um Veränderungen der elektrischen Charakteristik der Arbeitselektrode zu messen.
- Gemäß vorliegender Erfindung kann das Volumen der Kammer von einem relativ großen Volumen zum zweckmäßigen Einfüllen und Ablassen des fließfähigen Mediums sowie zur Reaktion zwischen relativ großen Mengen eines oder mehrerer verdünnter Reaktanden zu einem kleinen Volumen hin während der Messung variiert werden, bei der das fließfähige Medium in einer reproduzierbar diinnen Schicht an der Oberfläche der Arbeitselektrode verteilt ist. Die Fluidschicht ist während der Messung ausreichend dünn, damit die Störeinflüsse der Gesamtlösung auf die Elektrodenreaktion beträchtlich verringert oder ausgeschaltet werden und das eingesetzte kleine Fluidvolumen so effizient wie möglich eingesetzt wird.
- Die verwendete Arbeitselektrode kann eine auf Licht ansprechende Elektrode sein, und es können Beleuchtungsmittel zum Bestrahlen einer auf Licht ansprechenden Oberfläche der Arbeitselektrode vorhanden sein.
- Bei der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfassen die Arbeits- und die Steuerelektrode ein erstes und ein zweites Element in verschiebbarer Beziehung oder sind darauf montiert oder als Schicht aufgetragen.
- Die Vorrichtung findet Anwendungsmöglichkeit bei speziellen Bindepaaren von Spezies, worin ein Element der Paare an einen festen Träger gebunden ist und während der Messung in der Nähe der Arbeitselektrodenoberfläche konzentriert wird. Das andere Element des Paares reagiert normalerweise mit seinem homologen Element und wird an den festen Träger gebunden. Die Reaktionen zwischen den gebundenen und ungebundenen Elementen können in einem relativ großen Volumen durchgeführt werden; danach kann ein Großteil des Fluids aus der Zelle abgelassen und die elektrochemische Messung in Abwesenheit eines Großteils des Assaymediums durchgeführt werden. Sie findet besonders dann Anwendung, wenn das Gesamtmedium dazu neigt, mit dem Mittel zur Oberflächenmodifikation zu reagieren oder es in unerwünschter Weise zu verdünnen. Sie kann auch für verschiedene Stäbchen, Schichten oder dergleichen Anwendung finden, wobei das Reagens zum Nachweis einer bestimmten Spezies an der Oberfläche der Schicht gemessen werden kann.
- In den Zeichnungen ist:
- Fig. 1 eine schematische Querschnittsansicht einer ersten beispielhaften elektrochemischen Zelle gemäß vorliegender Erfindung.
- Fig. 2 eine Detailansicht im Querschnitt der ersten beispielhaften elektrochemischen Zelle, die den Plunger in einer "oben"-Position zeigt.
- Fig. 3 eine Detailansicht im Querschnitt der ersten beispielhaften elektrochemischen Zelle, die den Plunger in einer"unten "-Position zeigt.
- Fig. 4 eine Detailansicht im Querschnitt eines Abschnitts einer modifizierten Version der ersten beispielhaffen elektrochemischen Zelle gemäß vorliegender Erfindung.
- Fig. 5 eine beispielhafte schematische Schaltung zur Verwendung für die elektrochemische Zelle gemäß vorliegender Erfindung.
- Fig. 6 eine Draufsicht einer zweiten Ausführungsform der Erfindung.
- Fig. 7 eine Querschnittsansicht einer zweiten Ausführungsform der Erfindung entlang des Schnitts 7-7 aus Fig. 6.
- Fig. 8 eine schematische Ansicht einer Patronenvorrichtung.
- Fig. 9 eine schematische Ansicht eines Filterdurchflußzellenvorrichtung.
- Fig. 10 eine schematische Ansicht einer Vorrichtung mit Dochtwirkung, wobei 10a eine Draufsicht des Kolbens ist, 10b eine Sicht nach oben an der Unterseite des Kolbens ist und 10c eine Draufsicht einer beispielhaften Filtermembran ist.
- Fig. 11a ist eine schematische Ansicht einer starren Filtervorrichtung, während Fig. 11b eine Querschnittsansicht eines gerippten Kolbens ist.
- Fig. 12 eine schematische Ansicht einer Membranvorrichtung, während Fig. 12a eine schematische Draufsicht der Membran und eines Elektrodenträgers von der Unterseite der Membran nach oben gesehen ist.
- Fig. 13a eine schematische Seitenaufrißansicht einer Pegelstableser- Ausführungsform, wobei Fig. 13b eine Querschnittsansicht entlang A-A und eine schematische Ansicht eines Kolbenzylinders und Fig. 13c eine Draufsicht eines Pegelstabs ist.
- Gemäß vorliegender Erfindung wird eine Vorrichtung bereitgestellt, die das Durchführen von Reaktionen und/oder Trennungen in relativ großen Volumina ermöglicht, während Messungen in relativ kleinen Volumina durchgeführt werden, insbesondere in Situationen, in denen ein oder mehrere Bestandteile des großen Volumens in Verbindung mit einer bestimmten Oberfläche konzentriert worden sind. Meist umfaßt die Vorrichtung eine Elektrode ("Arbeitselektrode"), die auf Veränderungen in einem Fluidmedium anspricht, eine Gegenelektrode ("Steuerelektrode") und eine Kammer, deren Volumen von einem relativ großen Volumen zu einem relativ kleinen Volumen hin verändert werden kann, wobei das kleine Volumen sich in relativ nahe benachbarter Position zur auf das Fluid ansprechenden Elektrode befindet.
- Bei der erfindungsgemäßen Vorrichtung erfolgt ein Oberflächennachweis einer Substanz mittels einer Halbleiteroberfläche, bei der einstellbare gegenüberliegende Elektroden verwendet werden. Üblicherweise ist ein Katalysator zur Bildung einer nachweisbaren Substanz beteiligt, der an eine der Oberflächen gebunden sein oder zwischen den Oberflächen vorliegen kann. Die Vorrichtung dient dann dazu, die Veränderung der Konzentration des Reaktanden oder des Produkts der katalytischen Reaktion nachzuweisen.
- Die Vorrichtung findet besondere Anwendung beim Nachweis der Gegenwart eines Analyten. Der Analyt ist üblicherweise ein Element eines speziellen Bindepaares - Ligand oder Rezeptor - worin der Rezeptor eine beliebige Verbindung, einschließlich von Proteinen, Zucker, Nukleinsäuren oder dergleichen, sein kann, die sich spezifisch an eine andere Verbindung, ihren homologen Liganden, binden kann. In vielen Fällen, insbesondere bei Proteinrezeptoren, ist der Rezeptor im Vergleich zu der Fläche, an die er sich spezifisch bindet, relativ groß.
- Die Verwendung der Vorrichtung umfaßt normalerweise das Einbringen eines Fluidmediums in eine Kammer, wobei die Kammer durch die Arbeitselektrode und die Steuerelektrode begrenzt ist, wobei wünschenswerterweise ei ne Bezugselektrode elektrisch mit dem Fluid in der Kammer kommuniziert.
- Ein Element des spezifischen Bindepaares kann so an eine Oberfläche gebunden sein, daß es sich zum Zeitpunkt der Messung sehr nahe der auf das Fluid ansprechenden Oberfläche befindet. So kann das Element des spezifischen Bindepaares an die Arbeitselektrode, an einen Überzug auf der Arbeitselektrode, an Teilchen, die sich zum Zeitpunkt der Messung sehr nahe der auf das Fluid ansprechenden Oberfläche befinden, an die Steuerelektrode, die sich sehr nahe der Arbeitselektrode befinden kann, oder ähnlich gebunden sein. Die jeweilige Art und Weise, wie das Bindeelement nahe der Arbeitselektrode angeordnet wird, ist für die vorliegende Erfindung nicht entscheidend, solange die richtige räumliche Beziehung gegeben ist und die Art der Anordnung die Verringerung des Volumens der Zelle nicht beeinträchtigt.
- Bei der Vorrichtung können zur Durchführung von Assays auch verschiedene saugfähige Schichten zum Einsatz kommen. So könnten Assays durchgeführt werden, indem die verschiedenen chemischen Prozesse an der saugfähigen Schicht erfolgen, um ein Reagens zu liefern, das ein nachweisbares Signal in Relation zur Menge an Analyt in einer Probe erzeugen würde. Die Schicht wäre so geformt, daß sie in die Kammer paßt und von einem Kolben zusammengedrückt wird. Besonders wünschenswert ist es, wenn der Kolben die Oberfläche der saugfähigen Schicht nicht nur berührt, sondern auch in ausreichendem Maße zusammendrückt, um die Oberfläche der saugfähigen Schicht zu deformieren und den Transport von Molekülen vom Bereich unmittelbar unterhalb des Kolbens in den Bereich außerhalb des Kolbens zu verringern. Üblicherweise wird diese Distanz teilweise durch die Dicke der saugfähigen Schicht, deren Zusammensetzung sowie die Auswirkung des Zusammendrückens auf die Genauigkeit des Ergebnisses bestimmt. Daher kann der Zusammendrückgrad von 00/0 bis 50% variieren, variiert üblicherweise von etwa 2010 bis 500/o, häufiger von etwa 50/o bis 500/o. Bei Papierschichten liegt der Zusammendrückgrad, falls zusammengedrückt wird, normalerweise im höheren Bereich, während sie bei starreren Membranen wie Nitrozellulose im niedrigeren Bereich liegt. Im allgemeinen beträgt die Dicke der saugfähigen Schicht oder Membranschicht etwa 10 µm bis 100 µm, während die gesamte Struktur einschließlich der Träger die Dicke auf etwa 500 µm erhöhen kann.
- Der Streifen kann in vielerlei Arten verwendet werden. Wie angegeben, können alle chemischen Prozesse auf dem Streifen durchgeführt werden, wie z.B. das Binden von markiertem Antikörper an seinen komplementären Liganden, Waschen, Eintauchen in eine Entwicklungslösung oder eine andere Lösung, die ein nachweisbares Signal erzeugt, oder dergleichen. Alternativ dazu kann die Entwicklungslösung in der Kammer vorhanden sein, sodaß beim Einbringen der Schicht in die Kammer die Schicht die Entwicklungslösung rasch absorbiert. Eine weitere Möglichkeit besteht darin, daß jener Abschnitt der Schicht, der sich aus der Kammer heraus erstreckt, in die Entwicklungslösung eingetaucht werden kann, wodurch die Lösung sich durch Kapillarwirkung zur Kolbenstelle bewegen kann.
- In jedem Fall kommt es an der/den Kolbenstelle(n) zu einer Reaktion, die ein Signal erzeugt, das vom Sensor gemessen werden kann. Die Messung ist, in Abhängigkeit von der jeweiligen Vorschrift, eine Geschwindigkeits- oder Gleichgewichtsmessung.
- Ein saugfähiger Streifen kann auch verwendet werden, um Reagenzien in die Kammer einzubringen. So könnten zwei oder mehrere laminierte Schichten vorhanden sein, wobei die Probe auf eine Schicht gelegt und die andere Schicht dazu verwendet werden kann, um Reagens an die Stelle der Probenschicht zu transportieren, während die laminierten Schichten sich in der Zelle befinden. Der Kolben könnte dann bewegt werden, um die Probenschicht gegen den Sensor zu drucken, um so ein Signal zu erzeugen. Auch andere Vorschriften können in Betracht gezogen werden.
- Die Zelle kann von einem relativ großen Volumen zu einem relativ kleinen Volumen hin übergehen, wobei das Volumen im allgemeinen um einen Faktor von 20, häufiger zumindest um einen Faktor von 100, variiert und Faktoren von 10&sup4; oder mehr erreicht werden können. Die Volumsdifferenz kann durch eine(n) beweglichen Kolben oder Nocke, eine Elastomerfolie, bewegliche Flansche, Ablenkplatten, pneumatische Einrichtungen oder dergleichen erreicht werden. Daher ermöglicht die Vorrichtung eine relativ rasche Volumsveränderung, wobei ein relativ großes Volumen in die Zelle eingebracht wird, der jeweilige Schritt der Arbeitsvorschrift erfolgt, gefolgt vom Entfernen des Hauptteils des Volumens aus der Zelle, indem die Größe der Zelle verringert wird. Das Ergebnis der Verringerung des Volumens besteht darin, daß der Diffusionsradius des signalerzeugenden Bestandteus verringert wird. Daher ist der signalerzeugende Bestandteil so eingeschränkt, daß er in der Nähe der Arbeitselektrode bleibt.
- Die Vorrichtung kann bei einer großen Anzahl von Liganden und Rezeptoren Anwendung finden, einschließlich von Aggregaten und Zusammensetzungen von Liganden und/oder Rezeptoren. So können Haptene, wie z.B. synthetisch und natürlich vorkommende Wirkstoffe, Hormone und dergleichen, Biozide, einschließlich von Pestiziden, Herbiziden, Insektiziden und dergleichen, Zucker und Polysaccharide, Lipide, einschließlich von Fettsäuren, Fettsäureestern, Phosphatide, Steroide, z.B. Cholesterin, Gallensäure usw., Proteine, einschließlich von Immunglobulinen, Blutfaktoren, Lymphokinen, Interferonen, Wachstumsfaktoren, Umwandlungsfaktoren, Onkogenen usw., Nukleinsäuren, sowohl DNA als auch RNA, als Analyten dienen. Ionen können unter Verwendung von Chelatbildnern, wie z.B. Kronenethern, nachgewiesen werden. In größerem Maßstab können auch Viroide, Viren, Chromosomen, Organellen, sowohl prokaryotische als auch eukaryotische Zellen, einschließlich von Pathogenen, Tumorzellen, normal differenzierten Zellen, Bakterien, Protozoen, Metazoen, Ziliaten oder dergleichen, einschließlich von Lysaten davon oder Fraktionen derartiger Lysate, z.B. Membranfragmente, als Analyten dienen.
- Bei der Verwendung der Vorrichtung wird ein Bestandteil, üblicherweise der Analyt im Assaymedium, das die Probe enthält, vom Gesamtmedium abgetrennt. Die Abtrennung kann durch spezifische Bindepaarkomplexbildung erreicht werden, wenn eines der Elemente des spezifischen Bindepaares an einen festen Träger gebunden ist. Alternativ dazu kann Abtrennung durch mechanische Mittel erreicht werden, wie z.B. Filtration oder Zentrifugation. In manchen Fällen kann Adsorption oder Chelatbildung eingesetzt werden.
- Bei Elementen eines spezifischen Bindepaares ist eines der Elemente des spezifischen Bindepaares üblicherweise an eine feste Oberfläche gebunden, wie oben angeführt. Eine Lösung kann dann in ihrem größeren Volumen oder ausgedehnten Zustand in die Zelle eingebracht werden. Das Fluid füllt die Zelle teilweise oder vollständig. Das Fluid kann für einen bestimmten Bestandteil relativ verdünnt sein, der das reziproke oder homologe spezifische Bindepaar-Element zu dem an die feste Oberfläche gebundenen Element ist. Daher wird durch Abwarten einer ausreichenden Inkubationszeit der im Medium vorhandene Analyt konzentriert, indem er an das an die Oberfläche gebundene reziproke Element gebunden wird. Auf diese Art können relativ große Volumina von verdünnten Lösungen des Analyten behandelt werden, da für die Konzentration des reziproken Elements an einer Oberfläche gesorgt wird, die sich sehr nahe der auf das Fluid ansprechenden Oberfläche befindet. Nach einer ausreichenden Reaktions- oder Inkubationszeit kann die Flüssigkeit aus der Zelle ausgestoßen werden, indem das Volumen der Zelle verringert wird, was einen dünnen Flüssigkeitsfilm zurückläßt, der den an die Oberfläche gebundenen Komplex zwischen spezifischen Bindepaarelementen umfaßt.
- Zusätzliche Probenlösungen können in die Zelle eingebracht und der Vorgang wiederholt ode aber andere Lösungen eingebracht werden, um nicht-spezifische Bindereaktanden zur Entfernung von Hintergrund auszuwaschen, zusätzliche Reaktanden hinzuzufügen oder dergleichen. Die Anzahl der Schritte in der Arbeitsvorschrift variiert in Abhängigkeit von der jeweiligen Vorschrift.
- Wenn mechanische Mittel zur Abtrennung verwendet werden, kann das Assaymedium durch eine Membran in der Kammer geleitet werden, wo der Analyt, der ein Teil eines Teilchens oder eines Aggregats, eine Zelle, ein Virus, oder eine andere abtrennbare Einheit sein kann, von der Membran aufgefangen wird. Die Membran kann dann mit einer oder mehreren Lösungen behandelt werden, wie oben angeführt, und dann durch das Bewegen einer oder beider der einander zugewandten Elektroden gegen die Arbeitselektrode gedrückt werden, um die beiden Elektroden in eine Position nahe der sandwichartig dazwischen angeordneten Membran zu bringen. Durch Zentrifugieren kann die Probe in die Kammer eingebracht werden, wobei die mit Teilchen zentrifugierte Vorrichtung gegen die Oberfläche einer der Elektroden getrieben wird.
- Alternativ dazu kann das Assaymedium mit einer Membran in Kontakt gebracht oder durch diese hindurchgeschickt werden, die ein Teil einer größeren Struktur ist, wie bei einem Pegelstab oder einem Stab mit Dochtwirkung. Die Membran kann dann gemäß der Assayvorschrift manipuliert werden. In einem abschließenden Schritt kann die Membran in eine Kammer mit einander gegenüberstehenden Elektroden und einem geeigneten Medium eingebracht werden, um ein nachweisbares Signal zu erzeugen, und die Membran gegen die Arbeitselektrode gedrückt werden, indem die Elektroden zusammengeführt werden.
- Die Arbeitselektrode spricht auf eine Veränderung des Potentials des Mediums oder ein anderes nachweisbares Signal an. Die Veränderung des Potentials kann das Ergebnis einer Veränderung des pH-Werts, einer Veränderung der Konzentration einer Verbindung, die Oxidation oder Reduktion unterliegt, oder dergleichen sein. Das gemessene Signal kann mit der Einstrahlung von Licht oder der Veränderung des Potentials der Steuerelektrode verbunden sein. Wenn Licht durch das Medium hindurch auf die Oberfläche der auf das Fluid ansprechenden Elektrode oder auf das Medium gestrahlt wird, kann die Signalveränderung ein Ergebnis der Veränderung des Absorptionsvermögens oder Emissionsvermögens des Mediums sein.
- In der Literatur gibt es zahlreiche Arbeitsvorschriften, die mit einer großen Vielzahl von Markierungen verbunden sind, die unterschiedliche Signale liefern. Wenn Markierungen eingesetzt werden, können diese Katalysatoren, wie z.B. Enzyme, Redoxreagenzien, Ionenspezies oder dergleichen umfassen. Die jeweilige Markierung hängt von der für den Assay erforderlichen Empfindlichkeit, der Art der auf das Fluid ansprechenden Elektrode, der Verfügbarkeit und Einfachheit der Herstellung der Reagenzien oder dergleichen ab. In manchen Fällen, wie bei Zellen, ist kein Markieren erforderlich, da die Zellen für eine Veränderung im Medium sorgen. Beispielsweise verändern Zellen in einem Nährmedium den pH-Wert des Mediums, sodaß die Veränderung des pH-Werts durch die auf das Fluid ansprechende Elektrode bestimmt werden kann.
- Beispiele für Markierungen und Vorschriften werden in den US-A-3.791.932; 3.817.837; 3.935.074; 3.998.943; 4.233.402; 4.208.479;- 4.233.401; 4.275.149; 4.277.437 und 4.278.300 beschrieben.
- Bei Verwendung spezifischer Bindepaarelemente würde eine Kammer geschaffen werden, die einen Liganden oder Rezeptor an eine Oberfläche, beispielsweise die Arbeitselektrodenoberfläche, gebunden aufweist. Dann könnte die Probe eingebracht werden, wobei das reziproke Element des spezifischen Bindepaares an die Oberfläche gebunden werden würde. Nach ausreichender Inkubations- oder Reaktionszeit könnte das Fluid ausgestoßen werden, indem die Elektroden näher zueinander geführt werden, wobei nur ein geringes Volumen verbleibt. Dann könnten die Elektroden voneinander entfernt werden, um das Kammervolumen zu erhöhen, ein Reagens hinzugefügt werden, das eine Markierung aufweist, die an das reziproke Bindeelement zum an die Oberfläche gebundenen Element konjugiert wird, oder, wenn der Analyt eine Vielzahl von epitopen Stellen aufweist, ein markiertes Reagens, das einen Rezeptor umfaßt, der für eine epitope Stelle spezifisch ist, die sich von jener epitopen Stelle unterscheidet, durch die der Analyt an die Oberfläche gebunden ist. Dann könnte der Hauptteil des Reagensmediums ausgestoßen werden, falls erforderlich durch Einbringen einer Waschlösung gewaschen werden, gefolgt vom Ausstoß der Waschlösung, gefolgt von Hinzufügen eines signalerzeugenden Reagens, falls erforderlich. Wenn beispielsweise ein Enzym die Markierung ist, könnte ein Substrat für das Enzym eingebracht werden. Durch Messen der Veränderung des Signais aus dem Medium mittels der Arbeitselektrode könnte, wenn die Veränderung mit der Analytmenge in Beziehung steht, die Menge an Analyt im Medium bestimmt werden.
- Wenn der Analyt eine lebende Zelle ist, kann die Einwirkung der lebenden Zelle auf das Medium genutzt werden, um die Gegenwart der Zelle nachzuweisen. Beispielsweise könnten Antikörper für eine spezielle Nachweisstelle eines Oberflächenmembranproteins oder das O-Antigen oder dergleichen an die Arbeitselektrode gebunden sein. Die Probe würde in einem relativ großen Volumen in die Zelle eingebracht werden, die Lösung inkubieren gelassen werden, sodaß jegliche Zellen, welche die geeigneten Antigene aufweisen, mit dem oberflächengebundenen Antikörper reagieren würden, gefolgt von Ausstoß der Lösung aus der Meßzelle, während das Volumen bis auf einen dünnen Film verringert wird, der die auf Licht ansprechende Elektrodenoberfläche bedeckt. Dann könnten die Zellen durch Stoffwechsel Nährstoffe in das Medium abgeben, was zu einer Änderung des pH-Werts führt. Die Veränderung des pH-Werts könnte als für die Gegenwart einer bestimmten Zelle indikativ nachgewiesen werden. Falls gewünscht, könnten die Zellen dann mit einem geeigneten Medium gewaschen werden, bevor die Messung durchgeführt wird, um die Gegenwart nichtspezifischer Bindung zu verringern oder auszuschalten. Durch den Einsatz verschiedener Nährstoffmedien in bestimmter Reihenfolge könnte nicht nur beispielsweise die Gegenwart eines pathogenen Bakteriums nachgewiesen werden, sondern auch die jeweilige Spezies und in manchen Fällen der Stamm, ohne daß auf Antikörper zurückgegriffen wird, die für den Stamm spezifisch sind. Auch könnten die Zellen, wie angeführt, durch eine Filtermembran aufgefangen oder durch Zentrifugieren konzentriert werden, um die Zellen sehr nahe an eine Elektrodenoberfläche zu bringen.
- Die Vorrichtung umfaßt Mittel zur Steuerung des Potentials der Lösung und Mittel mit geringem Widerstand zur Stromführung, sodaß der Strom das Potential der Lösung an der interessierenden Stelle nicht nennenswert verändert. Der Strom kann Wechsel- oder Gleichstrom sein.
- Die beiden Modi, die zum Messen der Wirkung des Mediums auf die Arbeitselektrode eingesetzt werden, sind ein auf Licht ansprechender Modus oder ein kapazitiver Modus. Je nach dem Modus, der verwendet wird, um die Wirkung des Mediums auf die Spannung an der Oberfläche der Halbleiter-Arbeitselektrode zu bestimmen, können verschiedene Schaltungen, Elektrodenkonfigurationen und Elektroden unter Vorspannung eingesetzt werden, wobei Spannung oder Strom gemessen werden kann. Die Schaltung kann Elektronenübertragung oder keine Elektronenübertragung zwischen dem Assaymedium und einer Elektrode umfassen.
- Bei dem auf Licht ansprechenden Modus können, wenn eine potentiometrische Bestimmung in Verbindung mit einer Bezugselektrode eingesetzt wird, die folgenden Konfigurationen gewählt werden: (1) eine leitende Steuerelektrode, die leitend mit der elektronischen Schaltung verbunden ist; oder (2) eine kapazitive Steuerelektrode (ψ), die von einer Bezugs- oder einer getrennten leitenden Steuerelektrode gesteuert wird. Bei der zweiten Ausführungsform, bei der eine leitende Steuerelektrode mit dem Medium in Kontakt steht, kann diese über einen Kondensator mit einem Steuertreiber, z.B. einem Potentiostaten, oder mit Masse verbunden sein. Wenn eine leitende Steuerelektrode, die mit dem Medium in Kontakt steht, eine dünne isolierende Oberflächenschicht aufweist, kann die leitende Elektrode direkt mit einem Steuertreiber oder Masse verbunden sein.
- In Abwesenheit einer Bezugselektrode müssen die Elektroden zur Lösung leitend sein, das heißt müssen sich an das Fermi-Niveau der Lösung koppeln, z.B. eine Redoxverbindung, wie z.B. Ferroferricyanid, einsetzen und müssen leitend mit dem Steuertreiber verbunden sein.
- Für die amperometrische Bestimmung (Redox) ist sowohl eine Bezugselektrode als auch eine leitend verbundene Steuerelektrode notwendig.
- Wenn der kapazitive Modus in Verbindung mit einer Bezugselektrode verwendet wird, wird eine leitende Steuerelektrode für jede Stelle verwendet, wo jede Elektrode unabhängig oder frequenzcodiert mit Energie gespeist wird; oder es wird eine kapazitive Steuerelektrode verwendet, wenn eine Referenz- oder getrennte Steuerelektrode das Potential ψ steuert. In der letzteren Konfiguration kann die leitende Elektrode kapazitiv mit der Modulationsquelle verbunden sein oder es kann die mit einer isolierenden Oberflächenschicht überzogene Elektrode mit der Modulationsquelle verbunden sein. Ohne Bezugselektrode ist in der Konfiguration die leitende Elektrode leitend zur Lösung, d.h. an das Fermi Niveau der Lösung (Ferroferricyanid) gekoppelt, und mit dem Steuerelektrodentreiber leitend verbunden.
- Wünschenswerterweise wird eine Bezugsstelle an der Arbeitselektrode bei allen Konfigurationen verwendet, um Drifts zu verringern, die mit der Zeit aus Wärme-, Elektroden- oder anderen Veränderungen resultieren.
- Verschiedene physikalische Ausführungsformen, die Durchflußzellen und Dochtwirkung umfassen, können für den Transport von Flüssigkeiten eingesetzt werden. Vorrichtungen können mit Membranen ausgerüstet sein, die dazu dienen können, Bestandteile des Assays, z.B. Zellen oder Teilchen, zu konzentrieren, wobei die Membran während der Messung gegen die Arbeitselektrode gedrückt werden kann.
- Ein Faden, Draht, Band oder ein anderer kontinuierlicher Träger kann eingesetzt werden, um chemische Prozesse außerhalb oder innerhalb der Meßzelle durchzuführen, wobei die Erzeugung des Signals in der Meßzelle erfolgt. Der verlängerte Träger kann in Form einer Rolle vorliegen, die kontinuierlich oder mit Unterbrechungen einer Spule zugeführt wird.
- Zusätzlich zu den oben beschriebenen Elementen umfaßt die Konstruktion der Vorrichtung eine einzelne oder eine Vielzahl von Einlaß- und Auslaßöffnungen und Einrichtungen zum Variieren des Volumens der Zelle. Einrichtungen, die eingesetzt werden können, umfassen Kolben, Membranen, Nocken, Bälge, erhöhte Gasdrücke oder dergleichen.
- In Fig. 1 ist in schematischer Querschnittsansicht eine beispielhafte elektrochemische Zelle dargestellt, in die eine auf Licht ansprechende Arbeitselektrode eingesetzt ist, während detaillierte Querschnittsansichten von Zelle 10 in den Fig. 2 und 3 gezeigt werden. Zelle 10 umfaßt einen Behälter 12, einen Kolben 14, eine Arbeitselektrode 16 und eine transparente Stützplatte 18, die die Arbeitselektrode trägt. Eine Lichtquelle 20 beleuchtet die Arbeitselektrode 16 durch die Stützplatte 18 hindurch. Die transparente Stützplatte 18 kann so geformt sein, daß sie das Licht an einer Stelle auf der Oberfläche der Arbeitselektrode 16 fokussiert. Obwohl nur eine Lichtquelle angegeben ist, kann auch eine Vielzahl von Lichtquellen vorhanden sein, wo bei jede Lichtquelle einen speziellen Bereich der Arbeitselektrode 16 beleuchtet. Zugangsöffnungen 22 und 24 sind vorgesehen, die je nach Anforderung als Einlaß oder Auslaß dienen können.
- Der Kolben 14 kann sich hin- und herbewegen, sodaß er sich in einer allgemein angehobenen oder "oben"-Position (Fig. 2) oder in einer allgemein abgesenkten oder "unten"-Position (Fig. 3) befindet. Der Behälter 12 befindet sich in abdichtendem Eingriff mit der Arbeitselektrode 16. Der Behälter weist Zugangsbereiche 30a und 30b als Vertiefungen im Behälter auf, die kleine Kammern darstellen, in die Fluids eingebracht und aus denen sie abgezogen werden können, wobei die kleinen Kammern in Verbindung mit der größeren Kammer 40 stehen. Zusätzliche kleine Kammern können mit Kanalzugang durch den Kammerbehälter hindurch nach außen versehen sein, um verschiedene Lösungen einzubringen oder zu entfernen oder Zugang zu einer oder mehreren Bezugs- oder anderen Elektroden zu bieten.
- In den Figuren 1-3 ist der Behälter mit einem O-Ring 32 versehen, um ein Auslecken zu verhindern. Auf ähnliche Weise befindet sich der Kolben 14 durch den O-Ring 36 in dichtendem Eingriff mit den Wänden von Behälter 12.
- Das Volumen in der Kammer 40 wird durch die Bewegung des Kolbens 14 von der "oben"-Position, die ein relativ großes Volumen in der Kammer ermöglicht, in die "unten"-Position gesteuert, wo die Unterseite 42 des Kolbens sich in nahe benachbarter Position zur Deckfläche 44 der Arbeitselektrode befindet. Die Unterseite 42 und die Oberseite 44 weisen im wesentlichen gleiche Abstände auf: "D" in der "unten"-Position und "d" in der "oben"-Position.
- Obwohl die Kolbenunterseite 42 und -oberseite 44 zumeist flach sind, sind auch andere Oberflächen zulässig, wie z.B. zylindrisch, kugelförmig, geneigt oder dergleichen. Der Abstand zwischen der Kolbenunterseite 42 und -oberseite 44 oder die Probentiefe kann sogar nur 0,1 µm betragen und beträgt µblicherweise nicht mehr als etwa 5 mm, üblicherweise nicht mehr als etwa 1 mm, häufig weniger als etwa 0,05 mm.
- Der Kolben 14 kann aus jedem einer Vielzahl von starren Materialien bestehen, solange die Mittelelektrode 70, die an der Unterseite 42 des Kolbens angeordnet ist, elektrisch mit einem Schaltkreis oder Masse verbunden werden kann. Das Elektrodenmaterial sollte gegenüber der Umgebung chemisch inert sein, um Signale zu vermeiden, die mit anderen Ereignissen als der interessierenden Messung, typischerweise Metall-Sauerstoff- Reaktionen, im Zusammenhang stehen. Falls gewünscht, kann der Kolben 14 eine Lichtquelle umfassen, sodaß die Arbeitselektrode 16 durch die Probe hindurch bestrahlt wird.
- Die spezielle Art, in der die Hin- und Herbewegung des Kolbens 14 gesteuert wird, ist nicht entscheidend, und es sind zahlreiche mechanische, elektrische und pneumatische Techniken verfügbar, um eine präzise Bewegung des Kolbens durchzuführen. Bei der vorliegenden Figur wird ein Anschlag 38 verwendet, um den Abstand in der "unten"- Position zu steuern.
- Die Lichtquelle 20 kann jede einer Vielzahl von Lichtquellen sein, wie z.B. Glühlampen, Hohlkathodenlampen, Gasdampflampen, LEDs, Laser, Halbleiterdiodenlaser, und regulierbare Farblaser. Wünschenswerterweise liefert die Lichtquelle 20 ein mit der Zeit variierendes Lichtsignal. Beispielsweise kann die Lichtintensität nach bekannten Techniken elektronisch moduliert werden, um den Output von Lichtquelle 20 während des Bestrahlungszeitraums sinusförmig oder in anderen Mustern mit einer bestimmten Frequenz im Bereich von etwa 10 Hz bis 100 kHz, üblicherweise 100Hz bis 5º0Hz, häufiger 1-20kHz, zu variieren. Alternativ dazu kann, wenn die Lichtquelle nicht moduliert werden kann, die Intensität von an die Arbeitselektrode 16 abgegebenem Licht durch eine mechanische Einrichtung, wie z.B. Zerhacker, Blenden oder dergleichen moduliert werden. Wenn die Intensität der Lichtquelle 20 moduliert wird, kann das von einer auf Licht ansprechenden Arbeitselektrode 16 erhaltene Signal nach bekannten Techniken durch synchrone Frequenz und/oder Phasenbestimmungstechniken, frequenzselektives elektronisches Filtern, torgesteuerten Verstärkern oder dergleichen selektiv bestimmt oder gemessen werden.
- Falls gewünscht, kann das Licht auf eine ausgewählte Wellenlänge oder einen Bereich von Wellenlängen beschränkt werden, indem eine Lichtquelle eingesetzt wird, die den gewünschten Wellenlängenbereich liefert, z.B. Laser, LEDs usw., oder die Wellenlänge kann bei Breitbandquellen beispielsweise mit Hilfe von Gittern, Prismen, Filtern, Monochromatoren oder dergleichen ausgewählt werden. Die Wahl des Wellenlängenbereichs kann mit dem Typ der Messung oder des Versuchs in Beziehung stehen, die/der durchgeführt werden soll, oder mit speziellen Wellenlängenbereichen, für die die auf Licht ansprechende Elektrode empfindlich ist.
- Obwohl die Arbeitselektrode 16 als monolithischer Wafer oder einzelne kontinuierliche Platte gezeigt wird, kann die Arbeitselektrode auch andere Konfigurationen aufweisen. Anstelle eines einzelnen Wafers kann eine Vielzahl von Chips eingesetzt werden, die sich in Elektrokommunikation miteinander befinden können oder nicht. So kann jeder der Chips elektrisch von den anderen isoliert sein und zum Nachweis mit einer gemeinsamen Schaltung oder verschiedenen Schaltungen verbunden sein. Gleiche oder verschiedene Materialien können für die Vielzahl von Chips verwendet werden, sodaß die Arbeitselektroden unterschiedlich auf die gleiche Umgebung reagieren können. Die gleiche Elektrode kann an unterschiedlichen Stellen unterschiedlich verarbeitet sein, um für eine variierende Reaktion zu sorgen.
- Bei der Durchführung eines Nachweises oder einer Bestimmung unter Verwendung der in den Fig. 1-3 dargestellten Vorrichtung kann die Probe in Einlaßöffnung 52 eingebracht werden, wobei sich der Kolben in der "oben"-Position befindet und der Kanal 52 die Spritzennadel 63 aufnimmt, die in die kleine Kammer 30b mündet. Die Probenlösung kann durch die Spritzennadel 63 in die Kammer 40 eingebracht werden, in der jede Reaktion zum Nachweis mittels Assay durchgeführt werden kann. Eine oder mehrere Lösungen können eingebracht werden, wie jeweils für den Nachweis geeignet. Falls gewünscht, kann das Reagens nach dem Hinzufügen ausgestoßen werden, indem der Kolben 14 gesenkt wird, um die Lösung durch Kanal 54 nach außen auszustoßen. Nachdem die geeignete Reaktion stattgefunden hat, um für die Bindung einer Markierung an Oberfläche 44 zu sorgen, kann der Kolben 14 nun gesenkt werden, wie in Fig. 3 dargestellt, sodaß der Abstand zwischen der Steuerelektrode 70 und der Deckfläche 44 der Arbeitselektrode 16 nun D ist. Durch das Bestrahlen der Arbeitselektrode 16 mit Licht an der Lichtquelle 20 kann ein Signal erhalten werden, das mit der Art der Markierung sehr nahe den Elektroden 16 und 70 in Beziehung steht. Die Menge an Markierung und die Wirkung, die die Markierung auf das Arbeitselektroden-Leitungsband hat, kann mit der Menge an Analyt in Beziehung gesetzt werden.
- Eine alternative Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist in Fig. 4 dargestellt, worin die elektrochemische Zelle 10 eine Kammer 40 mit Rückschlagventilen 60 und 62 aufweist, die für Eintritt in die und Austritt aus der Kammer 40 sorgen. Wenn der Kolben 14 gehoben wird, fließt Fluid in die Kammer 40, und wenn Kolben 14 gesenkt wird, wird in umgekehrter Weise Fluid durch die Rückschlagventile 62 aus der Kammer 40 gepreßt. Die Rückschlagventile können jedes einer Vielzahl von Ventilen sein, wie z.B. Kugelventile, Gelenkventile und dergleichen. Durch das Hin- und Herbewegen des Kolbens 14 können Lösungen kontinuierlich aufeinanderfolgend eingebracht und ausgestoßen werden, wobei ausreichend Zeit gelassen wird, damit verschiedene Vorgänge stattfinden können, wie z.B. Reaktion, Waschen, Umkehren der Komplexbildung und dergleichen. So können dadurch, daß für einen automatischen Umlauf gesorgt wird, in Verbindung mit dem Hin- und Herbewegen des Kolbens 14 abwechselnd Proben-, Wasch- und Behandlungslösungen bereitgestellt werden.
- Die erfindungsgemäße Vorrichtung weist zumindest die Arbeits- und die Steuerelektrode auf, umfaßt aber wünschenswerterweise eine (nicht dargestellte) Bezugselektrode, wie z.B. eine Standard-Kalomelelektrode, Silber-Silberchlorid- Elektrode oder andere Elektrode, die ein Standardpotential liefert. Die Bezugselektrode ist so montiert, daß sie für elektrischen Kontakt mit der Probenlösung sorgt. Die Bezugselektrode kann von der Probenlösung entfernt sein, wobei eine Brücke vorgesehen ist, oder kann sich in direktem Kontakt mit der Probenlösung befinden, beispielsweise durch einen Kanal, wie z.B. Kanal 54. Geeignete Bezugselektroden und Montagetechniken finden sich beispielsweise in der US-A-4.020.830.
- Die Arbeitselektrode 16, die wünschenswerterweise eine auf Licht ansprechende Elektrode ist, umfaßt eine Bestrahlungsoberfläche 66 und eine Lösung, die der Oberfläche 44 zugewandt ist, an gegenüberliegenden Seiten der auf Licht ansprechenden Elektrode 16. Wie bereits angeführt, können, wenn der Kolben eine Lichtquelle beinhaltet, die Bestrahlungsoberfläche und die der Lösung zugewandte Fläche dieselbe sein.
- Die andere Elektrode ist in der Drei-Elektroden-Konfiguration eine elektrochemisch inerte Steuerelektrode 70, die vorzugsweise an der der Arbeitselektrode 16 gegenüberliegenden Seite des Probenbereichs 40 als die Unterseite des Kolbens 14 montiert ist.
- Die auf Licht ansprechende Arbeitselektrode 16 ist bezogen auf eine geeignete Steuerelektrode 70 nicht polarisiert oder polarisiert. Die auf Licht ansprechende Elektrode 16 kann entweder mit einer in oder entgegen der Durchflußrichtung gerichteten Vorspannung polarisiert werden, wobei der Strom entweder gehemmt oder durch ein elektrisch kommunizierendes, nichtmetallisches Medium, üblicherweise ein polares Fluidmedium, z.B. ein wäßriges Medium, fließen gelassen wird. Geeignete Verfahren und Schaltungen zum Polarisieren von auf Licht ansprechenden Elektroden 16 sind bekannt, wie beispielsweise aus WO 85/04018.
- Die auf Licht ansprechende Elektrode 16 ist vorzugsweise eine Halbleiterelektrode, von der ein elektrisches Signal, bezogen auf die Bezugselektrode gemessen, je nach der Wirkung der Bestrahlung und nach der Oberflächenspannung der Oberfläche 44 der auf Licht ansprechenden Elektrode 16 induzierbar oder variabel ist. Die auf Licht ansprechende Elektrode 16 kann ein Wafer oder eine Beschichtung sein, der/die auf einem Abschnitt der Oberfläche 66 der Basis 18 montiert oder aufgetragen ist.
- Die auf Licht ansprechende Elektrode 16 kann mit einem geeigneten elektrischen Stromkreis verbunden sein (z.B. Fig. 5, unten besprochen), wobei eine dünne leitende, z.B. metallische, Schicht auf die Oberfläche 66 der Stützplatte 18 aufgetragen ist oder eine Leitung durch die Stützplatte 18 hindurchgeführt ist, wie nach dem Stand der Technik bekannt. Bei der Konfiguration aus den Fig. 2 und 3 liegt die Bestrahlungsoberfläche 66 der auf Licht ansprechenden Elektrode 16 gegenüber der Stützplatte 18. Das beim Beleuchten der auf Licht ansprechenden Elektrode 16 erhaltene Signal wird durch die Vorgänge und die Bestandteile in der Lösung beeinflußt, die im Probenbereich 40 enthalten ist, und kann, wie unten detaillierter beschrieben, benutzt werden, um die Gegenwart, die Konzentration und andere Merkmale einer Substanz in der Lösung oder andere interessierende Lösungseigenschaften zu bestimmen.
- Wie angeführt, ist die Arbeitselektrode 16 ein hai bleitendes Material, das auch auf Licht anspricht. Halbleitende Materialien umfassen Materialien wie z.B. Silizium, Galliumarsenid, Galliumselenid, Alluminiumgalliumarsenid oder dergleichen. Das haibleitende Material ist entweder vom p- oder n-Typ und kann geeigneterweise als solches vorliegen oder kann Dotierstoffe, wie z.B. Bor, Aluminium, Phosphor, Arsen, Antimon oder dergleichen, enthalten. Das Ausmaß der Dotierung kann stark variiert werden, wobei es eine große Vielfalt von im Handel erhältlichen dotierten Wafern gibt, die verwendet werden können. Die Konzentration des Dotiermittels variiert normalerweise empirisch, um die gewünschte Photoreaktion zu erzeugen, ist häufig eine Frage der Zweckmäßigkeit und liegt im allgemeinen im Bereich von etwa 10¹&sup0; bis Atome/cm³; bei Silizium liegt die Rate üblicherweise bei etwa 5-20 Ω.cm. Lichtleitende Materialien umfassen Chlorgalliumphthalocyanin (Rieke und Armstrong, J. Am. Chem. Soc. 106, 47-50 (1984)).
- Verschiedene elektrische Schaltungen können verwendet werden, um Veränderungen in der Lichtansprechempfindlichkeit der auf Licht ansprechenden Elektrode 16 zu messen, die das Ergebnis von Veränderungen im Zustand einer Inkrementmenge der Lösung sind. Ein Beispiel für eine derartige Schaltung wird unten in Verbindung mit Fig. 5 beschrieben. Diese elektrischen Schaltungen können primär Veränderungen im Ansprechen auf Licht messen, die die Photospannung und den Photostrom oder Kombinationen davon umfassen. Die Schaltungen werden so gewählt, daß sie eine maximale Empfindlichkeit zum Nachweis geringer Veränderungen im Zustand der Lösung bieten. Diese Messungen werden allgmein als die Photoreaktion bezeichnet.
- Das beobachtete Signal von der Schaltung kann ein Ergebnis der Veränderung des Gleichstroms, des Wechselstrom oder die Wirkung von Gleichstrom auf Wechselstrom sein.
- Wenn für die Arbeitselektrode 16 Wafer verwendet werden, können sie in einer Vielfalt von Größen und Formen vorliegen, die von Chip-Größe mit einer größten Abmessung von etwa 0,1 mm, zu Wafer-Größe mit einer größten Abmessung von 100 mm, üblicherweise nicht mehr als etwa 75 mm, variieren. Eine auf Licht ansprechende Elektrode weist üblicherweise zumindest eine glatte Oberfläche oder einen glatten Abschnitt einer Oberfläche auf, die/der wünschenswerterweise flach ist und als Bestrahlungsstelle dient und bei einer bevorzugten photoelektrischen Zelle entsprechend der maximalen Bestrahlungseffizienz durch eine Lichtquelle angeordnet ist. Der Wafer kann rund, rechteckig, länglich oder dergleichen sein. Die Dicke des Wafers beträgt im allgemeinen nicht mehr als etwa 1 mm, üblicherweise weniger als etwa 2 mm, im allgemeinen nicht weniger als etwa 0,05 µm, üblicherweise nicht weniger als etwa 0,1 mm, wobei sie im unteren Abschnitt des Bereichs liegt, wenn die Bestrahlungsoberfläche dem Probenbereich gegenüberliegt.
- Die der Probe zugewandte Oberfläche 44 der auf Licht ansprechenden Elektrode 16 kann durch Umsetzung mit einer Vielzahl von Substanzen modifiziert sein, einschließlich von verschiedenen physiologisch aktiven Proteinen, wie z.B. Membranproteinen, Antikörpern, Enzymen, Liganden usw., oder anderen Substraten, um die gewünschte Reaktion der auf Licht ansprechenden Elektrode selektiv zu modifizieren. Alternativ dazu oder in Kombination damit kann die der Probe zugewandte Oberfläche 44 mit einer großen Vielzahl von organischen Silanen, insbesondere Halogeniden oder Estern, umgesetzt werden, die eine organische Beschichtung der Oberfläche erzeugen können. Anwendbare Verfahren und Beschichtungstypen werden für Siliziumoberflächen in WO 83/026669 beschrieben. Derartige Beschichtungen können alleine oder in Kombination mit anderen funktionellen Gruppen eingesetzt werden, die geeignete Polarität, chemische Beschaffenheit oder Reaktionseigenschaften aufweisen können und beispielsweise Carboxylat, Phosphat, Ammonium, Carboxylatester, Phosphatmono-, -di- oder -triester und dergleichen umfassen. So an die Oberfläche der auf Licht ansprechenden Elektrode gebundene reaktive Gruppen können weiters durch Umsetzungen mit Proteinen, Enzymen, monoklonalen oder polyklonalen Antikörpern, Enzymsubstraten, Coenzymen oder dergleichen modifiziert werden. Wenn Kohlenwasserstoffreste, insbesondere entweder gesättigte oder ungesättigte aliphatische Gruppen mit etwa 6 bis 24 C-Atomen, an der Oberfläche der auf Licht ansprechenden Elektrode vorhanden sind, kann eine zweite Schicht eingesetzt werden, um eine Doppelschichtmembran zu erzeugen. Alternativ dazu können stabile Lamellenmembranen bildende Lipide für beide Schichten eingesetzt werden, wodurch eine kovalente Bindung an die Oberfläche vermieden wird. Beispiele für solche Gruppen umfassen Phospholipide, Sphingomyeline, Ganglioside, Cholesterinverbindungen, Phosphatidylinosit, Acylglycerine, Wachse und dergleichen, wobei die verschiedenen Gruppen, insbesondere Cholesterinverbindungen, als Gemische eingesetzt werden.
- Auch verschiedene andere Materialien können in Verbindung mit der der Probe zugewandten Oberfläche 44 verwendet werden, welche Materialien entweder kovalent oder nichtkovalent gebunden sein können oder mit mechanischen Mitteln benachbart zur Lösung gehalten werden können, die der Oberfläche gegenüberliegt Die Materialien können natürlich vorkommende oder synthetische oder Kombinationen davon sein. Diese Materialien umfassen poröse Filme, im allgemeinen mit einer Dicke von 0,25 bis 50 mil (1 mil = 2,54 10&supmin;&sup5; m), und es handelt sich normalerweise um polare Materialien, wie z.B. Nitrozellulose, teilweise hydrolysiertes Polyvinylacetat, Polyacrylate, Proteine, Polysaccharide, z.B. Agarose, Zellulosematerialien, z.B. Filterpapier und dergleichen. Diese Schichten können unabhängig selbsttragend sein oder die auf Licht ansprechende Vorrichtung als Träger nützen.
- Die auf Licht ansprechende Elektrode kann die der Probe zugewandte Oberfläche 44 und die Bestrahlungsoberfläche 66 aufweisen, die jeweils eine Oberfläche von etwa 1 mm² bis etwa 50 cm², häufiger etwa 5 mm² bis 25 cm², aufweisen. Die Größe der Bestrahlungsoberfläche 66 und auch der beteiligten, der Probe zugewandten Oberfläche 44 werden so gewählt, daß sie mit den praktischen physikalischen Gegebenheiten der photoelektrochemischen Zelle 10 in Einklang stehen, z.B. der Größe des Probenbereichs, der beleuchteten Fläche, usw. Im allgemeinen können, wenn die der Probe zugewandte Oberfläche 44 und die Bestrahlungsoberfläche 66 der auf Licht ansprechenden Elektrode 16 nicht die gleiche Oberfläche sind, die beiden Oberflächen etwa die gleiche Ausdehnung aufweisen oder nicht.
- Die Bestrahlung der auf Licht ansprechenden Elektrode 16 auf die Bestrahlungsoberfläche 66 der Elektrode kann auf beiden Seiten der auf Licht ansprechenden Elektrode 16 erfolgen, die dem Probenbereich 40 zugewandt ist (die der Lösung zugewandte Oberfläche 44 der auf Licht ansprechenden Elektrode 16) (z.B. Fig. 4), oder an der Seite der auf Licht ansprechenden Elektrode, die dem Probenbereich 40 gegenüberliegt (z.B. Fig. 2 und 3). Wenn die Bestrahlungsoberfläche 66 jedoch auf der Seite der auf Licht ansprechenden Elektrode 16 liegt, die der der Probe zugewandten Oberfläche 44 gegenüberliegt (Fig. 2 und 3), ist der Wafer oder die Beschichtung, der/die die auf Licht ansprechende Elektrode 16 umfaßt, üblicherweise dünn, in der Größenordnung der Minoritätsträgerdiffusionsschicht oder darunter, üblicherweise etwa 0,01 bis 5 mm. Normalerweise beträgt die Dicke der auf Licht ansprechenden Elektrode 16 in diesem Fall etwa 0,05 µm bis 0,5 mm.
- Bei der in den Fig. 2 und 3 gezeigten Ausüihrungsform der elektrochemischen Zelle 10 kann die Steuerelektrode 70 aus einem inerten, elektrisch leitenden Material bestehen, z.B. aus einem Edelmetall wie Platin, Gold, Iridium, Rhodium oder dergleichen, das gegenüber dem interessierenden Medium elektrochemisch inert ist und unter den Bedindungen des Nachweises nicht mit Sauerstoff reagiert.
- Die Steuerelektrode 70 kann auch so hergestellt sein, daß sie die Probenlösung berührende Oberflächen aufweist, die aus inerten Haibleitermaterialien, wie beispielsweise Si, GaAs usw., bestehen. Die Steuerelektrode 70 kann auch vollständig oder teilweise aus Verbundmaterialien bestehen, wie beispielsweise aus mit Platin imprägniertem Teflon. Bei Ausführungsformen, bei denen es wünschenswert ist, daß die Steuerelektrode 70 transparent ist, wie beispielsweise den Ausführungsformen der Fig. 2 und 3, bei denen es wünschenswert ist, den Probenbereich 40 und/oder die auf Licht ansprechende Elektrode 16 durch den Kolben 14 hindurch zu beleuchten, kann die Steuerelektrode 70 so ausgebildet sein, daß sie eine Schicht auf der Kolbenunterseite 42 mit einem geeigneten Loch oder transparenten Bereich zur Beleuchtung der auf Licht ansprechenden Elektrode 16 darstellt. Alternativ dazu könnte bei derartigen Ausführungsformen eine lichtdurchlässige, hai btransparente oder transparente Steuerelektrode 70 verwendet werden; die Steuerelektrode 70 könnte dann, zwecks größter Effizienz sowohl der Beleuchtung als auch der Elektrodenreaktion, die gesamte Unterseite 42 bedecken. Geeignete lichtdurchlässige Steuerelektroden könnten von einer teilweise, z.B. mit Gold, Platin oder dergleichen, metallisierten, dünnen Unterseite 42 gebildet werden.
- Alternativ dazu könnte die Steuerelektrode 70 aus einem transparenten oder teilweise transparenten Halbleitermaterial, z.B. Zinnoxid, Indiumoxid, Titanoxid oder Strontiumtitantrioxid, bestehen. Die Steuerelektrode 70 könnte auch aus einer Beschichtung aus einem lichtdurchlässigen polymeren Halbleiter an der Unterseite 42 bestehen; geeignete einsetzbare polymere Substanzen sind z. B. Polyacrylnitril, Polypyrrol, Polyalkadiene und dergleichen. Geeignete Dotiermittel können Jod, Schwefelsäure, Arsenpentafluorid, Antimonpentachlorid, Nitroantimonhexafluorid und dergleichen umfassen; die Leitfähigkeit derartiger polymerer Substanzen kann auch unter Einsatz von elektrochemischer Oxidation modifiziert werden. Das Material der Steuerelektrode 70 wird so gewählt, daß es mit Sauerstoff und dem interessierenden Fluidmedium verträglich ist.
- Eine geeignete Schaltung zur Messung der Photoreaktion oder eines anderen elektrischen Signals, das mit der elektrochemischen Zelle 10 erzeugt wird, umfaßt das automatische Variieren der Spannung zwischen der Steuerelektrode 70 und der Arbeitselektrode 16, um einen sinusförmigen Strom konstanter Amplitude durch das Steuern der Elektrode 70 als Reaktion auf die sinusförmige Bestrahlung der Bestrahlungsoberfläche 66 der Arbeitselektrode 16 beizubehalten. So können Schwankungen in der chemischen Umgebung nahe der Arbeitselektrode 16 bestimmt werden, indem die Spannung gemessen wird, die erforderlich ist, um einen konstanten Strom beizubehalten. Dieses Meßschema wird als konstanter Amplituden-Modus bezeichnet.
- Eine zweite geeignete Schaltung für die Messung der Photoreaktion oder anderer elektrischer Singale, die mit der elektrochemischen Zelle 10 erzeugt werden, umfaßt das Wobbeln der Spannung zwischen der Steuerelektrode 70 und der Arbeitselektrode 16 und das Messen der Amplitude des Wechselstroms durch die Schaltung, wobei der Strom durch sinusförmige Bestrahlung der Oberfläche 66 der Arbeitselektrode 16 induziert wird. Die so erzeugte Reihe, d.h. angelegte Spannung über der Photostromamplitude, wird mittels digitaler Elektronik analysiert, um die angelegte Spannung zu bestimmen, die dem Punkt des maximalen Anstiegs der Kurve der Photostromamplitude über der angelegten Spannung entspricht. Diese Spannung hängt quantitativ von Schwankungen in der chemischen Umgebung nahe der Arbeitselektrode 16 ab. Dieses Meßschema wird als konstanter Spannungs-Modus bezeichnet.
- Ein Blockdiagramm einer beispielhaften Schaltung ist schematisch in Fig. 5 gezeigt, die eine Siliziumwafer-Arbeitselektrode 16, eine Steuerelektrode 70 und eine Bezugselektrode 78 zeigt. Der Potentiostat 74 steuert die Spannung zwischen der wäßrigen Lösung 84 und der Arbeitselektrode 16, indem er das Lösungspotential durch die Bezugselektrode 78 überwacht und die notwendige Spannung an die Steuerelektrode 70 anlegt. Das Wechselstrom-Amperemeter 76 mißt den Wechselstrom über die Arbeitselektrode 16 und schickt eine Output-Spannung zum Output 80, die zur Amplitude dieses Stroms proportional ist. Dieses Signal wird im konstanten Spannungs- Modus verwendet. In diesem Modus wäre Schalter 86 offen. Wenn der Schalter 86 geschlossen wird, wird eine Rückkopplungsschleife zum Potentiostaten 74 gebildet, die es ermöglicht, daß der Potentiostat 74 eine Spannung zwischen der Lösung und der Arbeitselektrode 16 aufrechterhält, sodaß ein konstanter photomduzierter Gleichstrom durch die Arbeitselektrode 16 hindurch aufrechterhalten wird. In diesem konstanten Amplitudenmodus liefert der Potentiostat 74 einen Output 82, der eine zur Spannung zwischen der Lösung 84 und der Arbeitselektrode 16 proportionale Spannung liefert.
- Wenn Kapazitanz als der elektrische Ansprechfaktor gewählt wird, kann die Veränderung der Kapazitanz aus dem Wechselstrom bestimmt werden, der das Ergebnis der Spannungsmodulation ist, die ein N iederfrequenz-Spannungswobbeln überlagert.
- Eine Beschreibung eines Kapazitanzsignals findet sich in EP-A-213.825.
- Wie bereits angeführt, kann die auf Licht ansprechende Elektrode die Unterfläche des Kolbens oder die Unterseite der Probenkammer sein, sodaß die Steuerelektrode der auf Licht ansprechenden Arbeitselektrode weiterhin gegen üben iegt. Je nach Lichtdurchlässigkeit der Elektroden kann das Licht durch verschiedene Mittel, wie z.B. durch Lichtleitfasern, Lichtleiter oder dergleichen, auf beide Oberflächen der auf Licht ansprechenden Elektrode, die die Probe berührende Oberfläche oder die gegen iiberliegende Oberfläche der auf Licht ansprechenden Elektrode gerichtet werden.
- in manchen Fällen kann es wünschenswert sein, eine zweite Lichtquelle zur Verfügung zu haben, wobei die beiden Lichtquellen unterschiedliche Wellenlängen aufweisen können. Durch unterschiedliches Modulieren der beiden Lichtquellen, beispielsweise mit unterschiedlichen Frequenzen, kann das elektrische Signal, das von der auf Licht ansprechenden Elektrode herrührt, als Ergebnis der beiden Lichtquellen durch geeignete Demodulation, Filterung, synchrone Bestimmung oder andere Techniken aufgeteilt werden.
- Eine alternative Ausführdngsform der Erfindung ist in den Fig. 6 und 7 dargestellt, worin ein ausdehnbares oder elastisches Material verwendet wird, was das Einbringen der Probe unter Ausdehung des elastischen Materials ermöglicht, wodurch das Auftreten der Reaktion ermöglicht wird, gefolgt vom Ausstoß des Probenmatenais zur Verringerung des Volumens, um die Bestimmung vorzunehmen. Diese Ausführungsform findet sich in den Fig. 6 und 7, worin die Vorrichtung 100 eine flexible Abdeckung 102, einen Abstandshalter 104, der die Wände für die Probenkammer bildet, eine Basisplatte 106, die als Boden der Kammer dient, eine Lichtquelle 108 sowie einen Einlaßkanal 110 und einen Auslaßkanal 112 umfaßt. Die flexible Abdeckung kann aus jedem geeigneten Material bestehen, das in der Lage ist, sich unter Druck bzw. Drucksenkung auszudehnen bzw. zusammenzuziehen. Der Einlaß 110 kann auf jede geeignete Weise mit einer Flüssigkeitsquelle zum Einbringen in die Kammer 116 verbunden sein, während der Auslaßkanal 112 an jeden geeigneten Abfallaufnahmebehälter angeschlossen sein kann.
- Der Abstandshalter 104 wird so gewählt, daß er die gewünschte Tiefe für die Probe erzeugt, und dient dazu, das Volumen der Probe während des Nachweises zu steuern. Der Abstandshalter 104 ist etwa 0,1 mm bis etwa 1 mm, üblicherweise weniger als etwa 0,5 mm, dick. Die flexible Abdeckung 102 kann aus jedem Elastomermaterial bestehen, das dotiert sein kann, um als Steuerelektrode zu fungieren. Verschiedene leitende Materialien können als flexible Abdeckung 102 eingesetzt werden. Eine Arbeitselektrode 114 kann auf die Basisplatte 106 transparent aufgetragen sein, um die Lichtdurchlässigkeit zur flexiblen Abdeckung 102 zu ermöglichen. Ein Leitungsmaterial kann auf die Basisplatte 106 so aufgetragen sein, daß es sich unter dem Abstandshalter 104 erstreckt und die Arbeitselektrode 114 mit einer externen Schaltung verbindet. Die flexible Abdeckung kann auch durch geeignete Leitungen mit der externen Schaltung verbunden sein, wobei eine Schaltung eingesetzt wird, die der zuvor beschriebenen Schaltung ähnelt.
- Die nächste Ausführungsform ist in Fig. 8 dargestellt Lind stellt schematisch eine Vorrichtung dar, die als die Patronenvorrichtung bezeichnet wird. Die Patronenvorrichtung 120 weist eine Zufuhrspule 122 und eine Aufnahmespule 124 auf. Das Trägermaterial auf der Zufuhrspule kann aus einem beliebigen einer Vielzahl von Materialien bestehen, die porös und/oder absorbierend sind, und kann perforiertes Mylar, Filtermaterialien, Baumwoll- oder Nylonfaden material oder andere Materialien umfassen, die in der Lage sind, einen Film, einen Faden oder dergleichen zu bilden, die eine kontinuierliche oder unterbrochene poröse oder absorbierende Schicht tragen können. Das Material auf der Zufuhrspule dient als Träger für die durchzuführenden chemischen Prozesse und wird so gewählt, daß es die chemischen Prozesse nicht beeinflußt, sondern die gewünschten Eigenschaften aufweist, die zum Nachweis mittels Assay erforderlich sind.
- Das Trägermaterial wird durch erste Führungen 126 zugeführt, die dazu dienen, den Träger zu führen, sowie zu verhindern, daß Lösung aus der Probenkammer 128 austritt.
- Bei der vorliegenden Ausführungsform wird der Träger als durch eine Probenlösung hindurchgehend dargestellt. Alternativ dazu könnte eine Nadel vorhanden sein, die Tröpfchen der Probe an gekennzeichneten Positionen auf den Träger aufbringen könnte, wo Reagenzien vorhanden sein können oder nicht. Die Probe kann durch Erwärmen oder andere Behandlungen getrocknet werden, um die Probe am Träger zu fixieren.
- Wie dargestellt, weist der Träger Mehrfachbeschichtungen auf, wovon nur zwei Beschichtungen 130 und 132 gezeigt werden. Diese Beschichtungen können als Tupfen, Linien, Kissen oder dergleichen vorhanden sein, und es können ein oder mehrere Reagenzien zur Wechselwirkung mit der Probe in der Probenkammer vorhanden sein. Beispielsweise können die Beschichtungstupfen 130 und 132 zwei verschiedene Antikörper oder zwei verschiedene Liganden oder dergleichen sein. Ein Tupfen kann die Probe betreffen, und der andere Tupfen kann einen Vergleich darstellen.
- Eine Vielzahl von Wasch- und Reagenslösungskammern 134, 136 und 138 kann eingesetzt werden, wobei in Kammer 134 eine Vielzahl von Führungsstäben 140 vorhanden ist. Die Führungsstäbe sorgen für einen verlängerten Weg des Trägermatenals, sodaß die Zeitspanne verlängert wird, die das Trägermaterial in der Kammer 134 gehalten wird. Jede der Wasch- und Reagenslösungskammern ist durch eine Trennführung 144 getrennt, welche die kontinuierliche Bewegung des Trgermaterials 142 ermöglicht, aber ein Vermischen von Lösungen aus einer Kammer mit der nächsten verhindert. Die Separatoren 142 können verschiedene Silikongummi- oder ähnliche Dichtungen, Elastomerräder oder dergleichen sein, die nicht nur dazu dienen können, ein Auslecken zu vermeiden, sondern auch dazu, das Trägermaterial zusammenzudrücken, um die Materialübertragung von einer Kammer in die nächste zu minimieren.
- Nachdem das Trägermaterial die Wasch- und die Reagenslösungskammern durchquert hat, tritt es in die Reaktionskammer 146 ein. Die Unterseite der Reaktionskammer ist mit Siliziumwafer 148 als Arbeitselektrode dargestellt. Der Kolben 150 ist leitend, wünschenswerterweise mit einem dünnen Isolator beschichtet und erfüllt eine Vielzahl von Funktionen. Um ein Ausl ecken zu vermeiden, weist der Kolben 150 einen O-Ring 152 auf, um ihn gegen das Austreten von Lösung abzudichten. Der Kolben 150 weist eine Öffnung 154 auf, die für die Kommunikation zwischen Reaktionskammer 146 und Kolbenkammer 156 sorgt. Innerhalb der Kolbenkammer 156 befindet sich die Bezugselektrode 158, die durch eine Leitung 160 mit einer nicht dargestellten Schaltung verbunden ist. Die LEDs 162a und 162b sind unterhalb des Siliziumwafers 148 angeordnet, um die Bereiche des Siliziumwafers unterhalb der Beschichtungen 130 und 132 auf dem Träger 142 zu beleuchten.
- Die gesamte Vorrichtung 120 kann so angeordnet sein, daß sie in das Patronengehäuse 164 paßt.
- Der Kolben 150 als Steuerelektrode und der Wafer 148 als Arbeitselektrode können an eine Schaltung angeschlossen sein, an die die Bezugselektrode 158 ebenfalls angeschlossen ist, wie zuvor beschrieben.
- Bei der Durchführung eines Assays wird das Trägermaterial mit einem bestimmten Reagens betupft, beispielsweise mit einem Antikörper. Eine Vielzahl von Tupfen kann aufgebracht werden, wobei die Antikörper gleich oder voneinander verschieden sein können. Die Reagenstupfen sind gemäß der speziellen Vorschrift voneinander getrennt, wodurch das Einbringen und Austragen von Probe aus der Probenkammer 128 ermöglicht wird. So kann eine Pumpe zum Einbringen der Probe, Ausstoß der Probe, Waschen der Probenkammer 128 und anschließendem Einbringen einer neuen Probe gemäß einem vorher gewählten Zeitplan eingesetzt werden. Die Zeitspanne, für die die Reagenstupfen in der Probenkammer verbleiben, wird durch die Geschwindigkeit der Aufnahmespule 124 und die Länge des Wegs des Reagenstupfens in der Kammer gesteuert. Selbstverständlich muß die Aufnahmespule nicht kontinuierlich angetrieben sein, sondern kann sich intermittierend bewegen, wobei die Zeit an verschiedenen Positionen gemäß einem vorherbestimmten Zeitplan oder einem auf jeden Nachweis bezogenen Zeitplan variieren kann.
- Beim veranschaulichenden Beispiel sind die Reagenstupfen zwei verschiedene Antikörper, wobei bekannt ist, daß die Probe nur einen Liganden enthält, sodaß der andere Tupfen als Vergleich oder Negativ dienen kann. Die beiden Tupfen treten in die Probenkammer ein und werden mit allen vorhandenen Liganden reagieren gelassen. Aus der Probenkammer bewegen sich die umgesetzten Tupfen zu einer Reaktionskammer, die monoklonale Antikörper enthält, die für eine epitope Stelle auf dem Liganden spezifisch sind, die sich von jener unterscheidet, an die sich die Antikörper der Tupfen auf dem Träger binden. Die Verweilzeit wird verlängert, indem der Träger um die Stäbe herum bewegt wird, sodaß ein verlängerter Weg in der Reaktionskammer 134 erhalten wird.
- Aus der Reaktionskammer 134 bewegt sich der Träger zu einer zweiten Reaktionskammer 136, die ein Enzym enthält, z.b. an Anti-Maus-Antikörper konjugierte Urease, worin der zweite Antikörpr ein Maus-Immunglobulin war. So wird jeder Maus- Antikörper, der sich an den Liganden bindet, wodurch ein Sandwichnachweis erhalten wird, von dem Konjugat gebunden, sodaß die Menge an Urease, die sich an den Träger bindet, zur Menge an Ligand, die in der Probe vorhanden war, proportional ist.
- Aus der Reaktionskammer 136 bewegt sich der Träger zur Waschkammer 138, wo jegliches nicht spezifisch gebundene Enzymkonjugat vom Träger entfernt wird, wodurch gewährleistet wird, daß die Menge an vorhandenem Enzym, das an die Reaktionstupfen auf dem Träger gebunden ist, spezifisch gebunden ist. Von der Waschkammer 138 bewegt sich der Träger dann zur Reaktionskammer 146. Die Reaktionskammer 146 enthält Substrat für das Reagens für das Enzym. Im Fall von Urease wäre das Harnstoff mit einem pH-Wert, der im allgemeinen das Optimum für das Enzym dargestellt, aber das Medium ist relativ leicht gepuffert, z.B. weniger als etwa 5OmM, üblicherweise weniger als etwa 1 mM, typischerweise 100 µM, sodaß die Veränderung des pH-Werts aufgrund der Hydrolyse des Harnstoffs nicht beeinflußt wird.
- Wenn die Reaktionstupfen sich in die Reaktionskammer bewegen, werden sie über die LEDs 162a und 162b geführt und können dort angehalten werden. Der Kolben 150 wird dann nach unten gedrückt, um den Träger 142 gegen den Wafer 148 zu pressen und einen Großteil des flüssigen Mediums zu entfernen, in das Hydroxidionen aus den Tupfen diffundieren würden. Das Trägermaterial hält eine ausreichende Menge des Substrats zurück, damit die Enzymreaktion ablaufen kann, und im Fall von Urease führt die Gegenwart des Enzyms zu einer wesentlichen Veränderung des pH-Werts.
- Durch das abwechselnde Aktivieren der LEDs weist ein steigender pH-Wert an einer Stelle im Vergleich zur anderen Stelle auf die Gegenwart des mit dem Antikörper verbundenen Liganden an dieser bestimmten Stelle hin. Sobald der Nachweis abgeschlossen wurde, kann der Kolben angehoben und die Aufnahmespule gedreht werden, sodaß die verbrauchten Reaktandstellen aus der Reaktionskammer entfernt werden und die Reaktionskammer auf die Aufnahme der nächsten Reaktandtupfen vorbereitet wird.
- Dadurch, daß zu Beginn ein relativ großes Substratvolumen in der Reaktionskammer vorhanden ist, wird die kleine Menge an Reaktionsprodukt, die an den Reaktandtupfen vorhanden war, so verdünnt, daß eine Vielzahl von Nachweisen durchgeführt werden kann, ohne daß die Substratlösung ausgewechselt werden muß. Auf diese Weise können Patronen hergestellt werden, die relativ klein sind, in ein Gerät passen, das einen geeigneten Stromkreis und eine Maschinerie aufweist, um die Spulen zu bewegen, und wenn die Spulen aufgebraucht sind, kann die Patrone weggeworfen oder neu geladen werden, je nachdem, was gewünscht wird. Für kontinuierliche Nachweise können die verschiedenen Kammern Durchfluß ermöglichen, um kontinuierliche oder intermittierende Regeneration der Lösung zu ergeben.
- Die nächste Ausführungsform aus Fig. 9 ist eine Filterdurchflußzelle. Bei dieser Ausführungsform kann ein interessierendes Teilchen, wie z.B. eine Zelle, ein Virus, ein Membranfragment, ein synthetisches Teilchen oder dergleichen, auf einer Filtermembran konzentriert werden, die nahe der Arbeitselektrode, im allgemeinen nicht mehr als etwa 100 µm, angeordnet werden kann. Die Filterdurchflußzelle 170 weist einen Kolben 172 mit Steuerelektrode 174 auf, die über einen leitenden Stab 176 an eine äußere Schaltung angeschlossen ist. Ein Auslecken um den Kolben herum wird durch den O-Ring 178 verhindert. Eine Filtermembran 180 ist zwischen der Steuerelektrode 174 und der Arbeitselektrode 182 angeordnet, welche Elektrode geeigneterweise ein Siliziumwafer ist. Das Gehäuse 184 weist einen Einlaßkanal 186 auf, der eine Ausgangsöffnung 188 aufweist, die sich unterhalb der Filtermembran 180 befindet.
- Der Zylinder 190 paßt in das Gehäuse 184 und dient dazu, den Kolben 172 und die Positionsfiltermembran 180 in Verbindung mit den Trägern 192 und 194 unterzubringen. Der Zylinder ist aus dem Gehäuse entfernbar, sodaß der Zylinder nach jeder Verwendung der Membran aus dem Gehäuse entfernt, die verbrauchte Membran weggeworfen und eine neue Membran auf den Trägern 192, 194 angeordnet und durch den Zylinder 190 in der richtigen Position arretiert werden kann. Die Reaktionskammer 196 kann je nach der Bewegung des Kolbens 172 variierende Volumina aufweisen, wobei sich der Kolben im allgemeinen entweder in einer "oben"-Position während der Reaktion, und in einer "unten"-Position befindet, die die Filtermembran 180 während des Nachweises gegen die Arbeitselektrode 182 nach unten drückt. Die Reaktionskammer 196 weist einen Auslaßkanal 198 auf, wo überschüssige Flüssigkeit aus der Rekationskammer 196 ausgetrieben werden kann. Verschiedene, nicht einzeln anzuführende O-Ringe sind vorgesehen, um Verlust aus dem Gehäuse oder durch den Zylinder zu minimieren.
- Zwei Zellen können in Tandem-Stellung angeordnet sein, wobei die zweite Zelle das gefilterte Medium aus der ersten Zelle aufnimmt. Die zweite Zelle muß keine Membran aufweisen, aber um für eine präzise Reproduktion des Systems in der Probenzelle zu sorgen, könnte eine Membran eingeschlossen sein. Durch die Verwendung des flitrierten Mediums für die Steuerzelle und einer gemeinsamen Schaltung für die beiden Zellen sollte eine Differenz der Signale zwischen den beiden Zellen mit der Gegenwart des Analyten in der Probenzelle korrelieren.
- Bei der Durchführung eines Assays wird die Probe durch den Einlaßkanal 186 in die Kammer 196 eingebracht, wobei der Kolben sich in einer hochgehobenen Position befindet, um dafür zu sorgen, daß ein relativ großes Fluidvolumen durch die Kammer 196 hindurchgeht und durch den Auslaßkanal 198 austritt. Nachdem die Probe durch die Reaktionskammer 196 hindurchgegangen ist, können zusätzliche Reagenslösungen, Waschlösungen und dergleichen durch die Reaktionskammer 196 geschickt werden, wo sie einer Vielzahl von Reaktionen unterzogen werden können, die mit der Gegenwart des durch die Filtermembran 180 festgehaltenen Analyten in Verbindung stehen. Der Kolben 172 kann nun in die "unten"-Position gesenkt werden, wo er die Filtermembran 180 gegen die Arbeitselektrode 182 hin drängt. Die Substratlösung kann nun durch den Einlaßkanal 186 eingebracht werden, um die Kammer 196 zu füllen, sodaß die Substratlösung mit der Filtermembran in Berührung steht, während das Volumen in der Reaktionskammer gering ist. Um das Volumen der Kammer weiter zu verringern, kann durch entsprechende Wahl des Filtermembranmaterials der Kolben vollkommen nach unten gebracht werden, wodurch die Filtermembran 180 gegen die Oberfläche 200 der Arbeitselektrode 182 gepreßt wird. Auf diese Art kann der Nachweis mit einem minimalen Volumen durchgeführt werden, wobei sich die Reagenzien in großer Nähe zur Arbeitselektrode befinden. Des weiteren behält die Filtermembran während der Messung ihre Feuchtigkeit bei, da sie vom Medium umgeben ist.
- Falls gewünscht, könnte eine Bezugselektrode in der Auslaßöffnung vorgesehen sein, um eine Schaltung, wie zuvor beschrieben, zu erzeugen. Wenn eine auf Licht ansprechende Elektrode verwendet wird, wird eine Lichtquelle eingesetzt, oder es kann aufgrund der Wirkung des Mediums auf ein kapazitives Element im Siliziumwafer eine kapazitive Messung durchgeführt werden.
- Bei der nächsten Ausführungsform wird eine Vorrichtung mit Dochtwirkung eingesetzt, die viele Elemente aufweist, die den zuvor besprochenen Vorrichtungen ähneln. Ähnlich der Filterdurchflußzelle aus Fig. 9 weist die Vorrichtung 210 mit Dochtwirkung ein Gehäuse 212, ein Material mit Dochtwirkung 214 und einen Kolben 216 auf, der auch als Steuerelektrode dient. Die innere Wand 218 dient als Kolbenkammer und wirkt so, daß sie die Filtermembran 220 in einer Position möglichst nahe zu der auf Licht ansprechenden Elektrode 222 arretiert. Eine Bezugselektrode 224 ist vorgesehen, die durch das Material 214 mit Dochtwirkung mit der benetzten Filtermembran 220 in Kontakt steht. O-Ringe sind vorgesehen, um ein Auslecken zu verhindern. Der Kolben 216 weist die Reagenskammer 226 und Öffnung 228 auf, durch die Reagens mit der Filtermembran 220 in Kontakt stehen kann. Es sind zwei LEDs 230 dargestellt, die lediglich die Tatsache veranschaulichen, daß eine Vielzahl von LEDs verwendet werden kann, um bestimmte Stellen des Siliziumwafers bezogen auf verschiedene chemische Substanzen zu beleuchten, mit denen die Filtermembran 220 an verschiedenen Stellen imprägniert ist oder die darauf vorhanden sind, wie in Fig. 10c dargestellt.
- Die verschiedenen Elektroden können an den entsprechenden Stromkreis angeschlossen sein, um eine Veränderung im Medium festzustellen, die das photoresponsive Signal verändert, das vom Signaiwafer bezogen auf eine Reaktion erhalten wird, die an der Oberfläche der auf Licht ansprechenden Elektrode 222 auftritt.
- In Fig. 10a umgibt der Kolben 216 die Kammer 226, die die Öffnung 228 abschließt. Nach oben schauend erscheint der Kolben als eine Wand 216 mit Öffnung 228.
- Bei der Durchführung des Assays wird die Filtermembran 220 an verschiedenen Stellen mit geeigneten chemischen Substanzen versehen. In Fig. 10c sind sechs verschiedene chemische Substanzen durch die unterschiedlich angeordneten Tupfen 232 dargestellt. Wieder könnte man sich vorstellen, daß jeder Tupfen 232 einen anderen Rezeptor, z.B. Antikörper oder einen anderen Liganden, oder Kombinationen davon aufweist. Die Tupfen 232 werden so angeordnet, daß sie sich unter dem Zylinder 216 befinden.
- Bei der Durchführung des Assays können die Probenlösung, die Reagensiösungen und die Waschlösungen gemäß einer entsprechenden Arbeitsvorschrift entweder in Abhängigkeit von der jeweiligen Lösung nacheinander oder gleichzeitig hinzugefügt werden, wobei die Lösungen durch die Öffnung 228 hindurchgehen und unter dem Kolben 216 im Bereich 234 zu liegen kommen, wo die Lösung durch die Filtermembran 220 adsorbiert wird. Die Medien wurden dann durch Kapillarwirkung durch die Membran 220 hindurch zum Material mit Dochtwirkung 214 wandern, wo das Material mit Dochtwirkung das Fluid adsorbiert, was das Hinzufügen des nächsten Fluids ermöglicht. Jedes der Fluids wandert den gleichen Weg entlang, um schließlich im Material mit Dochtwirkung verbraucht zu werden. Der Kolben 216 kann feststehend oder vorzugsweise beweglich sein, sodaß er die Filtermembran 220 gegen den Siliziumwafer 222 drücken kann, um das Flüssigkeitsvolumen zu minimieren, das mit dem Siliziumwafer 222 in Kontakt steht. Jeder der Tupfen 232 kann dann einzeln durch sequentielles Bestrahlen des Bereichs unterhalb des Tupfens mit der entsprechenden LED untersucht werden. Auf diese Art kann eine Vielzahl von Nachweisen rasch durchgeführt werden. Die Vorrichtung kann zerlegt, die verbrauchte Filtermembran 220 weggeworfen, eine neue Filtermembran eingebaut und der Vorgang wiederholt werden.
- Eine zusätzliche Ausführungsform ist in den Fig. ha und b dargestellt, die als starre Filtervorrichtung bezeichnet wird. In Fig. 11a weist die Vorrichtung 250 einen gerippten Kolben 252 auf, der auch als Steuerelektrode dient. Die Basis der Vorrichtung ist die Arbeitselektrode 254, die zweckmäßig ein Siliziumwafer sein kann. Im Zylinder 256 ist der gerippte Kolben 252 untergebracht, und er ist an der Unterseite von der Filtermembran 258 umschlossen. Der Vorrichtungskörper 260 weist einen Einlaßkanal 262 auf, in den verschiedene Proben, Reagenslösungen und Waschlösungen eingebracht werden können. Der Vorrichtungskörper weist einen O-Ring 264 auf, um eine auslecksichere Abdichtung der Arbeitselektrode 254 zu erzeugen. Fig. 11b ist eine Draufsicht des Fluidkolbens 252 mit einer Vielzahl von Rippen 266. Die Rippen ermöglichen das Austreten von Fluids aus der Kammer 268, die vom Vorrichtungskörper 260 und der Arbeitselektrodenbasis 254 definiert wird.
- Diese Vorrichtung arbeitet auf ähnliche Weise wie die in Fig. 9 dargestellte Vorrichtung, mit der Ausnahme, daß die Membran entweder starr und spröde oder flexibel sein kann, da die Membran nicht gebogen werden muß, um gegen die Arbeitselektrode 254 gepreßt zu werden. Bei der Durchführung des Assays kann die Probenlösung durch die Einlaßöffnung 262 in die Kammer 268 eingebracht werden, und Teilchen, wie z.B. Bakterienzellen, werden auf der Filtermembran 258 gesammelt. Eine relativ große Probe kann dann in die Kammer 268 eingebracht werden und geht durch die Filtermembran 258 hindurch. Als Abschluß des Einbringens von Probe kann Nährmedium eingebracht werden, das Bestandteile aufweist, die zu einer Veränderung des pH-Werts führen können. Der Zylinder 256 kann dann nach unten gedrückt werden, wobei der Zylinder innerhalb der Wände des Vorrichtungskörpers 260 gleitet, sodaß die Membran 258 gegen die Arbeitselektrode 254 gedrückt wird. Die Kolbensteuerelektrode 252 kann dann gegen den Filter nach unten gedrückt werden, um das Reaktionsvolumen angrenzend an die Arbeitselektrode 254 zu minimieren. Eine Veränderung des pH Werts als Reaktion auf den Stoffwechsel jeglicher Zellen, die auf der Filtermembran 258 gesammelt werden, kann dann nachgewiesen werden.
- Die nächste Vorrichtung, wie in Fig. 12 dargestellt, wird als Membranvorrichtung bezeichnet. Bei dieser Membranvorrichtung wird eine Membran und Luftdruck eingesetzt, um Lösungen durch einen Sensor zu pumpen und um das Volumen in einer Durchflußzelle ohne Kolben zu verringern. Die Vorrichtung zeigt weiters eine Konfiguration, die mit kapazitiven Messungen sowie Photomessungen kompatibel ist. Der Einsatz getrennt verdrahteter Steuerelektroden erlaubt das Überwachen diskreter Stellen auf einem Wafer ohne LEDs durch Modulieren der Spannung an jeder der Steuerelektroden und Messen des resultierenden Wechselstroms. Ein weiteres Merkmal dieser Vorrichtung besteht darin, daß eine Bezugselektrode vorgesehen ist. Das Vorhandensein von zwei Zeilen auf dem gleichen Siliziumstück ermöglicht es, daß mehrere Proben- und Bezugsablesungen erhalten werden. Die Bezugsablesungen können verwendet werden, um Drifts zu subtrahieren, wie z.B. Wärmedrifts in der Bezugselektrode, im Silizium, in der Elektronik oder anderen Bestandteilen der Vorrichtungen, wobei die Temperatur oder ein anderes Element zu einer Veränderung im Signal führen kann, die nicht mit der Probe in Beziehung steht. Die gemeinsame Bezugselektrode gewährleistet die gleiche Lösungsspannung in sowohl der Proben- als auch in der Bezugszelle.
- Bei dieser Vorrichtung kann die chemische Substanz der Probe entweder auf der Steuerelektrode oder der Siliziumoberfläche in einer Zelle, nicht aber in der anderen Zelle immobilisiert sein. Die gesamte Lösung wird der Reihe nach durch die Probenzelle hindurch und in die Bezugszelle hinein sowie aus der Auslaßöffnung hinaus gepumpt. Durch die richtige aufeinanderfolgende Anwendung von Luftdruck und Vakuum auf die beiden Luftdrucköffnungen werden die gleichen Lösungen die gleiche Zeit lang in beiden Zellen in der gleichen Reihenfolge gehalten. Luftdruck wird zum Ablesen auf beide Membranen angewandt. Auf diese Art reguliert die Bezugszelle auch den Erhalt nicht-spezifischer Bindung oder Hintergrundsignale.
- Die in Fig. 12 dargestellte Membranvorrichtung 280 weist eine erste und eine zweite Luftplenumkammer 282 und 284 in den Gehäusen 286 bzw. 288 auf. Fluid 290 wird durch die Einlaßöffnung 292 so eingebracht, daß es durch die Reaktionskammer 290, die Leitung 292 und in die Steuerungsreaktionskammer 294 fließt. Fluid kann durch die Auslaßöffnung 295 ausgestoßen werden.
- Ventile 296 und 298 steuern das Einbringen und Ausstoßen von Fluid. Eine gemeinsame Bezugseiektrode 300 sitzt in der Bohrung 302 in Kontakt mit Fluid 290. Erste und zweite Luftdrucköffnungen 304 und 306 sind vorgesehen, um die Höhe des Steuerelektrodenträgers zum Pumpen und Ablesen zu steuern.
- Isolierende Steuerelektrodenträger 308 und 310 sind an ihrem äußeren Umfang an die Membranen 312 und 314 angeschlossen, welche Membranen die Elektrodenstützen vollständig umgeben, sodaß sie die Luftkammern in einen Fluidbereich 316 und einen Luftbereich 318 teilen. In jeder Kammer ist eine Vielzahl von Steuerelektroden 320 auf Steuerelektrodenstützen 308 und 310 montiert und durch Leitungen 322 mit einer nicht dargetsellten Schaltung verbunden. Die Leitung 324 verbindet die Bezugselektrode 300 mit derselben Schaltung.
- Für jede Steuerelektrode 320 ist eine LED vorgesehen, um einen bestimmten Bereich der Arbeitselektrode 326 abzufragen, welcher Bereich einem bestimmten Bereich der Arbeitselektrode 320 zugewandt ist. In Fig. 12a ist eine Querschnittsansicht der Membran- und Steuerelektrodenanordnung dargestellt, worin die konzentrischen Rippen der Membran 312 durch die verschiedenen Ringe dargestellt sind und die Steuerelektroden 320 vom Träger 308 getragen werden.
- In Fig. 13 ist eine Vorrichtung dargestellt, bei der ein Streifen eingesetzt wird, der für eine Vielzahl von Bestimungen verwendet werden kann, indem in der entsprechenden räumlichen Beziehung eine Vielzahl verschiedener chemischer Substanzen auf dem Streifen gebunden ist. Bei der Vorrichtung wird an jeder Stelle ein Kolben eingesetzt, um den porösen Streifen gegen die Oberfläche der Arbeitselektrode zu drücken. Die chemischen Substanzen können auf einer einzigen porösen Schicht vorhanden sein oder können einzelne Elemente sein, die von einem porösen oder nichtporösen Träger getragen werden. Auf diese Art können die verschiedenen Schritte des Assays außerhalb der Vorrichtung durchgeführt werden, gefolgt vom Einbringen des Streifens in die Vorrichtung, wo er in eine entsprechende Lösung eingetaucht wird, was zur Erzeugung eines Produkts führt, welches das beobachtete Signal beeinflußt.
- Die Streifenmeßvorrichtung 340 weist ein Gehäuse 342 mit einer Kammer 344 auf, die die Entwicklungslösung enthält, um ein Produkt zu erzeugen, das ein Signal liefert. Der Streifen 348 wird durch die Aufnahmeöffnung 350 und den Kanal 352 in die Kammer 344 eingebracht. Eine Vielzahl von Steuerelektroden 354 ist so angeordnet, daß sie mit der Probe und/oder den Bezugstellen zum Nachweis ausgerichtet sind. Eine Halbleiterelektrode 356, die als die Arbeitselektrode dient, dient als Wand für die Kammer 344 und wird durch die Dichtung 357 in Position gehalten. Das Gehäuse 342 umfaßt die Bezugselektrodenbohrung 358, in die die nicht dargestellte Bezugselektrode so eingebracht werden kann, daß sie in elektrischem Kontakt mit der Entwicklungslösung steht. Diese Bezugselektrodenkammer ist mit der Frittenscheibe 359 versehen, die die Bezugselektrodenbohrung 358 vom Kanal 360 trennt. Zweckmäßigerweise kann die Bohrung 358 mit 1M KCl gefüllt sein und in Verbindung mit einer Ag/AgCl- Bezugselektrode eingesetzt werden. Der Kanal 360 tritt bei Öffnung 361 aus, die mit Ventil 364 versehen ist. Die Kolbenzylinderstange 364 paßt in die Bohrung 366, sodaß die Kolben sich nach unten in die Bohrung 344 hinein erstrecken können. Eine Drahtspule 368 umgibt die Zylinderstange 364 und dient dazu, die Steuerelektroden 354 so zu bewegen, daß der Streifen 348 gegen die Arbeitselektrode 356 gedrückt wird. Der Kolben 364 dichtet die Bohrung 366 mit O-Ring 374 ab. Bei der speziellen Ausführungsform sind die Steuerelektroden 354 durch Leitungen 372 an eine nicht dargestellte Schaltung angeschlossen. Die Kolbenstange 364 ist mit Einfassung 370 versehen, die die Kammer 366 abdeckt.
- Der Streifen 348 weist an einem Ende Analysekissen 376 auf, die für die notwendigen Reagenzien zur Wechselwirkung mit dem Analyten und den Bestandteilen des Assaysystems sorgen.
- Bei der Durchführung eines Assays wird der Streifen 348 mit der Probe und allen erforderlichen Reagenzien kombiniert, um dafür zu sorgen, daß es an den Kissen 376 zu den entsprechenden chemischen Prozessen kommt. Der Streifen wird dann durch die Öffnung 350 in den Kanal 352 eingebracht, wo der Streifen wandert, um die Kissen 376 in der Bohrung 344 zu positionieren, die ein geeignetes Reagens enthält. Wenn die Assayvorschriff beispielsweise das Binden eines Enzyms an ein Kissen umfaßt, kann die Bohrung das Substrat enthalten.
- Bei einer alternativen Ausführungsform nimmt der Streifen 348 bei der Durchführung des Assays die Probe oder alle erforderlichen Reagenzien auf, um dafür zu sorgen, daß an den Kissen 376 die entsprechenden chemischen Prozesse ablaufen. Der Streifen wird dann durch die Öffnung 358 in den Kanal 352 eingebracht, um die Kissen 376 in der Bohrung 344 anzuordnen, die jeweils entweder die entsprechenden Reagenzien oder eine Probe enthält. Bei wieder einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthält der Streifen 348 bei der Durchführung eines Assays entweder eine Probe oder alle erforderlichen Reagenzien, um dafür zu sorgen, daß die entsprechenden chemischen Prozesse an den Kissen 376 ableufen. Der Streifen wird dann durch die Öffnung 315 in den Kanal 352 eingebracht, um die Kissen 376 in der Bohrung 344 anzuordnen, die, falls gewünscht, eine Reagensiösung enthält. Bei dieser Ausführungsform würde der Streifen 348 auch ein geeignetes Reagens bzw. eine Probe enthalten, das/die durch Dochtwirkung oder Kapillarwirkung zu Durchgang 376 wandern würde, um dafür zu sorgen, daß die entsprechenden chemischen Prozesse an den Kissen 376 ablaufen.
- Der Kolben 364 ist in der Kammer 366 vorhanden, wobei sich der Zylinder in der zurückgezogenen Position befindet, sodaß die Steuerelektroden von der Bohrung 344 entfernt sind. Nach Anordnung des Streifens kann die Solenoidspule 368 aktiviert werden, um den Kolben nach innen zu treiben und die Kissen 376 gegen die Halbleiterelektrode 356 zu drücken. (Nicht dargestelltes) Licht kann dazu verwendet werden, um die gegenüberliegende Seite der Halbleiterelektrode 356 zu verschiedenen Zeiten zu bestrahlen, wobei die bestrahlende Lichtquelle so angeordnet ist, daß sie sich unmittelbar gegenüber eine Kissenstelle befindet. Durch den Einsatz von zuvor beschriebenen Schaltungen kann die Wirkung des Enzymprodukts auf die Spannung an der Oberfläche der Halbleiterelektrode bestimmt und mit der Analytmenge im Probenmedium in Beziehung gesetzt werden. Die Spule 368 kann dann mit Energie versorgt werden, sodaß sie die Kolbenstange 364 zurückzieht. Der Streifen 348 kann dann aus dem Gehäuse 342 entfernt und die Bohrung 344, falls erforderlich, gewaschen und auf den nächsten Test vorbereitet werden.
- Es wurde eine Untersuchung hinsichtlich der Wirkung verschiedener Volumina auf die Empfindlichkeit der Vorrichtung bei der Bestimmung von Veränderungen des pH-Werts als Ergebnis von ureasekatalysierter Hydrolyse von Harnstoff durchgeführt. Eine mit der Vorrichtung aus Fig. 1 vergleichbare Vorrichtung mit den folgenden Merkmalen wurde eingesetzt: Si-Wafer vom p-Typ, 20 Ω.cm; Infrarot-LED, 870 nm; der Kolben war eine 0,25" Kel F-Stange mit einer im Zentrum befindlichen P+ Stange. Es wurde eine Silber/Silberchlorid-Bezugselektrode eingesetzt. Urease (2 mg/mI) in PBS wurde in der Kammer 10 Minuten lang inkubiert, wodurch das Enzym sich an die Halbleiteroberfläche band. Nach aufeinanderfolgenden Wäschen wurde eine Ureasesubstrat- Lösung in die Durchflußzelle eingebracht und der Kolben auf verschiedene Höhen eingestellt, die als Abstand zwischen der Oberfläche der Si-Elektrode und dem Ende des Kolbens in der Nähe der Siliziumoberfläche gemessen wurden. Mit der elektronischen Schaltung im konstanten Amplituden-Modus wurde die Veränderung der Vorspannung als Funktion der Zeit überwacht. Für unterschiedliche Kolbenhöhen wurde der Kolben gehoben, frisches Substrat eingebracht und die Kolbenhöhe auf geeignete Weise eingestellt. Die Berechnung der Rate der pH-Veränderung basierte auf einer 50 mV/pH- Einheit, wie mit Normpuffern bestimmt. Von diesen Nachweisen ausgehend führt das Verändern der Kolbenhöhe von etwa 400 µm auf etwa 14 µm zu einer Zunahme der Veränderungsrate des pH-Wert von 1,5 pH-Einheiten/h auf etwa 220 pH-Einheiten/h.
- Die nächste Untersuchung erfolgte in einer in Fig. 9 allgemein dargestellten Vorrichtung, die Merkmale aufweist, die ähnlich jenen für den vorhergehenden Versuch sind. Die Spannung wurde als Funktion der Zeit mit der elektronischen Schaltung in einem konstanten Amplituden-Modus gemessen. Das bakterielle Nährmedium wurde in die Assaykammer eingebracht, und das Signal wurde 300 s lang gemessen, um eine Instrumenten-Grundlinie festzulegen. Etwa 10&sup6; E.coli wurden dann in die Zelle gespült, wobei der Kolben zurückgezogen war, gefolgt vom Hinzufügen des gleichen Mediums, der Kolben wurde abgesenkt, das Signal 300 s lang verfolgt und das Verfahren wiederholt, gefolgt von einer ähnlichen Reihe unter Verwendung eines bakteriellen Mediums, das das 0,1-fache der Pufferkonzentration enthielt. Die Daten zeigten, daß an nur einmal eingebrachten Bakterien mehrfache Ablesungen durchgeführt werden konnten. Auf diese Art kann die bakterielle Reaktion auf verschiedene Medien bestimmt werden, um eine bestimmte Spezies oder einen bestimmten Stamm nachzuweisen.
- Bei der nächsten Untersuchung wurde die Vorrichtung aus Fig. 9 verwendet, wobei allerdings keine Membran verwendet wurde. Nach dem Inkubieren der Assaykammer mit 10 µg/ml Urease in PBS für 5 Minuten wurde überschüssiges Enzym ausgewaschen und die Spannung als Funktion der Zeit gemessen, wobei sich die elektronische Schaltung im konstanten Amplituden-Modus befand. Messungen wurden dann mit einer Salzlösung durchgeführt, die 16 mM Harnstoff enthielt, wobei die Menge an EDTA von 10 bis 0,1 mM variiert wurde. Alle Messungen wurden bei abgesenktem Kolben durchgeführt. Die verschiedenen Konzentrationen waren dann leicht zu unterscheiden. Da es nicht zweckmäßig ist, Puffer mit einer Konzentration von unter 0,1 mM zu verwenden, sollte der Abstand zur Elektrode nicht größer als etwa 1 µm sein, damit volle Empfindlichkeit gegeben ist.
- Durch vorliegende Erfindung wird eine Vorrichtung zum Durchführen empfindlicher Assays bereitgestellt, insbesondere wenn der Analyt in sehr geringen Konzentrationen oder in extrem kleinen Mengen vorhanden sein soll. Wenn der Analyt durch Filtration, Ausfällung, Agglutinierung, spezifische Bindung, Kombinationen davon oder dergleichen konzentriert werden kann, kann das aus der Gegenwart des Analyten resultierende Signal auf einen extrem kleinen Bereich in äußerst kleinen Volumina beschränkt sein. So können derartig große Verstärkungen eines nachweisbaren Signals erzielt werden, daß die Gegenwart sehr geringer Konzentrationen oder absoluter Mengen an Materialien nachgewiesen werden kann.
- Von besonderem Interesse ist die Verwendung von Enzymsystemen, die ein Produkt liefern, das durch ein Halbleiterelement nachgewiesen werden kann, das auf einen Licht- oder einen kapazitiven Effekt ansprechen kann. Die Arbeitselektrode kann auf Veränderungen von pH-Wert, Redoxpotential oder anderen nachweisbaren Signalen ansprechen. Die Geräte können in Miniaturform ausgeführt sein und für einzelne Nachweise oder den Nachweis einer Vielzahl von Proben gleichzeitig verwendet werden und können automatisiert oder manuell betrieben werden. Durch den Einsatz geeigneter Konfigurationen können Vergleiche entwickelt werden, die das Probenmedium sehr genau nachahmen, sodaß Werte erhalten werden, die im wesentlichen frei von Fehlern aufgrund veränderter Bedingungen sind. Die erfindungsgemäße Vorrichtung und Verfahren dafür finden eine große Vielzahl von Anwendungen in Analyselabors, Arztpraxen, im Haushalt oder dergleichen.
- Die obige Erfindung ist zwar zum Zweck der Klarheit durch Veranschaulichung und Beispiele detailliert beschrieben worden, es versteht sich jedoch, daß gewisse Änderungen und Modifikationen daran vorgenommen werden können.
Claims (15)
1. Vorrichtung zum Nachweis der Gegenwart eines Analytmatenais, das an einer
Arbeitselektrode detektiert werden kann, wobei die Vorrichtung umfaßt:
eine Assaykammer (40), in die Analyt enthaltendes Medium eingebracht werden
kann;
eine Arbeitselektrode (16, 82, 114, 356) und eine Steuerelektrode (42, 70, 174),
wobei die Steuerelektrode relativ zur Arbeitselektrode beweglich ist und die Elektroden
als zumindest ein Abschnitt der die Kammer definierenden Wand dienen, sodaß ihre
relative Beweglichkeit das Volumen der Kammer variieren kann;
wobei sich die Steuerelektrode (42, 70, 174) in einer zweiten Position (D) näher
zur Arbeitselektrode befindet als in einer ersten Position (d) und das Volumen der
Kammer in der zweiten Position geringer ist als in der ersten;
wobei die Elektroden an eine externe Schaltung zum Messen von Veränderungen
der elektrischen Eigenschaften bzw. Charakteristik der Arbeitselektrode (16, 82, 114,
356) anschließbar sind; und
einen Einlaß (52, 186) zum Einbringen von Fluid in die Kammer (40) sowie einen
Auslaß (54, 188) zum Entfernen von Fluid aus dieser heraus;
dadurch gekennzeichnet, daß die Steuerelektrode (42, 70, 174) und die
Arbeitselektrode (16, 82, 114, 356) in der zweiten Position eine dünne Schicht einer
Lösung, in der der Analyt verteilt ist, an der Oberfläche der Arbeitelektrode
zurückhalten, wobei die Schicht ausreichend dünn ist, damit störende Auswirkungen
der Gesamtlösung auf das Ansprechen der Arbeitselektrode (16, 82, 114, 356)
herabgesetzt oder ausgeschaltet werden.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1, die zusätzlich eine mit der Kammer
kommunizierende Bezugselektrode umfaßt.
3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, worin ein Mittel zur Abtrennung des
Analytmaterials aus einem das Analytmaterial enthaltenden Gesamtmedium vorgesehen
ist.
4. Vorrichtung nach Anspruch 3, worin das Abtrennmittel eine Membran (180, 220)
ist, die das Analytmaterial zurückhält.
5. Vorrichtung nach Anspruch 4, worin die Membran ein Filter (180, 220) ist.
6. Vorrichtung nach Anspruch 3, 4 oder 5, worin eine bewegliche, röhrenförmige
Membranhalterung (190) vorgesehen ist, die eine als Boden der Halterung dienende
Membran aufweist und in die Assaykammer eingepaßt ist, um die Membran gegen die
Arbeitselektrode (182) anzuordnen;
wobei ein Kolben (172) innerhalb der Membranhalterung eine Steuerelektrode in
gegenüberliegend beabstandeter Beziehung zur Arbeitselektrode umfaßt und zumindest
zum Teil ein Reservoir zur Aufnahme von Fluid aus der Assaykammer definiert;
wobei die Steuerelektrode in ihrer zweiten Position die Membran gegen die
Arbeitselektrode drückt.
7. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, worin das eine relative Bewegung
verursachende Mittel ein Kolben (143, 172, 364) ist.
8. Vorrichtung nach Anspruch 7, worin die Steuerelektrode (42, 70, 174, 354) auf
dem Kolben angeordnet ist.
9. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, worin das eine relative Bewegung
verursachende Mittel ein pneumatisches ist.
10. Vorrichtung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, die auch Licht (20,
108) zum Bestrahlen zumindest eines Teils der Arbeitselektrode (86, 114) umfaßt.
11. Vorrichtung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin Ventile (60, 62)
zur Steuerung des Eintritts bzw. Austritts von Medium in die Kammer hinein bzw. aus
dieser heraus vorgesehen sind.
12. Vorrichtung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin die
Arbeitselektrode ein Halbleiter ist.
13. Vorrichtung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, die zusätzlich eine
Zufuhrspule (122) zum Zuführen eines langgestreckten Trägermaterials durch die
Kammer hindurch sowie eine Aufnahmespule (124) zum Aufnehmen von verbrauchtem
Trägermaterial aus der Assaykammer aufweist, wobei das Trägermaterial eine Vielzahl
von Probenstellen (130, 132) umfaßt, die ein Reagens enthalten können, das entweder
direkt oder indirekt das Potential der Arbeitselektrode beeinflussen kann.
14. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, die weiters einen Zugangsweg
(350, 352) zum Einbringen eines Tauchstabs (348) in die Assaykammer (344) umfaßt;
wobei die Steuerelektrode (354) in der zweiten Position den Tauchstab gegen die
Arbeitselektrode drückt.
15. Vorrichtung nach Anspruch 14, worin eine Vielzahl von Steuerelektroden (354)
auf den Tauchstab einwirkt.
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Families Citing this family (203)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4915812A (en) * | 1986-06-20 | 1990-04-10 | Molecular Devices Corporation | Zero volume cell |
US5121050A (en) * | 1987-07-04 | 1992-06-09 | Horiba, Ltd. | Method of measuring physical properties by super-thin liquid membrane forming mode and interface reaction detection type boisensor by super-thin liquid membrane forming mode |
WO1990004645A1 (en) * | 1988-10-21 | 1990-05-03 | Molecular Devices Corporation | Methods and apparatus for detecting the effect of cell affecting agents on living cells |
US5278048A (en) * | 1988-10-21 | 1994-01-11 | Molecular Devices Corporation | Methods for detecting the effect of cell affecting agents on living cells |
US5252293A (en) * | 1989-01-17 | 1993-10-12 | Vladimir Drbal | Analytical slide with porous filter membrane |
BG50838A3 (en) * | 1989-07-20 | 1992-11-16 | Веселин НОНИНСКИ | Method and device for the determination of the energy produced in electrolytic processes |
US5085759A (en) * | 1989-11-13 | 1992-02-04 | Duncan Instrument Company | Apparatus for rapid biological oxidation demand of liquids |
US5104804A (en) * | 1990-06-04 | 1992-04-14 | Molecular Devices Corporation | Cell assay device used in a microphysiometer |
US5593852A (en) | 1993-12-02 | 1997-01-14 | Heller; Adam | Subcutaneous glucose electrode |
JPH04278450A (ja) | 1991-03-04 | 1992-10-05 | Adam Heller | バイオセンサー及び分析物を分析する方法 |
US5387327A (en) * | 1992-10-19 | 1995-02-07 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Implantable non-enzymatic electrochemical glucose sensor |
US5344754A (en) * | 1993-01-13 | 1994-09-06 | Avocet Medical, Inc. | Assay timed by electrical resistance change and test strip |
US5399256A (en) * | 1994-01-07 | 1995-03-21 | Bioanalytical Systems, Inc. | Electrochemical detector cell |
US5494562A (en) * | 1994-06-27 | 1996-02-27 | Ciba Corning Diagnostics Corp. | Electrochemical sensors |
US6413410B1 (en) | 1996-06-19 | 2002-07-02 | Lifescan, Inc. | Electrochemical cell |
US6168948B1 (en) | 1995-06-29 | 2001-01-02 | Affymetrix, Inc. | Miniaturized genetic analysis systems and methods |
US5856174A (en) | 1995-06-29 | 1999-01-05 | Affymetrix, Inc. | Integrated nucleic acid diagnostic device |
US20020022261A1 (en) * | 1995-06-29 | 2002-02-21 | Anderson Rolfe C. | Miniaturized genetic analysis systems and methods |
US20020068357A1 (en) * | 1995-09-28 | 2002-06-06 | Mathies Richard A. | Miniaturized integrated nucleic acid processing and analysis device and method |
US6863801B2 (en) * | 1995-11-16 | 2005-03-08 | Lifescan, Inc. | Electrochemical cell |
AUPN661995A0 (en) | 1995-11-16 | 1995-12-07 | Memtec America Corporation | Electrochemical cell 2 |
JPH10132736A (ja) * | 1996-10-28 | 1998-05-22 | Agency Of Ind Science & Technol | 原子吸光分光法による真空製膜装置内の照射原子数量測定方法 |
GB9622623D0 (en) | 1996-10-30 | 1997-01-08 | Ici Plc | Dispensing devices |
SE507338C2 (sv) * | 1996-12-23 | 1998-05-18 | Anders Cedergren | Förfarande och anordning vid coulometrisk bestämning av vatten medelst Karl Fischerreaktion i en diafragmafri cell |
JP3394262B2 (ja) * | 1997-02-06 | 2003-04-07 | セラセンス、インク. | 小体積インビトロ被検体センサー |
AUPO585797A0 (en) * | 1997-03-25 | 1997-04-24 | Memtec America Corporation | Improved electrochemical cell |
US6071748A (en) | 1997-07-16 | 2000-06-06 | Ljl Biosystems, Inc. | Light detection device |
US6015479A (en) * | 1997-07-25 | 2000-01-18 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Thin-layer spectroelectrochemical cell |
US6982431B2 (en) * | 1998-08-31 | 2006-01-03 | Molecular Devices Corporation | Sample analysis systems |
US6825921B1 (en) | 1999-11-10 | 2004-11-30 | Molecular Devices Corporation | Multi-mode light detection system |
US6297018B1 (en) | 1998-04-17 | 2001-10-02 | Ljl Biosystems, Inc. | Methods and apparatus for detecting nucleic acid polymorphisms |
US6576476B1 (en) | 1998-09-02 | 2003-06-10 | Ljl Biosystems, Inc. | Chemiluminescence detection method and device |
US6036924A (en) | 1997-12-04 | 2000-03-14 | Hewlett-Packard Company | Cassette of lancet cartridges for sampling blood |
AU2667999A (en) * | 1998-02-13 | 1999-08-30 | Emory University | Detection of neurodegenerative diseases, (in vitro) screening assays |
US6134461A (en) | 1998-03-04 | 2000-10-17 | E. Heller & Company | Electrochemical analyte |
US6103033A (en) | 1998-03-04 | 2000-08-15 | Therasense, Inc. | Process for producing an electrochemical biosensor |
US6391005B1 (en) | 1998-03-30 | 2002-05-21 | Agilent Technologies, Inc. | Apparatus and method for penetration with shaft having a sensor for sensing penetration depth |
US8480580B2 (en) | 1998-04-30 | 2013-07-09 | Abbott Diabetes Care Inc. | Analyte monitoring device and methods of use |
US8346337B2 (en) | 1998-04-30 | 2013-01-01 | Abbott Diabetes Care Inc. | Analyte monitoring device and methods of use |
US6949816B2 (en) | 2003-04-21 | 2005-09-27 | Motorola, Inc. | Semiconductor component having first surface area for electrically coupling to a semiconductor chip and second surface area for electrically coupling to a substrate, and method of manufacturing same |
US8688188B2 (en) | 1998-04-30 | 2014-04-01 | Abbott Diabetes Care Inc. | Analyte monitoring device and methods of use |
US8465425B2 (en) | 1998-04-30 | 2013-06-18 | Abbott Diabetes Care Inc. | Analyte monitoring device and methods of use |
US8974386B2 (en) | 1998-04-30 | 2015-03-10 | Abbott Diabetes Care Inc. | Analyte monitoring device and methods of use |
US9066695B2 (en) | 1998-04-30 | 2015-06-30 | Abbott Diabetes Care Inc. | Analyte monitoring device and methods of use |
US6175752B1 (en) | 1998-04-30 | 2001-01-16 | Therasense, Inc. | Analyte monitoring device and methods of use |
US6251260B1 (en) | 1998-08-24 | 2001-06-26 | Therasense, Inc. | Potentiometric sensors for analytic determination |
US6338790B1 (en) | 1998-10-08 | 2002-01-15 | Therasense, Inc. | Small volume in vitro analyte sensor with diffusible or non-leachable redox mediator |
US6591125B1 (en) | 2000-06-27 | 2003-07-08 | Therasense, Inc. | Small volume in vitro analyte sensor with diffusible or non-leachable redox mediator |
US6403317B1 (en) * | 1999-03-26 | 2002-06-11 | Affymetrix, Inc. | Electronic detection of hybridization on nucleic acid arrays |
DE19914810A1 (de) * | 1999-03-31 | 2000-10-26 | Forschungszentrum Juelich Gmbh | Photoelektrochemischer Sensor |
DE19925841C1 (de) * | 1999-06-01 | 2000-11-30 | Ufz Leipzighalle Gmbh | Durchflussmesszelle |
EP2322645A1 (de) | 1999-06-18 | 2011-05-18 | Abbott Diabetes Care Inc. | Stofftransportbegrenzter in Vivo-sensor |
US20060091006A1 (en) * | 1999-11-04 | 2006-05-04 | Yi Wang | Analyte sensor with insertion monitor, and methods |
US6616819B1 (en) * | 1999-11-04 | 2003-09-09 | Therasense, Inc. | Small volume in vitro analyte sensor and methods |
US8641644B2 (en) | 2000-11-21 | 2014-02-04 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Blood testing apparatus having a rotatable cartridge with multiple lancing elements and testing means |
US6560471B1 (en) | 2001-01-02 | 2003-05-06 | Therasense, Inc. | Analyte monitoring device and methods of use |
JP3670972B2 (ja) * | 2001-02-01 | 2005-07-13 | 日立ソフトウエアエンジニアリング株式会社 | 生体高分子検出装置 |
US20020110835A1 (en) * | 2001-02-13 | 2002-08-15 | Rajan Kumar | Microfluidic devices and methods |
WO2002078512A2 (en) | 2001-04-02 | 2002-10-10 | Therasense, Inc. | Blood glucose tracking apparatus and methods |
EP1416851B1 (de) * | 2001-06-08 | 2006-08-09 | Roche Diagnostics GmbH | Entnahmevorrichtung für körperflüssigkeiten und testmedienskassette |
JP4157471B2 (ja) | 2001-06-12 | 2008-10-01 | ペリカン テクノロジーズ インコーポレイテッド | 多目的サンプリングモジュールを備えた一体型血液サンプル分析システム |
US7682318B2 (en) | 2001-06-12 | 2010-03-23 | Pelikan Technologies, Inc. | Blood sampling apparatus and method |
US7025774B2 (en) | 2001-06-12 | 2006-04-11 | Pelikan Technologies, Inc. | Tissue penetration device |
ATE485766T1 (de) | 2001-06-12 | 2010-11-15 | Pelikan Technologies Inc | Elektrisches betätigungselement für eine lanzette |
US7344507B2 (en) | 2002-04-19 | 2008-03-18 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for lancet actuation |
US9795747B2 (en) | 2010-06-02 | 2017-10-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Methods and apparatus for lancet actuation |
DE60234598D1 (de) | 2001-06-12 | 2010-01-14 | Pelikan Technologies Inc | Selbstoptimierende lanzettenvorrichtung mit adaptationsmittel für zeitliche schwankungen von hauteigenschaften |
EP1404235A4 (de) | 2001-06-12 | 2008-08-20 | Pelikan Technologies Inc | Verfahren und gerät für eine auf einer blutentnahmekartusche integrierte lanzettenvorrichtung |
ATE497731T1 (de) | 2001-06-12 | 2011-02-15 | Pelikan Technologies Inc | Gerät zur erhöhung der erfolgsrate im hinblick auf die durch einen fingerstich erhaltene blutausbeute |
US7981056B2 (en) | 2002-04-19 | 2011-07-19 | Pelikan Technologies, Inc. | Methods and apparatus for lancet actuation |
US8337419B2 (en) | 2002-04-19 | 2012-12-25 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Tissue penetration device |
US9226699B2 (en) | 2002-04-19 | 2016-01-05 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Body fluid sampling module with a continuous compression tissue interface surface |
KR100955587B1 (ko) | 2001-10-10 | 2010-04-30 | 라이프스캔, 인코포레이티드 | 전기화학 전지 |
US7344894B2 (en) | 2001-10-16 | 2008-03-18 | Agilent Technologies, Inc. | Thermal regulation of fluidic samples within a diagnostic cartridge |
DE10210051B4 (de) * | 2002-03-07 | 2005-10-13 | Siemens Ag | Vorrichtung zum elektrochemischen Nachweis einer Nukleotidsequenz, Analyse-Kassette für eine solche Vorrichtung und Verfahren zur Herstellung einer solchen Analyse-Kassette |
US7491178B2 (en) | 2002-04-19 | 2009-02-17 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7141058B2 (en) | 2002-04-19 | 2006-11-28 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for a body fluid sampling device using illumination |
US8267870B2 (en) | 2002-04-19 | 2012-09-18 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for body fluid sampling with hybrid actuation |
US7374544B2 (en) | 2002-04-19 | 2008-05-20 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US8579831B2 (en) | 2002-04-19 | 2013-11-12 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7524293B2 (en) | 2002-04-19 | 2009-04-28 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7901362B2 (en) | 2002-04-19 | 2011-03-08 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7674232B2 (en) | 2002-04-19 | 2010-03-09 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7648468B2 (en) * | 2002-04-19 | 2010-01-19 | Pelikon Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7229458B2 (en) | 2002-04-19 | 2007-06-12 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7976476B2 (en) | 2002-04-19 | 2011-07-12 | Pelikan Technologies, Inc. | Device and method for variable speed lancet |
US8702624B2 (en) | 2006-09-29 | 2014-04-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Analyte measurement device with a single shot actuator |
US8221334B2 (en) | 2002-04-19 | 2012-07-17 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for penetrating tissue |
US9314194B2 (en) | 2002-04-19 | 2016-04-19 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Tissue penetration device |
US7717863B2 (en) | 2002-04-19 | 2010-05-18 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
EP1501402A4 (de) | 2002-04-19 | 2008-07-02 | Pelikan Technologies Inc | Vorrichtung und verfahren für eine lanzette mit variabler geschwindigkeit |
US7371247B2 (en) | 2002-04-19 | 2008-05-13 | Pelikan Technologies, Inc | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7892183B2 (en) | 2002-04-19 | 2011-02-22 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for body fluid sampling and analyte sensing |
US8360992B2 (en) | 2002-04-19 | 2013-01-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7909778B2 (en) | 2002-04-19 | 2011-03-22 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7485128B2 (en) | 2002-04-19 | 2009-02-03 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7331931B2 (en) | 2002-04-19 | 2008-02-19 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7232451B2 (en) | 2002-04-19 | 2007-06-19 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7892185B2 (en) | 2002-04-19 | 2011-02-22 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for body fluid sampling and analyte sensing |
US7547287B2 (en) | 2002-04-19 | 2009-06-16 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US8784335B2 (en) | 2002-04-19 | 2014-07-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Body fluid sampling device with a capacitive sensor |
US7244265B2 (en) | 2002-04-19 | 2007-07-17 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7563232B2 (en) | 2002-04-19 | 2009-07-21 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7297122B2 (en) | 2002-04-19 | 2007-11-20 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US9795334B2 (en) | 2002-04-19 | 2017-10-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7582099B2 (en) | 2002-04-19 | 2009-09-01 | Pelikan Technologies, Inc | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7410468B2 (en) | 2002-04-19 | 2008-08-12 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7708701B2 (en) | 2002-04-19 | 2010-05-04 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for a multi-use body fluid sampling device |
US7291117B2 (en) | 2002-04-19 | 2007-11-06 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for penetrating tissue |
US7381184B2 (en) * | 2002-11-05 | 2008-06-03 | Abbott Diabetes Care Inc. | Sensor inserter assembly |
AU2003295600A1 (en) * | 2002-11-14 | 2004-06-15 | Dharmacon, Inc. | Functional and hyperfunctional sirna |
US7265881B2 (en) * | 2002-12-20 | 2007-09-04 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Method and apparatus for measuring assembly and alignment errors in sensor assemblies |
US8574895B2 (en) | 2002-12-30 | 2013-11-05 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus using optical techniques to measure analyte levels |
US8771183B2 (en) | 2004-02-17 | 2014-07-08 | Abbott Diabetes Care Inc. | Method and system for providing data communication in continuous glucose monitoring and management system |
US7811231B2 (en) | 2002-12-31 | 2010-10-12 | Abbott Diabetes Care Inc. | Continuous glucose monitoring system and methods of use |
WO2004107975A2 (en) | 2003-05-30 | 2004-12-16 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for fluid injection |
DK1633235T3 (da) | 2003-06-06 | 2014-08-18 | Sanofi Aventis Deutschland | Apparat til udtagelse af legemsvæskeprøver og detektering af analyt |
US8066639B2 (en) | 2003-06-10 | 2011-11-29 | Abbott Diabetes Care Inc. | Glucose measuring device for use in personal area network |
WO2006001797A1 (en) | 2004-06-14 | 2006-01-05 | Pelikan Technologies, Inc. | Low pain penetrating |
WO2004112602A1 (en) | 2003-06-13 | 2004-12-29 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for a point of care device |
US7097788B2 (en) * | 2003-06-30 | 2006-08-29 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Conducting inks |
US7306641B2 (en) * | 2003-09-12 | 2007-12-11 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Integral fuel cartridge and filter |
US8282576B2 (en) | 2003-09-29 | 2012-10-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for an improved sample capture device |
WO2005037095A1 (en) | 2003-10-14 | 2005-04-28 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for a variable user interface |
USD914881S1 (en) | 2003-11-05 | 2021-03-30 | Abbott Diabetes Care Inc. | Analyte sensor electronic mount |
US7077946B2 (en) * | 2003-11-14 | 2006-07-18 | Honda Motor Co., Ltd. | High throughput multi-channel rotating disk or ring-disk electrode assembly and method |
DE10356638A1 (de) * | 2003-12-01 | 2005-06-23 | Endress + Hauser Conducta Gesellschaft für Mess- und Regeltechnik mbH + Co. KG | Potentiometrische Messzelle für Mikroverfahrenstechnik |
EP1706026B1 (de) | 2003-12-31 | 2017-03-01 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Verfahren und vorrichtung zur verbesserung der fluidströmung und der probennahme |
US7822454B1 (en) | 2005-01-03 | 2010-10-26 | Pelikan Technologies, Inc. | Fluid sampling device with improved analyte detecting member configuration |
US7771660B2 (en) * | 2004-05-04 | 2010-08-10 | University Of North Carolina At Chapel Hill | Electrophoretic interactive spectral methods and devices for the detection and/or characterization of biological particles |
US8828203B2 (en) | 2004-05-20 | 2014-09-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Printable hydrogels for biosensors |
WO2005120365A1 (en) | 2004-06-03 | 2005-12-22 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for a fluid sampling device |
US9775553B2 (en) * | 2004-06-03 | 2017-10-03 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for a fluid sampling device |
GB2415047B (en) * | 2004-06-09 | 2008-01-02 | Schlumberger Holdings | Electro-chemical sensor |
US7731657B2 (en) | 2005-08-30 | 2010-06-08 | Abbott Diabetes Care Inc. | Analyte sensor introducer and methods of use |
US8571624B2 (en) * | 2004-12-29 | 2013-10-29 | Abbott Diabetes Care Inc. | Method and apparatus for mounting a data transmission device in a communication system |
US9259175B2 (en) | 2006-10-23 | 2016-02-16 | Abbott Diabetes Care, Inc. | Flexible patch for fluid delivery and monitoring body analytes |
US10226207B2 (en) | 2004-12-29 | 2019-03-12 | Abbott Diabetes Care Inc. | Sensor inserter having introducer |
US8613703B2 (en) | 2007-05-31 | 2013-12-24 | Abbott Diabetes Care Inc. | Insertion devices and methods |
US9788771B2 (en) | 2006-10-23 | 2017-10-17 | Abbott Diabetes Care Inc. | Variable speed sensor insertion devices and methods of use |
US9398882B2 (en) | 2005-09-30 | 2016-07-26 | Abbott Diabetes Care Inc. | Method and apparatus for providing analyte sensor and data processing device |
US20090105569A1 (en) | 2006-04-28 | 2009-04-23 | Abbott Diabetes Care, Inc. | Introducer Assembly and Methods of Use |
US8512243B2 (en) | 2005-09-30 | 2013-08-20 | Abbott Diabetes Care Inc. | Integrated introducer and transmitter assembly and methods of use |
US9351669B2 (en) | 2009-09-30 | 2016-05-31 | Abbott Diabetes Care Inc. | Interconnect for on-body analyte monitoring device |
US7883464B2 (en) | 2005-09-30 | 2011-02-08 | Abbott Diabetes Care Inc. | Integrated transmitter unit and sensor introducer mechanism and methods of use |
US9743862B2 (en) | 2011-03-31 | 2017-08-29 | Abbott Diabetes Care Inc. | Systems and methods for transcutaneously implanting medical devices |
US9572534B2 (en) | 2010-06-29 | 2017-02-21 | Abbott Diabetes Care Inc. | Devices, systems and methods for on-skin or on-body mounting of medical devices |
US20110054275A1 (en) * | 2009-08-31 | 2011-03-03 | Abbott Diabetes Care Inc. | Mounting Unit Having a Sensor and Associated Circuitry |
US7697967B2 (en) | 2005-12-28 | 2010-04-13 | Abbott Diabetes Care Inc. | Method and apparatus for providing analyte sensor insertion |
US8333714B2 (en) | 2006-09-10 | 2012-12-18 | Abbott Diabetes Care Inc. | Method and system for providing an integrated analyte sensor insertion device and data processing unit |
US8652831B2 (en) | 2004-12-30 | 2014-02-18 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method and apparatus for analyte measurement test time |
DE102005018845B4 (de) * | 2005-04-22 | 2007-05-16 | Dirk Gansert | Miniaturisierte und multifunktionale optosensorische Meß- und Regelschleuse |
US8112240B2 (en) | 2005-04-29 | 2012-02-07 | Abbott Diabetes Care Inc. | Method and apparatus for providing leak detection in data monitoring and management systems |
US9521968B2 (en) | 2005-09-30 | 2016-12-20 | Abbott Diabetes Care Inc. | Analyte sensor retention mechanism and methods of use |
US20080311585A1 (en) * | 2005-11-02 | 2008-12-18 | Affymetrix, Inc. | System and method for multiplex liquid handling |
US8075852B2 (en) * | 2005-11-02 | 2011-12-13 | Affymetrix, Inc. | System and method for bubble removal |
US20070099288A1 (en) * | 2005-11-02 | 2007-05-03 | Affymetrix, Inc. | Microfluidic Methods, Devices, and Systems for Fluid Handling |
US20080038714A1 (en) * | 2005-11-02 | 2008-02-14 | Affymetrix, Inc. | Instrument to Pneumatically Control Lab Cards and Method Thereof |
US8007267B2 (en) * | 2005-11-02 | 2011-08-30 | Affymetrix, Inc. | System and method for making lab card by embossing |
US7766829B2 (en) | 2005-11-04 | 2010-08-03 | Abbott Diabetes Care Inc. | Method and system for providing basal profile modification in analyte monitoring and management systems |
EP1968432A4 (de) | 2005-12-28 | 2009-10-21 | Abbott Diabetes Care Inc | Einführung eines medizinischen gerätes |
US11298058B2 (en) | 2005-12-28 | 2022-04-12 | Abbott Diabetes Care Inc. | Method and apparatus for providing analyte sensor insertion |
EP1815785A1 (de) * | 2006-02-02 | 2007-08-08 | Bioception B.V.i.o. | Diagnosegerät in Form einer Kassette zur Diagnose von Flüssigkeit und deren Inhalt |
US7885698B2 (en) | 2006-02-28 | 2011-02-08 | Abbott Diabetes Care Inc. | Method and system for providing continuous calibration of implantable analyte sensors |
US7620438B2 (en) | 2006-03-31 | 2009-11-17 | Abbott Diabetes Care Inc. | Method and system for powering an electronic device |
US8226891B2 (en) | 2006-03-31 | 2012-07-24 | Abbott Diabetes Care Inc. | Analyte monitoring devices and methods therefor |
US20080071157A1 (en) | 2006-06-07 | 2008-03-20 | Abbott Diabetes Care, Inc. | Analyte monitoring system and method |
GB0616566D0 (en) * | 2006-08-19 | 2006-09-27 | Rolls Royce Plc | An alloy and method of treating titanium aluminide |
US8732188B2 (en) | 2007-02-18 | 2014-05-20 | Abbott Diabetes Care Inc. | Method and system for providing contextual based medication dosage determination |
US8930203B2 (en) | 2007-02-18 | 2015-01-06 | Abbott Diabetes Care Inc. | Multi-function analyte test device and methods therefor |
US8123686B2 (en) | 2007-03-01 | 2012-02-28 | Abbott Diabetes Care Inc. | Method and apparatus for providing rolling data in communication systems |
US8456301B2 (en) | 2007-05-08 | 2013-06-04 | Abbott Diabetes Care Inc. | Analyte monitoring system and methods |
US8665091B2 (en) | 2007-05-08 | 2014-03-04 | Abbott Diabetes Care Inc. | Method and device for determining elapsed sensor life |
US7928850B2 (en) | 2007-05-08 | 2011-04-19 | Abbott Diabetes Care Inc. | Analyte monitoring system and methods |
US8461985B2 (en) | 2007-05-08 | 2013-06-11 | Abbott Diabetes Care Inc. | Analyte monitoring system and methods |
GB0712922D0 (en) * | 2007-07-03 | 2007-08-15 | Swedish Biomimetics 3000 Ltd | Solid phase reaction method |
JP4915741B2 (ja) * | 2007-07-31 | 2012-04-11 | 国立大学法人北陸先端科学技術大学院大学 | 被検物質の測定方法 |
WO2009126900A1 (en) | 2008-04-11 | 2009-10-15 | Pelikan Technologies, Inc. | Method and apparatus for analyte detecting device |
PL2385875T3 (pl) * | 2009-01-07 | 2018-10-31 | Swedish Biomimetics 3000 Ltd | Urządzenie i sposób dla dwóch ruchomych faz |
US8103456B2 (en) | 2009-01-29 | 2012-01-24 | Abbott Diabetes Care Inc. | Method and device for early signal attenuation detection using blood glucose measurements |
US9375169B2 (en) | 2009-01-30 | 2016-06-28 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cam drive for managing disposable penetrating member actions with a single motor and motor and control system |
US9402544B2 (en) | 2009-02-03 | 2016-08-02 | Abbott Diabetes Care Inc. | Analyte sensor and apparatus for insertion of the sensor |
US20100213057A1 (en) * | 2009-02-26 | 2010-08-26 | Benjamin Feldman | Self-Powered Analyte Sensor |
WO2010127050A1 (en) | 2009-04-28 | 2010-11-04 | Abbott Diabetes Care Inc. | Error detection in critical repeating data in a wireless sensor system |
US9184490B2 (en) | 2009-05-29 | 2015-11-10 | Abbott Diabetes Care Inc. | Medical device antenna systems having external antenna configurations |
US8993331B2 (en) | 2009-08-31 | 2015-03-31 | Abbott Diabetes Care Inc. | Analyte monitoring system and methods for managing power and noise |
WO2011026150A1 (en) * | 2009-08-31 | 2011-03-03 | Abbott Diabetes Care Inc. | Flexible mounting unit and cover for a medical device |
US9314195B2 (en) | 2009-08-31 | 2016-04-19 | Abbott Diabetes Care Inc. | Analyte signal processing device and methods |
WO2011041469A1 (en) | 2009-09-29 | 2011-04-07 | Abbott Diabetes Care Inc. | Method and apparatus for providing notification function in analyte monitoring systems |
USD924406S1 (en) | 2010-02-01 | 2021-07-06 | Abbott Diabetes Care Inc. | Analyte sensor inserter |
EP3123934B1 (de) | 2010-03-24 | 2019-07-10 | Abbott Diabetes Care, Inc. | Medizinische vorrichtungseinführer und verfahren zum einführen und verwenden von medizinischen vorrichtungen |
US8965476B2 (en) | 2010-04-16 | 2015-02-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Tissue penetration device |
US11064921B2 (en) | 2010-06-29 | 2021-07-20 | Abbott Diabetes Care Inc. | Devices, systems and methods for on-skin or on-body mounting of medical devices |
EP2775918B1 (de) | 2011-11-07 | 2020-02-12 | Abbott Diabetes Care Inc. | Analytüberwachungsvorrichtung und -verfahren |
ES2964045T3 (es) | 2011-12-11 | 2024-04-03 | Abbott Diabetes Care Inc | Procedimientos de sensor de analitos |
US9968306B2 (en) | 2012-09-17 | 2018-05-15 | Abbott Diabetes Care Inc. | Methods and apparatuses for providing adverse condition notification with enhanced wireless communication range in analyte monitoring systems |
US10213139B2 (en) | 2015-05-14 | 2019-02-26 | Abbott Diabetes Care Inc. | Systems, devices, and methods for assembling an applicator and sensor control device |
US10674944B2 (en) | 2015-05-14 | 2020-06-09 | Abbott Diabetes Care Inc. | Compact medical device inserters and related systems and methods |
EP3570735A4 (de) | 2017-01-23 | 2020-10-21 | Abbott Diabetes Care Inc. | Systeme, vorrichtungen und verfahren für analytsensoreinsatz |
US12072311B2 (en) * | 2017-11-17 | 2024-08-27 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc. | Sensor assembly and method of using same |
US11536685B2 (en) | 2020-02-06 | 2022-12-27 | Trustees Of Boston University | High throughput assay for identifying microbial redox enzymes |
US11331020B2 (en) | 2020-02-06 | 2022-05-17 | Trustees Of Boston University | Enzyme-based electrochemical nicotine biosensor |
JP7081059B2 (ja) * | 2020-03-27 | 2022-06-06 | 積水メディカル株式会社 | 液体クロマトグラフィー用部材 |
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US3503861A (en) * | 1966-03-21 | 1970-03-31 | Emilio Volpe | Apparatus for electrochemical analyses |
US3755124A (en) * | 1972-02-11 | 1973-08-28 | Orion Research | Tag ion cell |
US4020830A (en) * | 1975-03-12 | 1977-05-03 | The University Of Utah | Selective chemical sensitive FET transducers |
US3975238A (en) * | 1975-06-26 | 1976-08-17 | General Electric Company | Method and apparatus for detecting molecules in solutions |
RO71780A2 (ro) * | 1977-08-19 | 1981-07-30 | Institutul De Cercetari Si Proiectari Pentru Gospodarirea Apelor,Ro | Celula electrochimica pentru determinarea incarcarii in pesticide organofosforice din ape |
US4293310A (en) * | 1980-03-14 | 1981-10-06 | University Of Pittsburgh | Photoelectrochemical immunoassay |
US4366241A (en) * | 1980-08-07 | 1982-12-28 | Syva Company | Concentrating zone method in heterogeneous immunoassays |
US4444892A (en) * | 1980-10-20 | 1984-04-24 | Malmros Mark K | Analytical device having semiconductive organic polymeric element associated with analyte-binding substance |
JPS58180941A (ja) * | 1982-04-16 | 1983-10-22 | Hitachi Ltd | 光反応の電気化学的測定方法 |
AU533983B2 (en) * | 1982-04-30 | 1983-12-22 | Petty, J.D. | Electrode calibration |
US4591550A (en) * | 1984-03-01 | 1986-05-27 | Molecular Devices Corporation | Device having photoresponsive electrode for determining analytes including ligands and antibodies |
EP0213825A3 (de) * | 1985-08-22 | 1989-04-26 | Molecular Devices Corporation | Chemisch-modulierte Mehrfachkapazitanz |
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