DE3624376A1 - GLYCOSYLAMINE AND THEIR N-ALKYLIDE DERIVATIVES - Google Patents
GLYCOSYLAMINE AND THEIR N-ALKYLIDE DERIVATIVESInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II,The invention relates to compounds of general formulas I and II,
in denen R ein Kohlenhydratrest ist, dessen Hydroxylfunktionen Acyl-Schutzgruppen, insbesondere den sterisch anspruchsvollen Pivaloyl-Rest, tragen und der über den anomeren Kohlenstoff an die Stickstoffunktion gebunden ist, sowie die Verwendung dieser Verbindungen I und II in diastereoselektiven Synthesen von chiralen Aminoverbindungen III,in which R is a carbohydrate residue, the hydroxyl functions Acyl protecting groups, especially the sterically demanding ones Pivaloyl residue, and the over the anomeric carbon to the Nitrogen function is bound, as well as the use of these compounds I and II in diastereoselective syntheses of chiral Amino compounds III,
wobei R¹ ein Alkyl- oder Arylrest, R² ein derivatisierter Carboxylrest, wiewhere R¹ is an alkyl or aryl radical, R² is a derivatized carboxyl radical, how
(mit R⁴ = Alkyl- oder Aryl), und R³ ein Wasserstoff oder ein Acylrest ist.(with R⁴ = alkyl or aryl), and R³ Is hydrogen or an acyl radical.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen I und II und in den erfindungsgemäßen Prozessen zur Erzeugung der chiralen Aminoverbindungen III ist der Kohlenhydratrest R ein Glucosyl-, Arabinosyl-, Mannosyl- oder ein Galactosyl-Rest, insbesondere der β-D-Galactopyranosyl- Rest.In the compounds I and II according to the invention and in the processes according to the invention for producing the chiral amino compounds III, the carbohydrate radical R is a glucosyl, arabinosyl, mannosyl or a galactosyl radical, in particular the β- D-galactopyranosyl radical.
Die Synthese chiraler Verbindungen gewinnt zunehmendes Interesse, da an chemische Wirkstoffe steigende Anforderungen in bezug auf die Selektivität ihrer Wirkung gestellt werden.The synthesis of chiral compounds is gaining increasing interest, because of increasing demands on chemical agents the selectivity of their effects are put.
In diesem Zusammenhang kommt den Aminosäuren und den aus diesen aufgebauten Peptiden besondere Bedeutung zu, weil diese gewissermaßen natürliche Wirkstoffe sind und u. a. als Pharmaka, als Geschmackstoffe und als Dotierungen in Futtermitteln dienen können.In this context comes from the amino acids and those built up from them Peptides have special meaning because they are, in a sense, natural Active ingredients are and u. a. as pharmaceuticals, as flavorings and can serve as endowments in animal feed.
Zur diastereoselektiven Synthese von α-Aminosäure-Derivaten sind in den vergangenen Jahren mehrere Methoden ausgearbeitet worden. Die meisten dieser Verfahren werden über metallierte, speziell lithiierte, Zwischenstufen ausgeführt, wobei teure Metallierungsmittel, wie n-Buthyllithium, eingesetzt und Feuchtigkeits- und Sauerstoffausschluß gewährleistet werden müssen. Als Beispiel für diese Verfahren sei die Alkylierung der Bis-lactimether von Diketopiperazinen nach Schöllkopf genannt (U. Schöllkopf, Pure Appl. Chem. 55 (1983), 1799).Several methods have been developed for the diastereoselective synthesis of α- amino acid derivatives in recent years. Most of these processes are carried out via metallized, especially lithiated, intermediate stages, whereby expensive metallizing agents, such as n-butyllithium, must be used and moisture and oxygen must be excluded. An example of these processes is the alkylation of the bis-lactim ethers of diketopiperazines according to Schöllkopf (U. Schöllkopf, Pure Appl. Chem. 55 (1983), 1799).
Eine ökonomische, industriell genutzte Aminosäuresynthese ist die Strecker-Synthese (vgl. z. B. die Übersicht von A. Kleemann et al. in Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Bd. A2, 57, 5. Auflage, VCH Verl. Weinheim 1985).An economical, industrially used amino acid synthesis is that Strecker synthesis (see e.g. the overview by A. Kleemann et al. in Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Vol. A2, 57, 5th edition, VCH Verl. Weinheim 1985).
Dabei werden racemische Gemische erhalten, die in gesonderten Schritten getrennt werden müssen.Racemic mixtures are obtained, which are in separate Steps must be separated.
Asymmetrische Strecker-Synthesen wurden von K. Weinges und Mitarbeitern (Liebigs Ann. Chem. 1980, 212; ibid. 1985, 566) mit 4S,5S- (+)-5-Amino-2,2-dimethyl-4-phenyl-1,3-dioxan durchgeführt. Die optische Induktion ist nach diesem Verfahren mäßig. Allerdings konnten in manchen Fällen reine Diastereomere zur Kristallisation gebracht werden. Andere Autoren beobachteten bei Strecker-Synthesen mit Dipeptiden als Induktor bei geringem Umsatz hohe, mit zunehmenden Umsatz aber stark abnehmende Überschüsse an einem Diastereomeren. (S. Inoue et al. J.C.S. Chem. Commun. 1981, 229).Asymmetric Strecker syntheses were developed by K. Weinges and co-workers (Liebigs Ann. Chem. 1980, 212; ibid. 1985, 566) with 4S, 5S- (+) - 5-Amino-2,2-dimethyl-4-phenyl-1,3-dioxane. The optical induction is moderate according to this procedure. Indeed could in some cases use pure diastereomers for crystallization to be brought. Other authors have observed Strecker syntheses with dipeptides as inducers with low sales high, with increasing sales but sharply decreasing surpluses on one Diastereomers. (S. Inoue et al. J.C.S. Chem. Commun. 1981, 229).
Mit den Verbindungen I und II, die Gegenstand dieser Erfindung sind, wird in Strecker-Synthesen eine hohe asymmetrische Induktion bei hohen Umsätzen erreicht. Unter den erprobten O-acetyl- und O-pivaloyl-geschützten Glycosylaminen I erwies sich das 2,3,4,6-Tetra-O-pivaloyl-β-D-galactopyranosylamin 1 (Synthese: Beispiel 1) als am wirksamsten. Daher wird im folgenden mit wenigen Ausnahmen über die ertragreichen Synthesen mit dem pivaloyl-geschützten Galactosylamin 1 berichtet. Mit anderen Glycosylaminen verlaufen die Umsetzungen analog, aber in der Regel mit niedrigerer Diastereoselektivität.With the compounds I and II, which are the subject of this invention, high asymmetric induction is achieved at high conversions in Strecker syntheses. Among the tested O-acetyl- and O-pivaloyl-protected glycosylamines I, 2,3,4,6-tetra-O-pivaloyl- β- D-galactopyranosylamine 1 (synthesis: Example 1) proved to be the most effective. Therefore, the following reports on the profitable syntheses with the pivaloyl-protected galactosylamine 1 with few exceptions. The reactions proceed analogously with other glycosylamines, but generally with lower diastereoselectivity.
Zur Herstellung von 1 wird aus D-Galactose Penta-O-pivaloyl-β-D- galactopyranose gewonnen, die mit Trimethylsilylazid/Zinntetrachlorid in das 2,3,4,6-Tetra-O-pivaloyl-b-D-galactopyranosyl-azid überführt wird. Aus diesem erhält man durch Reduktion bzw. durch katalytische Hydrierung über Platin oder Raney-Nickel das Amin 1 (Beispiel 1): For the preparation of 1 is obtained from D-galactose penta-O-pivaloyl- β- D-galactopyranose, which with trimethylsilyl azide / tin tetrachloride into the 2,3,4,6-tetra-O-pivaloyl- b -D-galactopyranosyl azide is transferred. The amine 1 (Example 1) is obtained from this by reduction or by catalytic hydrogenation over platinum or Raney nickel:
Völlig analog gewinnt man die entsprechenden β-Glucosyl-, α- Mannosyl- (Beispiel 2) und die D- und L-Arabinosyl-amine.The corresponding β- glucosyl-, α -mannosyl- (example 2) and the D- and L-arabinosylamines are obtained completely analogously.
Setzt man die O-geschützten Glycosylamine, wie 1, im Sinne einer Strecker-Synthese mit Aldehyden und Natriumcyanid/Essigsäure um, so werden diastereoselektiv in hohen Ausbeuten die entsprechenden N-Glycosyl-α-amino-nitrile gebildet. Dabei beobachtet man eine interessante Abhängigkeit der Richtung der optischen Induktion vom Lösungsmittel, z. B. in den folgenden Reaktionen des Galactosylamins 1:If the O-protected glycosylamines, such as 1, are reacted with aldehydes and sodium cyanide / acetic acid in the sense of a Strecker synthesis, the corresponding N-glycosyl- α- amino-nitriles are formed diastereoselectively in high yields. One observes an interesting dependence of the direction of the optical induction on the solvent, e.g. B. in the following reactions of galactosylamine 1:
Piv = (CH₃)₃C-CO-
R′ = CH₃, Lösungsmittel: CHCl₃, (R) : (S) = 1 : 5, Ausb. 72%
R′ = OCH₃, Lösungsmittel: i-Propanol, (R) : (S) = 7 : 2, Ausb. 95%Piv = (CH₃) ₃C-CO-
R ′ = CH₃, solvent: CHCl₃, (R): (S) = 1: 5, yield. 72%
R ′ = OCH₃, solvent: i-propanol, (R): (S) = 7: 2, yield. 95%
In Chloroform entsteht bevorzugt das (S)-konfigurierte α-Aminonitril, während in Isopropanol überwiegend das (R)-Diastereomere gebildet wird.The (S) -configured α- aminonitrile is preferably formed in chloroform, while the (R) -diastereomer is predominantly formed in isopropanol.
Allerdings ist in beiden Fällen eine beträchtliche Reaktionszeit vonnöten. Die Reaktion in Isopropanol erfordert 24 h, die in Chloroform sogar 15 Tage. However, there is a considerable response time in both cases necessary. The reaction in isopropanol requires 24 h, the in Chloroform even 15 days.
Als günstiger hat sich deshalb ein anderes Vorgehen erwiesen: Man stellt zunächst aus dem Glycosylamin und dem Aldehyd die entsprechende Schiff'sche Base II her und setzt diese dann in dem die gewünschte Induktionsrichtung bewirkenden Lösungsmittel in Gegenwart von Lewissäuren, wie Zink-II-chlorid, Aluminiumchlorid oder Zinn-IV-chlorid, mit Trimethyl-silylcyanid um. Je nach Menge des eingesetzten Lewis-Säure-Katalysators ist die Reaktion in 10 min - 24 h quantitativ abgelaufen, wobei wiederum hohe Diastereoselektivität erzielt wird. Am Beispiel des m-Chlor-benzylaldehyds wird dieses Verfahren (Beispiel 3, 4, 5) exemplarisch beschrieben.Another approach has therefore proven to be cheaper: Man first provides the corresponding from the glycosylamine and the aldehyde Schiff'sche Base II and put it in the the solvent causing the desired direction of induction Presence of Lewis acids, such as zinc (II) chloride, aluminum chloride or tin IV chloride, with trimethylsilyl cyanide. Depending on the amount of the Lewis acid catalyst used is the reaction in 10 min - 24 h quantitatively expired, again high diastereoselectivity is achieved. Using the example of m-chloro-benzyl aldehyde this method (example 3, 4, 5) is described as an example.
Mit äquimolaren Mengen ZnCl₂ ist die Reaktion bei gleicher Induktion schon nach 10 min beendet. Bei der Aufarbeitung des Ansatzes in Isopropanol (Beispiel 4) kristallisiert das (R)- Diastereomere rein aus. Es kann in einer Ausbeute von ca. 65% isoliert werden.With equimolar amounts of ZnCl₂ the reaction is the same Induction ended after 10 min. When working up the Approach in isopropanol (Example 4) crystallizes the (R) - Pure diastereomers. It can be obtained in a yield of approx. 65% be isolated.
Bemerkenswert ist, daß auch aus dem Ansatz, bei dem das (S)- Diastereomere im Überschuß gebildet wird, das (R)-Diastereomere aus Methanol/Wasser oder aus n-Heptan langsam rein auskristallisiert, so daß auf diese Weise auch das (S)-Diastereomere hoch angereichert werden kann.It is noteworthy that even from the approach in which the (S) - Diastereomers formed in excess, the (R) -diastereomers slowly crystallized out of methanol / water or n-heptane, so that the (S) -diastereomer is also high in this way can be enriched.
Wie die aromatischen so können auch die aliphatischen Aldehyde in diesen diastereoselektiven Synthesen von α-Amino-nitrilen eingesetzt werden, was am Beispiel des Pivalaldehyds gezeigt wird. Dessen Umsetzung mit 1 ergibt das entsprechende Azomethin 4, welches mit Trimethylsilylcyanid in hoher Diastereoselektivität das α-Amino-nitril 5 liefert, ein Derivat des D-tert.-Leucins. In diesem Beispiel wird gezeigt, daß ZnCl₂ mit gutem Erfolg durch SnCl₄ ersetzt werden kann (Beispiel 6).Like the aromatic ones, the aliphatic aldehydes can also be used in these diastereoselective syntheses of α -amino nitriles, which is shown using the example of pivalaldehyde. Its reaction with 1 gives the corresponding azomethine 4, which, with trimethylsilyl cyanide, provides the α- amino-nitrile 5 with high diastereoselectivity, a derivative of D-tert-leucine. In this example it is shown that ZnCl₂ can be replaced by SnCl₄ with good success (Example 6).
Auch aus dem Gemisch 5 kristallisiert aus wäßrigem Methanol das Hauptdiastereomere rein aus. Es kann in 80% Ausbeute isoliert werden.This also crystallizes from the mixture 5 from aqueous methanol Major diastereomers pure. It can be isolated in 80% yield will.
Die angegebenen Diastereomerenverhältnisse werden direkt aus der Reaktionsmischung durch HPLC (HPLC-System der Fa. LKB mit Dioden- Array-Detektor) an RP-Säulen (ODS II-Säule, 3 µ) in Methanol/Wasser- Gemischen bei einem Fluß von 1 ml/min bestimmt.The specified diastereomer ratios are derived directly from the Reaction mixture by HPLC (HPLC system from LKB with diode Array detector) on RP columns (ODS II column, 3 µ) in methanol / water Mixtures determined at a flow of 1 ml / min.
Zur Ermittlung der Konfiguration der Diastereomeren wurde das aus 1 mit Benzaldehyd in Isopropanol gebildete Produktgemisch mit Salzsäure in Wasser-Dioxan hydrolysiert, wobei D-Phenylglycin 7 als überschüssiges Enantiomer entstand. Aus den Retentionszeiten der zu 6 analogen Diastereomeren kann bei den übrigen Produkten auf die Konfiguration im α-Amino-nitril-Teil geschlossen werden.To determine the configuration of the diastereomers, the product mixture formed from 1 with benzaldehyde in isopropanol was hydrolyzed with hydrochloric acid in water-dioxane, D-phenylglycine 7 being formed as the excess enantiomer. From the retention times of the diastereomers, which are analogous to 6, the configuration in the α- amino-nitrile part can be concluded for the other products.
(R) : (S) < 12 : 1
= -152.2 (c = 0.5,1 nHCl)(R)-Phenylglycin: = -166.9
(c = 1.5, 16% wäßr. HCl)(R): (S) <12: 1
= -152.2 ( c = 0.5.1 nHCl) (R) -phenylglycine: = -166.9
( c = 1.5, 16% aqueous HCl)
Die Reaktion 6→7 illustriert zugleich die Umwandlung der N- Glycosyl-amino-nitrile in Aminosäuren. Im Prinzip können die pivaloylierten Glycosylverbindungen zurückgewonnen werden.The reaction 6 → 7 also illustrates the transformation of the N- Glycosylamino nitriles in amino acids. In principle, they can pivaloylated glycosyl compounds can be recovered.
Die Glycosylamine des Typs 1 bewirken auch bei anderen Reaktionen, an denen Aminoverbindungen beteiligt sind, hohe asymmetrische Induktionen.Type 1 glycosylamines also work in other reactions, in which amino compounds are involved, high asymmetric Induction.
Als Beispiel haben wir die Vier-Komponenten-Synthese nach Ugi durchgeführt. So reagiert z. B. das Galactosylamin 1 mit p- Nitrobenzaldehyd, Zinkchlorid, Ameisensäure und tert.-Butylisocyanid bei 0°C in 1 h praktisch quantitativ zu den diastereomeren p-Nitrophenylglycin-Derivaten 8, wobei eine Diastereoselektivität von ca. 12.5 : 1 erreicht wird. As an example, we have the four-component synthesis according to Ugi carried out. So responds z. B. the galactosylamine 1 with p- Nitrobenzaldehyde, zinc chloride, formic acid and tert-butyl isocyanide at 0 ° C in 1 h practically quantitative to the diastereomers p-nitrophenylglycine derivatives 8, with a diastereoselectivity of approximately 12.5: 1 is reached.
Ausbeute ca. quant.: (R) : (S) = 12.5 : 1
Nach Umkrist. aus n-Heptan/CH₂CL₂:
reines (R)-Diastereomeres Ausb. 81%Yield approx. Quant .: (R): (S) = 12.5: 1
According to Umkrist. from n-heptane / CH₂CL₂: pure (R) -diastereomeric yield 81%
Bereits nach einmaligem Umkristallisieren erhält man das reine (R)-Diastereomere 8 in 81% Ausbeute. (Beispiel 7). In dieser Reaktion kann mit gleichem Erfolg Thiophen-2-carbaldehyd eingesetzt werden (Beispiel 8). Mit Pivalaldehyd, als Beispiel eines aliphatischen Aldehyds, entsteht in praktisch quantitativer Ausbeute nur ein Diastereomeres des tert.-Leucin-Derivats 9 (Beispiel 9).The pure is obtained after just one recrystallization (R) -diastereomers 8 in 81% yield. (Example 7). In this Reaction can be used with the same success thiophene-2-carbaldehyde (Example 8). With pivalaldehyde, as an example aliphatic aldehyde, arises in practically quantitative yield only one diastereomer of the tert-leucine derivative 9 (example 9).
Sowohl in der HPLC als auch in den Hochfeld-¹H- und -¹³C-NMR- Spektren ist ein zweites Diastereomeres nicht nachweisbar. Die NMR-Spektren der Verbindungen des Typs 8/9 weisen Signalverdopplungen auf, die auf die Rotameren der Formylgruppe zurückzuführen sind.Both in HPLC and in the high-field 1 H and 13 C NMR A second diastereomer cannot be detected. The NMR spectra of the compounds of type 8/9 show signal doublings due to the rotamers of the formyl group are.
Behandelt man das reine Diastereomere 8 mit katalytischen Mengen Na-methylat in Methanol, so kann man die Epimerisierung am α-CH des Aminosäureteils im Dünnschichtchromatogramm und im NMR- Spektrum direkt beobachten.If the pure diastereomer 8 is treated with catalytic amounts of Na methylate in methanol, the epimerization on the α -CH of the amino acid part can be observed directly in the thin-layer chromatogram and in the NMR spectrum.
Die Vier-Komponenten-Reaktion (vergleiche die Bildung von 8) verläuft mit dem 1 entsprechenden Glucosyl-amin 10 in fast gleicher Diastereoselektivität, wie die Umsetzung mit dem Thiophen-2- aldehyd zeigt (Beispiel 10).The four-component reaction (compare the formation of 8) runs with the 1 corresponding glucosylamine 10 in almost the same Diastereoselectivity, such as the reaction with the thiophene-2 shows aldehyde (Example 10).
Insgesamt sind die Glycosylamine sehr wirksame optische Induktoren (Auxilliare), mit denen bei Reaktionen mit Aminbeteiligung, wie der Strecker-Synthese und der Ugi-Reaktion, hohe Diastereoselektivität bei gleichzeitig hohen, nahezu quantitativen Ausbeuten erreicht werden. In vielen Fällen können reine Diastereomere durch Kristallisation direkt erhalten werden. Der Glycosylrest als Hilfsgruppe kann durch saure Spaltung der N-glycosidischen Bindung abgelöst werden. Overall, the glycosylamines are very effective optical inducers (Auxiliaries), with which in reactions with amine participation, such as the Strecker synthesis and the Ugi reaction, high diastereoselectivity with high, almost quantitative yields can be achieved. In many cases, pure diastereomers can be obtained directly by crystallization. The glycosyl residue as an auxiliary group can by acidic cleavage of the N-glycosidic Bond be released.
Aus den Produkten sind interessante optisch aktive Verbindungen, wie α-Aminosäuren, β-Amino-alkohole und 1,2-Diamine, zugänglich.Interesting optically active compounds, such as α- amino acids, β- amino alcohols and 1,2-diamines, are available from the products.
5,5 g (10 mmol) 2,3,4,6-Tetra-O-pivaloyl-β-D-galactopyranosyl- azid (Schmp. 92°C, = -20.7 (c = 1, CHCl₃)) werden in 200 ml Ethanol über 0,4 g Platindioxyd hydriert. Nach Abdest. des Lösungsmittels i. Vak. wird das zurückbleibende Galactosylamin 1 aus Methanol umkristallisiert. Ausb. 4.95 g, 96%, = +10.3 (c = 1, CHCl₃), Schmp. 88°C.5.5 g (10 mmol) 2,3,4,6-tetra-O-pivaloyl- β- D-galactopyranosyl azide (mp. 92 ° C, = -20.7 ( c = 1, CHCl₃)) are in 200 ml of ethanol hydrogenated over 0.4 g of platinum dioxide. According to Abdest. of the solvent i. Vac. the remaining galactosylamine 1 is recrystallized from methanol. Educ. 4.95 g, 96%, = +10.3 ( c = 1, CHCl₃), mp. 88 ° C.
IR- und ¹H-NMR-Spektrum sowie Elementaranalyse entsprechen der Struktur 1.IR and 1 H-NMR spectrum and elemental analysis correspond to Structure 1.
0.55 g (1 mmol) 2,3,4,6-Tetra-O-pivaloyl-α-D-mannopyranosyl-azid (aus Penta-pivaloyl-mannopyranose gewonnen; Schmp. 86-87°C, = +84.5 (c =1, CHCl₃), werden wie im vorangehenden Beispiel beschrieben in 20 ml Ethanol über 40 mg PtO₂ hydriert, und die Reaktionslösung wird analog aufgearbeitet. Ausb.: 0.5 g, 98%; = +4.1 (c = 2, CHCl₃); Elementaranalyse und ¹H-NMR-Spektrum entsprechen der Struktur. 0.55 g (1 mmol) 2,3,4,6-tetra-O-pivaloyl- α -D-mannopyranosyl-azide (obtained from penta-pivaloyl-mannopyranose; mp. 86-87 ° C, = +84.5 ( c = 1, CHCl₃), are hydrogenated as described in the previous example in 20 ml of ethanol over 40 mg PtO₂, and the reaction solution is worked up analogously, yield: 0.5 g, 98%; = +4.1 ( c = 2, CHCl₃); elemental analysis and 1 H NMR spectrum correspond to the structure.
10 g (20 mmol) des pivaloylgeschützten Galactopyranosylamins 1 und 5.6 g (40 mmol) m-Chlorbenzaldehyd werden in 50 ml Isopropanol mit 30 Tropfen Eisessig versetzt. Nach 30 min filtriert man die ausgefallene Schiff'sche Base 2 ab (quantitativ) und kristallisiert aus Isopropanol um. Ausb. 10.6 g (84%); Schmp. 135°C; = -14.1 (c = 1, CHCl₃). ¹³C- und ¹H-NMR-Spektrum bestätigen die Struktur von 2. ¹³C-NMR: δ = 159.3 (C=N), 92.8 (C-1).10 g (20 mmol) of the pivaloyl-protected galactopyranosylamine 1 and 5.6 g (40 mmol) of m-chlorobenzaldehyde in 50 ml of isopropanol are mixed with 30 drops of glacial acetic acid. After 30 min, the precipitated Schiff base 2 is filtered off (quantitative) and recrystallized from isopropanol. Educ. 10.6 g (84%); Mp 135 ° C; = -14.1 ( c = 1, CHCl₃). 13 C and 1 H NMR spectra confirm the structure of 2. 13 C NMR: δ = 159.3 (C = N), 92.8 (C-1).
1 g (1.55 mmol) der Schiff'schen Base 2 wird in 25 ml Isopropanol bei 0°C mit 0,5 ml Trimethylsilylcyanid (3.75 mmol) und 10 mg ZnCl₂ unter Feuchtigkeitsausschluß 24 h gerührt. Danach engt man i. Vak. auf ca. 10 ml ein, gibt 50 ml Dichlormethan zu, schüttelt den Ansatz zweimal mit 50 ml Wasser aus, trocknet die organische Phase über Na₂SO₄ und dampft das Lösungsmittel i. Vak. ab. Der Rückstand zeigt nach HPLC-Analyse ein Diastereomerenverhältnis (R) : (S) von 7 : 1 (1.1 g ∼ quantitativ). Nach Umkristallisieren aus n-Heptan erhält man laut HPLC reines (R)-Diastereomeres: 0.69 g (66%). Schmp. 136°C, = +12.1 (c = 1, CHCl₃), Ret.-Zeit: t = 3′50′′ (Methanol/Wasser 85 : 15, Fluß 1 ml/min). 1 g (1.55 mmol) of Schiff's base 2 is stirred in 25 ml of isopropanol at 0 ° C with 0.5 ml of trimethylsilyl cyanide (3.75 mmol) and 10 mg of ZnCl₂ with exclusion of moisture for 24 h. Then you narrow i. Vac. to about 10 ml, add 50 ml dichloromethane, shake the mixture twice with 50 ml water, dry the organic phase over Na₂SO₂ and evaporate the solvent i. Vac. from. According to HPLC analysis, the residue shows a diastereomer ratio (R): (S) of 7: 1 (1.1 g ∼ quantitative). After recrystallization from n-heptane, pure (R) -diastereomer is obtained according to HPLC: 0.69 g (66%). 136 ° C, = +12.1 ( c = 1, CHCl₃), Ret.-time: t = 3'50 '' (methanol / water 85:15, flow 1 ml / min).
Die ¹³C- und ¹H-NMR-Spektren belegen die Struktur. ¹³C-NMR: δ = 118.7 (C≡N), 87.25 (C-1), 49.7 (α-C).The 13 C and 1 H NMR spectra confirm the structure. 13 C NMR: δ = 118.7 (C≡N), 87.25 (C-1), 49.7 ( α -C).
In einem analogen Ansatz, wie in Beispiel 4 angegeben, bei dem aber in 25 ml Chloroform als Lösungsmittel bei Raumtemperatur gearbeitet wird, erhält man quantitativ (1 g) ein Diastereomerengemisch 3b der N-Glycosylamino-nitrile, in dem laut HPLC das (S)- Diastereomere überwiegt: (R) : (S) = 1 : 5. Das Gemisch bleibt ölig. Aus Wasser/Methanol kristallisiert sehr langsam das in geringerem Anteil vorhandene (R)-Diastereomere aus.In an analogous approach, as given in Example 4, in which but in 25 ml of chloroform as a solvent at room temperature is worked, a mixture of diastereomers is obtained quantitatively (1 g) 3b the N-glycosylamino-nitrile, in which according to HPLC the (S) - Diastereomers predominate: (R): (S) = 1: 5. The mixture remains oily. This crystallizes very slowly from water / methanol to a lesser extent Proportion of (R) -diastereomers present.
Das (S)-Diastereomere zeigt eine Retentionszeit von t = 4′34′′ unter Standardbedingungen (s. o. Beispiel 4).The (S) -diastereomer shows a retention time of t = 4'34 '' under standard conditions (see example 4).
¹³C-NMR: δ = 118.6 (C≡N), 86.4 (C-1), 49.3 (α-C).13 C-NMR: δ = 118.6 (C≡N), 86.4 (C-1), 49.3 ( α -C).
1 g (2 mmol) des Glycosylamins 1 und 1 ml Pivalaldehyd werden in 20 ml n-Heptan mit 1 ml saurem Ionenaustauscher IR 200 gerührt. Nach 15 min gibt man wasserfreies MgSO₄ zu und filtriert nach 5 min Rühren ab. Aus dem Filtrat wird das Heptan abdestilliert, und vom Rest werden zweimal 10 ml Toluol i. Vak. abgedampft. Die zurückbleibende Schiff'sche Base II wird in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst, auf -78°C gekühlt, mit 0.3 ml Trimethylsilylcyanid und anschließend mit 0.2 ml SnCl₄ versetzt. Man rührt 2 h und arbeitet dann wie unter Beispiel 4 angegeben auf. Das Gemisch zeigt ein Diastereomerenverhältnis von (R) : (S) = 15 : 1. Nach Umkristallisieren aus Wasser/Methanol erhält man das Hauptdiastereomere rein in 82% Ausbeute. Schmp. 178°C; = +32.8 (c = 1, CHCl₃); Ret.- Zeit: t = 4′15′′ in Methanol-Wasser 85 : 15.1 g (2 mmol) of glycosylamine 1 and 1 ml of pivalaldehyde are stirred in 20 ml of n-heptane with 1 ml of acidic ion exchanger IR 200. After 15 min, anhydrous MgSO 4 is added and, after stirring for 5 min, filtered off. The heptane is distilled off from the filtrate, and 10 ml of toluene i. Vac. evaporated. The remaining Schiff's base II is dissolved in 15 ml of tetrahydrofuran, cooled to -78 ° C, mixed with 0.3 ml of trimethylsilyl cyanide and then with 0.2 ml of SnCl₄. The mixture is stirred for 2 hours and then worked up as indicated in Example 4. The mixture shows a diastereomer ratio of (R): (S) = 15: 1. After recrystallization from water / methanol, the main diastereomer is obtained in pure 82% yield. Mp 178 ° C; = +32.8 ( c = 1, CHCl₃); Ret. Time: t = 4′15 ′ ′ in methanol-water 85:15.
¹³C-NMR: δ = 119.6 (C≡N), 90.2 (C-1), 58.0 (α-C).13 C NMR: δ = 119.6 (C≡N), 90.2 (C-1), 58.0 ( α -C).
Zu 1 g (2 mmol) Galactopyranosylamin 1, 0.32 g (2.1 mmol) p- Nitrobenzaldehyd, 0.37 g (2 mmol) ZnCl₂ und 0.1 g (2.1 mmol) Ameisensäure (100%) in 20 ml absol. Tetrahydrofuran gibt man bei 0°C 0.174 g (2.1 mmol) tert.-Butyl-isocyanid und rührt 1 h bei 0°C, dann noch 12 h bei Raumtemp. Man gibt 50 ml Dichlormethan zu und extrahiert die Mischung mit 200 ml 2n Salzsäure. Es wird mit Wasser nachgewaschen, die organische Phase über MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel i. Vak. abdestilliert. Das Produkt wird praktisch quantitativ erhalten: Diastereomerenverhältnis laut HPLC: 12.5 : 1. Nach Umkristallisieren aus n-Heptan/Dichlormethan erhält man das reine Haupt-(R)-Diastereomere in 81% Ausbeute; Schmp. 138°C; = -35.6 (c = 1, CHCl₃).To 1 g (2 mmol) galactopyranosylamine 1, 0.32 g (2.1 mmol) p-nitrobenzaldehyde, 0.37 g (2 mmol) ZnCl₂ and 0.1 g (2.1 mmol) formic acid (100%) in 20 ml absolute. Tetrahydrofuran is added at 0 ° C 0.174 g (2.1 mmol) of tert-butyl isocyanide and stirred for 1 h at 0 ° C, then for 12 h at room temperature. 50 ml of dichloromethane are added and the mixture is extracted with 200 ml of 2N hydrochloric acid. It is washed with water, the organic phase dried over MgSO₄ and the solvent i. Vac. distilled off. The product is obtained virtually quantitatively: diastereomer ratio according to HPLC: 12.5: 1. After recrystallization from n-heptane / dichloromethane, the pure main (R) -diastereomer is obtained in 81% yield; Mp 138 ° C; = -35.6 ( c = 1, CHCl₃).
Die Elementaranalyse sowie ¹H- und ¹³C-NMR-Spektrum stimmen mit der Struktur 8 überein. Signalverdopplungen resultieren von den Rotameren der Formylgruppe. The elemental analysis as well as 1 H and 13 C NMR spectrum agree of structure 8. Signal doublings result from the Rotamers of the formyl group.
Die Reaktion erfolgt in der unter Beispiel 7 beschriebenen Weise, wobei aber Thiophen-2-carbaldehyd anstelle von p-Nitrobenzaldehyd eingesetzt wird. Das Diastereomerenverhältnis des Rohprodukts beträgt (R) : (S) = 25 : 2. Nach Chromatographie an Kieselgel in Petrolether/Essigester (3 : 1) erhält man reines (R)-Diastereomeres in 80% Ausb. Schmp. 124°C, = -29.7 (c = 1, CHCl₃).The reaction takes place in the manner described in Example 7, but using thiophene-2-carbaldehyde instead of p-nitrobenzaldehyde. The diastereomer ratio of the crude product is (R): (S) = 25: 2. Chromatography on silica gel in petroleum ether / ethyl acetate (3: 1) gives pure (R) -diastereomer in 80% yield. Mp 124 ° C, = -29.7 ( c = 1, CHCl₃).
Elementaranalyse und ¹H-NMR-Spektrum stimmen mit der Struktur überein.Elemental analysis and 1 H-NMR spectrum agree with the structure match.
In dieser Reaktion werden statt des p-Nitro-benzaldehyds entsprechende Mengen an Pivalaldehyd eingesetzt. Im übrigen erfolgt die Reaktionsführung und Aufarbeitung wie unter Beispiel 7 angegeben. Man erhält ein öliges Produkt, das amorph erstarrt und laut HPLC nur ein Diastereomeres der Struktur 9 enthält. In einem Anteil von ca. 10% ist ein offenbar a-konfiguriertes Nebenprodukt anwesend.In this reaction, appropriate amounts of pivalaldehyde are used instead of p-nitrobenzaldehyde. Otherwise, the reaction is carried out and worked up as indicated in Example 7. An oily product is obtained which solidifies amorphously and, according to HPLC, contains only one diastereomer of structure 9. An apparently a- configured by-product is present in a share of approx. 10%.
Ausb. (aus der HPLC): 80%; = -4.9 (c = 1, CHCl₃). Retentionszeit: 4′33′′ in Methanol/Wasser (87/13) bei Fluß 1 ml/min wiederum an Säule ODSII. Educ. (from HPLC): 80%; = -4.9 ( c = 1, CHCl₃). Retention time: 4'33 '' in methanol / water (87/13) with flow 1 ml / min again on column ODSII.
Zu einer Lösung von 1 g (2.1 mmol) 2,3,4,6-Tetra-O-pivaloyl-β-D- glucopyranosylamin 10, 0,24 g (2.1 mmol) Thiophen-2-carbaldehyd, 0,37 g (2 mmol) ZnCl₂ und 0,1 g (2,1 mmol) Ameisensäure (100%) in 20 ml absol. THF gibt man bei 0°C 0.174 g (2.1 mmol) tert.-Butyl-isocyanid, rührt 1 h bei 0°C und dann 24 h bei Raumtemp. Die Aufarbeitung erfolgt wie unter Beispiel 7 angegeben und ergibt in 88% Ausbeute ein öliges Gemisch der Diastereomeren 11. Diastereomerenverhältnis (R) : (S) = 11 : 1 laut HPLC an ODSII-Säule (3 µ) in Methanol/Wasser (86/14) bei einem Fluß von 1 ml/min). Retentionszeit: (S) = 3′43′′; (R) = 4′15′′; = -40.7 (c = 1, CHCl₃).To a solution of 1 g (2.1 mmol) 2,3,4,6-tetra-O-pivaloyl- β- D-glucopyranosylamine 10, 0.24 g (2.1 mmol) thiophene-2-carbaldehyde, 0.37 g ( 2 mmol) ZnCl₂ and 0.1 g (2.1 mmol) formic acid (100%) in 20 ml absolute. THF is added at 0 ° C 0.174 g (2.1 mmol) tert-butyl isocyanide, stirred for 1 h at 0 ° C and then for 24 h at room temperature. Working up is carried out as indicated in Example 7 and gives an oily mixture of diastereomers 11 in 88% yield. Diastereomer ratio (R): (S) = 11: 1 according to HPLC on an ODSII column (3 μ) in methanol / water (86 / 14) at a flow of 1 ml / min). Retention time: (S) = 3′43 ′ ′; (R) = 4′15 ′ ′; = -40.7 ( c = 1, CHCl₃).
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