DE3524004A1

DE3524004A1 - Generator fuer kurzlebige radionuclide

Info

Publication number: DE3524004A1
Application number: DE19853524004
Authority: DE
Inventors: Shmuel Tel Aviv Abrashkin; David Rehovot Issachar; Jacob Rehovot Tromper
Original assignee: State of Israel
Current assignee: State of Israel
Priority date: 1984-07-06
Filing date: 1985-07-04
Publication date: 1986-02-06
Also published as: FR2567307A1; FR2567307B1; IL72321A; US4876073A; GB8517005D0; GB2161979B; IL72321A0; GB2161979A

Description

Beschreibung

Die Erfindung betrifft Generatoren für kurzlebige Radionuclide für die Verwendung in der Medizin und insbesondere bei diagnostischen Verfahren, wie der Angiocardiographie. Die Erfindung betrifft weiterhin ein neues Verfahren zur Herstellung eines Osmium-Komplexes, welcher in einer Art derartiger Generatoren verwendet wird.

Die Angiographie mit einem ersten Durchgang eines Radionuclide und anschließender Bolusverabreichung wurde hauptsächlich für den Nachweis und die quantitative Bestimmung von intracardialen Shunts, Bewertungen der rechten und linken Ventrikelejektionsfraktion, Messung von cardialem Output und verschiedenen anderen cardialen Parametern verwendet. Dieses Verfahren hat sich als wertvoll für die nicht-invasive Bewertung einer Vielzahl von erblichen . oder erlangten cardiovaskularen Krankheiten, insbesondere bei Kindern, erwiesen. Es muß ein kurzlebiges Radionuclid verwendet werden. Dasjenige, das heute in größtem Ausmaß verwendet wird, ist Technetium-99m, welches hauptsächlich als Natriumpertechnetat mit einem γ von 140 keV und einer physikalischen Halbwertszeit von 6 Stunden verwendet wird. Es wurden weiterhin Generatorsysteme aus Cd-109 —# Ag-109m und Os-191 —* Ir-191m beschrieben. Im Falle des Cd/Ag-Generators beträgt die Halbwertszeit 1,26 Jahre von Cd, was ein Problem darstellt, wenn ein Durchbruch auftritt. Es wurde ein Rubidium-81-Krypton-81m-Generator entwickelt mit einejc Rb-Halbwertszeit von 4,7 Stunden und einer Krypton-Halbwertszeit von 13»1 Sekunden. Krypton-81m ist für längere Untersuchungen gut geeignet, es ist jedoch für die Angiocardiographie nicht geeignet, da es leicht durch die Lungen eliminiert wird.

Ein weiterer ultrakurzlebiger Generator ist Ba-137m mit einer Halbwertszeit von 2,55 Minuten. Jedoch ist seine Photonenergie von 662 keV für die Verwendung mit Gammakameras des Anger-Typs zu hoch. Ein weiterer Generator ist der Hg-195 —} Au-195m-Generator, dessen Tochter eine Halbwertszeit von 30,5 Sekunden aufweist, während der Stammteil eine Halbwertszeit von 40 Stunden besitzt.

Die Erfindung betrifft einen Generator für die Erzeugung von Radionucliden mit extrem kurzer Halbwertszeit für die Verwendung in der medizinischen Diagnostik und insbesondere für die Verwendung in der Angiocardiographie bei Erwachsenen und bei Kindern.

(1) Der neue Typ des Radionuclid-Generators beruht auf dem Konzept, daß eine anorganische Trägersäule zur Verfügung gestellt wird, auf die ein geeignetes Ionenaus tauschmittel gegeben wird, welches eine geeignete Verbindung fest binden kann oder welche das radioaktive Stamm- bzw. Mutterelement komplexieren kann, so daß ein stationärer Zustand zwischen Stamm- bzw. Mutterverbindung und dem Tochternuclid mit kurzer Lebensdauer, welches aus dem Stammnuclid entsteht, aufrechterhalten werden kann.

Die Erfindung wird hauptsächlich anhand einer bevorzugten Ausführungsform erläutert, welche auf der Grundlage von ¹⁹¹Os beruht, wobei man ^191mir erhält. Wie im folgenden näher erläutert, können andere Generatoren*.auf

der Grundlage von ¹⁷⁸W ¹⁷⁸Ta- oder ^195mHg ^195mAu-Systemen oder dergl. geschaffen werden.

Die folgende Beschreibung betrifft insbesondere die Ausführungsform des Generators auf der Grundlage von Os/Ir.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform eines Generators für kurzlebige Radionuclide gemäß der Erfindung wird

1 Q1

eine Säule verwendet, welche mit ^ Os beladen ist, welches eine Halbwertszeit von 15,5 Tagen aufweist, wobei man ^mIr erhält, das eine Halbwertszeit von 4,9 Sekunden besitzt, wobei man ein γ von 129 keV und Röntgenstrahlen von 65 keV erhält,und vorteilhaft im Zusammenhang mit einem Spülmittel bzw. Scavenger arbeitet, wobei der Durchbruch bzw. Breakthrough von Osmium bei sehr niedrigen Werten gehalten wird.

In Anlehnung an die angelsächsischen Gepflogenheiten werden in der vorliegenden Anmeldung auch die Ausdrücke "Scavenger" und "Breakthrough" verwendet.

Die Erfindung betrifft-weiterhin ein neues Verfahren zur Herstellung eines Osmium-Komplexes, der zur Beschickung der Säule verwendet wird. Das Verfahren ist relativ einfach, und man erhält ein reines Produkt in hoher Ausbeute und der Komplex besitzt für die beabsichtigten Zwecke besonders günstige Eigenschaften.

Das Verfahren zur Erzeugung des Osmium-Komplexes, der in dem erfindungsgemäßen Radionuclid-Generator verwendet wird, umfaßt die Umsetzung von Osmiummetall, im allgemeinen in Pulverform, mit Natriumhydroxid und Natriumhypochlorit unter Bildung eines Komplexes der Formel Na₂[OsO^(OH)₂L welcher angesäuert wird, wobei OsO^ mittels eines geeigneten Lösungsmittels, wie Chlorofp.rm oder Tetrachlorkohlenstoff, extrahiert wird, und mittels Natriumhydroxid in den oben definierten Komplex überführt wird. Reduktion mit Formaldehyd ergibt Na₂[OsO₂(OH)^], welches mit Chlorwasserstoffsäure unter Bildung des gewünschten Komplexes umgesetzt wird, der im folgenden als Os(VI)-A bezeichnet wird und von dem

man annimmt, daß er hauptsächlich aus ₂₂^ möglicherweise zusammen mit geringeren Mengen an Na₂[OsO₂(OH)₂Cl₂], besteht. Das verwendete hydrophobe Lösungsmittel dient zur Abtrennung der Osmiumverbindung aus den Salzen und Oxidationsmitteln, die in der nächsten Herstellungssstufe stören könnten. Formaldehyd ist das bevorzugte Reduktionsmittel, da es die vollständige Wiedereinführung der Osmiumverbindungen in die wäßrige Phase ermöglicht.

Das Verfahren zeichnet sich durch eine hohe Gesamtausbeute an Komplex, berechnet als Osmiummetall-Ausgangsmaterial, aus. Die Ausbeute liegt über 90%. Das Verfahren ist einfach und läuft schnell ab und es ist nur etwa eine Stunde für die Anfangsauflösung des Osmiummetallpulvers erforderlich. Die anderen Stufen, welche einfache Reaktionen sind mit Lösungsmittel-Extraktionsstufen, verlaufen schnell und ohne Probleme. Die für die Bildung des Os(VI)-A-Komplexes erforderliche Gesamtzeit beträgt etwa 15 bis 20 Minuten, wenn man von dem aufgelösten Osmium ausgeht. Der so erhaltene Komplex wird an einem geeigneten Träger in einer Säule sorbiert. Gute Ergebnisse werden mit einem als SG-336 bezeichneten System erhalten, welches Aliquot 336, sorbiert an Silikagel, ist.

Die Gewinnung an Iridium beträgt etwa 50%, wenn die EIuierung mit Salzlösung bei einem geeigneten pH-Wert, wie einem pH-Wert von 1, erfolgt, wobei der Durchftruch (Breakthrough) des Osmiums sehr niedrig ist (in der Größenordnung von 0,05%), wenn kein Scavenger verwendet wird. Es ist bevorzugt, eine weitere Säule mit einem Os-Scavenger, wie 2,3-Dihydroxybenzoesäure, 3,4,5-Trihydroxybenzoesäure oder dergl., vorzusehen. Wenn dies erfolgt, beträgt die Ir-Gewinnung etwa 35%, wobei der Durchbruch so niedrig wie etwa 0,0025% Osmium ist.

Es wurde gefunden, daß das System Aliquot 336/Silikagel besonders bevorzugt ist und daß die Zersetzung des Trägers durch das radioaktive Material vernachlässigbar ist.

Der so erzeugte Generator wird bevorzugt bis zu seiner Verwendung bei niedriger Temperatur (etwa. O bis 4⁰C) gelagert und unter diesen Lagerungsbedingungen findet kein Abbau der hochaktiven Generatoren während einer Zeit von etwa 14 Tagen statt. Anstelle des gewählten An-Ionenaustauschers können andere Anionenaustauscher verwendet werden, obgleich der gewählte besonders vorteilhaft erscheint. Die Verwendung eines organischen Anionenaustauschers, welcher von einem geeigneten, anorganischen Träger getragen wird, ist ein besonders wichtiges Merkmal. Es wurden verschiedene Verhältnisse von Aliquot 336 an Silikagel geprüft," und zufriedenstellende Ergebnisse wurden mit 10 bis 35% (Gew./Gew.) Aliquot 336 auf Silikagel erhalten. Im allgemeinen werden etwa 1 ml Silikagel mit etwa 8 mg Os, berechnet als Metall, oder etwa 16 mg, berechnet als Komplex, beschickt. Dieser enthält eine bestimmte Fraktion an radioaktivem Isotop (etwa 10 ), die Gesamtmenge an radioaktivem Os beträgt etwa 500 bis 800 mCi, obgleich Beschickungen bis etwa 1000 mCi/g verwendet werden können.

Das verwendete Silikagel besitzt bevorzugt eine kleine Teilchengröße in der Größenordnung von 30 bis 40/um.

In der beschickten Säule existiert ein stationärer. Zustand zwischen ^ Os und " ^mIr, welches eine Halbwertszeit von 4,9 Sekunden besitzt. Wird die Säule verwendet, wird sie mit einer Lösung von pH 1, im allgemeinen angesäuerter Salzlösung, eluiert, und eine Menge von etwa 1 bis etwa 1,5 ml dieser Lösung wird mit etwa 7 bis 8 ml gepufferter Salzlösung vermischt und dem Patienten

bei einem End-pH-Wert von etwa 3,5 intravenös injiziert. Für die Radio-Angiographie variiert die eluierte Menge zwischen 20 und 100 mCi entsprechend dem Patienten. Da die Wiedergewinnung von Ir in der Größenordnung von 35% liegt und der Durchbruch von Os in der Größenordnung von 2 χ 10" ⁰A₁ werden nur sehr geringe Mengen an Os verabreicht, und das Verfahren kann wiederholt werden, ohne daß der Patient übermäßiger Strahlung ausgesetzt ist und ohne eine Hintergrundbestrahlung, welche stört, aufrechtzuerhalten.

Auf die mit dem Os-Komplex beschickte Säule folgt bevorzugt eine Scavengersäule einer Substanz, von der bekannt ist, daß sie ein wirksames Komplexierungsmittel für Osmium ist. Die verwendeten Säulen werden hergestellt, indem man das SG-336-Material in einer wäßrigen Lösung mit einer Substanz, wie 2,3-Dihydroxybenzoesäurekatechol oder 3,^,5-Trihydroxybenzoesäure, tränkt. Durch die Verwendung dieser Scavenger wird das Verhältnis Ir/Os wesentlich verbessert.

Vorversuche mit Labortieren haben die Nützlichkeit und Verwendbarkeit des neuen Generators für die Verwendung als Quelle für die Radio-Angiographie bestätigt.

Ähnliche Tests für die Erzeugung kurzlebiger Nuclide können auf der Grundlage anderer radioaktiver Elemente durchgeführt werden. Beispielsweise kann man die folgenden verwenden: >.

I. ¹⁷⁸W -» ¹⁷⁸Ta
(21,7 Tage) (9,3 min)

Man erhält Röntgenstrahlen mit 55 und 65 KeV. 35

Die aktive Verbindung wird bevorzugt in Form einer Wolfram (V oder VI)-säure auf eine Säule gegeben, welche ein Anionenaustauschmittel als Träger enthält. Biorad AG 1x8 kann verwendet werden; die Eluierung erfolgt mit O,15N

■5 HCl + 0,01% H₂O₂.

II. ^195mHg -> ^195mAu (41,6 h) (30,5")

Man erhält Röntgenstrahlen mit 262 KeV.

Das aktive Material wird bevorzugt in Form eines Quecksilber (II)-nitrats Hg(NO^)₂, eines Zinksulfids mit Siliciumdioxid- bzw. Silikagel als Träger in einer Säule verwendet. Die Eluierung erfolgt mit Natriumthiosulfat.

Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.

Beispiel

(a) Zu 10 ml Natriumhypochlorid-Lösung (bestehend aus 500 mg NaOH, gelöst in 5%iger wäßriger NaOCl-Lösung) gibt man 100 mg radioaktives Osmiumpulver (5 Ci) (etwa lOOmesh). (b)Das Gemisch wird etwa 2 h bei Zimmertemperatur gerührt (z.B. mit einem magnetischen Rührer), wobei man eine klare, rotgefärbte Lösung (Vorratslösung) erhält.

(c) Zu 0,6 ml der Osmium-Vorratslösung (300 mCi) gibt man einige Tropfen 4N HCl, wodurch die Lösung einen sauren pH erhält. ,.

(d) Die Osmiumverbindung wird dann aus der wäßrigen Lösung durch Zugabe von 1 ml Chloroform (CHCl₅) extrahiert. Zu diesem Zeitpunkt wandern mehr als 90% der Osmiumverbindung von der wäßrigen in die organische Phase. Zu der getrennten, wäßrigen Phase gibt man 1 ml frisches Chloroform zur Extraktion des Restes der Osmiumverbin-

dung aus der wäßrigen Phase. Die wäßrigen Fraktionen werden dann verworfen, während die organischen Fraktionen vereinigt werden.

(e) Die vereinigten organischen Phasen werden mit

2 ml doppelt destilliertem Wasser gewaschen. Die wäßrige Phase wird dann verworfen, während die organische Phase für die nächste Stufe verwendet wird.

(f) ' Zu der organischen Phase (in der die Osmiumverbindung gelöst ist) gibt man 1 ml %N NaOH und vermischt gut.

Zu diesem Zeitpunkt ist die wäßrige Fraktion (am oberen Teil des Reagenzglases) klar und rotgefärbt, während die organische Phase (am Boden des Reagenzglases) klar und nichtgefärbt ist. Die wäßrige Fraktion wird dann gesammelt, während die organische Fraktion verworfen wird.

(g) Zu der klaren, rotgefärbten, wäßrigen Lösung gibt man 1 ml 30%ige Formaldehydlösung, wobei man sofort eine klare, purpurgefärbte Lösung erhält. Zu dieser Lösung gibt man 0,5 ml konz.Chlorwasserstoffsäure und erhält eine klare, karamelfarbene Lösung [Os(VI)-A], deren Aktivitat 280 mCi beträgt.

(h) Os(VI)-A wird dann auf eine SG-336(1O%) 4 χ 55 mm-Säule gegeben und dann mit 10 ml Salzlösung von pH 1 gewaschen, wobei Verunreinigungen und auch etwas Iridium entfernt werden. Die so erhaltene Säule ist für die Verwendung fertig.

₁₃ · 352Λ00Α

O-191 —^ I -191_m Generatoren

Leistung

ohne Scavenger mit Scavenger

Ir-Wiedergewinnung (%) 50 35

Os-Durchbruch (%) 8,10"² 2,1O^--⁵

£ = Anreicherungsfaktor 630 17 500 Lagerungsbeständigkeit = 4 Wochen

In einem weiteren Versuch wird der Os(VI)-A-Komplex auf Silikagel gegeben, welches mit 10% (Gew./Gew.) Methyltridodecylammoniumchlorid (als SG-MTDAC bezeichnet) imprägniert ist. Die Teilchengröße des Silikagels liegt im Bereich von 30 bis 60 Mikron.

Man erhält die folgenden Ergebnisse:

Ir-Wiedergewinnung: ohne Scavenger - 60%

mit Scavenger - 35% Os-Durchbruch: ohne Scavenger - 10 %

mit Scavenger - 4,10" % Anreicherungsfaktor: ohne Scavenger - etwa 6000 mit Scavenger - etwa 88 000 Die Lagerungsbeständigkeit beträgt ebenfalls etwa 4 Wochen. Der extrem niedrige Durchbruch ist von äußerster Wichtigkeit.

i.

Anstelle der obigen quaternären Ammoniumverbindung können andere Ammoniumverbindungen mit mindestens zwei Alkylgiuppen mit mindestens 8 und bevorzugt 10 Kohlenstoffatomen verwendet werden. Es können auch Verbindungen mit mindestens einer Phenylgruppe und mindestens einer Alkylgruppe mit mindestens 8 Kohlenstoffatomen verwendet werden, wobei man ähnliche Ergebnisse erhält.

ORIGINAL INSPECTED

Claims

15 5039 AW/My

STATE OF ISRAEL, PRIME MINISTER'S OFFICE, ISRAEL ATOMIC ENERGY COMMISSION, SOREQ NUCLEAR RESEARCH CENTER

Yavne 70600, Israel

20

Generator für kurzlebige Radionuclide

25 Patentansprüche

Generator für kurzlebige Radionuclide, dadurch gekennzeichnet, daß er eine Säule aus einem ein Ionenaustauschmittel tragenden, anorganischen Träger umfaßt, 30 daß auf ihn eine chemische Verbindung, die das Stammradionuclid ist, gegeben wird, wodurch ein stationärer Zustand mit dem Tochterradionuclid entsteht, wobei das letztere selektiv aus der Säule eluiert werden kann.

2. Generator nach Anspruch 1 für ultrakurzlebige
Radionuclide, dadurch gekennzeichnet, daß das Stammnuclid ¹⁹¹Os und das Tochternuclid ^191mir sind.

3. Generator nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß ¹⁹¹Os in Form eine
niert wurde, vorliegt,

1Q1
daß ⁷ Os in Form eines Os(VI)-A-Komplexes, wie er defi-

4. Generator nach Anspruch 2 oder 3» dadurch gekennzeichnet, daß das Ionenaustauschmittel ein Anionenaustauschmittel und der Träger Silikagel sind.

5. Generator nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Ionenaustauschmittel eine quaternäre Ammoniumverbindung ist.

6. Generator nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Ionenaustauschmittel Aliquot 336 tragendes Silikagel ist.

7. Generator nach einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß auf die den Komplex tragende
Säule ein weiterer Teil der Säule oder eine andere getrennte Säule folgt, die ein Spülmittel bzw. ein

Scavenger für Osmium enthält.

8. Generator nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Spülmittel Catechol, 2,3-Dihydroxybenzoesäure oder 3,4,5-Trihydroxybenzoesäure ist. ₄.

9. Generator nach einem der Ansprüche 2 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Osmium-Beschickung etwa 4 bis 16 mg/g anorganischem Träger beträgt.

10. Generator nach einem der Ansprüche 2 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß eine Einrichtung für die Eluierung des radioaktiven Iridiums und für die Injektion an einen Patienten vorgesehen ist.

11. Generator für die Herstellung ultrakurzlebiger Radionuclide auf der G:
wie zuvor beschrieben.

Radionuclide auf der Grundlage eines Os-Komplexes,

12. Generator nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Stammradionuclid ' ntf und das Tochternuclid ¹⁷⁸Ta sind.

13. Generator nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Stammnuclid in Form von Wolframsäure in einer anorganischen Säule als Träger vorliegt, wobei auf die Säule ein Anionenaustauschmitte1 gegeben wird.

14. Generator nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Stammradionuclid -^¹¹¹Hg und das Tochternuclid ^195mAu sind.

15· Verfahren zur Herstellung eines Osmiumkomplexes für die Beschickung eines Generators nach einem der An-Sprüche 2 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man Osmiummetall in einer Hypochlorit/Hydroxid-Lösung löst, den so gebildeten Komplex ansäuert, die Osmiumverbindung mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel extrahiert, die organische Phase wäscht, eine wäßrige Base zugibt, damit die Osmiumverbindung in die wäßrige Phase wandert, ein Reduktionsmittel zugibt, anschließend ansäuert, wobei man einen als Os(VI)-A definierten Osmiumkomplex erhält.

16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Extraktionsmittel Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff verwendet.

17. Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß die zugegebene Base Natriumhydroxidlösung ist.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reduktionsmittel Formaldehyd verwendet.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 17,

-5 dadurch gekennzeichnet, daß das Osmium etwa 10 bis

-6 191
etwa 10 Os enthält.

20. Verfahren zur Herstellung des Os(VI)-A-Komplexes, wie zuvor definiert.

21. Verfahren zur Herstellung eines Radionuclid-Generators nach einem der Ansprüche 2 bis 11, dadurch gekennzeichnet , daß man die Säule mit anionischem Austauschmittel beschickt, welches ein anorganisches Material mit einem Os-Komplex, erhalten gemäß einem Verfahren nach einem der Ansprüche 15 bis 20, als Träger enthält.

22. Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren

Ί ΟΊ τη

Lösung von Ir, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Säule nach einem der Ansprüche 2 bis 11 mittels ^. einer wäßrigen Lösung bei niedrigem pH (etwa pH 1) eluiert und diese einer Menge einer Salzlösung beimischt, um eine Lösung mit einem End-pH von etwa 3,5 zu erhalten.

23. Verfahren zur Durchführung einer Radionuclid-

Angiographie, dadurch gekennzeichnet, daß man dem Patienten eine injizierbare Lösung, erhalten nach Anspruch 22, verabreicht und den Test durchführt.