DE3739700A1 - Alpha-linolensaeure (18:3,omega 3) und/oder deren derivate enthaltende formulierungen, sowie verfahren zu ihrer herstellung und anwendung in ernaehrung und medizin - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Alpha-Linolensäure (18 : 3, Omega 3) und/oder deren Derivate enthaltende Formulierenden, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Neben der Eikosatetraensäure besitzt die Eikosapentainsäu­ re eine besonders wichtige Funktion als weitere Ausgangs­ substanz im Fettsäurestoffwechsel. Das primäre Metabolisie­ rung der Eikosapentaensäure durch die Lipoxygenase führt zu den entsprechenden Leukotrienen LTA-5, LTB-5, LTC-5, LTD- 5, LTE-5, LTF-5 u. a. Wird die Eikosapentaensäure primär durch die Cyclooxygenase metabolisiert, entstehen die Prostaglan­ dine PGD-3, PGE-3, PGF-3, PGI-3, TXA-3 u. a. PGI-3 besitzt ähnli­ che, die Thrombozyten-Aggregation hemmende Eigenschaften wie PGI-2 (Prostacyclin). TXA-3 fördert die Thrombozytenaggrega­ tion nicht im Gegensatzu zum TXA-2 (Thromboxan). Eine Vasodila­ tation wird sowohl durch PGI-3 als auch durch TXA-3 hervor­ gerufen.

Befindet sich in der Nahrung wenig Eikosapentaensäure (20 : 5, Omega 3), so hängt die Aggregationsneigung der Thrombozyten hauptsächlich von den Metaboliten der Eikosatetraensäure (20 : 4, Omega 6), dem TXA-2 und PGI-2, ab. Wird die Konzentrati­ on der Eikosapentaensäure erhöht, so hängt die Thrombozyten- Aggregationsneigung auch von den Metaboliten der Eikosa­ pentaensäure, dem TXA-3 und PGI-3, ab, da beide Fettsäuren von den gleichen Enzymen metabolisiert werden. Da die Konzentra­ tion von TXA-2 abnimmt und TXA-3 keine Wirkung auf die Throm­ bozytenaggregation ausübt, nimmt die resultierende Aggregations­ neigung ab.

Viele Krankheiten, z. B. Herzkreislauferkrankungen, sind durch eine erhöhte Thrombozyten-Aggregationsneigung verursacht bzw. beeinflußt. Nimmt die Aggregationsneigung der Thrombozy­ ten dadurch ab, daß die Konzentration der Eikosapentaensäure bzw. deren Metaboliten ansteigt, so ist daraus abzuleiten, daß das Risiko, an Herzkreislaufkrankheiten zu erkranken, ab­ nimmt.

Wie oben bereits erwähnt, kann die Eikosatetraensäure primär auch über die Lipoxygenase metabolisiert werden. Dabei ent­ stehen die Leukotriene LTA-4, LTB-4, LTC-4 u. a., die sich strukturell von den Prostaglandinen wesentlich unterschei­ den. Die Leukotriene zeichnen sich durch pulmonale, kardiale, vaskuläre u. a. Wirkungen aus. Asthma, Anaphylaxie und Entzün­ dungsreaktionen werden durch Leukotriene entscheidend beein­ flußt.

Die Eikosapentaensäure wird ebenfalls über die Lipoxygenase verstoffwechselt, wobei die Leukotriene LTA-5, LTB-5, LTC- 5 u. a. entstehen, die sich strukturell und in ihrer Wirkung von den Leukotrienen der Eikosatetraensäure unterscheiden. Es ist anzunehmen, daß die Leukotriene der Eikosapentaensäu­ re auf die Entstehung von Anaphylaxie, Asthma und anderen Er­ krankungen ebenso einen günstigen Einfluß, im Sinne einer Verminderung der ablaufenden Reaktionen, nehmen wie die Pro­ staglandine der Eikosapentaensäure bei der Entstehung von Herzkreislauferkrankungen.

Die Eikosatetraensäure wird nur in mäßigem Umfang bereits mit der Nahrung aufgenommen. Der größte Teil der Eikosatetra­ ensäure (20 : 4, Omega 6) wird im Körper aus einer Vorstufe, der essentiellen Fettsäure Linolsäure (18 : 2, Omega 6) hergestellt. Auch die Eikosapentaensäure (20 : 5, Omega 3) wird nur in ganz geringen Mengen mit der Nahrung resorbiert. Der weitaus größ­ te Teil der Eikosapentaensäure wird aus einer Vorstufe, der essentiellen Fettsäure Alpha-Linolensäure (18 : 3, Omega 3) pro­ duziert. Aus der Eikosatetraen- bzw. Eikosapentaensäure werden dann die oben beschriebenen Metaboliten, Prostaglandine und Leukotriene, gebildet.

Bei der typischen Ernährung in den westlichen Industrienati­ onen werden fast nur Fettsäuren vom Linolsäuretyp, d. h. vor allem Linolsäure (18 : 2, Omega 6) selbst und Eikosatetraensäu­ re (20 : 4, Omega 6), vom Körper in den Fettstoffwechsel aufge­ nommen, da Fettsäuren vom Alpha-Linolensäuretyp, d. h. vor al­ lem Linolensäure (18 : 3, Omega 3) selbst und Eikosapentaensäure (20 : 5, Omega 3) kaum in den Nahrungsmitteln vorkommen, die bei den wesentlichen Industrieländern üblicherweise zur Ernährung herangezogen werden. Als Folge davon werden fast nur die Me­ taboliten der Eikosatetraensäure, jedoch kaum die der Eikosa­ pentaensäure gebildet. Daraus resultiert z. B. eine höhere Aggregationsneigung der Blutplättchen im Vergleich zu ande­ ren Völkern.

Die hohe auf der einseitigen Zufuhr von Linolsäure beruhen­ de Thrombozytenaggregationsneigung spiegelt sich wider in einer hohen Rate an Herzkreislauferkrankungen in den wesentli­ chen Industrienationen; bei Männern steht der Herzinfarkt an der Spitze der Todesursachen-Statistik. Die Entstehung der Herzkreislauferkrankungen wird in letzter Zeit noch geför­ dert durch die Empfehlung, möglichst viel ungesättigte Fett­ säuren vom Linolsäuretyp wie Linolsäure und Eikosatetraen­ säure zu verwenden.

Bei Eskimos und Japanern dagegen sind Herzkreislauferkran­ kungen weitaus weniger häufig. Bei diesen Menschen ist der Blutfettgehalt niedriger, die einzelnen Lipidfraktionen stehen in einem günstigeren Verhältnis zueinander (VLDL und LDL erniedrigt, HDL erhöht); die Aggregationsneigung der Thrombozyten ist vermindert. Diese Leute zeichnen sich da­ durch aus, daß sie im Vergleich zu anderen Völkern ihr Nah­ rungsfett nicht von domestizierten Landtieren (Schwein, Rind etc.), sondern hauptsächlich aus Seefischen (Makrelen, Herin­ gen, Lachs u. a.) zu sich nehmen. Das Fischfett oder Fischöl weist einige Besonderheiten im Vergleich zu den Landtieren auf; es enthält weniger Cholesterin, mehr ungesättigte Fett­ säuren, darunter neben geringen Anteilen Eikosatetraensäure vor allem eine große Menge an Eikosapentaensäure.

Als Folge davon gibt es bei den Eskimos und Japanern über­ wiegend nur Metaboliten der Fettsäure vom Alpha-Linolensäu­ retyp, nämlich der Eikosapentaensäure; d. h. es werden haupt­ sächlich die Prostaglandine PGI-3, TXA-3 u. a. bzw. die Leuko­ triene LTA-5, LTB-5, LTC-5 u. a. gebildet.

Aufgrund der Hinweise über die niedrige Rate von Herzkreis­ lauferkrankungen bei Völkern, die sich hauptsächlich von Fisch und damit Fischfett und -öl ernähren, wird zur Prophy­ laxe und Therapie dieser Erkrankungen eine vermehrte Zufuhr von Fisch empfohlen. Mit einer über Jahre hinweg erfolgten speziellen Fischdiät konnte in der Tat auch bei anderen Menschen außerhalb von Japan oder Grönland eine Senkung der Rate an Herzerkrankungen erzielt werden. (D. Kromhout et al.: The inverse relation between Fish Consumption and 20-year Mortality from Coronary Heart Disease. N. Engl. J. Med. 312, 1205- 1209, 1985).

Für den Durchschnittsmenschen der wesentlichen Industrielän­ der ist es allerdings kaum möglich, täglich mindestens 50 g Fisch bzw. eine äquivalente Menge an Fischöl pur als Diäteti­ kum zu sich zu nehmen; Fisch wird von vielen aus Geschmacks­ gründen abgelehnt. Eine längerfristige Diät mit Fischöl ist kaum möglich; selbst die Aufnahme von Fischöl in Kapselform führt zu Verdauungs- und Geschmacksbelästigung. Bei der Lage­ rung des Fischöls treten Stabilitätsprobleme auf. Neben der Eikosapentaensäure werden bei der Fischöldiät auch reich­ lich Cholesterin und Triglyzeride, die andere Fettsäuren als Eikosapentaensäure enthalten, zugeführt.

Zur Vermeidung der Nachteile der Fisch- bzw. Fischöldiät könn­ te die Eikosapentaensäure selbst oder Derivate davon wie Salze, Ester oder Amide verwendet werden. Die Herstellung der Eikosapentaensäure bzw. ihrer Derivate aus Fisch oder auf synthetische Weise ist jedoch mit erheblichen Kosten ver­ bunden.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die günstigen Ei­ genschaften der Eikosapentaensäure bzw. ihrer Metaboliten im Körper des Menschen zur Wirkung kommen zu lassen unter Ver­ meidung der Aufnahme sowohl des Fisch bzw. -öls als auch der Eikosapentaensäure, die nur unter hohen Kosten rein gewonnen werden kann.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß Leinsa­ men, Leinöl, Sojamehl, -öl, Weizenkeime, -öl, Lebertran, Butter und andere Alpha-Linolensäure enthaltende Stoffe bzw. die Alpha-Linolensäure (18 : 3, Omega 3) selbst oder deren Deri­ vate bzw. eine Formulierung, die Alpha-Linolensäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält, zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen herangezogen wird. Die Wirkung kommt dadurch zustande, daß die Alpha-Linolen­ säure, die z. B. im Leinsamen bzw. Leinöl reichlich vorkommt, im Körper zu Eikosapentaensäure metabolisiert wird. Gleichzei­ tig wird die Metabolisierung der Linolsäure zu Eikosatetra­ ensäure kompetitiv gehemmt, da für diesen Schritt die glei­ chen Enzyme verantwortlich sind.

Werden als Quelle für die Alpha-Linolensäure Leinsamen, -öl, Sojamehl, -öl, Weizenkeime, -öl, Lebertran u. a. verwendet, so werden gleichzeitig zuviel Kalorien in Form anderer Fettsäu­ ren zugeführt. Zur Vermeidung der erhöhten Kalorienzufuhr wird bevorzugterweise eine Formulierung hergestellt, die Al­ pha-Linolensäure, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz Ester oder Amid davon, und einen pharmazeutisch verträgli­ chen Träger enthält, wobei der Gehalt an Alpha-Linolensäure zwischen 50 und 95 oder 100 Gewichtsprozent des Fettsäurege­ halts der Formulierung betragen sollte.

Durch die Aufnahme der Alpha-Linolensäure wird über enzyma­ tische Metabolisierungsschritte die Konzentration der kör­ pereigenen Eikosapentaensäure erhöht. Dieses Ziel läßt sich auch erreichen, indem exogene Eikosapentaensäure selbst zu­ geführt wird. Daß die Erhöhung der Konzentration an Eikosa­ pentaensäure sich tatsächlich günstig auf die Herzkreislauf­ erkrankungen auswirkt, wurde in mehreren Studien, in denen Eikosapentaensäure zugeführt wurde, nachgewiesen.

D. Kromhout u. Mitarb. führten in der holländischen Stadt Zut­ phen seit 1960 eine Ernährungsstudie durch. Nach 20 Jahren wurde festgestellt, daß bei Männern, die regelmäßig Fisch ge­ gessen hatten, die Todesrate infolge koronarer Herzerkran­ kungen (z. B. Infarkt) um 50% niedriger lag als in einer männli­ chen Vergleichsgruppe. Zurückgeführt wurde dieser Erfolg auf den hohen Gehalt der Fische an Eikosapentaensäure. (D. Krom­ hout u. Mitarb.: The inverse relation between Fish Consumpti­ on and 20-year Mortality from Coronary Heart Disease. N. Engl. J. Med. 312, 1205-1209, 1985).

In einer weiteren Untersuchung wurde nachgewiesen, daß die Einnahme von Fischöl die Bildung von Leukotrienen, speziell von LTB-4, in den neutrophilen Leukozyten und den Monozyten von Probanden vermindert. Dies führt zur Minderung der Haft­ fähigkeit der weißen Blutkörperchen am Gefäßendothel; die Ar­ teriosklerose-Bildung wird behindert. Die Wirkung wird auf die hohe Konzentration der Eikosapentaensäure im Fischöl zu­ rückgeführt. (T. H. Lee: Effect of dietary Enrichment with Ei­ kosapentanoic and doxosahexanoic acids on in vitro neutro­ phil and monocyte Leukotriene generation and neutrophil function, N. Engl. J. Med. 312, 1210-1216, 1985).

19 Männer mit pathologischem Lipidmuster und leichter Hyper­ tonie erhielten Makrelendiät. Nach 14 Tagen waren die Trigly­ zeride (VLDL) und das LDL erniedrigt, das HDL erhöht. Der Blut­ druck war wieder normal. Die Wirkung wurde auf die Eikosapen­ taensäure in den Makrelen zurückgeführt. (P. Singer u. Mitarb. Z. gesamte Inn. Med. 41, 1986, 2).

In wissenschaftlichen Untersuchungen erhielten Europäer ei­ ne Diät mit Salzwasserfischen wie Makrelen und Lachsen. Da­ bei kam es zu einer Hemmung der Thromboxan-Bildung und Thrombozytenaggregation, sowie zu einer Verlängerung der Blu­ tungszeit. (Siese, W., B. Scherer, B. Böhlig, P. Roth, J. Kurzmann, P. C. Weber: Platelet membran fatty acids, platelet aggregation and thromboxan formation during a mackerel diet. Lancet 1980 I, 441./Thorngren, M., A. Gustafson: Effects of 11-week increase in dietary eicosapentanenoic acid on bleeding time, lipids and platelet aggregation. Lancet 1981/II 1190.

Zahlreich sind die Tierversuche, in denen die Hemmung der Thrombozytenaggregation und die Verlängerung der Blutungs­ zeit durch die Gabe von Eikosapentaensäure nachgewiesen wur­ den. Sie sind dem Fachmann bekannt und können aus der Litera­ tur entnommen werden.

Da nachweislich eine Ernährung bzw. eine Diät mit Fisch bzw. Eikosapentaensäure eine Verringerung der Thrombozytenaggre­ gation und Verlängerung der Blutungszeit und damit eine Ver­ ringerung der Herzkreislauferkrankungen bewirkt, ist davon auszugehen, daß eine Ernährung bzw. Diät mit Alpha-Linolen­ säure reichen Nahrungsmitteln bzw. mit Formulierungen, die Al­ pha-Linolensäure enthalten und damit zu einer Zunahme der endogenen Konzentration an Eikosapentaensäure führen, eben­ falls eine Verringerung der Thrombozytenaggregation und Verlängerung der Blutungszeit und damit eine Verringerung der Herzkreislauferkrankungen bewirkt.

Wie bereits dargelegt, handelt es sich bei einigen Metabo­ liten (PGE-2, PGI-2, LTB-4 u. a.) der Eikosatetraensäure um Vermittler von Entzündungsreaktionen. Wie sich in jüngster Zeit herausstellte, sind die Metaboliten (PGE-3, PGI-3, LTB-5 u. a.) der Eikosapentaensäure beim Entzündungsgeschehen - ähn­ lich wie bei Entstehung der Arteriosklerose - biologisch wertvoller, da die Entzündungsreaktionen einschließlich der Chemotaxis durch sie nicht so heftig stimuliert werden wie durch die Metaboliten der Eikosatetraensäure. (Workshop Co­ ronary Disease: Prevention of Thrombosis Following Angio­ plasty, Bypass, Infarction, Lysis. München, 24.-25. Januar 1986./ Weber, P. C., v. Schacky, C. R. Lorenz: Deutsche Apotheker Zeitung, 126, 1986, 1/2/Weber, P. C.; Omega 3-Fettsäuren aus Fisch: Zell­ funktion, Gesundheit. Dt. Ärztebl. 82, 49: 3688-89, 1985). Wie oben dargelegt, führt eine Zufuhr von Alpha-Linolensäure durch Er­ nährung bzw. Diät oder Formulierungen zu einer Erhöhung der Eikosapentaensäure und damit zu den gewünschten Metabo­ liten.

Bei den Autoimmunerkrankungen kommt es zu einer abnormen Reaktion des immunkompetenten Gewebes, wobei es zur Mobili­ sation des Abwehrmechanismus kommt, der sich paradoxerweise gegen körpereigenes Gewebe richtet und zu Läsionen und Zer­ störung der Körperstrukturen führen kann. Eine Ursache von Lu­ pus erythematodes, Rheumatoidarthritis, Dermatomyositis, Pan­ arteriitis nodosa u. a. ist möglicherweise der kürzlich fest­ gestellte Antikörper gegen Lipmodulin, der bei diesen Erkran­ kungen gehäuft auftritt. Die phospholipasehemmende Wirkung von Lipmodulin wird damit aufgehoben. (Schör, K.: Prostaglandi­ ne und verwandte Verbindungen. Thieme 1986). Als Folge davon kommt es zu einer gesteigerten Bildung von Prostaglandinen (PGE-2, PGD-2, PGI-2 u. a.) und Leukotrienen wie LTA-4, LTB-4 u. a). Dabei sind offensichtlich die Prostaglandine verantwort­ lich für die Gefäßerweiterung, Rötung und die Schmerzauslö­ sung, während die Leukotriene vor allem die Leukozytenemigra­ tion, Leukozyten-Enzymsekretion und Gefäßpermeabilität stimu­ lieren, was schließlich auf lange Sicht zu Gewebszerstörung führt.

Da es sich bei den Autoimmunerkrankungen letztlich um die Folgen einer akuten/chronischen Entzündung handelt, ist anzu­ nehmen, daß durch die Metaboliten der Eikosapentaensäure die Entzündungsreaktionen nicht so heftig stimuliert werden wie durch die Metaboliten der Eikosatetraensäure. Mit der Gabe von Eikosapentaensäure konnten Autoimmunerkrankungen wie PCP und IGA-Nephritis gebessert werden. (Weber, P. C.: Omega 3-Fettsäuren aus Fisch: Zellfunktion, Gesundheit. Dt. Ärztebl. 82, 49: 3688-89, 1985.) Eine Zufuhr von Alpha-Linolensäure durch Ernährung bzw. Diät oder Formulierungen führt zu einer Erhöhung der Konzentration der Eikosapentaensäure bzw. ihrer Metaboliten und damit zu einer günstigen Beeinflussung der Autoimmunerkrankungen.

Auslöser von Asthma bronchiale und anderen allergischen Er­ krankungen sind Antigen-Antikörper-Reaktionen, die als Immun­ komplexe die Mastzellen irritieren. Von der Mastzelle werden Mediatorsubstanzen und Metaboliten der Eikosatetraensäure (Arachidonsäure) freigesetzt; diese haben offensichtlich ei­ nen bedeutenden Einfluß auf die Funktion der Atemwege. Am pathophysiologischen Geschehen der allergischen Reaktionen sind neben den Mediatorsubstanzen wie Histamin Prostaglan­ dine wie PGD-2, PGE-2, PGF-2 Alpha, TXA-2 und Leukotriene wie LTD-4, LTE-4, LTB-4 und LTC-4 beteiligt. LTC-4, LTD-4 und LTE- 4 sind zusammen die Substanz, die seit langem als "slow-reacting­ substance of anaphylaxis" bekannt ist. Die schnelle spasmogene Asthmaphase wird offensichtlich vorwiegend über präformierte Mediatorsubstanzen vermittelt, während die späte und chronische Phase durch Leukotriene, Prostaglandine und chemotaktische Faktoren unterhalten wird.

Da für die Entstehung der Allergien neben der Freiset­ zung der Mediatoren vor allem die Bildung von Prostaglandi­ nen und Leukotrienen verantwortlich ist, kann gefolgert wer­ den, daß - ähnlich wie bei den Entzündungsreaktionen - durch die Metaboliten der Eikosapentaensäure die asthmoiden Reak­ tionen nicht so heftig stimuliert werden wie durch die Meta­ boliten der Eikosatetraensäure. In der Tat konnte durch Gabe von Eikosapentaensäure ein günstiger Effekt auf Allergosen erzielt werden. (Weber, P. C.: Omega 3-Fettsäuren aus Fisch: Zellfunktion, Gesundheit. Dt. Ärztebl. 82, 49: 3688-89, 1985). Ei­ ne Zufuhr von Alpha-Linolensäure durch Ernährung bzw. Diät oder Formulierungen bewirkt eine Erhöhung der Konzentration der Eikosapentaensäure bzw. ihrer Metaboliten und damit eine günstige Beeinflussung der allergischen Reaktionen. Die Ätiologie der EPH-Gestose ist noch nicht eindeutig ge­ klärt. In den letzten Jahren setzte sich zunehmend die Er­ kenntnis durch, daß die Ursache der Erkrankung in einem Miß­ verhältnis zwischen Thromboxan (TXA-2) und Prostacyclin (PGI- 2) liegen könnte. In dem Fachmann bekannten bzw. in der Lite­ ratur beschriebenen Studien konnte nachgewiesen werden, daß die Gabe von Prostacyclin (PGI-2) bei EPH-Gestose und Prä- bzw. Eklampsie zu einer Besserung bis Rückbildung der klini­ schen Symtome führte.

Wie bereits dargelegt, kommt es nach Gabe von Eikosapentaen­ säure zu einer Abnahme der Thromboxan (TXA-2)-Bildung zu­ gunsten der Bildung von TXA-3, das selbst keine aggregations­ fördernden Eigenschaften aufweist, während die von PGI-2 und PGI-3 ausgehende Hemmung der Thrombozyten-Aggregation ge­ nau so stark ist wie vorher die von PGI-2 allein. Damit wird das Mißverhältnis zwischen TXA-2 und PGI-2 zu Gunsten von PGI-2 verschoben; d. h. die Thrombozyten-Aggregation wird dadurch stärker gehemmt als vorher, die Blutzufuhr in den Plazentagefäßen kann wieder leichter erfolgen.

Wird Eikosapentaensäure bei EPH-Gestose und Prä- bzw. Eklamp­ sie eingesetzt, so ist zu erwarten, daß es zu einer Verminde­ rung der bei dieser Krankheit erhöhten Thrombozyten-Aggre­ gationsneigung und damit der klinischen Symptomatik kommt. Eine Zufuhr von Alpha-Linolensäure durch Ernährung bzw. Diät oder Formulierungen führt zu einer Erhöhung der Eikosapen­ taensäure und damit zu den erwünschten Metaboliten, was eine Verringerung im Mißverhältnis zwischen TXA-2 und PGI-2 und damit eine Besserung der klinischen Symptomatik bewirkt.

Das Magnesiumsalz der Alpha-Linolensäure kann eingesetzt werden zur Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen, die durch ein Überwiegen der Eikosatetraensäure und ihrer Meta­ boliten im Vergleich zur Eikosapentaensäure - bedingt durch eine Erhöhung der Eikosatetraensäure oder/und einen Mangel an Eikosapentaensäure - oder/und einen Mangel an Magnesium verursacht oder beeinflußt werden. Zu den Krankheiten mit Störungen im Stoffwechsel der Eikosatetraensäure gehören die obengenannten Herzkreislauferkran­ kungen, akuten und chronischen Entzündungen, Autoimmunerkran­ kungen, Allergien und allergische Reaktionen, EPH-Gestosen und Prä- bzw. Eklampsien; Einzelheiten siehe oben.

Das Magnesiumsalz kann außerdem dann eingesetzt werden, wenn neben der Fettstoffwechselstörung zusätzlich ein Magnesium­ mangel oder ein Mangel an Magnesium allein ohne Störung im Fettstoffwechsel vorliegt. Bei Herzkreislauferkrankungen liegt nicht selten gleichzeitig eine Störung im Fettstoff­ wechsel (meist ernährungsbedingt durch ein Überangebot an Ei­ kosatetraensäure) und ein ebenfalls ernährungsbedingter Man­ gel an Magnesium vor, die zusammen an der Entstehung der Herzkreislauferkrankungen beteiligt sind. Ein Magnesiumman­ gel allein kann auch zu Herzkreislaufkrankheiten, zu erhöh­ tem Muskeltonus, Parästhesien, Krämpfen der Extremitätenmus­ kulatur, Spasmen der glatten Muskulatur, Gefäßspasmen und EPH- Gestosen und Prä- bzw. Eklampsien führen.

Der Mangel an Magnesium begünstigt Myokardinsuffizienz, Ar­ rhythmie und plötzlichen Herztod. In einer klinischen Studie konnte nachgewiesen werden, daß die Magnesium-Infusion unmit­ telbar nach Eintritt eines Herzinfarkts sich günstig auf das Überleben auswirkt. In der Gruppe, die mit Magnesium be­ handelt wurde, starben innerhalb von 4 Wochen 4%; in der Placebo-Gruppe dagegen starben 19% (Rasmussen, H. S., Lancet I, 234, 1986.

Eine ausgeglichene Magnesium-Bilanz verhütet arteriosklero­ tische Gefäßveränderungen. Durch Magnesiumverbindungen kann ein erhöhter Cholesterinspiegel gesenkt, die HDL/LDL-Lipopro­ tein-Relation zugunsten von HDL verschoben werden. (Ziskoven R.: Magnesium-Presse-Forum. Medizinische Wochen Baden-Baden, 26. Oktober bis 3. November 1985.)

Durch frühzeitige, kontinuierliche Gabe von Magnesium konn­ ten EPH-Gestosen gebessert und Prä- bzw. Eklampsien verhin­ dert werden. (Conradt u. Mitarb.: Hohenheimer Magnesium-Sympo­ sium. Universität Stuttgart-Hohenheim, 27.-28. 9.1985.)

In vielen weiteren dem Fachmann bekannten und in der Litera­ tur beschriebenen Studien konnte die gute Wirksamkeit von Magnesium bei der Behandlung sowohl der obengenannten Er­ krankungen als auch von Parästhesien, Spasmen der glatten Muskulatur, Krämpfen der Extremitätenmuskulatur und von Gefäßspasmen nachgewiesen.

Das Magnesiumsalz der Alpha-Linolensäure stellt somit eine ideale Verbindung zur Behandlung eines Mangels an Eikosapen­ taensäure und/oder Magnesium dar. Dabei ist darauf hinzuwei­ sen, daß keinerlei Nebenwirkungen des Magnesium zu erwarten sind, da eine Überdosierung von Magnesium bei der Gabe obi­ ger Verbindung nicht möglich ist. Dagegen ist eine Überdosie­ rung bei Kalium- oder Calciumsalzen der Alpha-Linolensäure relativ leicht möglich.

Der Einsatz von Leinsamen und der obengenannten Nahrungs­ mittel mit ihren Zubereitungen bzw. der darin enthaltenen Alpha-Linolensäure bzw. deren Derivate ist neu und bisher nicht bekannt. Dies geht auch daraus hervor, daß in der Mono­ grafie für Leinsamen von 1. 11. 1984 nur folgende medizini­ schen Anwendungsgebiete angegeben sind: Habituelle Obstipa­ tion, durch Abführmittel geschädigtes Colon, Colon irritabi­ le, Divertikulitis. Als Schleimhautzubereitung bei Gastritis und Enteritis. Äußerlich als Kataplasma bei lokalen Entzün­ dungen.

Die Wirkung des Leinsamen bei Gastritis, Enteritis, Diverti­ kulitis und lokalen Entzündungen wurde darauf zurückge­ führt, daß durch die Verabreichung von Leinsamen ein mechani­ scher Schutz im Sinne eines Mucilaginosum für das entzünde­ te Gewebe errichtet wurde.

Über den Einsatz von Weizenkeimen, Sojamehl, -öl, Butter und anderen Alpha-Linolensäure enthaltenden Nahrungsmitteln bei obengenannten Indikationen wurde bisher ebenfalls nicht berichtet.

Die für den prophylaktischen oder therapeutischen Effekt be­ nötigte Dosis der Alpha-Linolensäure wird sich mit dem Verabreichungsweg und der Art des zu behandelnden Zustands ändern; sie wird mindestens 3 g, je nach Indikation bis zu 20 g und mehr betragen. Dies muß letztendlich in praktischen Untersuchungen herausgefunden werden. Bei der angegebenen Do­ sis handelt es sich um die Dosis für einen durchschnittlich 70 kg schweren Menschen; die Dosis für andere Menschen oder Tiere wird dem Anteil ihres Gewichts entsprechend vari­ ieren.

Der Leinsamen kann pur als Körner zum Knabbern oder in be­ sonderen Zubereitungen wie Müsli, Leinsamenbrot, Mehrkornbrot usw. verabreicht werden; als Nebeneffekt tritt dabei zu­ gleich eine laxierende Wirkung auf, die gleichzeitig die Men­ ge an Leinsamen, die aufgenommen werden kann, begrenzt. Aus Leinsamen kann durch dem Fachmann bekannte Verfahren Leinöl hergestellt werden; im Leinöl ist die Alpha-Linolen­ säure in konzentriertem Maß vorhanden. Das Leinöl kann ver­ wendet werden zum Kochen, Backen, Braten, für Salatsaucen und die Zubereitung weiterer Speisen. Wie andere Öle mit unge­ sättigten Fettsäuren kann Leinöl zusammen mit anderen Ölen oder Grundstoffen zur Herstellung von Margarine, Fetten und ähnlichen Stoffen verwendet werden, wobei der Gewichtsanteil der Alpha-Linolensäure zwischen 9 bis 50% liegen sollte. Im Leinöl sind neben der Alpha-Linolensäure auch noch ande­ re ungesättigte Fettsäuren vorhanden, die weniger günstige Eigenschaften aufweisen und vermehrte Kalorienzufuhr bewir­ ken. Es ist deshalb sinnvoll, die obengenannte Formulierun­ gen zu bevorzugen, wobei der Gehalt an Alpha-Linolensäure zwischen 50 und 90, vorzugsweise 95 oder 100 Gewichtsprozent des Fettsäuregehalts der Formulierung betragen sollte. Li­ nolsäure und Arachidonsäure sollten jeweils höchstens 1,5 bis 2,0% des Fettsäuregehalts betragen; der Rest besteht aus Palmitin- und Ölsäuren und anderen ungesättigten Säu­ ren. Die erfindungsgemäßen Formulierungen sollten frei von gesättigten Fettsäuren und deren Salzen, Estern oder Amiden sein. Die Formulierungen sollten auch frei von unverseifbaren Materialien sein.

Die Alpha-Linolensäure kann nach dem Fachmann bekannten bzw. in der Literatur beschriebenen Verfahren aus Leinöl bzw. anderen Alpha-Linolensäure enthaltenden Nahrungsmitteln oder synthetisch hergestellt werden. Alpha-Linolensäure selbst ist ebenfalls ein Öl. Zur Vermeidung von Geschmacks­ belästigung kann Leinöl und Alpha-Linolensäure-Öl in Kapseln abgefüllt und als Medikament eingenommen werden.

Eine weitere Möglichkeit, ohne Beeinträchtigung der Verdau­ ung und des Geschmacks große Mengen an Alpha-Linolensäure zuzuführen, besteht darin, aus der im Leinsamen bzw. Leinöl oder in den obengenannten Nahrungsmitteln enthaltenen Al­ pha-Linolensäure und Magnesium eine neue Verbindung, das Mag­ nesiumsalz der Alpha-Linolensäure herzustellen, anzureichern und so rein wie möglich darzustellen. Die dazu notwendigen Verfahren sind dem Fachmann bekannt bzw. in der Literatur beschrieben.

Ein zusätzlicher Herstellungsweg für das Magnesiumsalz der Alpha-Linolensäure besteht darin, daß die synthetisch reine Alpha-Linolensäure selbst verwendet wird. Diese wird zusammen mit einem MG-II-Salz in ein geeignetes, dem Fachmann bekann­ tes, organisches Lösungsmittel gegeben. Beim entstehenden Niederschlag handelt es sich um das Magnesiumsalz der Alpha- Linolensäure. Durch den Fachmann bekannte Maßnahmen kann die Verbindung angereichert und rein dargestellt werden.

Um die in flüssiger Form vorliegende Alpha-Linolensäure in eine feste Form zu bringen, können auch andere Alkali-Jonen wie z. B. Na, K, Cl, Ca oder andere herangezogen werden. Prinzi­ piell haben diese Jonen im Vergleich zum Magnesium alle den Nachteil, daß sie unerwünschte Eigenwirkungen entfalten. Im Gegensatz zu Magnesium kann Calcium den Gefäßtonus verstär­ ken und damit Herzkreislauferkrankungen erzeugen bzw. beste­ hende Krankheiten verstärken. Zur Prophylaxe bzw. Therapie von Herzkreislauferkrankungen wie Hypertonie, Herzinfarkt u. a. wurden deswegen Calcium-Antagonisten entwickelt, die erfolg­ reich eingesetzt werden. Als natürlicher Ca-Antagonist wird das Magnesium verwendet, das in der obengenannten Verbin­ dung mit der Alpha-Linolensäure zur Anwendung gelangt. Das eben besprochene Magnesiumsalz der Alpha-Linolensäure eignet sich in idealer Weise zur Prophylaxe bzw. Therapie sowohl von Störungen des Fettstoff- als auch des Magnesium­ stoffwechsels, da weder bei einem Magnesiumnormalspiegel durch zusätzliche Magnesium-Gaben noch bei einem normalen Fettsäurestoffwechsel durch zusätzliche Gaben von Alpha- Linolensäure mit Nebenwirkungen im Sinne einer Überdosie­ rung zu rechnen ist. Es sei darauf verwiesen, daß bei der mo­ dernen Ernährung kaum normale Fettsäurespiegel vorliegen (siehe oben); auch die Magnesiumspiegel liegen meist unter­ halb der Norm.

Da die Alpha-Linolensäure hochungesättigt ist und damit sie selbst und ihre Derivate sowie die Formulierungen, welche die­ se Stoffe enthalten, leicht oxidierbar sind, sollten Formulie­ rungen mit einem Gehalt an diesen Verbindungen auch mit An­ ti-Oxidanten ausgestattet sein; dafür kommen beispielsweise Propylgallat, butyliertes Hydroxytoluol, butyliertes Hydroxy­ anisol, Alpha-Tocopherol, Vitamin C, ein pharmakologisch ver­ träglichen Chinon u. a. in Frage. Möglicherweise können die einzelnen Anti-Oxidantien auch einen Beitrag zur Wirkung der Alpha-Linolensäure leisten.

Bevorzugterweise werden Leinsamen, -öl, Weizenkeime, -keimöl, Sojamehl, -öl, Butter und Lebertran bzw. deren Zubereitungen oder Alpha-Linolensäure bzw. ihre Salze, Ester oder Amide (ak­ tive Verbindung) oral verabreicht, da dies einen geeigneten Weg für die Routine-Verabreichung darstellt; die aktive Verbindung (Alpha-Linolensäure bzw. ihre Salze, Ester oder Ami­ de) kann auch auf einem beliebigen anderen Weg, bei welchem sie erfolgreich absorbiert werden kann, z. B. parenteral (subku­ tan, intramuskulär, sublinqual oder intravenös), lokal, rektal, bei Frauen auch vaginal verabreicht werden.

Die aktive Verbindung kann als solche oder als Mischung ein­ zelner Komponenten oder als genuines natürliches Stoffge­ misch verabreicht werden. Vorzugsweise wird die aktive Ver­ bindung jedoch als pharmazeutische Formulierung verwendet. Die erfindungsgemäßen Formulierungen (für die Human-wie-Ve­ terinärmedizin) enthalten die oben definierte aktive Verbin­ dung zusammen mit einem oder mehreren verträglichen Trägern dafür u. evtl. mit anderen therapeutischen Stoffen. Der oder die Träger müssen verträglich mit den anderen Bestandteilen der Formulierung sein; für den Patienten dürfen sie nicht schädlich oder giftig sein. Einheitsdosen einer Formulierung enthalten zwischen 0,5 g und 2,0 g, z. B. 1,0 g, an aktiver Verbin­ dung. Die Tagesdosis wird normalerweise auf drei Gaben ver­ teilt.

Formulierungen schließen solche ein, die für orale, lokale, rektale, vaginale oder parenterale (subkutane, sublinquale, in­ tramuskuläre und intravenöse Verabreichung geeignet sind.

Alpha-Linolensäure ist eine Flüssigkeit, die zu einem unange­ nehmen Geschmack neigt; deshalb wird sie vorzugsweise per os in einer Kapsel z. B. aus Weichgelatine verabreicht, so daß man die Alpha-Linolensäure nicht mehr schmeckt. Die Größe der Kapseln wird etwa 1,0 ml betragen, so daß die Einzeldo­ sis in 2 bis 3 Kapseln untergebracht werden kann.

Der unangenehme Geschmack kann auch dadurch maskiert wer­ den, daß eine oral einzunehmende pharmazeutische Emulsion, z. B. Öl-in-Wasser-Emulsion oder Wasser-in-Öl-Emulsion, nach einem dem Fachmann bekannten oder in der Literatur beschrie­ benen Verfahren hergestellt wird. Die verschiedenen Emulsi­ onstypen können als Oralgel oder als steife Emulsion, z. B. als Emulsionsmargarine, hergestellt und verabreicht werden. Eine weitere Möglichkeit zur Maskierung des Geschmacks besteht darin, daß die Alpha-Linolensäure auf einem, evtl. meh­ reren Trägern wie Calciumphosphat, Stärke, Calciumsulphat, Kreide, Kaolin, einer mikrostallinen Zellulose, einer Me­ thyl oder anders modifizierten Zellulose absorbiert wird. Das Pulver kann so oder mit Geschmacksstoffen versehen ver­ kauft oder zu Tabletten oder Kapseln verarbeitet werden, wo­ bei jede Kapsel oder Tablette ca. 1 g der Alpha-Linolensäure enthält. Die Tabletten können mit Zucker oder anderen be­ kannten Stoffen überzogen sein.

Die Reindarstellung der Alpha-Linolensäure für die Weiter­ verarbeitung zu pharmazeutischen Formulierungen ist sehr kostenintensiv. Preiswerter wird die Herstellung von Formu­ lierungen, wenn die natürlich vorkommenden Stoffe, die bis zu 55% Alpha-Linolensäure enthalten, als Ausgangssubstanz heran­ gezogen werden; dazu zählt vor allem Leinöl und -samen. Nicht so gut geeignet erscheinen Sojamehl, -öl, Weizenkeime, -öl, Butter und Lebertran, da sie weit weniger an Alpha-Linolen­ säure enthalten als Leinöl bzw. -samen. Die eben aufgeführten Stoffe mit öliger Konsistenz neigen wie die Alpha-Linolen­ säure zu einem unangenehmen Geschmack. Zur Markierung des Ge­ schmacks können die genannten Öle in Kapseln oder als Emul­ sion verarbeitet oder an die obengenannten Träger absor­ biert werden.

Die Salze der Alpha-Linolensäure, insbesondere das Magnesium­ salz, können zu Tabletten oder Kapseln mit einem Gehalt von ca. 1 g (zwischen 0,5 und 2,0 g) Alpha-Linolensäure formu­ liert werden. Die Tabletten sollten wiederum mit Zucker oder Film überzogen werden.

Die Ester und Amide können wie die Säuren oder Salze formu­ liert werden, je nachdem, ob sie fest oder flüssig vorliegen. Für die intramuskuläre Injektion eignet sich eine Formulie­ rung in Form einer Emulsion. Die Formulierung für die intra­ venöse Injektion kann nach bekannten pharmazeutischen Ver­ fahren in Form einer Mischung vorliegen, die bei der Injek­ tion spontan emulgiert.

Für die rektale bzw. vaginale Verabreichung kann die Alpha- Linolensäure oder ein Derivat davon als Suppositorium mit einer Triglyzerid-Basis, z. B. Witepsol, Kakaobutter formuliert werden oder in einer Suppositorienkapsel aus Weichgelatine deponiert werden. Die natürlich vorkommenden, obengenannten Stoffgemische mit Alpha-Linolensäure können in der gleichen Weise verarbeitet werden.

Die Formulierungen können als Einheitsdosis angeboten und nach einem beliebigen dem Fachmann bekannten Verfahren her­ gestllt werden. Alle Verfahren beinhalten die Vereinigung der aktiven Verbindung mit dem Träger aus einem oder mehre­ ren Bestandteilen. Dabei wird die aktive Verbindung gleich­ mäßig und innig mit flüssigen oder mit feinst verteilten festen Trägern oder mit beiden gemischt, und anschließend das Produkt in eine gewünschte Form gebracht. In der vorlie­ genden Beschreibung und den Ansprüchen bedeutet der Aus­ druck "Träger" einen für eine Verabreichung an den Patien­ ten geeigneten Stoff, der den aktiven Stoff absorbiert oder/ und den aktiven Stoff umschließt, z. B. die Kapsel oder den Überzug einer Tablette.

Claims (34)

1. Formulierung, enthaltend Alpha-Linolensäure (18 : 3, Omega 3) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, wo­ bei mindestens 50 Gewichtsprozent des Fettsäuregehalts der Formulierung Alpha-Linolensäure (18 : 3, Omega 3) oder ein Derivat davon sind.

2. Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zumindest 90 Gewichtsprozent des Fettsäuregehalts der Formulierung Alpha-Linolensäure oder ein Derivat davon sind.

3. Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zumindest 95 Gewichtsprozent des Fettsäuregehalts der Formulierung Alpha-Linolensäure (18 : 3, Omega 3) oder ein Derivat davon sind.

4. Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der gesamte Fettsäuregehalt oder im wesentlichen der gesamte Fettsäuregehalt Alpha-Linolen­ säure (18 : 3, Omega 3) oder ein Derivat davon ist.

5. Formulierung nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß in dem Fettsäuregehalt der For­ mulierung etwa 1,5% Linolsäure und der Rest Arachidonsäure, Palmitin- und Ölsäuren und andere pharmazeutisch verträgli­ che Fettsäuren oder Derivate davon sind.

6. Formulierung, enthalten Alpha-Linolensäure (18 : 3, Omega 3) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Amid davon, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, wobei die Formulierung im wesentlichen frei ist von anderen ungesättigen Fettsäuren oder Derivaten davon.

7. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie im wesentlichen frei von an­ deren ungesättigten Fettsäuren oder Derivaten davon ist.

8. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Alpha-Linolensäure in Form ihres Calcium-, Natrium-, Kalium-, vorzugsweise ihres Magnesi­ umsalzes vorliegt.

9. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Alpha-Linolensäure in Form ihres Äthylesters vorliegt.

10. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Alpha-Linolensäure als sol­ che eingesetzt wird.

11. Formulierung, enthaltend pharmazeutisch verträgliches Leinöl und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, wobei mindestens 50 Gewichtsprozent der Formulierung Alpha-Lino­ lensäure sind.

12. Formulierung, enthaltend pharmazeutisch verträgliches Weizenkeimöl, Sojaöl oder Lebertran, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, wobei mindestens 1 Gewichtspro­ zent der Formulierung Alpha-Linolensäure ist.

13. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Anti-Oxidans enthält.

14. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Geschmacksmittel ent­ hält.

15. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger ein Feststoff ist.

16. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger eine Kapsel ist oder eine Kapsel umfaßt, welche den Rest der Formulierung ent­ hält.

17. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger eine Flüssigkeit ist.

18. Formulierung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das Leinöl, Weizenkeimöl, Soja­ öl, Lebertran, die Alpha-Linolensäure, deren Salze, Ester oder Amid eine disperse Phase in der Trägerflüssigkeit bildet.

19. Formulierung nach einem der Ansprüche 17 und 18, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Kapselform vorliegt.

20. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Tablettenform vorliegt.

21. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer geeigneten Form und Größe für orale, parenterale, rektale, vaginale, lokale, intra­ cheale bzw. intrapulmonale Verabreichung vorliegt.

22. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer Einheitsdo­ sis vorliegt.

23. Formulierung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,25 bis 2,0 g Alpha-Lino­ lensäure enthält.

24. Verfahren zur Herstellung einer Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponenten miteinander in eine gebrauchsfähige Zubereitung gebracht werden.

25. Formulierung einer Margarine, einer Butter, eines Spei­ seöls oder eines Fetts, dadurch gekennzeichnet, daß sie Alpha-Linolensäure (18 : 3, Ome­ ga 3), ein Salz, Ester oder ein Amid davon in einer solchen Menge enthält, daß zumindest 3 Gewichtsprozent der Formulie­ rung in Form der Alpha-Linolensäure oder einem Derivat davon vorliegt.

26. Formulierung einer Margarine nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer Emulsionsmar­ garine vorliegt.

27. Formulierung eines Brots, Knäckebrots, von Gebäck, Knab­ bergebäck, Salzstangen, -brezen, eines Granulats, eines Mehls, von Schokolade, Bonbons oder anderen Süßigkeiten, eines Speise­ salzes, eine Gewürzsalzes, einer Flüssigwürze, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens 3 Gewichtsprozent der Formulierung Alpha-Linolensäure, ein Salz, Ester oder ein Amid davon sind.

28. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß sie im wesentlichen frei von gesättigten Fettsäuren oder deren Salzen, Estern oder Amiden ist.

29. Verwendung von Alpha-Linolensäure (18 : 3, Omega 3) oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz, Ester oder Amid davon zur Prophylaxe oder Behandlung von Erkrankungen, die durch ein Überwiegen der Eikosatetraensäure bzw. deren Meta­ boliten im Vergleich zur Eikosapentaensäure - bedingt durch eine Konzentrationserhöhung der Eikosatetraensäure oder/und einen Mangel an Eikosapentaensäure - verursacht oder beein­ flußt werden, insbesondere von Herzkreislauferkrankungen, akuten und chronischen Entzündungen, Allergien bzw. allergi­ schen Reaktionen, Autoimmunerkrankungen, EPH-Gestosen und Prä- bzw. Eklampsie.

30. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 28 zur Verwendung in der Prophylaxe oder Behandlung von Erkran­ kungen, die durch ein Überwiegen der Eikosatetraensäure bzw. deren Metaboliten im Vergleich zur Eikospentataensäure - bedingt durch eine Konzentrationserhöhung der Eikosatetra­ ensäure oder/und einen Mangel an Eikosapentaensäure - ver­ ursacht oder beeinflußt werden, insbesondere von Herzkreis­ lauferkrankungen, akuten und chronischen Entzündungen, Aller­ gien bzw. allergischen Reaktionen, Autoimmunerkrankungen, EPH-Gestosen und Prä- bzw. Eklampsie.

31. Medikament zur Prophylaxe oder Therapie von Herzkreis­ lauferkrankungen, akuten und chronischen Entzündungen, Aller­ gien und allergischen Reaktionen, Autoimmunerkrankungen, EPH-Gestosen, Prä- bzw. Eklampsie und anderen Erkrankungen, die durch ein Überwiegen der Eikosatetraensäure bzw. deren Metaboliten im Vergleich zur Eikosapentaensäure - bedingt durch eine Konzentrationserhöhung der Eikosatetraensäure oder/und einen Mangel an Eikosapentaensäure - verursacht oder beeinflußt werden, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 28 ist.

32. Verwendung des Magnesiumsalz der Alpha-Linolensäure (18 : 3, Omega 3) zur Prophylaxe und Behandlung von Erkran­ kungen, die durch ein Überwiegen der Eikosatetraensäure bzw. ihrer Metaboliten im Vergleich zur Eikosapentaensäure - be­ dingt durch eine Erhöhung der Eikosatetraensäure oder/und einen Mangel an Eikosapentaensäure - oder/und einen Mangel an Magnesium verursacht oder beeinflußt werden, insbesondere von Herzkreislauferkrankungen, akuten und chronischen Entzün­ dungen, Allergien und allergischen Reaktionen, Autoimmuner­ krankung, EPH-Gestosen, Prä. bzw. Eklampsie, erhöhtem Muskel­ tonus, Parästhesien, Krämpfen der Extremitätenmuskulatur, Spas­ men der glatten Muskulatur und Gefäßspasmen.

33. Formulierung, enthaltend Magnesiumsalz der Alpha-Lino­ lensäure (18 : 3, Omega 3) zur Verwendung in der Prophylaxe oder Behandlung von Erkrankungen, die durch ein Überwiegen der Eikosatetraensäure bzw. deren Metaböliten im Vergleich zur Eikosapentaensäure - bedingt durch eine Erhöhung der Ei­ kosatetraensäure oder/und einen Mangel an Eikosapentaensäu­ re - oder/und einen Mangel an Magnesium verursacht oder be­ einflußt werden, insbesondere von Herzkreislauferkrankungen, akuten und chronischen Entzündungen, Allergien und allergi­ schen Reaktionen, Autoimmunerkrankungen, EPH-Gestosen, Prä- bzw. Eklampsien, erhöhtem Muskeltonus, Parästhesien, Krämpfen der Extremitätenmuskulatur, Spasmen der glatten Muskulatur und Gefäßspasmen.

34. Medikament zur Prophylaxe oder Therapie von Herzkreis­ lauferkrankungen, akuten und chronischen Entzündungen, Aller­ gien und allergischen Reaktionen, Autoimmunerkrankungen, EPH-Gestosen, Prä- bzw. Eklampsie, erhöhtem Muskeltonus, Par­ ästhesien, Krämpfen der Extremitätenmuskulatur, Spasmen der glatten Muskulatur, Gefäßspasmen und anderen Erkrankungen, die durch ein Überwiegen der Eikosatetraensäure bzw. deren Metaboliten im Vergleich zur Eikosapentaensäure - bedingt durch eine Konzentrationserhöhung der Eikosatetraensäure oder und einen Mangel an Eikosapentaensäure - oder/und einen Mangel an Magnesium verursacht oder beeinflußt wer­ den, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um das Magnesiumsalz der Alpha-Linolensäure (18 : 3, Omega 3) handelt.