DE3527648C2 - - Google Patents

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Description

Die Erfindung betrifft ein Indolderivat für die Verwendung bei der Behandlung von Migräne, Verfahren zu seiner Herstellung, es enthaltende, pharmazeutische Zubereitungen und seine medizinische Verwendung.
Der Migräneschmerz ist mit einer übermäßigen Dilatation des cranialen Gefäßsystems assoziiert, und bekannte Behandlungsverfahren für Migräne umfassen die Verabreichung von Verbindungen mit vasokonstriktiven Eigenschaften, wie Ergotamin. Jedoch ist Ergotamin ein nicht-selektiver Vasokonstriktor. Es verengt die Blutgefäße im ganzen Körper und besitzt unerwünschte und potentiell gefährliche Nebenwirkungen. Migräne wurde ebenfalls durch Verabreichung eines Analgetikums, im allgemeinen zusammen mit einem Anti-Emetikum, behandelt. Diese Behandlungen besitzen jedoch nur einen begrenzten Wert.
Es besteht somit ein Bedarf für ein sicheres und wirksames Arzneimittel zur Behandlung von Migräne, welches entweder prophylaktisch oder zur Beseitigung von vorhandenen Kopfschmerzen verwendet werden kann. Eine Verbindung mit selektiver Vasokonstriktoraktivität würde diesen Bedarf erfüllen.
Bei Zuständen, wie Migräne, wird das Arzneimittel im allgemeinen vom Patienten selbst eingenommen. Es ist daher sehr wünschenswert, daß das Arzneimittel oral eingenommen werden kann. Es sollte daher eine gute Bioverfügbarkeit besitzen und wirksam von dem gastro-intestinalen Trakt absorbiert werden, so daß eine prompte Erleichterung der Symptome auftreten kann. Das Arzneimittel sollte weiterhin sicher sein (d. h. frei von toxischen Effekten), wenn es oral verabreicht wird.
Eine große Vielzahl von Indolderivaten wurde für die Verwendung bei der Migränebehandlung beschrieben. In der publizierten britischen Patentanmeldung 21 24 210 A, entsprechend der DE-OS 33 20 521 werden von der gleichen Anmelderin Indolderivate der allgemeinen Formel
beschrieben, worin R₁ ein Wasserstoffatom oder eine C1-6- Alkyl- oder C3-6-Alkenylgruppe bedeutet; R₂ ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkyl-, C3-6-Alkenyl-, Aryl-, Ar(C1-4)alkyl- oder C5-7-Cycloalkylgruppe darstellt; R₃ für ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe steht; R₄ und R₅, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkyl- oder Propenylgruppe bedeuten oder R₄ und R₅ zusammen eine Aralkylidengruppe bilden; und Alk für eine Alkylenkette mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder durch nicht mehr als zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, steht; es werden weiterhin die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate dieser Verbindungen beschrieben.
Wie in der britischen Patentanmeldung 21 24 210 A beschrieben wird, engen Verbindungen der obigen Formel die carotide, arterielle Schicht des anästhesierten Hundes ein und sind somit für die Behandlung von Migräne potentiell nützlich.
Es wurde nun gefunden, daß eine besondere Verbindung, die unter die allgemeine Formel der in der britischen Patentanmeldung 21 24 210 A beschriebenen und beanspruchten Verbindungen fällt, welche aber nicht speziell darin beschrieben ist, besondere Vorteile aufweist. Es wurde gefunden, daß durch Selektion von zwei spezifischen Substituenten, nämlich der Methylaminosulfonylmethyl-Gruppe in der 5-Stellung des Indolkerns und dem N,N-Dimethylaminoethyl- Substituenten in der 3-Stellung, eine Verbindung erhalten wird, die eine Kombination von besonders vorteilhaften Eigenschaften für die Behandlung von Migräne aufweist.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist 3-[2-(Dimethylamino)- ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamid der Formel (I)
und seine physiologisch annehmbaren Salze und Solvate (z. B. die Hydrate).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützlich bei der Behandlung von oder bei der Prophylaxe von Schmerzen, welche durch Dilatation des cranialen Gefäßsystems entstehen, insbesondere von Migräne und verwandten Störungen bzw. Krankheiten, wie Cluster headache.
Die Verbindung der Formel (I) engt potent und selektiv die carotide Arterienschicht nach intravenöser Verabreichung ein, wie es Versuche bei anästhesierten Hunden gezeigt haben. Diese wirksame und selektive Gefäßsystemeinengung wurde ebenfalls in vitro gezeigt. Weitere Versuche mit anästhesierten Hunden haben gezeigt, daß die Verbindung der Formel (I) wirksam und konsistent gut von dem gastro-intestinalen Trakt nach der intra-duodenalen Verabreichung absorbiert wird und daß schnell eine anhaltende Vasokonstriktion in der carotiden Arterienschicht erhalten wird.
Bei Dosen, bei denen die Verbindung der Formel (I) bei der Behandlung von Migräne wirksam ist, treten keine wesentlichen Einwirkungen auf den Blutdruck und die Herzrate und keine signifikanten Bronchokonstriktor-Wirkungen in der Lunge auf.
Die Verbindung der Formel (I) kann sicher oral wie auch intravenös verabreicht werden.
Die Kombination dieser Eigenschaften, die die Verbindung der Formel (I) besitzt, ist bei der Behandlung von Migräne besonders wünschenswert, und die Verbindung (I) besitzt wesentliche Vorteile, wie es mit den oben erwähnten Versuchen gezeigt werden konnte, gegenüber Verbindungen, die in der Vergangenheit für die Verwendung bei der Behandlung von Migräne beschrieben wurden, wie die in der publizierten britischen Patentanmeldung 21 24 210 A beschriebenen. Es ist von besonderem Vorteil, daß die Verbindung der Formel (I) wirksam von dem gastro-intestinalen Trakt auf gleichbleibende Weise absorbiert wird.
Versuche mit Meerschweinchen haben gezeigt, daß die Verbindung der Formel (I) die Magenentleerung nach der oralen Verabreichung aktiviert und somit eine Magenstauung erleichtert. Die Magenstauung bzw. Magenstase ist ein Symptom, welches normalerweise mit Migräne einhergeht. Die Fähigkeit der Verbindung der Formel (I), Magenstase zu erleichtern, ist ein weiterer Vorteil dieser Verbindung bei der Migränebehandlung.
Geeignete, physiologisch annehmbare Salze der Verbindung der Formel (I) sind die Säureadditionssalze, die mit organischen oder anorganischen Säuren gebildet werden, z. B. die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Formiate, Mesylate, Citrate, Benzoate, Fumarate, Maleate und Succinate. Andere Salze können bei der Herstellung der Verbindung der Formel (I) nützlich sein, z. B. die Creatininsulfat-Addukte und Salze mit beispielsweise Toluol-p-sulfonsäure.
Wenn ein erfindungsgemäßes Salz der Verbindung (I) mit einer Dicarbonsäure, wie Bernsteinsäure, gebildet wird, kann das Salz mit einer oder beiden Carbonsäuregruppen gebildet werden, d. h. das Salz kann 1 oder 2 Mol Verbindung (I)/Mol Säure enthalten. Ein bevorzugtes erfindungsgemäßes Salz ist das Succinat, besonders bevorzugt das 1 : 1 Succinat.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Behandlung eines Menschen, der eine Anfälligkeit gegenüber Schmerz besitzt, der durch Dilatation der cranialen Gefäße hervorgerufen wird, wie Migräne oder "Cluster headache". Gemäß diesem Verfahren wird eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer physiologisch annehmbaren Salze oder Solvate verabreicht. Das Behandlungsverfahren umfaßt bevorzugt die orale Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung.
Die Erfindung betrifft weiterhin eine pharmazeutische Zubereitung, die in der Medizin verwendet werden kann und eine Verbindung der Formel (I) und/oder ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon (z. B. Hydrat) enthält und so formuliert ist, daß sie auf einem beliebigen Weg verabreicht werden kann. Solche Zubereitungen können in an sich bekannter Weise unter Verwendung eines oder mehrerer pharmazeutisch annehmbarer Träger oder Verdünnungsmittel formuliert werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die orale, sub-linguale, parenterale, rektale oder intra-nasale Verabreichung oder in einer für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeigneten Form formuliert werden. Zubereitungen der Verbindungen für die orale Verabreichung sind bevorzugt.
Die pharmazeutischen Zubereitungen für die orale Verabreichung können in Form von beispielsweise Tabletten oder Kapseln, die nach an sich bekannten Verfahren mit pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln, wie Bindemitteln (z. B. vorgelatinierter Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffen (z. B. Lactose, Saccharose, Mannit, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose oder Calciumhydrogenphosphat); Schmiermitteln (z. B. Stearinsäure, Polyethylenglykol, Magnesiumstearat, Talk oder Siliciumdioxid); Desintegrationsmitteln (z. B. Kartoffelstärke, Natriumstärkeglykolat oder Natriumcarboxymethylcellulose); oder Benetzungsmitteln (z. B. Natriumlaurylsulfat), hergestellt werden, vorliegen. Die Tabletten können nach an sich bekannten Verfahren überzogen werden. Flüssige Zubereitungen für die orale Verabreichung können in Form von beispielsweise wäßrigen oder öligen Lösungen, Sirupen, Elixieren, Emulsionen oder Suspensionen vorliegen oder sie können als Trockenprodukt für die Konstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung vorliegen. Solche flüssigen Zubereitungen können nach an sich bekannten Verfahren mit pharmazeutisch annehmbaren Zusatzstoffen hergestellt werden, wie Suspensionsmitteln (z. B. Sorbitsirup, Cellulosederivate, Glucose/Zucker-Sirup, Gelatine, Aluminiumstearatgel oder hydrierten genießbaren Fetten); Emulgiermitteln (z. B. Lecithin, Acacia oder Sorbitan-monooleat); nicht-wäßrigen Trägern (z. B. Mandelöl, ölige Ester, Ethylalkohol oder fraktionierte Pflanzenöle); und Konservierungsmitteln (z. B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure). Die flüssigen Zubereitungen können auch an sich bekannte Puffer, Geschmacks- bzw. Aromamittel, Farbstoffe und Süßstoffe, je nach Bedarf, enthalten.
Eine vorgeschlagene Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der oralen Verabreichung beträgt beim Menschen (etwa 70 kg Körpergewicht) bei der Behandlung von Migräne 0,1 bis 100 mg, z. B. 0,5 bis 50 mg, vorzugsweise 2 bis 40 mg, Wirkstoff/Dosis, die bis zu 8mal/Tag verabreicht werden kann, normalerweise 1- bis 4mal/Tag. Es kann erforderlich sein, Routinevariationen in der Dosismenge vorzunehmen in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten wie auch von der Stärke des zu behandelnden Zustands. Sofern nicht anders angegeben, beziehen sich die Dosiseinheiten auf das Gewicht der Verbindung (I) als freie Base.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die parenterale Verabreichung durch Injektion, bevorzugt intravenöse oder subkutane Injektion, z. B. durch Bolusinjektion oder kontinuierliche intravenöse Infusion, formuliert werden. Zubereitungen für die Injektion können in Dosiseinheitsform, z. B. in Ampullen oder Mehrfach-Dosis- Behältern, mit einem zugegebenen Konservierungsstoff vorliegen. Die Zubereitungen können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern vorliegen und Zubereitungshilfsmittel enthalten, wie Suspendier-, Stabilisier- und/oder Dispergiermittel und/oder Mittel zur Einstellung der Tonizität der Lösung enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Pulverform für die Konstitution mit einem geeigneten Träger, z. B. sterilem, pyrogen-freiem Wasser, vor der Verwendung vorliegen.
Die gesamte tägliche Dosis, die durch Injektion verabreicht wird, kann im Bereich von 50 µg bis 50 mg, z. B. 0,5 bis 20 mg, liegen, wobei diese in 2, 3 oder 4 Einheiten unterteilt werden kann.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls als rektale Zubereitungen, wie Suppositorien oder Retentionsenema, formuliert werden, z. B. solche, die an sich bekannte Suppositorien-Grundstoffe, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten.
Tabletten für die sub-linguale Verabreichung können in ähnlicher Weise formuliert werden, wie es für die orale Verabreichung beschrieben wurde.
Für die intra-nasale Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen als flüssiges Spray oder in Form von Tropfen verwendet werden.
Die Dosiseinheit der erfindungsgemäßen Verbindungen für die rektale, sub-linguale oder intra-nasale Verabreichung an den Menschen (mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von z. B. 70 kg) bei der Behandlung von Migräne ist ähnlich, wie sie zuvor für die orale Verabreichung beschrieben wurde.
Für die Verabreichung durch Inhalation werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zweckdienlich in Form eines Aerosolsprays aus einer unter Druck stehenden Packung unter Verwendung geeigneter Treibmittel, z. B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlenstoffdioxid oder einem anderen geeigneten Gas, oder aus einer Zerstäubungsvorrichtung abgegeben. Im Falle eines unter Druck stehenden Aerosols wird die Dosiseinheit bestimmt, indem ein Ventil vorgesehen wird, welches eine abgemessene Menge freigibt. Kapseln und Patronen aus beispielsweise Gelatine für die Verwendung in einer Inhalationsvorrichtung oder einer Insufflationsvorrichtung können so zubereitet werden, daß sie ein Pulvergemisch aus einer erfindungsgemäßen Verbindung und einem geeigneten Pulvergrundstoff, wie Lactose oder Stärke, enthalten.
Aerosolzubereitungen werden bevorzugt so gestaltet, daß jede abgemessene Dosis oder jeder "Stoß", der aus einem unter Druck stehenden Aerosol abgegeben wird, 0,2 bis 2 mg erfindungsgemäße Verbindung enthält. Jede Dosis, die via Kapseln und Patronen in einer Insufflationsvorrichtung oder Inhalationsvorrichtung abgegeben wird, enthält 0,2 bis 20 mg erfindungsgemäße Verbindung. Die Verabreichung kann mehrere Male täglich, z. B. 2- bis 8mal, erfolgen, wobei man beispielsweise jedesmal 1, 2 oder 3 Dosen erhält. Die gesamte Tagesdosis durch Inhalation wird ähnlich wie die für die orale Verabreichung sein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren anderen therapeutischen Mitteln verabreicht werde, wie Analgetika, anti-inflammatorischen Mitteln und Anti-Brechmitteln.
Die Verbindung der Formel (I) und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate (z. B. Hydrate) können nach allgemeinen Verfahren, wie sie im folgenden erläutert werden, hergestellt werden.
Entsprechend einem allgemeinen Verfahren (A) kann die Verbindung der Formel (I) durch Cyclisierung der Verbindung der Formel (II)
hergestellt werden.
Die Reaktion kann zweckdienlich in einem wäßrigen oder nicht-wäßrigen Reaktionsmedium und bei Temperaturen von 10 bis 200°C, vorzugsweise 50 bis 125°C, durchgeführt werden.
Besonders bevorzugte Ausführungsformen des Verfahrens (A) werden im folgenden beschrieben.
Die Cyclisierung erfolgt bevorzugt in Anwesenheit eines Polyphosphatesters in einem Reaktionsmedium, welches ein oder mehrere organische Lösungsmittel, bevorzugt halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan, Dichlordifluormethan oder deren Gemische, enthält. Polyphosphatester ist ein Gemisch von Estern, das aus Phosphorpentoxid, Diethylether und Chloroform entsprechend dem in Reagents for Organic Synthesis (Fieser und Fieser, John Wiley and Sons, 1967, beschriebenen Verfahren hergestellt werden kann.
Alternativ kann die Cyclisierung in einem wäßrigen oder nicht-wäßrigen Medium in Anwesenheit eines sauren Katalysators durchgeführt werden. Wird ein wäßriges Medium verwendet, kann dies ein wäßriges, organisches Lösungsmittel sein, wie ein wäßriger Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol) oder ein wäßriger Ether (z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran) wie auch Gemische dieser Lösungsmittel. Der saure Katalysator kann beispielsweise eine anorganische Säure, wie konzentrierte Chlorwasserstoff- oder Schwefelsäure, oder eine organische Säure, wie Essigsäure, sein. (In einigen Fällen kann der saure Katalysator auch als Reaktionslösungsmittel wirken.) In einem wasserfreien Reaktionsmedium, das einen oder mehrere Alkohole oder Ether (z. B. wie zuvor beschrieben) oder Ester (z. B. Ethylacetat) enthalten kann, wird der saure Katalysator im allgemeinen einen Lewissäure, wie Bortrifluorid, Zinkchlorid oder Magnesiumchlorid, sein.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform dieses Cyclisierungsverfahrens kann die Verbindung der Formel (I) direkt durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (III)
oder eines ihrer Salze (z. B. des Hydrochloridsalzes) mit der Verbindung der Formel (IV)
oder eines ihrer Salze oder einem geschützten Derivat davon, (wie ein Acetal, z. B. ein Dialkyl- oder cyclisches Acetal, das z. B. mit einem geeigneten Alkyl-o-formiat oder Diol gebildet wurde oder als Bisulfit-Additionskomplex geschützt ist) unter Verwendung der geeigneten Bedingungen, wie sie zuvor bei der Cyclisierung der Verbindung der Formel (II) beschrieben wurden, hergestellt werden. (The Fisher-Indole Synthesis, B. Robinson, s. 488, Wiley 1982.) Bei dieser Ausführungsform des Cyclisierungsverfahrens (A) wird eine Verbindung der Formel (II) als Zwischenprodukt gebildet und in situ unter Bildung der gewünschten Verbindung der Formel (I) umgesetzt.
Die Verbindung der Formel (II) kann gegebenenfalls als Zwischenprodukt isoliert werden, wenn man die Verbindung der Formel (III) oder ein Salz oder geschütztes Derivat davon mit der Verbindung der Formel (IV) oder einem Salz oder geschützten Derivat davon in Wasser oder einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem wäßrigen Alkohol (z. B. Methanol) oder einem wäßrigen Ether (z. B. Dioxan) und bei einer Temperatur von beispielsweise 10 bis 30°C umsetzt. Wird ein Acetal der Verbindung der Formel (IV) verwendet, kann es erforderlich sein, die Reaktion in Anwesenheit einer organischen oder anorganischen Säure, z. B. Essig- oder Chlorwasserstoffsäure, durchzuführen.
Die Verbindung der Formel (III) kann beispielsweise hergestellt werden, wie es in der britischen Patentanmeldung 21 24 210 A beschrieben wird.
Wie in den folgenden allgemeinen Verfahren (B) und (C) erläutert, kann der Dimethylamino-Substituent in der 3- Stellung nach an sich bekannten Verfahren eingeführt werden, die eine Modifizierung eines Substituenten in der 3-Stellung umfassen, oder man kann den Aminoalkyl- Substituenten direkt in die 3-Stellung einführen.
Ein weiteres allgemeines Verfahren (B) zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) umfaßt die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
(worin Y ein leicht substituierbares Atom oder Gruppe bedeutet) oder eines geschützten Derivats davon mit Dimethylamin.
Geeignete, leicht substituierbare Atome oder Gruppen Y sind ein Halogenatom (z. B. Chlor, Brom oder Jod); eine Gruppe OR₆, wobei OR₆ z. B. für eine Acyloxygruppe steht, die sich von einer Carbonsäure oder Sulfonsäure ableiten kann, wie eine Acetoxy-, Chloracetoxy-, Dichloracetoxy-, Trifluoracetoxy-, p-Nitrobenzoyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- oder Methansulfonyloxygruppe; oder eine Gruppe N⁺R₇R₈R₉E-, wobei R₇, R₈ und R₉ jeweils eine C1-3- Alkylgruppe bedeuten und E- für ein Anion, wie ein Halogenidion, z. B. ein Chlorid-, Bromid- oder Jodidion, steht.
Die Substitutionsreaktion erfolgt zweckdienlich in einem inerten, organischen Lösungsmittel (gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser). Beispiele dafür sind Alkohole, z. B. Ethanol; cyclische Ether, z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran; acyclische Ether, z. B. Diethylether; Ester, z. B. Ethylacetat; Amide, z. B. N,N-Dimethylformamid; und Ketone, z. B. Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon. Das Verfahren kann bei einer Temperatur von beispielsweise -10 bis +150°C, vorzugsweise 20 bis 100°C, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (V), worin Y ein Halogenatom bedeutet, können hergestellt werden durch Umsetzung des Hydrazins der Formel (III) mit einem Aldehyd (oder einem geschützten Derivat davon) der Formel (VI)
OHC(CH₂)₃Y (VI)
(worin Y die zuvor gegebene Bedeutung besitzt) in einem wäßrigen Alkohol (z. B. Methanol) oder einem wäßrigen Ether (z. B. Dioxan, enthaltend eine Säure (z. B. Essig- oder Chlorwasserstoffsäure), oder durch Umsetzung der Verbindung der Formel (VII)
mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, wie Phosphortrihalogenid, Thionylchlorid oder N-Bromsuccinimid und Triphenylphosphin, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Pyridin oder Tetrahydrofuran. Die Verbindung der Formel (VII) kann auch zur Herstellung von Verbindungen der Formel (V), worin Y für eine Gruppe OR₆ steht, verwendet werden, und zwar durch Acylierung mit einer geeigneten aktivierten Species, die sich von einer Carbon- oder Sulfonsäure (z. B. einem Anhydrid oder Sulfonylchlorid) ableitet, unter Verwendung bekannter Techniken. Der Alkohol (VII) kann beispielsweise durch Cyclisierung des geeigneten Hydrazons gemäß der britischen publizierten Patentanmeldung 21 50 932 A hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (V), worin Y die Gruppe N⁺R₇R₈R₉E- bedeutet, können aus dem entsprechenden primären Amin durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkylierungsmittel, z. B. wie bei dem folgenden Verfahren (E) beschrieben, hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel (I) kann auch nach einem anderen allgemeinen Verfahren (C) erhalten werden, und zwar durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)
(worin W für eine Gruppe steht, die zu einer gewünschten Dimethylaminoethylgruppe reduziert werden kann) oder eines Salzes oder geschützten Derivats davon.
Die erforderlichen -(CH₂)₂-- und Dimethylamino-Molekülteile können durch Reduktionsstufen gebildet werden, die getrennt oder zusammen stattfinden, wobei man auf geeignete Weise arbeiten kann.
Gruppen, die zu dem -(CH₂)₂--Molekülteil reduziert werden können; umfassen die entsprechende ungesättigte Gruppe und entsprechende Gruppen, die eine oder mehrere Carbonylfunktionen und/oder eine Hydroxylgruppe enthalten.
Die Gruppe W kann eine Gruppe sein, die selbst zu dem Dimethylaminoethyl- Molekülteil reduziert wird. Beispiele solcher Gruppen sind -(CH₂)₂N(CH₃)COR₁₀ (worin R₁₀ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe steht); -COCON(CH₃)₂; -CH₂CON(CH₃)₂; -CH(OH)CH₂N(CH₃)₂; und -COCH₂N(CH₃)₂.
Alternativ kann W für eine Gruppe stehen, die den Dimethylaminoethyl- Molekülteil bei der Reduktion in Anwesenheit von Dimethylamin ergibt, z. B. -CH₂CH und -CH₂CHO.
Ein besonders geeignetes Verfahren für die Herstellung der Verbindung der Formel (I) ist die reduktive Methylierung des entsprechenden Amino- oder Methylaminoderivats mit Formaldehyd in Anwesenheit eines geeigneten Reduktionsmittels. Es ist offensichtlich, daß mindestens 2 Äquivalente Formaldehyd verwendet werden müssen, wenn das Ausgangsmaterial das primäre Amin ist. Falls gewünscht, kann der Formaldehyd zunächst mit dem Amin kondensiert und das so gebildete Zwischenprodukt nachfolgend reduziert werden.
Die Reduktion der Verbindung der Formel (VIII) kann nach an sich bekannten Verfahren erfolgen, z. B. durch katalytische Hydrierung oder unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallborhydrids oder Cyanoborhydrids. Die Reduktion kann zweckdienlich in einem organischen Reaktionsmedium, das ein oder mehrere organische Lösungsmittel umfaßt, durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind Alkohole, z. B. Ethanol oder Propanol; cyclische Ether, z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran; acyclische Ether, z. B. Diethylether; Amide, z. B. Dimethylformamid; Ester, z. B. Ethylacetat, und Nitrile, z. B. Acetonitril.
Die Wahl des Reduktionsmittels und die Wahl der Reaktionsbedingungen werden von der Natur der Gruppe W abhängen.
Geeignete Reduktionsmittel, die bei dem obigen Verfahren für die Reduktion von Verbindungen der Formel (VIII), worin W beispielsweise für die Gruppe -CH(OH)CH₂N(CH₃)₂ steht, verwendet werden können, umfassen Wasserstoff in Anwesenheit eines Metallkatalysators, z. B. Raneynickel, oder eines Edelmetallkatalysators, wie Platin, Platinoxid, Palladium oder Rhodium, die trägerhaltig sein können, z. B. Aktivkohle, Kieselgur oder Aluminiumoxid enthalten können. Im Falle von Raneynickel kann man als Quelle für Wasserstoff auch Hydrazin verwenden. Dieses Verfahren wird zweckdienlich in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z. B. Ethanol; einem Ether, z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran; einem Amid, z. B. Dimethylformamid; oder einem Ester, z. B. Ethylacetat, und bei einer Temperatur von -10 bis +50°C, vorzugsweise -5 bis +30°C, durchgeführt.
Das Reduktionsverfahren kann mit Verbindungen der Formel (VIII) durchgeführt werden, worin W beispielsweise für die Gruppe -CH(OH)CH₂N(CH₃)₂ oder -COCH₂N(CH₃)₂ steht, unter Verwendung eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallborhydrids oder Cyanoborhydrids, z. B. Natrium- oder Calciumborhydrid oder Cyanoborhydrid. Dieses Verfahren wird zweckdienlich in einem Alkohol, wie Propanol, Ethanol oder Methanol, und bei einer Temperatur von 10 bis 100°C, vorzugsweise 50 bis 100°C, durchgeführt. In einigen Fällen kann die Reduktion unter Verwendung eines Borhydrids in Anwesenheit von Kobalt(II)-chlorid erfolgen.
Die reduktive Methylierung der Aminoethyl- oder Methyl­ aminomethylverbindung entsprechend der Formel (I) mit Formaldehyd kann ebenfalls unter Verwendung eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallborhydrids oder Cyanoborhydrids durchgeführt werden. Die Reaktion kann in einem wäßrigen oder nicht-wäßrigen Reaktionsmedium, zweckdienlich in einem Alkohol, wie soeben beschrieben, oder einem Ether, z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser durchgeführt werden. Bei dieser Ausführungsform kann die Reaktion in Anwesenheit einer Säure, z. B. Essigsäure, und bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 100°C, vorzugsweise 5 bis 50°C, erfolgen.
Die Reduktion von Verbindungen der Formel (VIII), worin W beispielsweise für die Gruppen -(CH₂)₂N(CH₃)CHO, -CH₂CON(CH₃)₂, -CH(OH)CH₂N(CH₃)₂, -COCON(CH₃)₂ oder -COCH₂N(CH₃)₂ steht, kann auch unter Verwendung eines Metallhydrids, wie Lithiumaluminiumhydrid, bewirkt werden. Dieses Verfahren kann in einem Lösungsmittel, z. B. einem Ether, wie Tetrahydrofuran, und zweckdienlich bei einer Temperatur von -10 bis +100°C, vorzugsweise 50 bis 100°C, durchgeführt werden.
Eine besondere Ausführungsform des allgemeinen Verfahrens (C) umfaßt die Reduktion einer Verbindung der Formel (VIII), worin W für die Gruppe -CH₂CN steht, durch beispielsweise katalytische Reduktion mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators, wie Palladium-auf-Aktivkohle oder Rhodium-auf-Aluminiumoxid, in Anwesenheit von Dimethylamin. Die Reduktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z. B. Methanol oder Ethanol, erfolgen.
Die Ausgangsmaterialien oder Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (VIII) können nach Verfahren, die analog den in der publizierten britischen Patentanmeldung 21 24 210 beschrieben sind, oder durch Modifikation des Substituenten in 5-Stellung, wie bei dem folgenden Verfahren (D), hergestellt werden.
Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (D) kann die Verbindung der Formel (I) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (IX)
(worin X ein austretendes Atom der Gruppe bedeutet) oder eines Salzes davon mit Methylamin hergestellt werden.
Beispiele für geeignete austretende Atome oder Gruppen X in den Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) sind ein Halogenatom (z. B. ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom) oder eine Gruppe OR₁₁, wobei R₁₁ eine Hydrocarbylgruppe, wie eine Arylgruppe, z. B. Phenyl, bedeutet. Die Arylgruppe kann unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein, wie Halogenatome; oder Nitro; Cyano; Amino; Alkyl, z. B. Methyl; Alkoxy, z. B. Methoxy; Acyl, z. B. Acetyl, und Alkoxycarbonyl, z. B. Ethoxycarbonylgruppen. Das durch X dargestellte austretende Atom oder Gruppe ist bevorzugt eine Phenoxygruppe.
Die Reaktion wird zweckdienlich in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt und kann in einem wäßrigen oder nicht-wäßrigen Reaktionsmedium erfolgen.
Das Reaktionsmedium kann somit ein oder mehrere organische Lösungsmittel, wie Ether, z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran; Amide, z. B. N,N-Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon; Alkohole, z. B. Methanol oder Ethanol; Ester, z. B. Ethylacetat; Nitrile, z. B. Acetonitril; halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Dichlormethan; und tertiäre Amine, z. B. Triethylamin oder Pyridin, gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser, enthalten. In einigen Fällen kann Methylamin selbst als Lösungsmittel dienen.
Gewünschtenfalls kann die Aminolyse in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalimetallcarbonats oder -bicarbonats (z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -bicarbonat); eines tertiären Amins (z. B. Triethylamin oder Pyridin); eines Alkoxids (z. B. Natrium-t-butoxid) oder eines Hydrids (z. B. Natriumhydrid), durrchgeführt werden.
Die Reaktion kann zweckdienlich bei einer Temperatur von -20 bis +150°C erfolgen.
Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel (IX), wobei X für eine Gruppe OR₁₁ steht, können beispielsweise durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (X)
(worin X die vorstehende Bedeutung besitzt und W für die Gruppe CH₂CN oder CH₂CHO steht) oder eines Salzes oder geschützten Derivats derselben in Anwesenheit von Dimethylamin unter Verwendung der oben bei dem allgemeinen Verfahren (c) beschriebenen, allgemeinen Methoden hergestellt werden.
Eine Verbindung der Formel (IX), worin X ein Halogenatom bedeutet, kann beispielsweise durch Umsetzung des entsprechenden Sulfonsäurederivats oder eines Salzes davon mit einem Halogenierungsmittel, wie einem Phosphorhalogenid oder Oxyhalogenid, in einem inerten, organischen Lösungsmittel, z. B. Phosphorpentachlorid in Dichlormethan, hergestellt werden. Eine Sulfonsäure der Formel (IX), worin X für OH steht, kann beispielsweise durch säuren- oder basenkatalysierte Hydrolyse eines Esters der Formel (IX) (d. h. einer Verbindung, worin X für die Gruppe OR₁₁ steht) erhalten werden.
Verbindungen der Formel (X) und Sulfonsäurederivate der Formel (IX) (worin X eine Hydroxygruppe bedeutet) können analog zu Methoden hergestellt werden, wie sie in der europäischen, publizierten Patentanmeldung 1 45 459 und "A Chemistry of Heterocyclic Compounds - Indoles Part II", Kapitel VI, herausgegeben von W. J. Hamilton (1972) Wiley Interscience, New York, beschrieben sind.
Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (E) kann die Verbindung der Formel (I) durch Umsetzung der Verbindung der Formel (XI)
(worin R₁₂, R₁₃ und R₁₄ jeweils Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeuten, wobei mindestens einer der Substituenten R₁₂, R₁₃ und R₁₄ für Wasserstoff steht) mit einem Methylierungsmittel hergestellt werden. Methylierungsmittel, die bei diesem Verfahren verwendet werden können, sind Methylhalogenide (z. B. Methyljodid), Methyltosylat oder Dimethylsulfat. Es ist offensichtlich, daß das Methylierungsmittel in einer Menge verwendet werden muß, die ausreicht, die erforderliche Zahl an Methylgruppen einzuführen. Wenn beispielsweise zwei der Substituenten R₁₂, R₁₃ und R₁₄ Wasserstoff bedeuten, sollten mindestens 2 Äquivalente an Methylierungsmittel verwendet werden. Die Reaktion erfolgt zweckdienlich in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie einem Amid (z. B. Dimethylformamid), einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran) oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z. B. Toluol, vorzugsweise in Anwesenheit einer Base. Geeignete Basen umfassen beispielsweise Alkalimetallhydride, wie Natrium- oder Kaliumhydrid; Alkalimetallamide, wie Natriumamid; Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat; oder Alkalimetallalkoxide, wie Natrium- oder Kaliummethoxid, -ethoxid oder -t-butoxid; oder Tetrabutylammoniumfluorid. Wird ein Methylhalogenid als Methylierungsmittel eingesetzt, kann die Reaktion auch in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, wie Propylen- oder Ethylenoxid, durchgeführt werden. Die Reaktion kann zweckdienlich bei einer Temperatur von 0 bis 60°C, vorzugsweise 20 bis 40°C, erfolgen.
Die Verbindung der Formel (XI) nach nach irgendeinem der hierin beschriebenen Verfahren (A) bis (E) oder in der publizierten britischen Patentanmeldung 21 24 210 A beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (F) kann die Verbindung der Formel (I) durch Entalkylierung eines quaternären Ammoniumsalzes der Formel (XII)
hergestellt werden (worin R₁₅ für eine Methylgruppe oder -CH₂CH₂R₁₆ steht, wobei R₁₆ eine Elektronen abziehende Gruppe darstellt, und E- ein Anion, z. B. ein Halogenidion, bedeutet).
Elektronen abziehende Gruppen R₁₆ umfassen -SO₃Ra, -CO₂Ra, CORa, CHO und CN, wobei Ra eine Hydrocarbylgruppe, z. B. eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe, bedeutet. R₁₆ bedeutet bevorzugt eine Phenoxysulfonylgruppe.
Bedeutet R₁₅ eine Methylgruppe, kann die Entalkylierung durch Erhitzen der Verbindung (XII) in wäßrigem Ethanolamin bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 200°C erfolgen. Eine Gruppe -CH₂CH₂R₁₆ kann durch Behandlung mit einer Base, wie einem Alkalimetallcarbonat, z. B. Natriumcarbonat, oder einem Alkalimetallhydroxid, z. B. Natriumhydroxid, entfernt werden.
Verbindungen der Formel (XII), worin R₁₅ eine Methylgruppe bedeutet, können durch Alkylierung der 3-Aminoethyl- oder 3-Methylaminoethylverbindung entsprechend der Verbindung (I), wie beispielsweise bei dem allgemeinen Verfahren (E) beschrieben, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (XII), worin R₁₅ für die Gruppe -CH₂CH₂R₁₆ steht, können durch Umsetzung der entsprechenden 3-Aminoethyl- oder 3-Methylaminoethylverbindung mit einer Verbindung der Formel (XIII)
H₂C=CHR₁₆ (XIII)
(worin R₁₆ wie vorstehend definiert ist) und nachfolgende Alkylierung des Produktes, wie zuvor beschrieben, hergestellt werden. Die Umsetzung der Verbindung der Formel (XIII) kann beispielsweise in einem wäßrigen Medium und bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 50°C erfolgen.
Die Verbindung der Formel (I) kann auch gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (G) hergestellt werden, welches die Dehydrierung des entsprechenden Indolins der Formel (XIV)
umfaßt. Das Dehydrierungsverfahren kann auf übliche Weise entweder katalytisch oder unter Verwendung eines geeigneten Oxidationsmittels erfolgen.
Oxidationsmittel, die bei diesem Verfahren verwendet werden können, sind Chinone, z. B. 2,3-Dichlor-5,6-dicyano- 1,4-benzochinon oder 2,3,5,6-Tetrachlor-1,4-benzochinon; und Mangandioxid. Die katalytische Dehydrierung des Indolins (XIV) kann unter Verwendung von beispielsweise einem Palladium-, Platin- oder Nickelkatalysator, wie Palladium-auf-Aktivkohle, feinverteiltem Palladium, Platinoxid oder Raneynickel, durchgeführt werden.
Bei Verwendung eines Oxidationsmittels kann die Dehydrierungsreaktion in einem wäßrigen oder nicht-wäßrigen Reaktionsmedium bewirkt werden. Lösungsmittel, die verwendet werden können, umfassen Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol oder Xylol; Amide, z. B. N,N-Dimethylformamid; Ether, z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan; Alkohole, z. B. Methanol oder Ethanol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Dichlormethan; und Wasser sowie Gemische derselben. Die Reaktion kann bei Temperaturen im Bereich von -50 bis +150°C bewirkt werden. Die katalytische Dehydrierung kann in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels und im allgemeinen bei hohen Temperaturen, z. B. im Bereich von 100 bis 300°C, erfolgen. Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind somit inerte, hochsiedende Lösungsmittel, wie hochsiedende Kohlenwasserstoffe, z. B. Xylol oder Isopropyltoluol; und hochsiedende Ether, z. B. Phenylether. Die besonderen Reaktionsbedingungen hängen von dem Oxidationsmittel oder dem Dehydrierungskatalysator, die verwendet werden, ab.
Das Indolin der Formel (XIV) kann beispielsweise durch Reduktion des entsprechenden Oxindiols unter Verwendung von beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel, wie einem Ether, z. B. Diethylether oder Tetrahydrofuran, hergestellt werden. Das Oxindol kann aus einer Verbindung der Formel (XV)
durch Reduktion, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie Palladium-auf-Aktivkohle, und Decarboxylierung, z. B. in Gegenwart von Chinolin, unter Bildung des entsprechenden 3-Cyanomethyloxindiols und anschließende Reduktion in Anwesenheit von Dimethylamin, wie zuvor bei dem allgemeinen Verfahren (C) beschrieben, erhalten werden. Die Verbindung der Formel (XV) kann selbst auf übliche Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Reaktion des Anilins der Formel (XVI)
mit Chloral und Hydroxylamin unter Bildung eines Oximinoanilids, Cyclisierung durch Behandlung mit Schwefelsäure und Kondensation des entstehenden Isatins mit Cyanoessigsäure in Anwesenheit einer Base, wie Triethylamin, und in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Dioxan.
Entsprechend einem weiteren allgemeinen Verfahren (H) kann die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze hergestellt werden, indem man ein geschütztes Derivat der Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz davon einer Reaktion unterwirft, wobei die Schutzgruppe oder -gruppen entfernt werden.
Bei einer früheren Stufe in der Reaktionssequenz zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes davon kann es erforderlich oder erwünscht gewesen sein, irgendwelche empfindlichen Gruppen im Molekül zu schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden. Beispielsweise kann es erforderlich sein, den Indolstickstoff mit z. B. einer Aralkylgruppe, wie Benzyl, zu schützen.
Die nachfolgende Abspaltung der Schutzgruppe kann nach an sich bekannten Verfahren erfolgen. So kann eine Aralkylgruppe, wie Benzyl, durch Hydrogenolyse in Anwesenheit eines Katalysators (z. B. Palladium-auf-Aktivkohle) oder Natrium und flüssigem Ammoniak gespalten werden.
Bei einigen der zuvor beschriebenen, allgemeinen Verfahren (A) bis (G) kann es erforderlich oder wünschenswert sein, die empfindlichen Gruppen im Molekül, wie soeben beschrieben, zu schützen. Eine Reaktionsstufe, die die Schutzgruppen-Abspaltung eines geschützten Derivats der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes davon umfaßt, kann anschließend an die zuvor beschriebenen Verfahren (A) bis (G) durchgeführt werden.
Gemäß einer weiteren, erfindungsgemäßen Ausführungsform können die folgenden Reaktionen in beliebiger Reihenfolge, falls erforderlich und/oder gewünscht, im Anschluß an die Verfahren (A) bis (G) durchgeführt werden:
  • (i) Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen; und
  • (ii) Umwandlung der Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze in ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat (z. B. Hydrat) davon.
Wenn die Verbindung der Formel (I) als physiologisch annehmbares Salz, z. B. als Säureadditionssalz, isoliert werden soll, kann dies durch Behandlung der freien Base der Formel (I) mit einer geeigneten Säure (z. B. Bernstein- oder Chlorwasserstoffsäure), bevorzugt mit einer äquivalenten Menge in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. wäßrigem Ethanol), erfolgen.
Genau so, wie sie als letzte Hauptstufe bei der oben beschriebenen, präparativen Sequenz verwendet wurden, können die allgemeinen Verfahren, wie sie zuvor für die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben wurden, ebenfalls für die Einführung der gewünschten Gruppen bei Zwischenstufen bei der Herstellung der gewünschten Verbindung verwendet werden. So kann beispielsweise die Methylaminosulfonylmethyl-Gruppe in der 5-Stellung entweder vor oder nach der Cyclisierung unter Bildung des Indolkerns gebildet werden. Es sollte daher betont werden, daß bei solchen mehrstufigen Verfahren die Reihenfolge der Reaktion so gewählt werden sollte, daß die Reaktionsbedingungen nicht die in dem Molekül vorhandenen Gruppen, welche im Endprodukt erwünscht sind, beeinflussen.
Die folgenden Beispiele erläutern erfindungsgemäße, pharmazeutische Zubereitungen, die 3-[2-(Dimethylamino)- ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamid-succinat (1 : 1) als Wirkstoff enthalten. In diesen Beispielen ist das Gewicht des Wirkstoffs das Gewicht des Succinats.
Tabletten für die orale Verabreichung
A. Direkte Kompression
Der Wirkstoff wird mit der wasserfreien Lactose und Magnesiumsterarat gesiebt und vermischt. Das entstehende Gemisch wird in Tabletten unter Verwendung einer Manesty F3-Tablettiermaschine verpreßt, die mit 8,0 mm konkaven Stanzlöchern ausgerüstet ist.
Der Wirkstoff wird gesiebt und mit der mikrokristallinen Cellulose und Magnesiumstearat vermischt. Das entstehende Gemisch wird unter Verwendung einer Manesty F3-Tablettiermaschine, die mit 8,0 mm konkaven Stanzlöchern ausgerüstet ist, zu Tabletten verpreßt.
B. Nasse Granulierung
mg/Tablette
Wirkstoff
7,0
Lactose BP 146,5
Stärke BP 30,0
vorgelatinierte Maisstärke BP 15,0
Magnesiumstearat BP 1,5
Kompressionsgewicht 200,0
Der Wirkstoff wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt und mit Lactose, Stärke und vorgelatinierter Maisstärke ver­ mischt. Geeignete Volumina an gereinigtem Wasser werden zugegeben und das Pulver wird granuliert. Nach dem Trock­ nen wird das Granulat gesiebt und mit dem Magnesium­ stearat vermischt. Das Granulat wird dann unter Verwen­ dung von Lochstanzen mit geeignetem Durchmesser zu Tabletten verpreßt.
Tabletten anderer Stärke können hergestellt werden, in­ dem man das Verhältnis von Wirkstoff zu Lactose oder das Kompressionsgewicht ändert und entsprechende Loch­ stanzen verwendet.
Die Tabletten können mit einem Film mit geeigneten film­ bildenden Materialien, wie Hydroxypropylmethylcellulose, unter Verwendung von Standardverfahren beschichtet wer­ den. Alternativ können die Tabletten mit Zucker oder einem enterischen Überzug beschichtet werden.
Kapseln
mg/Kapsel
Wirkstoff
49,00
Stärke 1500 (Form einer direkt verpreßbaren Stärke) 150,00
Magnesiumstearat BP 1,00
Füllgewicht 200,00
Der Wirkstoff wird gesiebt und mit den Exzipienten ver­ mischt. Das Gemisch wird unter Verwendung einer geeigne­ ten Vorrichtung in Nr.-2-Hartgelatinekapseln gefüllt. Andere Dosen können hergestellt werden, indem man das Füllgewicht ändert und erforderlichenfalls die Kapsel­ größe entsprechend ändert.
Sirup Saccharose-freie Zubereitung
mg/5 ml Dosis
Wirkstoff|49,00
Hydroxypropylmethylcellulose USP (Viskositäts-Typ 4000) 22,5
Puffer nach Bedarf
Geschmacksstoff nach Bedarf
Farbstoff nach Bedarf
Konservierungsmittel nach Bedarf
Süßstoff nach Bedarf
gereinigtes Wasser BP auf 5,0 ml
Die Hydroxypropylmethylcellulose wird in heißem Wasser di­ spergiert, abgekühlt und dann mit einer wäßrigen Lösung vermischt, die den Wirkstoff und die anderen Komponenten der Zubereitung enthält. Die entstehende Lösung wird auf ihr Volumen eingestellt und vermischt. Der Sirup wird durch Filtration geklärt.
Suspension
mg/5 ml Dosis
Wirkstoff|49,00
Aluminiummonostearat 75,00
Süßstoff nach Bedarf
Geschmacksstoff nach Bedarf
Farbstoff nach Bedarf
fraktioniertes Kokosnußöl auf 5,00 ml
Das Aluminiummonostearat wird in etwa 90% des fraktio­ nierten Kokosnußöls dispergiert. Die resultierende Sus­ pension wird unter Rrühren auf 115°C erhitzt und dann ab­ gekühlt. Der Süß-, Geschmacks- und Farbstoff werden zuge­ setzt und der Wirkstoff wird geeignet dispergiert. Die Suspension wird mit dem restlichen fraktionierten Kokos­ nußöl auf das Volumen eingestellt und vermischt.
Sub-linguale Tablette
mg/Tablette
Wirkstoff
49,00
verpreßbarer Zucker NF 50,5
Magnesiumstearat BP 0,5
Kommpressionsgewicht 100,0
Der Wirkstoff wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt, mit den Exzipienten vermischt und unter Verwendung ge­ eigneter Lochstanzen verpreßt. Tabletten anderer Stärke können hergestellt werden, indem man entweder das Ver­ hältnis von Wirkstoff zu Exzipienten oder das Kompressi­ onsgewicht ändert und entsprechende Lochstanzen verwendet.
Suppositorien für die rektale Verabreichung
Wirkstoff|49,00 mg
Witepsol H15 (geeignete Qualität von Adeps solidus Ph. Eur.) auf 1,0 g
Eine Suspension des Wirkstoffs in geschmolzenem Witepsol wird hergestellt und unter Verwendung einer geeigneten Vorrichtung in 1-g-Suppositorienformen eingefüllt.
Injektion für intravenöse Verabreichung
mg/ml
Wirkstoff|0,896
Natriumchlorid-intravenöse Infusion, BP, 0,9% Gew./Vol. auf 1 ml
Ansatzgröße: 2500 ml
Der Wirkstoff wird in einem Teil der Natriumchlorid- intravenöse Infusion gelöst, die Lösung mit der Natrium­ chlorid-intravenöse Infusion auf das Volumen eingestellt und die Lösung gründlich vermischt. Die Lösung wird in klare, Typ 1, 10-ml-Glasampullen eingefüllt und unter Stickstoff im Kopfraum durch Abschmelzen des Glases abge­ siegelt. Die Ampullen werden durch Erhitzen im Autokla­ ven bei 121°C für nicht kürzer als 15 min sterilisiert.
Für Inhalation Inhalationspatronen
mg/Patrone
Wirkstoff (mikronisiert)
0,56
Lactose BP 25,00
Der Wirkstoff wird in einer Fluidenergiemühle zu einem feinen Teilchengrößenbereich vor dem Vermischen mit der Lactose von normaler Tablettierungsqualität in einer Hochenergie-Mischvorrichtung mikronisiert. Die Pulver­ mischung wird in Nr.-3-Hartgelatinekapseln auf einer ge­ eigneten Verkapselungsmaschine eingefüllt. Der Gehalt der Patronen wird unter Verwendung einer Pulver-Inhala­ tionsvorrichtung, wie einem Glaxo-Rotahaler, verabreicht.
Abgemessene Dosis aus einem unter Druck stehenden Aerosol
Suspensionsaerosol
Der Wirkstoff wird in einer Fluidenergiemühle zu einem feinen Teilchengrößenbereich mikronisiert. Die Ölsäure wird mit dem Trichlormethan bei einer Temperatur von 10 bis 15°C vermischt und das mikronisierte Arzneimittel wird mittels einer Hochgeschwindigkeitsschervorrichtung in die Lösung eingemischt. Die Suspension wird in Alu­ minium-Aerosolbehälter abgemessen und geeignete Meßven­ tile, die 85 mg Suspension abgeben, werden auf die Be­ hälter aufgeschraubt. Das Dichlordifluormethan wird un­ ter Druck durch die Ventile in die Behälter eingefüllt.
Nasenspray
% Gew./Vol.
Wirkstoff
7,0
Konservierungsmittel nach Bedarf
Natriumchlorid BP @ gereinigtes Wasser BP auf 100
Abgabegewicht: 100 mg (äquivalent zu 7 mg Wirkstoff)
Der Wirkstoff, der Konservierungsstoff und Natriumchlorid werden in einem Teil des Wassers gelöst. Die Lösung wird mit Wasser auf das Volumen eingestellt und die Lösung gründlich vermischt.
Der pH kann unter Verwendung von Säure oder Alkali eingestellt werden, so daß eine optimale Stabilität er­ halten und/oder das Lösen des Wirkstoffs erleichtert wird. Alternativ kann man geeignete Puffersalze verwen­ den.
Die folgenden Beispiel erläutern die Erfindung. Alle Temperaturen sind in °C angegeben. "Hyflo" ist ein Fil­ trationshilfsmittel. "Reaktivampullen" sind 4 ml dick­ wandige Glasampullen mit einer Schraubkappe und einer Scheibe aus Teflon, die von Pierce and Warriner (UK) Ltd. erhältlich sind. Die Chromatographie erfolgt entweder in bekannter Weise unter Verwendung von Silikagel (Merck, Kieselgel 60, Art. 7734) oder durch "Flash-Chromatogra­ phie (W. C. Still, M. Kahn und A. Mitra, J. Org. Chem., 2923, 43, 1978) an Silika (Merck 9385). Die Dünnschichtchro­ matographie (TLC) wird an Siliciumdioxid (Macherly-Nagel, Polygram), sofern nicht anders angegeben, durchgeführt. Die folgenden Abkürzungen bezeichnen das für die Chroma­ tographie und TLC verwendete Eluierungsmittel:
  • (A) Ethylacetat-Isopropanol-Wasser-0,88 Ammoniak 25/15/8/1,
  • (B) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak 100/8/1,
  • (C) Ether,
  • (D) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak 20/8/1,
  • (E) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak 200/8/1,
  • (F) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak 50/8/1,
  • (G) Ethanol-Ethylacetat-0,88 Ammoniak-Wasser 25/15/2/2,
  • (H) Isopropanol-Chloroform-Wasser-0,88 Ammoniak 25/15/2/2,
  • (I) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak 89/10/1,
  • (J) Methylenchlorid-Methanol 97 : 3,
  • (K) Ethylacetat-Hexan 60/40,
  • (L) Methylenchlorid-Methanol 95/5,
  • (M) Ether-Hexan 4/1,
  • (N) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak 25/8/1,
  • (O) Essigsäure-Ethylacetat 1/99,
  • (P) Methylenchlorid-Ethanol-0,88 Ammoniak 150/8/1.
Die Zwischenprodukte werden routinemäßig auf ihre Rein­ heit mittels TLC untersucht, wobei UV-Licht für den Nach­ weis sowie Sprayreagentien, wie Kaliumpermanganat (KMnO₄), verwendet werden. Zusätzlich werden Indol-Zwi­ schenprodukte nachgewiesen, indem man mit wäßrigem Cer(IV)-sulfat (CeIV) sprüht, und Tryptamine werden nach­ gewiesen, indem man mit einer Lösung aus Jodplatinsäure (JPA) oder Cer(IV)-sulfat sprüht. Protonen (¹H)-kernma­ gnetische Resonanz(NMR)-Spektren werden entweder bei 90 MHz unter Verwendung eines Varian EM390-Instruments oder bei 250 MHz unter Verwendung eines Bruker AM- oder WM 250-Instruments erhalten. s=Singulett; d=Dublett: t=Triplett; q=Quartett und m=Multiplett.
Präparation 1 (i) N-Methyl-4-[2-[2-(phenylthio)-ethyliden]-hydrazino]- benzolmethansulfonamid
Eine Lösung von 6,05 g (Phenylthio)-acetaldehyd in 180 ml absolutem Ethanol wird 10 min zu einer Lösung aus 10 g 4-Hydrazino-N-methyl-benzolmethansulfonamid-hydro­ chlorid in 180 ml Wasser unter Kühlen gegeben. Nach Zu­ gabe des Aldehyds wird das Gemisch 14 h bei 5° gerührt. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, mit 200 ml Wasser und 200 ml Hexan gewaschen und im Vakuum getrock­ net. Man erhält 10,95 g Titelverbindung, Fp. 110 bis 112°. TLC (B) Rf 0,5 (KMnO₄).
(ii) N-Methyl-3-(phenylthio)-1H-indol-5-methansulfonamid
Eine Lösung von 5 g des Produktes der Stufe (i) in 300 ml absolutem Ethanol wird mit Chlorwasserstoffgas gesättigt (ca. 30 min), während sie in einem Eis-Wasser-Bad ge­ kühlt wird. Sie wird dann 3 h bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert und chromatographiert (Flash, E). Man erhält einen Schaum, der sich beim Verreiben mit Ether zu einem amorphen Pulver (2,17 g) verfestigt. Eine Probe wird aus Hexan-Dichlormethan umkristallisiert; man erhält die Titelverbindung, Fp. 133 bis 134°. TLC (B) Rf 0,5 (KMnO₄).
(iii) N-Methyl-1H-indol-5-methansulfonamid
Zu einer Lösung aus 460 mg Produkt der Stufe (ii) in 50 ml absolutem Ethanol gibt man 4,6 g Raneynickel (50%ige Aufschlämmung in Wasser, mit 60 ml entionisier­ tem Wasser bis zur Neutralität gewaschen). Die Reaktions­ mischung wird insgesamt 16 h unter einer Stickstoffatmo­ sphäre am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Umge­ bungstemperatur wird der Überstand entfernt und Raney­ nickel mit 2×50 ml Ethanol (das 15 min unter einer N₂- Atmosphäre mäßig am Rückfluß erhitzt wurde) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden durch eine Sand-Celite- Schicht filtriert und im Vakuum konzentriert. Chromato­ graphie des Rückstands (Flash, E) liefert 187 mg eines Öls, das aus Ether-Hexan kristallisiert und 90 mg Titel­ verbindung, Fp. 127 bis 129°, ergibt. TLC (B) Rf 0,50 (KMnO₄).
Präparation 2 5-[[(Methylamino)-sulfonyl]-methyl]-1H-indol-3-essigsäure
1,0 g 3-(Cyanomethyl)-N-methyl-1H-indol-5-methansulfon­ amid wird 16 h unter Rühren und unter Stickstoff mit 4,5 g Kaliumhydroxid in 15 ml Wasser und 25 ml Ethanol am Rückfluß erhitzt. Das Ethanol wird bei vermindertem Druck abgedampft und der wäßrige Rückstand mit 20 ml Was­ ser verdünnt und mit 2×30 ml Ethylacetat gewaschen. Die wäßrigen Schichten werden mit 50 ml 2N Chlorwasserstoff­ säure angesäuert und mit 3×50 ml Ethylacetat extrahiert. Die letzteren organischen Schichten werden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, wobei man 1,25 g eines Öls erhält. Verreiben mit trockenem Ether liefert 0,767 g Titelverbindung als Feststoff, Fp. 126 bis 133°. TLC (O) Rf 0,7 (CeIV).
Präparation 3 3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-2,3-dihydro-N-methyl-1H- indol-5-methansulfonamid
Zu einer Suspension von 0,5 g 3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]- N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamid in 15 ml Trifluor­ essigsäure bei -10° gibt man 45 ml (1M) Bor-Tetrahydro­ furan-Komplex, wobei man die Temperatur unterhalb +2° hält. Die resultierende Suspension wird 5 min bei 0° gerührt, auf 50 ml gesättigte Kaliumcarbonatlösung ge­ gossen und mit 2×20 ml Ethanol extrahiert. Der ethano­ lische Extrakt wird eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (A) gereinigt. Man erhält 80 mg Titelverbindung als Öl. TLC (N) Rf 0,53 (JPA, CeIV).
Falls nicht anders angegeben, veranschaulichen die fol­ genden Beispiele die Herstellung von 3-[2-(Dimethylami­ no)-ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamid und Sal­ zen desselben.
Beispiel 1 Verbindung mit Bernsteinsäure (2 : 1) (Hemisuccinat)
Eine Lösung aus 16,5 g 3-(Cyanomethyl)-N-methyl-1H-indol- 5-methansulfonamid in 200 ml (15% Gew./Gew.) methanoli­ schem Dimethylamin und 300 ml (33% Gew./Gew.) ethanoli­ schem Dimethylamin wird 24 h bei Zimmertemperatur über vorreduziertem Palladiumoxid-auf-Aktivkohle (10%, 16 g) in 100 ml Ethanol hydriert. Die Suspension wird durch Hyflo filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei man 16 g Feststoff erhält, der mit 500 ml Diethylether verrieben wird. 13,5 g Feststoff werden durch Filtration gesammelt, in 200 ml heißem, absolutem Ethanol gelöst und filtriert. Das heiße Filtrat wird mit einer Lösung aus 2,7 g Bern­ steinsäure in 50 ml Methanol versetzt. Die dabei gebilde­ ten Kristalle werden durch Filtration entfernt; man er­ hält 12,2 g Titelverbindung, Fp. 158 bis 159°. TLC (D) Rf 0,5 (JPA).
Analyse: für (C₁₄H₂₁N₃O₂S)₂ · C₄H₆O₄
berechnet:
C 54,2%, H 6,8%, N 11,9%;
gefunden:
C 54,0%, H 6,7%, N 11,7%.
¹H-NMR δ (DMSO-d₆): 2,37 (2H, s, CH₂CO₂H), 2,40 [6H, s, N(CH₃)₂], 2,58 (3H, s, NHCH₃), 2,7-3,0 (4H, m, CH₂CH₂N), 4,38 (2H, s, CH₂SO₂), 6,85 (1h, brs, NHCH₃) und aromatische Signale bei 7,11 (1H, brd), 7,22 (1H, brs), 7,36 (1H, d), 7,55 (1h, brs) und 10,94 (1H, brs).
Beispiel 2 Verbindung mit Bernsteinsäure (1 : 1)
Eine Lösung von 2 g 3-(2-Aminoethyl)-N-methyl-1H-indol- 5-methansulfonamid und 0,564 g Natriumcyanoborhydrid in 37,5 ml Methanol und 2,246 g Essigsäure wird bei ca. 12° mit einer Lösung aus 1,25 ml 36%igem (Gew./Vol.) wäßri­ gem Formaldehyd in 8,85 ml Methanol behandelt. Die resul­ tierende Lösung wird 2 h bei 22° gerührt und nachfolgend mit 6,5 ml 2N Natriumhydroxidlösung und 0,1 g Natrium­ borhydrid versetzt. 7 ml 2N Chlorwasserstoffsäure werden zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt, das dann durch Ver­ dampfen von Methanol befreit und mit Wasser verdünnt wird (auf 25 ml). Festes Kaliumcarbonat wird bis zu ei­ nem pH von 7 zugesetzt und die Lösung mit Ethylacetat ge­ waschen. Die Ethylacetat-Extrakte werden mit Wasser gewa­ schen. Die wäßrige Schicht und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt, mit Kaliumcarbonat gesättigt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte werden über MgSO₄ getrocknet und zu einem festen Rückstand ein­ gedampft (1,8 g). 1,67 g des Rückstands werden aus 16,7 ml Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 1,307 g kristalline Base, wovon 1,297 g in 13 ml IMS gelöst und mit einer heißen Lösung von 0,518 g Bernsteinsäure in 13 ml IMS behandelt werden. Die resultierende Lösung wird abgekühlt und der ausgefallene Feststoff filtriert und getrocknet. Man erhält 1,737 g Titelverbindung, Fp. 165 bis 166°. NMR und TLC [(G), Rf 0,5 (JPA)] stimmen mit dem Produkt von Beispiel 1 überein.
Beispiel 3 3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-methan­ sulfonamid (Base)
Lösungen aus 7,1 g Natriumborhydrid in 100 ml Wasser und 50 ml (36% Gew./Vol.) Formalin in 50 ml Methanol werden zu einer Lösung aus 10 g 3-(2-Aminoethyl)-N-methyl-1H- indol-5-methansulfonamid in 200 ml Methanol bei 15 bis 21° im Verlauf von 0,75 h gegeben. Man gibt 75 ml 2N Chlorwasserstoffsäure zu und engt das Gemisch im Vakuum auf 150 ml ein. Dann gibt man weitere 50 ml 2N Chlor­ wasserstoffsäure zu. Das Gemisch wird mit 60 g Kalium­ carbonat basisch gestellt und mit 2×150 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Man erhält 10,7 g Titelverbindung als Feststoff, Fp. 169 bis 171°. TLC (G) Rf 0,5 (UV) und das NMR-Spektrum stimmen mit dem Produkt des Beispiels 1 überein.
Beispiel 4 (i) N,N-Dimethyl-5-[2-[(methylamino)-sulfonyl]-methyl]- α-oxo-1H-indol-3-acetamid
0,112 ml Oxalylchlorid werden zu einer gerührten Lösung von 270 mg N-Methyl-1H-indol-5-methansulfonamid, das mit Phthalimid (ca. 40% Gew./Gew.) verunreinigt ist, un­ ter Stickstoff gegeben und das Rühren wird 1,75 h bei Zimmertemperatur fortgeführt. Gasförmiges Dimethylamin wird während 15 min durch das Reaktionsgemisch geblasen und das Rühren weitere 15 min bei Zimmertemperatur fort­ gesetzt. Das Gemisch wird in 50 ml 2N Chlorwasserstoff­ säure gegossen und mit 3×20 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten werden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft, wobei man 222 mg eines Schaums erhält. Reinigung durch Flash-Chromatogra­ phie (J) liefert 126 mg Titelverbindung als Feststoff, Fp. 157 bis 159°. TLC (L) Rf 0,15 (UV).
(ii) 3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-N-methyl-1H-indol-5- methansulfonamid
77 mg Produkt von Stufe (i) werden 4 h unter Rühren und Stickstoff mit 90 mg Lithiumaluminiumhydrid in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran am Rückfluß erhitzt. Nach Ab­ kühlen auf Zimmertemperatur gibt man vorsichtig unter Stickstoff 0,09 ml Wasser, dann 0,18 ml 2N wäßriges Natriumhydroxid und weitere 0,18 ml Wasser zu. Das Präzi­ pitat wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält 53 mg eines Öls, das gemäß seinem NMR-Spektrum und TLC mit dem Produkt des Beispiels 1 identisch ist.
Beispiel 5 (i) 3-(Chloracetyl)-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamid
Zu 800 mg N,N-Diethylchloracetamid gibt man im Verlauf von 30 sec 250 µl Phosphoroxychlorid. Nach beendeter Zu­ gabe rührt man das Gemisch 15 min bei 0° und dann 20 min bei Zimmertemperatur. 300 mg des Produkts von Präpara­ tion 1 werden bei 0° zugesetzt. Das Gemisch wird auf 65° erwärmt, worauf es sich auflöst. Das Gemisch wird 2 h bei dieser Temperatur gerührt, dann auf ca. 5 g Eis und 5 ml Chloroform gegossen und 1 h heftig gerührt. Ein Fest­ stoff wird abfiltriert, mit 50 ml Wasser und 100 ml Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 192 mg Titelverbindung. TLC (B) Rf 0,42 (KMnO₄).
¹H-NMR δ (DMSO-d₆): 2,58 (3H, d, NHCH₃), 4,45 (2H, s, CH₂SO₂), 4,92 (2H, s, CH₂Cl), 6,88 (1H, q, NH) und aromatische Signale bei 7,29 (1H, dd), 7,54 (1H, d), 8,23 (1H, brs), 8,50 (1H, d) und 12,30 (1H, brs, Indol NH).
(ii) 3-[(Dimethylamino)-acetyl]-N-methyl-1H-indol-5- methan-sulfonamid
Eine Lösung von 160 mg des Produkts von Stufe (i) in 30 ml ethanolischem Dimethylamin (33% Gew./Vol. Lösung in Ethanol) wird 2 h zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abküh­ len auf Umgebungstemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand chromatographiert (B). Man erhält 55 mg Titelverbindung, Fp. 230° (Zers.). TLC (B) Rf 0,14 (JPA).
(iii) 3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-N-methyl-1H-indol-5- methansulfonamid
Zu einer Suspension aus 46,5 mg des Produkts von Stufe (ii) in 5 ml 1-Propanol gibt man 62 mg Natriumborhydrid. Das Reaktionsgemisch wird während 3 h zum Rückfluß ge­ bracht und dann eine zusätzliche Menge an Borydrid (60 mg) zugesetzt. Nach weiterem 1stündigem Erhitzen am Rückfluß wird das Gemisch auf Umgebungstemperatur abge­ kühlt und mit 10 ml 2N HCl abgeschreckt. Die wäßrige Lösung wird mit 5 ml Ethylacetat gewaschen, dann mit gesättigter NaHCO₃-Lösung neutralisiert und mit 3×15 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Chroma­ tographie (F) des Rückstands liefert 2 mg Titelverbindung als Gummi, das gemäß TLC [(F) Rf 0,34 (KMnO₄)] und NMR mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch ist.
Beispiel 6 (i) N,N-Dimethyl-5-[[(methylamino)-sulfonyl]-methyl]-1H- indol-3-acetamid
Zu einer Lösung von 0,3 g des Produktes von Präparation 2 in 20 ml Tetrahydrofuran gibt man 0,24 g 1,1′-Carbonyl­ diimidazol und rührt 1 h bei Zimmertemperatur. Sie wird dann mit 20 ml Tetrahydrofuran, das mit Dimethylamin ge­ sättigt ist, behandelt und 16 h bei Umgebungstemperatur stehengelassen. Die resultierende Suspension wird mit 1 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid (d 0,88) behandelt, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (B) gereinigt. Man erhält 0,18 g Titelverbindung als amorphen Feststoff. TLC (B) Rf 0,4 (CeIV).
¹H-NMR δ (DMSO-d₆): 2,56 (3H, d, NHMe), 2,84 und 3,04 (6H, s+s, CONMe₂), 3,74 (2H, s, CH₂CO), 4,33 (2H, s, CH₂SO₂), 6,81 (1H, q, NHMe) und aromatische Si­ gnale bei 7,11 (1H, dd), 7,23 (1H, d), 7,35 (1H, d), 7,57 (1H, brs) und 11,00 (1H, brs, Indol NH).
(ii) 3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-me­ thansulfonamid
Zu einem Gemisch aus 0,2 g Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man 0,17 g des Pro­ dukts der Stufe (i) und erhitzt die resultierende Mi­ schung 16 h am Rückfluß. Überschüssiges Lithiumaluminium­ hydrid wird durch 2 ml Wasser zerstört, das Reaktions­ gemisch zwischen 10 ml gesättigten Kaliumcarbonat und 10 ml Ethanol verteilt und die Ethanolschicht zur Trocke­ ne eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromato­ graphie (F) gereinigt und liefert 0,12 g Titelverbindung als Öl, das gemäß NMR und TLC mit dem Produkt von Bei­ spiel 1 identisch ist.
Beispiel 7 (i) Phenylmethyl-methyl-[2-[5-[[(methylamino)-sulfonyl]- methyl]-1H-indol-3-yl]-ethyl]-carbamat
Zu einer kalten (Eisbad) Lösung aus 0,55 g N-Methyl-3- [(2-methylamino)-ethyl]-1H-indol-5-methansulfonamid in 15 ml 2N Natriumcarbonat und 10 ml Tetrahydrofuran gibt man 0,3 ml Benzylchlorformiat und rührt die resultieren­ de Suspension über Nacht bei Zimmertemperatur. Sie wird dann auf Eis gegossen, mit 3×30 ml Dichlormethan ex­ trahiert und die Extrakte werden über MgSO₄ getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchroma­ tographie (C) gereinigt und liefert 0,58 g Titelverbin­ dung als Schaum. TLC (C) Rf 0,3 (CeIV, KMnO₄).
¹H-NMR δ (DMSO-d₆ bis 330K): 2,58 (3H, s, NHMe), 2,93 3H, s, N-Me), 2,98 (2H, m, NCH₂CH₂), 3,60 (2H, m, NCH₂CH₂), 4,35 (2H, s, CH₂SO₂), 5,12 (2H, s, CH₂Ph), 6,59 (1H, brs, NHCH₃) und aromatische Si­ gnale bei 7,1-7,2 (2H, m), 7,3-7,5 (6H, m), 7,58 (1H, brs) und 10,80 (1H, brs, Indol NH).
(ii) 3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-N-methyl-1H-indol-5- methansulfonamid
Ein Gemisch von 0,2 g des Produktes der Stufe (i) und 0,3 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml trockenem Tetra­ hydrofuran wird 6 h am Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid durch Zugabe von 5 ml Wasser zersetzt. Die resultierende Suspension wird mit festem Kaliumcarbonat gesättigt und mit 2× 30 ml Ethanol extrahiert. Das Lösungsmittel wird abge­ dampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (F) gereinigt. Man erhält 67 mg eines Öls, das gemäß NMR und TLC [(D) Rf 0,5] mit dem Produkt von Beispiel 1 iden­ tisch ist.
Beispiel 8 Verbindung mit Bernsteinsäure (2 : 1) (i) 4-[2-[4-(Dimethylamino)-butyliden]-hydrazino]-N- methylbenzolmethansulfonamid
8,32 g 4,4-Dimethoxy-N,N-dimethylbutanamin werden zu ei­ ner gerührten Suspension aus 10 g 4-Hydrazino-N-methyl­ benzolmethansulfonamid-hydrochlorid in 25 ml Wasser und 5 ml 2N Chlorwasserstoffsäure gegeben. Weitere 15 ml 2N Chlorwasserstoffsäure werden zugesetzt, wobei man eine Lösung (pH 1,5 bis 2) erhält, die 2,5 h bei Zimmertempe­ ratur gerührt wird. Man gibt 150 ml Chloroform zu und anschließend 150 ml 2N Natriumcarbonatlösung in 25 ml aliquote Teile. Die Schichten werden getrennt und die wäßrige Schicht wird weiterhin mit 150 ml Chloroform ex­ trahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Man erhält 12,4 g Titelverbindung als Schaum. TLC Aluminiumoxid (E), Rf 0,45.
(ii) 3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-N-methyl-1H-indol-5-me­ thansulfonamid, Verbindung mit Bernsteinsäure (2 : 1)
Ein Gemisch aus 20 g Pholyphosphatester und 4 g Produkt von Stufe (i) in 80 ml Chloroform wird 4 h bei Zimmer­ temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 2× 100 ml Wasser extrahiert, die wäßrigen Extrakte werden mit 50 ml Chloroform gewaschen, dann mit festem Kalium­ carbonat auf pH 11 basisch gestellt und mit 3×100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Ex­ trakte werden über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum kon­ zentriert. Man erhält 2,5 g eines Schaums, der chromato­ graphiert (F) wird. Man erhält 1,13 g Tryptamin als Öl, das langsam beim Stehenlassen kristallisiert. 0,22 g Bernsteinsäure in 4 ml heißem Methanol werden zu einer heißen Lösung aus 1,1 g Tryptamin in 21 ml absolutem Ethanol zugegeben und das Gemisch unter Rühren am Rück­ fluß erhitzt, wobei man eine Lösung erhält, die sich unter Rühren auf Zimmertemperatur abkühlen kann. Die re­ sultierende Suspension wird weitere 2 h in einem Eisbad gekühlt. Der Feststoff wird abfiltriert, mit 25 ml Etha­ nol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 0,83 g Titelverbindung, Fp. 152 bis 155°, die gemäß NMR-Spektrum und TLC [(D) Rf 0,5 (JPA)] mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch ist.
Beispiel 9 (i) 3-(2-Hydroxyethyl)-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamid
Ein Gemisch aus 0,5 g des Produkts von Präparation 2 und 1 g Lithiumaluminiumhydrid in trockenem Tetrahydrofuran wird 16 h am Rückfluß erhitzt. Überschüssiges Hydrid wird mit 2 ml Wasser zersetzt und die resultierende Suspension zwischen 10 ml gesättigtem Kaliumcarbonat und 10 ml Ethanol verteilt. Die organische Schicht wird zur Trocke­ ne eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatogra­ phie (B) gereinigt. Man erhält 0,2 g Titelverbindung als Feststoff. TLC (P) Rf 0,2 (KMnO₄, CeIV).
¹H-NMR δ (DMSO-d₆): 2,56 (3H, d, NHMe), 2,87 (2H, m, CH₂CH₂OH), 3,67 (2H, m, CH₂CH₂OH), 4,37 (2H, s, CH₂SO₂), 6,81 (1H, m, NHMe) und aromatische Si­ gnale zwischen 7,09 und 10,90.
(ii) 3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-N-methyl-1H-indol-5- methansulfonamid
Zu einer kalten Lösung von 70 mg Produkt von Stufe (i) in 2 ml Pyridin (Eis-Salzbad) gibt man eine kalte Lösung von 1 ml Thionylchlorid in 3 ml Pyridin (Eis-Salzbad) und rührt die resultierende Lösung 0,5 h. Während dieser Zeit steigt die Temperatur auf +10°. Das Ganze wird mit Eis abgeschreckt, mit konz. Chlorwasserstoffsäure ange­ säuert und mit 3×20 ml Dichlormethan extrahiert. Ein­ dampfen des Lösungsmittels liefert 30 mg 3-(2-Chlorethyl)- N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamid als Öl, das in 5 ml ethanolischem Dimethylamin (33% Gew./Vol.) gelöst und 4 h bei 100° in Reaktivampullen erhitzt wird. Verdampfen des Lösungsmittels liefert ein Öl, das, wie durch TLC [(F) Rf 0,35] gezeigt wurde, das Produkt von Beispiel 1 enthält.
Bei einem weiteren Versuch erhält man 3-(2-Chlorethyl)- N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamid in reiner Form als Öl nach Chromatographie (B).
¹H-NMR δ (DMSO-d₆): 2,60 (3H, d, NHMe), 3,20 (2H, m, CH₂CH₂Cl), 3,90 (2H, m, CH₂CH₂Cl), 4,40 (2H, s, CH₂SO₂), 6,87 (1H, brs, MHMe) und aromatische Signale zwischen 7,15 und 11,08.
Beispiel 10
Methylamin wird durch eine Lösung aus 0,223 g Phenyl-3- [2-(dimethylamino)-ethyl]-1H-indol-5-methansulfonat in wasserfreiem Pyridin geblasen. Die Lösung wird dann 16 h in einem Autoklaven bei 120° (Ölbadtemperatur) erhitzt. Pyridin wird durch Rotationsverdampfung entfernt und das restliche Gummi durch Chromatographie (F) gereinigt. Eindampfen der geeigneten Fraktionen liefert 0,11 g eines teilweise kreistallinen Gummis, das sich beim Krat­ zen verfestigt und 0,1 g Pulver ergab, Fp. 169 bis 172°, das gemäßß NMR und TLC [(F) RRf 0,4 (JPA)] mit dem Produkt des Beispiels 1 identisch ist.
Beispiel 11
Eine Lösung von 3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-1H-indol-5- methansulfonamid in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) wird mit 0,16 ml (1 M in THF) Tetra-n-butylammoni­ umfluorid behandelt und 25 min bei Zimmertemperatur ge­ rührt. 0,01243 ml Propylenoxid werden zugesetzt und an­ schließend 0,005 ml Methyljodid. Die Lösung wird bei Zim­ mertemperatur gerührt. Nach 3 h zeigt TLC [(N), Rf 0,7] die Anwesenheit des Produkts von Beispiel 1.
Beispiel 12
Zu einer kalten (Eisbad) Lösung von 0,3 g N-Methyl-3- [2-(methylamino)-ethyl]-1H-indol-5-methansulfonamid in 10 ml Ethanol gibt man 0,07 ml Methyljodid und rührt die resultierende Lösung über Nacht bei Umgebungstemperatur. Sie wird dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 angesäuert, mit 25 ml Ethylacetat extrahiert und die saure Schicht zwischen 20 ml gesättigtem Kaliumcarbo­ nat und 20 ml Ethanol verteilt. Die Ethanolschicht wird eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (F) gereinigt. Man erhält 30 mg eines Öls, das gemäß NMR und TLC [(D) Rf 0,5] mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch ist.
Beispiel 13
Man gibt 0,16 ml Jodmethan zu einer gerührten Mischung aus 0,2 g 3-(2-Aminoethyl)-N-methyl-1H-indol-5-methan­ sulfonamid und 0,14 g Natriumhydrogencarbonat in 10 ml Methanol. Die Mischung wird 2 h bei 22° gerührt und 16 h am Rückfluß erhitzt. Weitere 0,5 ml Jodmethan werden zu­ gesetzt. Die Mischung wird 2 h länger am Rückfluß ge­ rührt, filtriert und das Lösungsmittel durch Destilla­ tion unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält ein Öl, das N,N,N-Trimethyl-5-[[(methylamino)-sulfonyl]-me­ thyl]-1H-indol-3-ethanaminiumjodid enthält. 20 ml 50%iges wäßriges Ethanolamin werden zugegeben und die Mischung 1 h am Rückfluß erhitzt. Das Wasser wird abdestilliert und die resultierende Lösung 1 h bei 100°C erhitzt. 25 ml Wasser, 25 ml Ethylacetat und 10 g wasserfreies Kaliumcarbonat werden zugegeben. Das Gemisch wird ge­ schüttelt und kann sich in drei Phasen trennen. Die ober­ ste Ethylacetatschicht wird gesammelt, mit 5 ml Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält 0,1 g Titelverbindung als Gummi. Wie TLC [(D) Rf 0,75 (JPA)] zeigt, ist die Verbindung mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch.
Beispiel 14
Zu einer Lösung von 40 mg Produkt von Präparation 3 in 20 ml Dioxan gibt man 35 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicycano- 1,4-benzochinon und erhitzt das Gemisch 2 h am Rückfluß. Es wird dann abgekühlt und zwischen 20 ml gesättigtem Kaliumcarbonat und 20 ml Ethanol verteilt. Die organi­ sche Schicht wird zu einem Öl (10 mg) eingedampft, das, wie TLC [(F) Rf 0,31] zeigt, das Produkt des Beispiels 1 enthält.
Beispiel 15 (i) 3-(Cyanomethyl)-N-methyl-1-(phenylmethyl)-1H-indol- 5-methansulfonamid
0,4 g 3-(Cyanomethyl)-N-methyl-1H-indol-5-methansulfon­ amid werden in 10 ml redestilliertem Dimethylformamid gelöst und mit 0,132 g Natriumhydrid (80%ige Dispersion in Öl) behandelt. Nach 0,5 h wird die gerührte Suspen­ sion auf -30° abgekühlt und mit 0,19 g destilliertem Benzylchlorid behandelt. Das Gemisch kann sich auf 10° erwärmen, wird 1 h gerührt und dann auf 10 g Eis gegos­ sen. Die Suspension wird filtriert, der Feststoff ge­ sammelt und mit 20 ml Wasser und 30 ml Cyclohexan gewa­ schen. Der Feststoff wird durch Chromatographie (M) ge­ reinigt. Die geeigneten Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum auf 20 ml konzentriert, wobei ein Feststoff auskristallisiert, der gesammelt und getrocknet wird. Man erhält 0,12 g Titelverbindung, Fp. 133 bis 135°. TLC (M) Rf 0,4 (KMnO₄).
(ii) 3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-N-methyl-1-(phenylme­ thyl)-1H-indol-5-methansulfonamid
Eine Lösung von 100 mg Produkt der Stufe (i) in 3 ml etha­ nolischem Dimethylamin (33% Gew./Gew.) wird über 100 mg vorreduziertem, trockenem 10%igem Palladium-oxid-auf- Kohle in 10 ml Ethanol 4 h bei 21° hydriert. Der Kataly­ sator wird abfiltriert (Hyflo) und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Man erhält 100 mg eines Gummis, das durch Chromatographie (B) gereinigt wird und 0,85 mg Ti­ telverbindung als Schaum ergibt. TLC (B) Rf 0,3.
(iii) 3-[2-(Dimethylamino)-ethyl]-N-methyl-1H-indol-5- methansulfonamid
Zu einer gerührten Lösung aus ca. 15 mg Natrium in 3 ml flüssigem Ammoniak, gekühlt auf -60°, gibt man tropfen­ weise 75 mg Produkt von Stufe (ii) in 1 ml Tetrahydro­ furan. Nach 5 min gibt man 0,5 ml Methanol und 0,2 g Ammoniumchlorid zu und dampft das Ammoniak bei 40° ab. Das Gemisch wird im Vakuum konzentriert. Man erhält 0,8 g eines Feststoffs, der durch Chromatographie (F) gerei­ nigt wird und 20 mg Titelverbindung als Pulver liefert, Fp. 160 bis 165°C. Gemäß NMR und TLC [(F) Rf 0,4] ist die Verbindung identisch mit dem Produkt des Beispiels 1.
Beispiel 16 Verbindung mit Fumarsäure (2 : 1)
Eine heiße Lösung aus 590,8 mg Produkt von Beispiel 3 in 7 ml IMS wird in einer einzigen Portion mit einer heißen Lösung aus 128 mg Fumarsäure in 8,0 ml IMS behandelt und das Gemisch auf 25° abgekühlt. Die resultierende Suspen­ sion wird 30 min unter Eiskühlung gerührt und dann fil­ triert. Der Filterkuchen wird mit 2 ml IMS gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 619 mg Titelverbindung, Fp. 204,5 bis 206° (Zers.).
Analyse: für (C₁₄H₂₁N₃O₂S)₂ · C₄H₄O₄
berechnet:
C 54,4%, H 6,6%, N 11,9%;
gefunden:
C 54,1%, H 6,7%, N 11,7%.
Beispiel 17 Verbindung mit Benzoesäure
Eine heiße Lösung aus 590,8 mg Produkt von Beispiel 3 in 7 ml IMS wird in einer einzigen Portion mit einer heißen Lösung aus 244 mg Benzoesäure in 2 ml IMS behandelt. Die Lösung kann sich auf 25° abkühlen. Die resultierende Sus­ pension wird 20 min unter Eiskühlung gerührt und fil­ triert. Der Filterkuchen wird mit 0,5 ml IMS gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 653 mg Titelverbin­ dung, Fp. 173 bis 175°.
Analyse: für C₁₄H₂₁N₃O₂S · C₇H₆O₂
berechnet:
C 60,4%, H 6,5%, N 10,1%;
gefunden:
C 60,3%, H 6,6%, N 9,9%.
Beispiel 18 Verbindung mit Methansulfonsäure (1 : 1)
Eine Lösung aus 0,213 g Methansulfonsäure in 3 ml heißem IMS wird zu einer gerührten Lösung aus 0,597 g Produkt von Beispiel 3 in 9 ml heißem IMS gegeben. Die resultie­ rende, gerührte Lösung kann sich im Verlauf von einer Stunde auf Zimmertemperatur abkühlen, wird dann 20 min in einem Eisbad gekühlt und das Gemisch filtriert. Man erhält 0,642 g des Titelsalzes als Feststoff, Fp. 186 bis 188,5°. TLC (H) Rf 0,23 (Spurenverunreinigungen), 0,52 (JPA, CeIV).
Analyse: für C₁₄H₂₁N₃O₂S · CH₄O₃S
berechnet:
C 46,0%, H 6,4%, N 10,7%;
gefunden:
C 46,0%, H 6,6%, N 10,6%.
Beispiel 19 Verbindung mit Bernsteinsäure (1 : 1)
Eine heiße, geklärte Lösung aus 1,26 g Bernsteinsäure in 10 ml IMS wird bei 70° zu einer gerührten, geklärten Lö­ sung aus 3,14 g Produkt von Beispiel 3 in 60 ml IMS gege­ ben. Ein Feststoff beginnt fast sofort auszukristalli­ sieren und das Gemisch kann sich auf 30° abkühlen. Das gerührte Gemisch wird weiterhin 45 min in einem Eisbad abgekühlt. Der Feststoff wird abfiltriert, mit 35 ml kal­ tem Ethanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man er­ hält 4,17 g Titelverbindung, Fp. 164 bis 165°. TLC (D) Rf 0,7 (JPA, CeIV).
¹H-NMR und GLC zeigen an, daß das Produkt 5,52% (Gew./ Gew.) Ethanol (0,52 Mol) enthält.
Analyse: für C₁₄H₂₁N₃O₂S · C₄H₆O₄ · 0,52 C₂H₆O
berechnet:
C 52,25%, H 6,95%, N 9,6%;
gefunden:
C 51,7%, H 6,95%, N 9,8%.
Beispiel 20 Verbindung mit Chlorwasserstoff (1 : 1)
0,18 ml konz. Chlorwasserstoffsäure werden zu einer ge­ rührten Lösung aus 504 mg Produkt von Beispiel 3 in 4 ml IMS bei 65° gegeben. Das Gemisch kann sich auf 25° ab­ kühlen, wobei ein Feststoff kristallisiert. Man kühlt mit Eis und sammelt den Feststoff durch Filtration. Der Kuchen wird mit 2×1 ml IMS gewaschen und bei verringer­ tem Druck getrocknet. Man erhält 517 mg Titelverbindung, Fp. 214 bis 215°. TLC (G), Rf 0,47 (JPA).
Analyse: für C₁₄H₂₁N₃O₂S · HCl
berechnet:
C 50,5%, H 6,7%, N 12,7%;
gefunden:
C 50,75%, H 6,8%, N 12,6%.

Claims (10)

1. Verbindung der Formel und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich­ net, daß das physiologisch annehmbare Salz ein Säure­ additionssalz ist, das mit einer organischen oder an­ organischen Säure gebildet wird.
3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeich­ net, daß das physiologisch annehmbare Salz ein Hydro­ chlorid, Hydrobromid, Sulfat, Nitrat, Phosphat, Formiat, Mesylat, Citrat, Benzoat, Fumarat, Maleat oder Succinat ist.
4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeich­ net, daß das physiologisch annehmbare Salz das 1 : 1 Succinat ist.
5. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekenn­ zeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung, ausgewählt unter der Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, und ihren physiologisch annehmbaren Salzen und Solvaten, zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält.
6. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie so zubereitet ist, daß sie für die orale Verabreichung für Menschen ge­ eignet ist.
7. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Dosiseinheitsform zubereitet ist, die 0,1 mg bis 100 mg aktiven Be­ standteil enthält.
8. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Dosiseinheits­ form zubereitet ist, die 2 mg bis 40 mg aktiven Be­ standteil enthält.
9. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen oder mehrere weitere therapeutische Mittel, ausgewählt unter An­ algetika, anti-inflammatorischen Mitteln und Anti­ brechmitteln, enthält.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder ihres physiologisch annehmbaren Salzes oder Solvats, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • (A) eine Verbindung der Formel (II) cyclisiert; oder
  • (B) eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) (worin Y eine leicht substituierbare Gruppe bedeutet) oder ein geschütztes Derivat davon mit Dimethylamin um­ setzt; oder
  • (C) eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) (worin W eine Gruppe ist, die unter Bildung der Dime­ thylaminomethylgruppe reduziert werden kann) oder ein Salz oder geschütztes Derivat davon reduziert; oder
  • (D) eine Verbindung der Formel (IX) (worin X ein abspaltbares Atom oder eine abspaltbare Gruppe bedeutet) oder ein Salz davon mit Methylamin um­ setzt; oder
  • (E) eine Verbindung der Formel (XI) (worin R₁₂, R₁₃ und R₁₄ jeweils Wasserstoff oder eine Me­ thylgruppe bedeuten, wobei mindestens einer der Substi­ tuenten R₁₂, R₁₃ und R₁₄ für Wasserstoff steht) mit ei­ nem Methylierungsmittel umsetzt; oder
  • (F) ein quaternäres Ammoniumsalz der Formel (XII) (worin R₁₅ eine Methylgruppe oder die Gruppe -CH₂CH₂R₁₆ bedeutet, wobei R₁₆ für eine Elektronen-abziehende Gruppe steht, und E- ein Anion darstellt) entalkyliert; oder
  • (G) ein Indolin der Formel (XIV) dehydriert; oder
  • (H) ein geschütztes Derivat der Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon einer Reaktion unter­ wirft, um die Schutzgruppe oder -gruppen zu entfernen;
    und erforderlichenfalls oder gewünschtenfalls die ent­ stehende Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon einer oder zwei weiteren Reaktionen unterwirft, die
    • (i) die Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen; und
    • (ii) die Umwandlung der Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon in ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat davon umfassen.
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