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DE3743946C2 - - Google Patents

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DE3743946C2
DE3743946C2 DE19873743946 DE3743946A DE3743946C2 DE 3743946 C2 DE3743946 C2 DE 3743946C2 DE 19873743946 DE19873743946 DE 19873743946 DE 3743946 A DE3743946 A DE 3743946A DE 3743946 C2 DE3743946 C2 DE 3743946C2
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DE3743946A1 (de )
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Halvor Dr.Med. 7910 Neu-Ulm De Jaeger
Hans-Rainer Dr. Hoffmann
Reinhold Meconi
Robert-Peter 5450 Neuwied De Klein
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LTS Lohmann Therapie-Systeme GmbH and Co KG
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LTS LOHMANN THERAPIE-SYSTEME GMBH & CO. KG, 5450 NEUWIED, DE
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    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • GPHYSICS
    • G01MEASURING; TESTING
    • G01NINVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00Investigating or analysing materials by specific methods not covered by the preceding groups
    • G01N33/48Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/52Use of compounds or compositions for colorimetric, spectrophotometric or fluorometric investigation, e.g. use of reagent paper and including single- and multilayer analytical elements
    • G01N33/521Single-layer analytical elements

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einerVorrichtung zur gesteuerten Abgabe von Nitroglycerin an die menschliche oder tierische Haut, insbesondere in Pflasterform, mit einer für das Nitroglycerin undurchläßigen Rückschicht, einem haftklebenden Nitroglycerin in ungleichmäßiger oder gleichmäßiger Verteilung enthaltenden ein- oder mehrteiligen Reservoir, eine danach herstellbare Vorrichtung sowie deren Verwendung.

Nitroglycerinpflaster sind bereits bekannt. Die Herstellung von Nitroglycerinpflastern ist insofern problematisch, als Nitroglycerin explosiv ist und in Folge dessen seine Verdampfung und auch sonstige Belastung möglichst vermieden werden sollte.

Es ist bevorzugt, bei möglichst niedrigen Temperaturen, insbesondere bei Raumtemperatur, zu arbeiten, wobei häufig die nitroglycerinhaltige Haftkleberschicht aus der Lösung hergestellt wurde. Die derart hergestellten bekannten pflasterartigen transdermalen therapeutischen Systeme zur Abgabe von Nitroglycerin erfüllten durchaus die therapeutischen Aufgaben, waren aber in der Herstellung zu aufwendig.

In der DE-OS 32 22 800 (ALZA) ist ein Nitrogly­ cerinpflaster beschrieben, wobei als nitroglycerin­ haltige Matrix eine bei Raumtemperatur durch Andickung einer Nitroglycerinlösung mit einem rheologischen Mittel erhältliche nicht klebende viskose Masse eingesetzt wird. Auch im US-Patent 37 42 951 (CIBA- GEIGY) sowie der DE-PS 33 15 272 und DE-OS 33 15 245 (LOHMANN/SCHWARZ) werden einfach aufgebaute Nitroglycerinpflaster mit bei Raumtemperatur aus der Lösung hergestellten haftklebenden Matrix­ materialien beschrieben. Es ist auch bereits bekannt, so aus der DE-OS 36 42 931 (CIBA-GEIGY) mehrteilige Nitroglycerinreservoirs einzusetzen.

Aus der EP-A2-01 41 592 ist ein feuchtigkeitsdurch­ lässiger Elastomerfilm bekannt, der bei Temperaturen im Bereich von 10 bis 60 Grad Celsius gereckt wird, aber nicht gemeinsam mit einem Wirkstoff verarbeitet wird.

Aus der EP-A2-1 75 562 sind allgemein Haftschmelzkleber bekannt; dort ist aber keine Anregung dahingehend gegeben, ob und wie diese für Wirkstoffreservoirs, geschweige solchen, die Nitroglycerin enthalten, ausgewählt werden müssen.

Gattungsgemäße Nitroglycerinpflaster sind in der EP-A- 02 04 968 beschrieben, wobei dort ein selbstklebendes Reservoir aus gesättigtem Kautschuk und klebrigmachen­ dem Harz mit Nitroglycerin eingesetzt wird. Dieses haftklebende Reservoir wird aus der Lösung hergestellt, so daß hier also das Problem des Absaugens von Lösemit­ telresten und ggf. auch der damit erfolgenden Abdamp­ fung von Nitroglycerin auftritt.

Die Verwendung von Lösemitteln bei der Haftkleber­ schichtherstellung ist aus mehreren Gründen nachteilig. Die Herstellung der Lösungen erfordert mindestens einen aufwendigen Verfahrensschritt. Sie bedingt einen hohen technischen Aufwand und zusätzliche Kosten für die Handhabung, für medizinische Zwecke müssen hochreine und damit teure Lösemittel für die Auflösung der Kleber bzw. deren Ausgangsmaterialien eingesetzt werden, um eine entsprechende Rückstandsfreiheit im transdermalen System sicherzustellen. Ein weiteres Problem besteht darin, Lösemittelfreiheit im Pflaster zu erreichen, wofür teure Trocknungsstrecken und Absauganlagen erforderlich sind. Zusätzlich treten Kosten durch Wiedergewinnung und Abscheidung der Lösemittel auf, um Umweltbelastung zu vermeiden. Daneben stellt die Brennbarkeit der Lösemittel, insbesondere beim hier vorliegenden explosiven Wirkstoff ein zusätzliches Risiko dar. Die meisten organischen Lösemittel sind ferner schädlich für den menschlichen Organismus, so daß aufwendige Schutzmaß­ nahmen für die im Betrieb tätigen Personen getroffen werden müssen.

Es ist somit Aufgabe der Erfindung, die oben aufgeführten Nachteile der gattungsgemäßen Verfahren und Vorrichtungen nach dem Stand der Technik zu vermeiden.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Verfahren zur Herstellung einer Vorrichtung zur gesteuerten Abgabe von Nitroglycerin an die menschliche oder tierische Haut, insbesondere in Pflasterform, mit einer für das Nitroglycerin undurchläßigen Rückschicht, einem haftklebenden Nitroglycerin in ungleichmäßiger oder gleichmässiger Verteilung enthaltenden ein- oder mehrteiligen Reservoir gelöst, das dadurch gekenn­ zeichnet ist, daß das Reservoir unter Verwendung von Haftschmelzklebern mit einer Verarbeitungstemperatur zwischen 40 und 80°C hergestellt wird.

Bevorzugt beträgt die Verarbeitungstemperatur des Haftschmelzklebers zwischen 40 und 60 Grad Celsius und besonders bevorzugt zwischen 40 und 55 Grad Celsius.

Geeignete Haftschmelzkleber sind bspw. solche, die auf der Basis von Styrol-Isopren-Styrol-Blockpolymeren, Polycaprolactonen, Ethylen-Vinylacetat-Copolymeren, Polyurethan, Polyepoxiden, Polyisobuten, Polyvinyl­ ethern, gegebenenfalls unter Zusatz von Weichmachern, Tackifiern, Füllstoffen, Alterungsschutzmitteln und/oder Thixotropiermitteln hergestellt sind. Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform sind als geeignete Mengen für die Ausgangsstoffe des Haftschmelzklebers zwischen 10 und 80 Gew.%, bevorzugt 20 bis 80 Gew.% und besonders bevorzugt 20 bis 50 Gew.% Polymer, zwischen 10 und 80 Gew.%, bevorzugt 15 bis 60 Gew.% Weichmachern, zwischen 10 und 80 Gew.%, bevorzugt 15 bis 60 Gew.% Tackifier, gegebenenfalls 0,1 bis 5 Gew.% Alterungsschutzmittel und gegebenenfalls 0 bis 70 Gew.% Füllstoffen einzusetzen, wobei die Summe der Prozentsätze der Bestandteile stets 100 ist.

Die Herstellung kann durch kontinuierliches oder diskontinuierliches Aufbringen nitroglycerinhaltigen geschmolzenen Haftschmelzklebers bei einer Temperatur des Haftschmelzklebers zwischen 40 und 80, bevorzugt 40 bis 60 Grad und besonders bevorzugt 45 bis 55 Grad Celsius, auf einem Träger und gegebenenfalls Anbringen des Schutzschichtmaterials erfolgen oder auch durch das Aufbringen nitroglycerinhaltigen geschmolzenen Haftschmelzklebers bei einer Temperatur des Haft­ schmelzklebers zwischen 40 und 80 Grad Celsius, bevorzugt 40 bis 60 Grad Celsius und besonders bevorzugt 40 bis 55 Grad Celsius auf einem Schutz­ schichtmaterial und gegebenenfalls Anbringen eines Trägers.

Die Bildung der Bestandteile der Vorrichtung, die Haftschmelzkleber mit einer Verarbeitungstemperatur zwischen 40 und 80 Grad Celsius aufweisen, kann durch Extrusion, Gießen, Walzenauftrag, Rakelauftrag, Aufsprühen oder ein Druckverfahren erfolgen.

Die Erfindung betrifft ferner eine Vorrichtung zur gesteuerten Abgabe von Nitroglycerin mit einem haftklebenden Nitroglycerin-Reservoir mit ungleich­ mäßiger oder gleichmäßiger Verteilung des Nitrogly­ cerins, die nach irgendeinem der vorangehenden Verfahren erhältlich ist.

Der das Nitroglycerin aufweisende Haftschmelzkleber kann als eine oder mehrere Schichten vorliegen; in üblicher Weise kann die Vorrichtung eine ablösbare Schutzschicht aufweisen.

Eine bevorzugte Verwendung der Vorrichtung ist für therapeutische Zwecke in der Human- und Veterinär­ medizin.

Dabei kann das Nitroglycerin im Haftschmelzkleber an einem Träger, wie Lactose, adsorbiert, oder auch in einem Bestandteil des Haftschmelzklebers gelöst, eingesetzt werden.

Dadurch, daß bei der Herstellung des Nitroglycerin- Reservoirs bei niedrigen Temperaturen ohne Lösemittel gearbeitet werden kann, ist eine erhebliche Ersparnis an Materialien, eine schnellere Herstellung ohne zeitaufwendige Trocknungsschritte sowie eine die Umwelt weniger belastende Herstellung erfindungsgemäßer Vorrichtungen möglich, was u. a. zu einem erheblich kostengünstigeren Produkt bei einem ungefährlicheren Herstellungsverfahren führt.

Unter Haftschmelzkleber wird jeder Haftklebstoff verstanden, der heiß hinreichend flüssig ist, um problemlos bei einer Temperatur oberhalb etwa 40 Grad Celsius aufgetragen zu werden.

Als erfindungsgemäß einsetzbare Haftschmelzkleber können u.a. solche eingesetzt werden, die dem Fachmann geläufig sind und wie sie u. a. aus den DE-OS 15 94 268 (SUN OIL CO.), DE-OS 24 13 979 (E.I. DU PONT DE NEMOURS), DE-OS 24 35 863 (DYNAMIT NOBEL AG); DE-OS 28 00 302 (CIBA GEIGY); den EP-A-1 04 005 (PERSONAL PRODUCTS CO.) , den JP 61 04 2583 und JP 61 281 810, der EP-OS 1 31 460 (EXXON) und der EP-OS 2 34 856 (EXXON), der EP-OS 1 85 992 (EASTMAN KODAK) sowie der US-PS 36 99 963 und der US-PS 43 58 557 (EASTMAN KODAK) herleitbar sind, wobei zur Vermeidung von Wiederholungen auf diesen Stand der Technik ausdrücklich Bezug genommen wird.

Als Grundpolymere können bspw. Polyamide, Polyester, Polycaprolactame, Polycaprolacton, Ethylen- Vinylacetat-Copolymere (EVA), Ethylen-Ethylacrylat- Copolymere (EEA), Polyvinylether,Polyacrylatester, Polyvinylacetale, Polyvinylacetate, Styrol-Butadien- Blockpolymere, Isopren-Blockpolymere, Polyurethane, Ethylcellulose, Celluloseacetat, Butyrat, Synthesekautschuke (z. B. Neopren-Kautschuk), Polyisobutylen, Butylgummi, Acrylnitril-Butadien- Mischpolymerisate, Epoxidharze, Melaminharze, Phenol- Formaldehyd-Harze und Resorcin-Formaldehyd-Harze ver­ wendet werden, wobei auch unter anderem die nachfolgend genannten modifizierenden Harze eingesetzt werden können: hydriertes Kolophonium, polymerisiertes Kolophonium, dimerisierte Harzsäuren, disproportio­ niertes Kolophonium, Methylester von Kolophonium, Glycerinester von hydriertem Kolophonium, Methylester von hydriertem Kolophonium, Pentalester, Triethy­ lenglykolester von hydriertem Kolophonium, Hydroabiethylalkohol und dessen Derivate, Glycerinester, Di-Triolester und Pentaester von Harzsäuren, Pentalester von polymerisiertem Kolophonium, Pentalester von dimerisiertem Kolophonium, Glycerinester von dimerisiertem Kolophonium, Ester von Maleinsäure- oder Phenol­ modifiziertem Kolophonium, aromatische und aliphatische Kohlenwasserstoffharze, hydrierte Harze, Polyterpenharze, modifizierte Terpenharze, Wachse, niedermolekulares Polyethylen und Polypropylen, Alkyl-Styrol-Copolymere. Diesen Harzen können ggf. Weichmacher, wie z. B. Adipinsäureester, Phosphor­ säureester, Phthalsäureester, Polyester, Fettsäureester, Citronensäureester oder Epoxidweich­ macher zugesetzt werden. Außerdem können auch Stabilisatioren, wie Tocopherol, substituierte Phenole, Hydrochinone, Brenzkatechine, aromatische Amine, und ggf. auch noch Füllstoffe, wie z. B. Titandioxid, Magnesiumoxid, Zinkoxid und Siliciumdioxid zugemischt werden.

Ein Grenzwert für die Verarbeitbarkeit der Haftschmelzkleber bei vielen dieser Verfahren ist bei einer Viskosität im Bereich von etwa 80 000 Pa gegeben.

Falls die mit dem Kleber zu behandelnde Unterlage - eine Komponente der Vorrichtung - durch die Temperatur des heiß aufgetragenen Klebers beschädigt werden könnte - sei es durch Zersetzung, Reaktion oder partielles Schmelzen, kann eine gekühlte Unterlage eingesetzt werden. Die Kühlung kann durch an sich bekannte Verfahren erfolgen, wie durch Einbringung kalter inerter Gase oder das Kontaktieren mit einer Kühlfläche.

Der Haftschmelzkleber kann bspw. in Schichtform oder in einzelnen Bereichen entsprechend einem vorherbestimmten Muster auf die Schutzschicht oder das Abdeckmaterial aufgetragen werden.

Typische Zusammensetzungen für einzusetzende Haftschmelzklebstoffe sind solche, die aus zwischen 10 und 80 Gew.%, bevorzugt 20 bis 80 Gew.% und besonders bevorzugt 20 bis 50 Gew.% Polymer, zwischen 10 und 80 Gew.%, bevorzugt 15 bis 60 Gew.% Weichmacher; zwischen 10 und 80 Gew.%, bevorzugt 15 bis 60 Gew.% Tackifier, ggf. 0,1 bis 5 Gew.% Alterungsschutzmittel und ggf. 0-70 Gew.% Füllstoffe hergestellt sind, wobei die Summe der Prozentsätze der Bestandteile stets 100 ist.

Bevorzugt ist, daß der Haftschmelzklebstoff zu 10 bis 50 Gew.% aus einem Styrol-Isopren-Styrol- Blockcopolymer; zwischen 10 und 80 Gew.% eines hydrierten Alkohols, bspw. von Hydroabietylalkohol; zwischen 10 und 80 Gew.% eines aliphatischen Kohlen­ wasserstoffharzes, eines Tackifiers, zwischen 1 und 40 Gew.% an Estern pflanzlicher Fettsäuren, bspw. eines Triglycerids (Weichmacher) und ggf. bis zu 5 Gew.% Alterungsschutzmittel, wie Hydrochinon etc. sowie bis zu 70 Gew.% Füllstoffe aufweist.

Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Er­ findung weist der Haftschmelzklebstoff zu 10 bis 50 Gew.% eines Polycaprolactons, zwischen 10 und 80 Gew.% eines hydrierten Alkohols, zwischen 10 und 80 Gew.% des Kohlenwasserstoffharzes; zwischen 1 und 40 Gew.% an Estern pflanzlicher Fettsäuren, und ggf. bis zu 5 Gew.% Alterungsschutzmittel, sowie bis zu 70 Gew.% Füllstoffe auf.

Es kann auch bevorzugt sein, daß der Haftschmelz­ klebstoff zu 10 bis 50 Gew.% Ethylen-Vinylacetat- Copolymeres, zwischen 10 und 80 Gew.% eines hydrierten Alkohols, zwischen 10 und 80 Gew.% eines Kohlenwas­ serstoffharzes; zwischen 1 und 40 Gew.% an Estern pflanzlicher Fettsäuren und ggf. bis zu 5 Gew.% Alterungsschutzmittel, wie Hydrochinon etc. sowie bis zu 70 Gew.% Füllstoffe aufweist.

Ein geeigneter Haftschmelzklebstoff kann zu 10 bis 50 Gew.% Polyurethan; wie z. B. eines linearen Polyurethans; zwischen 10 und 80 Gew.% eines hydrierten Alkohols, bspw. Hydroabietylalkohol; zwischen 10 und 80 Gew.% eines Kohlenwasserstoffharzes; zwischen 1 und 40 Gew.% an Estern pflanzlicher Fettsäuren, und ggf. bis zu 5 Gew.% Alterungsschutzmittel, sowie bis zu 70 Gew.% Füllstoffe aufweisen.

Es ist auch möglich, daß der Haftschmelzklebstoff zu 10 bis 50 Gew.% Polyamid, zwischen 10 und 80 Gew.% eines hydrierten Alkohols, zwischen 10 und 80 Gew.% eines Kohlenwasserstoffharzes, zwischen 1 und 40 Gew.% an Estern pflanzlicher Fettsäuren und ggf. bis zu 5 Gew.% Alterungsschutzmittel, sowie bis zu 70 Gew.% Füllstoffe aufweist.

Es kann auch ein Haftschmelzklebstoff mit 10 bis 50 Gew.% Epoxyharz, zwischen 10 und 80 Gew.% eines hydrierten Alkohols, zwischen 10 und 80 Gew.% eines Kohlenwasserstoffharzes; zwischen 1 und 40 Gew.% an Estern pflanzlicher Fettsäuren und ggf. bis zu 5 Gew.% Alterungsschutzmittel, wie Hydrochinon etc. sowie bis zu 70 Gew.% Füllstoffen verwendet werden.

Ein weiterer für das erfindungsgemäße Verfahren verwendbarer Haftschmelzklebstoff weist zu 10 bis 50 Gew.% Polyisobuten mit zähklebriger kautschukartiger Konsistenz, zwischen 10 und 80 Gew.% eines hydrierten Alkohols, zwischen 10 und 80 Gew.% eines Kohlen­ wasserstoffharzes, zwischen 1 und 40 Gew.% an Estern pflanzlicher Fettsäuren, und ggf. bis zu 5 Gew.% Alterungsschutzmittel sowie bis zu 70 Gew.% Füllstoffe auf.

Schließlich ist es auch bevorzugt, Haftschmelz­ klebstoffe auf Polyesterbasis, die bspw. zwischen 10 und 80 Gew.% eines hydrierten Alkohols, zwischen 10 und 80 Gew.% eines Kohlenwasserstoffharzes; zwischen 1 und 40 Gew.% an Estern pflanzlicher Fettsäuren und ggf. bis zu 5 Gew.% Alterungsschutzmittel, sowie bis zu 70 Gew.% Füllstoffe aufweisen, einzusetzen.

Erfindungsgemäße Vorrichtungen können ferner auch ein oder mehrere Nitroglycerin-Reservoirs, in dem/denen das Nitroglycerin mit gegenüber der wirkstoffaufweisenden Haftschmelzklebstoffschicht erhöhter Konzentration vorliegt, besitzen, wodurch höhere Nitroglycerindosen verarbeitet werden können und damit die Vorrichtung länger im Einsatz bleiben kann, bevor sie ausgewechselt werden muß. Typische Ausgestaltungen finden sich bspw. in der DE-OS 36 29 304.0 (LOHMANN). Bevorzugte Ausgestaltungen der Erfindung sind in den Unteransprüchen aufgeführt, auf die hiermit ausdrücklich bezug genommen wird.

Die Herstellung, der für die Erzeugung der erfin­ dungsgemäßen Vorrichtung notwendigen Schmelzen erfolgt nach an sich bekannten Verfahren. Bei der Verarbeitung von Nitroglycerin als explosivem und flüchtigem Stoff sind nachfolgende besondere Maßnahmen zur Verarbeitung angezeigt:

  • A) Arbeiten bei möglichst tiefen Temperaturen;
  • B) Erhöhung des Außendrucks durch bekannte Maßnahmen;
  • C) Sättigung des Dampfraums über der Schmelze mit dem dampfförmigen Nitroglycerin, wie Arbeiten in gekap­ seltem System, und
  • D) Arbeiten bei kleinstmöglichem Nitroglycerinanteil in der Schmelze.

Es ist hier sinnvoll, in einem geschlossen System zu arbeiten, um ein ungeregeltes Verdampfen des Nitro­ glycerins und ggf. ein Ansammeln explosiver Mengen desselben an kühlen Bereichen der Anlage, wie bspw. in Abzugsanlagen, zu vermeiden.

Weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung werden nachfolgend anhand der begleitenden Zeichungen erläutert.

Dabei zeigt:

Fig. 1 schematisch einen Schnitt durch eine erfindungs­ gemäßen Vorrichtung mit Nitroglycerindepot;

Fig. 2 einen schematisch dargestellten Schnitt durch eine weitere erfindungsgemäße Vorrichtung mit Nitroglycerindepot; und

Fig. 3 einen schematisch dargestellten Schnitt durch eine weitere Ausführungsform einer erfindungsge­ mäße Vorrichtung ohne Wirkstoffdepot.

In Fig. 1 ist eine bevorzugte Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Vorrichtung als transdermales System zur Abgabe von Nitroglycerin an die Haut gezeigt. Sie besitzt einen nitroglycerindurchlässigen Haftschmelzkleber 12, ein Nitroglycerindepot 14, in dem das Nitroglycerin zumindest eine höhere Konzentration als im Haftschmelzkleber 12 aufweist sowie eine Nitroglycerin undurchlässige Rückschicht 10, auf der das Nitroglycerindepot 14 aufliegt. Die Vorrichtung ist auf die Haut 18 aufgeklebt. Es wandert nun kontinuierlich Nitroglycerin mit vorherbestimmter Rate durch den Haftschmelzkleber in die Haut 18, wodurch der Nitroglyceringehalt im Haftschmelzkleber 12 abnimmt. Die Nitroglycerinabnahme wird durch Nachströmen von Nitroglycerin aus dem Nitroglycerindepot 14 kompen­ siert, so daß über einen vorherbestimmten Zeitraum eine vorherbestimmbare Gleichgewichtskonzentration des Nitroglycerins im Haftschmelzkleber 12 herrscht, die für die Abgabe konstanter Mengen Nitroglycerin an die Haut 18 sorgt.

In Fig. 2 ist eine weitere bevorzugte Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Vorrichtung dargestellt, bei der ein Nitroglycerindepot 14 allseitig vom Haft­ schmelzkleber 12 umgeben ist. Diese Ausführungsform eignet sich insbesondere dann, wenn eine große Kontaktfläche Nitroglycerindepot/Haftschmelzkleber für schnelle Nitroglycerinabgabe an den Haftschmelzkleber erwünscht ist.

Fig. 3 ist eine weitere einfache Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Vorrichtung dargestellt, bei der auf einem Nitroglycerin undurchlässigen Rückschichtmaterial 10 ein Nitroglycerinhaltiger Haftschmelzkleber 12 derart aufgebracht ist, daß das Rückschichtmaterial 10 den Haftschmelzkleber 12 dreiseitig abdeckt. Mit der freien Haftschmelzklebefläche ist diese auf die Haut 18 aufgeklebt, so daß ein ganzflächiger Kontakt über die gesamte Applikationsfläche gewährleistet ist und der Übergang des Nitroglycerins vom Haftschmelzkleber an die Haut stets über eine gleichbleibende Fläche mit gleichbleibender Geschwindigkeit erfolgt.

Nachfolgend soll die erfindungsgemäß verbesserte Herstellung eines Nitroglycerin-haltigen transdermalen Systems beschrieben werden.

Zunächst wird eine Mischung der Komponenten des Haftschmelzklebers mit Nitroglycerin hergestellt. Diese Mischung wird auf Verarbeitungstemperatur gebracht und aus der Schmelze auf ein Rückschichtmaterial aufgetra­ gen. Die weitere Verarbeitung, wie das Aufbringen eines abhäsiv ausgerüsteten Schutzschichtmaterials, erfolgt in üblicher Weise. Dabei kann das Nitroglycerin sowohl in einer Lösung, bevorzugt gelöst in einem der Bestand­ teile des Haftschmelzklebers oder aber auch an einem Trägermaterial, wie Lactose, absorbiert in die Haftschmelzklebermasse eingearbeitet werden.

Ein besonderer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß sogleich nach Aufbringen des Haftschmelzklebers, bspw. über eine Breitschlitzdüse, das Träger- bzw. Schutzschichtmaterial zukaschiert werden kann, so daß durch Abdecken der Haftschmelz­ kleberschicht die Verdampfung des Nitroglycerins im frisch hergestellten System unterdrückt wird.

Nachfolgend wird nun die Herstellung eines Nitroglycerinpflasters beschrieben:

Beispiel

15,5 g eines Ethylen-Vinylacetat-Copolymeren werden mit 20,4 g Hydroabietylalkohol, 30,4 g eines Tackifiers auf Basis aliphatischer Kohlenwasserstoffharze, sowie 3,4 g eines Weichmachers auf der Basis von Estern mittelkettiger pflanzlicher Fettsäuren vermischt und auf eine Temperatur von 110 Grad Celsius zum Schmelzen erhitzt. Nach Abkühlen auf 50 bis 60 Grad Celsius werden zu dieser Mischung unter Rühren 26,6 g Nitroglycerin-Lactose-Verreibung (entsprechend 2,7 g reinen Nitroglycerins) gegeben.

Diese Mischung wird auf eine einseitige mit Aluminium bedampfte und silikonisierte Polyesterfolie geschichtet (Flächengewicht des Kleberfilmes: 402 g/m2 ) und eine aluminisierte Polyesterfolie aufkaschiert. Das derart erhaltene Schichtmaterial wurde in 16 cm2 große rechteckige Pflaster geschnitten und in an sich bekannter Weise in Siegelbeutel einzeln verpackt.

Selbstverständlich sind auch beliebige andere Nitroglycerin aufweisende transdermale therapeutische Systeme erfindungsgemäß unter Einsatz von Haftschmelz­ klebern herstellbar, so daß die oben aufgeführten Beispiele keineswegs den Schutzbereich einschränken sollen, sondern lediglich den vielfältigen vorteil­ haften Einsatz von Haftschmelzklebern in diesem Gebiet verdeutlichen sollen.

Claims (12)

1. Verfahren zur Herstellung einer Vorrichtung zur gesteuerten Abgabe von Nitroglycerin an die menschliche oder tierische Haut, insbesondere in Pflasterform, mit einer für das Nitroglycerin undurchläßigen Rückschicht, einem haftklebenden Nitroglycerin in ungleichmäßiger oder gleichmäßiger Verteilung enthaltenden ein- oder mehrteiligen Reservoir, dadurch gekennzeichnet, daß das Reservoir unter Verwendung von Haftschmelzklebern mit einer Verarbeitungstemperatur zwischen 40 und 80°C hergestellt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verarbeitungstemperatur des Haftschmelzklebers zwischen 40 und 60 Grad Celsius und bevorzugt zwischen 40 und 55 Grad Celsius liegt.
3. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Haftschmelzkleber auf der Basis von Styrol-Isopren-Styrol-Blockpolymeren, Polycaprolactonen, Ethylen-Vinylacetat-Copolymeren, Polyurethan, Polyepoxiden, Polyisobuten, Polyvinylethern, gegebenenfalls unter Zusatz von Weichmachern, Tackifiern, Füllstoffen, Alterungsschutzmitteln und/oder Thixotropiermitteln hergestellt ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Haftschmelzkleber aus zwischen 10 und 80 Gew.%, bevorzugt 20 bis 80 Gew.% und besonders bevorzugt 20 bis 50 Gew.% Polymer, zwischen 10 und 80 Gew.%, bevorzugt 15 bis 60 Gew.% Weichmachern, zwischen 10 und 80 Gew.%, bevorzugt 15 bis 60 Gew.% Tackifier, gegebenenfalls 0,1 bis 5 Gew.% Alterungsschutzmittel und gegebenenfalls 0 bis 70 Gew.% Füllstoffen hergestellt wird, wobei die Summe der Prozentsätze der Bestandteile stets 100 ist.
5. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch kontinuierliches oder diskontinuierliches Aufbringen nitroglycerinhaltigen geschmolzenen Haftschmelzklebers bei einer Temperatur des Haftschmelzklebers zwischen 40 und 80 Grad Celsius, bevorzugt 40 bis 60 Grad Celsius und besonders bevorzugt 45 bis 55 Grad Celsius, auf einem Träger und gegebenenfalls Anbringen des Schutzschichtmaterials.
6. Verfahren zur Herstellung einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet durch kontinuierliches oder diskontinuierliches Aufbringen nitroglycerinhaltigen geschmolzenen Haftschmelzklebers bei einer Temperatur des Haftschmelzklebers zwischen 40 und 80 Grad Celsius, bevorzugt 40 bis 60 Grad Celsius und besonders bevorzugt 40 bis 55 Grad Celsius auf einem Schutzschichtmaterial und gegebenenfalls Anbringen eines Trägers.
7. Verfahren zur Herstellung einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Bildung der Bestandteile der Vorrichtung, die Haftschmelzkleber mit einer Verarbeitungstemperatur zwischen 40 und 80 Grad Celsius aufweisen, durch Extrusion, Gießen, Walzenauftrag, Rakelauftrag, Aufsprühen oder ein Druckverfahren erfolgt.
8. Vorrichtung zur gesteuerten Abgabe von Nitroglycerin mit einem haftklebenden Nitroglycerin-Reservoir mit ungleichmäßiger oder gleichmäßiger Verteilung des Nitroglycerins, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorrichtung nach einem Verfahren nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche erhältlich ist.
9. Vorrichtung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der das Nitroglycerin aufweisende Haftschmelzkleber als eine oder mehrere Schichten vorliegt.
10. Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine ablösbare Schutzschicht aufweist.
11. Vorrichtung zur gesteuerten Abgabe von Nitroglycerin an die menschliche oder tierische Haut, insbesondere in Pflasterform, mit einer für das Nitroglycerin undurchlässigen Rückschicht, einem haftklebenden Nitroglycerin in gleichmäßiger oder ungleichmäßiger Verteilung aufweisenden ein- oder mehrteiligen Reservoir dadurch gekennzeichnet, daß die Vorrichtung nach einem Verfahren nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche erhältlich ist.
12. Verwendung der Vorrichtung nach Anspruch 11 für therapeutische Zwecke in der Human- und Veterinärmedizin.
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