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Cytostatikahaltiges pharmakadepot
DE3513938A1
Germany
- Other languages
English - Inventor
Elvira Dr. 6072 Dreieich Dingeldein Helmut Dipl.-Biol. Dr. 6100 Darmstadt Wahlig - Current Assignee
- Merck Patent GmbH
Worldwide applications
Application DE19853513938 events
1985-04-18
1985-04-18
1986-10-23
Status
Withdrawn
Description
translated from
Merck Patent Gesellschaft
mit beschränkter Haftung
mit beschränkter Haftung
6100 Darmstadt
Cytostatikahaltiges Pharmakadepot
Die Erfindung betrifft ein im Körper implantierbares Pharmakadepot
zur kontrollierten verzögerten Freisetzung von Cytostatika.
Im Körper inplantierbare Materialien, die Cytostatika enthalten, sind in großer Zahl bekannt. Als Basismaterialien
sind sowohl organische Polymere wie z.B. Polyglycolide, Polylactide, Silikongummi, Polycarbonsäuren, Kollagen oder
Gelatine genannt als auch anorganische Materialien wie z.B. gesintertes oder gepreßtes Tricalziumphosphat.
Die bisher vorgeschlagenen Materialien sollen in vorgefertigter Form geliefert und vom Chirurgen an geeigneter
Stelle implantiert werden. Neben der Aufgabe als Wirkstoffdepot zu wirken, haben diese Materialien in der Regel
keine weitere Funktion. In vielen Fällen wie z.B. bei der Sanierung von Knochendefekten ist es jedoch so,
daß das Implantat auch stützende oder tragende Funktionen übernehmen muß. So z.B., wenn bei der Entfernung
. bösartig befallener Knochenteile die Stabilität des verbleibenden Knochens nicht mehr gewährleistet ist, oder
wenn bei der Sanierung eines Defekts eine Prothese implantiert werden muß. In diesen Fällen ist es außerdem
wesentlich, daß das Material dem Defekt optimal angepaßt werden kann.
PAT LOG 14/1 280385
-X-
Es bestand daher ein Bedürfnis nach einem Material, das sowohl in vorgefertigter Form geliefert werden kann als
auch in einer Form zur Verfügung gestellt werden kann, die es dem Chirurgen erlaubt, das Material optimal den
örtlichen Gegebenheiten anzupassen, das in der Lage ist, auch stützende und tragende Funktionen zu erfüllen und
das darüber hinaus auch das inkorporierte Cytostatikum in zuverlässig reproduzierbarer Weise in wirksamen Mengen
freisetzt.
Diese Aufgabe wurde durch die vorliegende Erfindung gelöst. Es wurde nämlich gefunden, daß ein an sich als
Knochenzement bekanntes Kunststoff material auf Basis von
Polyacrylaten und/oder Polymethacrylaten auch als Basismaterial für ein cytostatikumhaltiges Wirkstoffdepot geeignet
ist und dabei alle Voraussetzungen in Bezug auf Festigkeit und Formgebung erfüllt, das aber auch in der
Lage ist, das Cytostatikum in wirksamen Mengen freizusetzen, wenn dem Basismaterial eine Aminosäure zugemischt
wird, insbesondere dann, wenn die Aminosäure in einer speziellen Korngröße eingesetzt wird.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein im Körper implantierbares
Pharmakadepot zur kontrollierten verzögerten Freisetzung von Cytostatika, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß ein Kunststoff auf Basis von Polyacrylaten und/oder Polymethacrylaten ein Cytostatikum und zumindest
eine Aminosäure enthält.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Vorprodukt zur Herstellung eines solchen Pharmakadepots, das etwa 50
bis 75 Gew.% eines feinteiligen Polymerisats von Acryl-
und/oder Methacrylsäureestern, das gegebenenfalls weitere Zusätze wie z.B. Röntgenkontrastmittel, Farbstoffe
und Katalysatoren enthalten kann, 1 bis 15 Gew.%
PAT LOG 14/1 280385
einer Aminosäure, 0,1 bis 4 Gew.% eines Cytostatikums
und 20 bis 45 Gew.% eines Acryl- und/oder Methacrylsäureestermonomeren
enthält, das gegebenenfalls weitere Zusätze wie z.B. Stabilisatoren und Polymerisationsbeschleuniger
enthält.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung eines solchen Pharmakadepots, das
dadurch gekennzeichnet ist, daß man etwa 50 bis 75 Gewichtsteile eines feinteiligen Polymerisats von
Acryl- und/oder Methacrylsäureestern, das gegebenenfalls weitere Zusätze wie z.B. Röntgenkontrastmittel,
Farbstoffe und Katalysatoren enthalten kann, 1 bis 15 Gewichtsteile einer Aminosäure, 0,1 bis 4
Gewichtsteile eines Cytostatikums und 20 bis 45 Gewichtsteile eines Acryl- und/oder Methacrylsäureestermonomeren,
das gegebenenfalls weitere Zusätze wie z.B. Stabilisatoren und Polymerisationsbeschleuniger
enthält, zu einer halbfesten Paste vermengt, diese in eine gewünschte Form bringt und durch PoIymerisation
und Vernetzung aushärten läßt.
Gegenstand der Erfindung ist schließlich auch die Verwendung eines solchen Pharmakadepots bei der Bekämpfung
von Tumoren.
Die Kunststoffmaterialien auf Basis von Polyacrylaten
und/oder Polymethacrylaten, die als Ausgangsmaterialien zur Herstellung des erfindungsgemäßen
Pharmakadepots eingesetzt werden, sind an sich bekannt. Sehr gebräuchlich ist z.B. ein Knochenzement,
der in einer Normalpackung 2 Beutel mit je etwa 40 g Pulver und 2 Ampullen mit je 20 ml Flüssigkeit
enthält. Das Pulver ist ein feines Perlpolymerisat aus Methacrylsäuremethylester mit einem
Copolymeranteil von Acrylsäuremethylester.
PAT LOG 14/1 280385
Als Katalysator sind dem Pulver etwa 0,5 % Dibenzoylperoxid zugesetzt. Zur Kennzeichnung des Materials sind bei
der Herstellung Spuren von Chlorophyll mit einpolymerisiert. Als Röntgenkontrastmittel kann das Pulver gegebenenfalls
zusätzlich z.B. Zirkondioxid enthalten. Die zugehörige Flüssigkeit besteht aus monomerem Methacrylsäuremethylester,
dem als Polymerisationsbeschleuniger etwa 0,7 % Dimethyl-p-toluidin sowie als Stabilisator Spuren von
Hydrochinon zugesetzt sind. Auch diese Flüssigkeit ist in der Regel zur Kennzeichnung mit Spuren von Chlorophyll
eingefärbt. Das in Polyethylenbeutel abgepackte Pulver ist mit Ethylenoxid sterilisiert. Die Flüssigkeit ist
steril filtriert und in Glasampullen abgefüllt.
Beim Zusammenmischen von zwei Gewichtsteilen Pulver mit einem Gewichtsteil Flüssigkeit reagiert das Dibenzoylperoxid
mit dem Dimethyl-p-toluidin in der Flüssigkeit, wodurch die radikalische Polymerisation angeregt wird.
Die Mischung ist so abgestimmt, daß sie schon nach etwa einer Minute als teigige Paste verwendet werden kann.
Diese Paste bleibt für mehrere Minuten knetbar und beginnt dann unter Wärmeentwicklung auszuhärten. Nach etwa
5 bis 10 Minuten ist die Polymerisation im wesentlichen abgeschlossen. Während der Polymerisation, solange
die Paste noch formbar ist, kann diese in jede gewünschte Form gebracht werden, also z.B. zum Ausfüllen
von Knochenhöhlen oder zum Einzementieren von Prothesen direkt in den Körper gebracht oder zur Herstellung
von Formkörpern verwendet werden, die extrakorporal aushärten und danach an beliebigen Körperstellen
eingesetzt werden können.
PAT LOG 14/1 280385
Erfindungsgemäß wird diesem Basismaterial ein Cytostatikum
zugesetzt. Dieses kann als feinverteiltes Pulver den übrigen Bestandteilen, also dem Präpolymeren und dem
Monomeren zugemischt und so in dem entstehenden Polymerisat homogen verteilt werden. Es kann aber auch bereits
bei der Herstellung des Präpolymerisats in dieses eingearbeitet werden.
Cytostatika sind in großer Zahl bekannt und im Prinzip sind alle für den erfindungsgemäßen Zweck verwertbar,
soweit sie mit den übrigen Bestandteilen des Depots verträglich sind und durch die beim Auspolymerisieren des
Materials entstehende Wärme nicht zerstört werden. Vorzugsweise werden jedoch Adriamycin, 5-Fluoro-uracil und
Methotrexat eingesetzt, wobei insbesondere mit Methotrexat
sehr gute Ergebnisse erzielt werden.
Das Cytostatikum wird in wirksamen Mengen eingesetzt, die je nach dem verwendeten Wirkstoff unterschiedlich
sein können. In der Regel wird eine solche Menge eingearbeitet, daß sich in dem Pharmakadepot eine Konzentration
von etwa 0,1 bis 4 Gew.% ergibt. Bevorzugt sind insbesondere bei Methotrexat Konzentrationen von
0,2 bis 2 Gew.% und insbesondere von 0,4 bis 1 Gew.%.
Wesentlich für eine zuverlässige Freisetzung des Wirkstoffs ist die zusätzliche homogene Einarbeitung einer
Aminosäure, wobei dabei relativ große Mengen von etwa
1 bis 15 Gew.% notwendig sind, die gewünschte Freisetzung des Wirkstoffs zu fördern. Bevorzugt werden etwa
2 bis 10 Gew.% und insbesondere etwa 3 bis 8 Gew.% eingesetzt. Geeignet sind im Prinzip alle natürlichen
und sowohl mit dem Basismaterial als auch physiologisch verträglichen Aminosäuren, wobei insbesondere einbasische
Aminosäuren mit Molekulargewichten von etwa 75 bis 200 in Betracht kommen wie z.B. Glycin, Alanin, Histidin,
Leucin, Threonin und Arginin.
PAT LOG 14/1 280385
Besonders bevorzugt wird Arginin eingesetzt.
Als besonders überraschend hat sich herausgestellt, daß nicht nur die Menge der Aminosäure einen Einfluß auf
die Freisetzung des Cytostatikums ausübt, sondern auch deren Korngröße. So wurde gefunden, daß insbesondere
Korngrößen < 125 pm eine vorteilhaft gleichmäßige und
reproduzierbare Freisetzung bewirken. Dazu können die handelsüblichen Materialien eingesetzt werden von denen
Teilchen mit Durchmessern oberhalb 125 pm abgetrennt
sind.
Es muß an dieser Stelle darauf hingewiesen werden, daß die Charakterisierung eines Teilchen durch die Teilchengröße
bzw. den Durchmesser streng genommen nur bei Isometrischen Teilchen möglich ist, die also in allen drei
Dimensionen gleiche Abmessungen besitzen (im Idealfall die Kugel). Dies ist bei dem handelsüblichen Material
z.B. dem von E. Merck unter der Art.-Nr. 1542 erhältlichen Arginin auch der Fall. Überraschender Weise wurde
jedoch festgestellt, daß die mit einem solchen Material erzielten guten Ergebnisse durch eine Veränderung der
Form der Aminosäureteilchen noch verbessert werden können. So kann durch eine Mikronisierung der Teilchen, wobei
ein stäbchenförmiges Material gewonnen wird, das nach der Kornanalyse durch Luftstrahlsiebung zu mindestens
95 Gew.% aus Teilchen < 50 pm besteht, eine weitere
deutliche Verbesserung Freisetzung erreicht werden.
In noch stärkerem Maße verbessert wird die Freisetzung des Wirkstoffs durch eine Lyophilisierung der Aminosäure.
Dabei werden z.B. im Falle des Arginins nadelförmige
Teilchen gewonnen, die ein Verhältnis von kleinster zu größter Dimension von etwa 1 zu 2 bis 1 zu 20
aufweisen. Die Länge dieser Teilchen kann bis zu mehreren 100 pm betragen, die Dicke ist jedoch in der Regel
deutlich unter 50 pm.
PAT LOG 14/1 280385
- r-
Aus diesen Beispielen wird deutlich, daß eine zusätzliche Verbesserung der Wirkstofffreisetzung dadurch erreicht
werden kann, daß die Aminosäureteilchen verkleinert und/ oder in eine von der Kugelform weitgehend abweichende
Form gebracht werden. Als fiktive "Durchmesser" eines solchen z.B. nadel- oder stäbchenförmigen Teilchens soll
der eines kugelförmigen Teilchens gleichen Volumens verstanden werden. Im Sinne dieser Definition besitzt also
ein stäbchenförmiges Teilchen mit einer Länge von etwa 500 μπι und einer Dicke von etwa 50 [am ebenfalls einen
"Durchmesser" von etwa 125 μΐη. Besonders bevorzugt sind
Teilchen mit einem "Durchmesser" von unterhalb 50 \m
und Stäbchen- oder Nadelform.
Die Zumischung der Aminosäure zu dem Basismaterial erfolgt
analog der des Cytostatikums, wobei gegebenenfalls auch eine Vormischung von Aminosäure und Cytostatikum
erfolgen kann oder die Aminosäure auch in das Präpolymere eingearbeitet werden kann.
Obwohl das erfindungsgemäße Pharmakadepot in erster Linie zur Bekämpfung von Tumoren eingesetzt wird, kann es
doch vorteilhaft sein, dem Pharmakadepot zusätzlich noch Wirkstoffe anderer Wirkrichtungen beizufügen, insbesondere
Antibiotika und/oder Antiseptika zur Bekämpfung oder Verhinderung von Infektionen am Implantationsort. Antibiotika
sollten möglichst sowohl gegen grampositve als auch gramnegative Erreger wirksam sein und sollten bei
den Erregern keine oder nur eine verzögerte Resistenz hervorrufen. Beispielsweise als geeignet können Aminoglycosidantibiotika
wie Amikacin, Butirosin, Didesoxykanamycin B (DKP), Fortimycin, Gentamycin, Kanamycin, Lividomycin,
Neomycin, Netilmicin, Ribostamycin, Sagamycine, Seldomycine und deren Epimere, Sisomicin, Sorbistin, Tobramycin,
Streptomycine, Linkomycine wie Clindamycin,
PAT LOG 14/1 280385
Lincomycin und Rifamycine wie Rifampicin und Rifamycin genannt werden. Als Antiseptika kommen z.B. Bromchlorophen,
Hexetidin, Buclosamid, Salicylsäure, Cernitrat, Chlorhexidin, 5-Chlor-8-hydroxy-chinolin, Kupfer-8-hydroxychinolat,
Acridinoränge, Undecensäure, Undecoyliumchlorid, Silbersalze wie Silbersulfadiazin, Mafenid, Nitrofurazol,
Cloflucarban, Tribromsalan, Taurolin und Noxythiolin in Frage. Auch diese zusätzlichen Wirkstoffe, deren Art und
Menge sich nach der gewünschten zusätzlichen Wirkung richtet, können den anderen Materialien auf an sich übliche
Weise, vorzugsweise in feinverteilter Pulverform, zugemischt werden, wobei auch hier gegebenenfalls eine Vormischung
mit einzelnen der anderen Bestandteilen oder eine Einarbeitung in das Präpolymerisat erfolgen kann.
Wie bereits erwähnt, kann das erfindungsgemäße Pharmakadepot fertig auspolymerisiert und damit in vorbestimmter
Form zur Verfügung gestellt werden. Dies wird insbesondere dann sein, wenn z.B. beim Einsatz in Weichteilen
lediglich die Funktion als lokale Wirkstoffquelle erfüllt werden muß. Dazu kann das Depot in beliebiger
Form wie z.B. als Granulat, als Kubus, Kugel oder Ellipsoid, als Folie, Platte, Stift, Röhre oder anderer dem
jeweiligen Einsatz angepaßter Form hergestellt werden.
In der Regel wird man dem Chirurg jedoch das erfindungsgemäße Material als Vorprodukt in die Hand geben, so
daß die Formgebung erst bei der Implantation erfolgt und somit das Pharmakadepot den örtlichen Gegebenheiten
optimal angepaßt und das Material auch bei der Implantation von Prothesen wie ein herkömmlicher Knochenzement
eingesetzt werden kann.
PAT LOG 14/1 280385
Dazu werden die Bestandteile analog den oben beschriebenen bekannten Knochenzementen gebrauchsfertig so abgepackt,
daß aufeinander abgestimmte Mengen der Feststoffe und der Flüssigkeit (des Monomeren) in einer Packung
vorliegen. Aus diesem Vorprodukt kann dann in einfacher Weise das Pharmakadepot dadurch hergestellt werden, daß
die Komponenten vermischt werden, wobei durch den der Feststoffkomponente beigefügten Katalysator die Polymeri
sation des Monomeren in Gang gesetzt wird und nach wenigen Minuten Reaktionszeit das ausgehärtete Endprodukt
vorliegt. In der dazwischenliegenden Zeiten der das
Material plastisch verformbar ist, kann es in den Körper eingebracht werden und dabei geformt werden.
39,2 g eines sterilen feinen Perlpolymerisats, bestehend aus einem Copolymerisat von Methylacrylat und Methylmethacrylat,
das zusätzlich 0,5 % Dibenzoylperoxid und Spuren Chlorophyll enthält, werden mit 0,8 g L-Arginin
(weitgehend isometrische Teilchen einer Größe < 125 μπι)
und 0,5 g Methotrexat vermischt und zusammen mit einer Ampulle mit 20 ml Methacrylsäuremethylester mit einem
Zusatz von etwa 0,7 % Dimethyl-p-poluidin und etwa 0,006 % Hydrochinon (Monomerflüssigkeit) steril zu einer
gebrauchsfertigen Einheit verpackt.
In den folgenden Beispielen wird analog verfahren, wobei folgende Mengen der Ausgangsmaterialien eingesetzt
werden:
PAT LOG 14/1 280385
πό
38,0 g Perlpolymerisat, 2,0 g L-Arginin, 0,5 g Methotrexat, 20,0 ml Monomerflüssigkeit
37,0 g Perlpolymerisat, 3,0 g L-Arginin, 0,5 g Methotrexat,
20,0 ml Monomerflüssigkeit
36,0 g Perlpolymerisat, 4,0 g L-Arginin, 0,5 g Methotrexat, 20,0 ml Monomerflüssigkeit
34,0 g Perlpolymerisat, 6,0 g L-Arginin, 0,5 g Methotrexat, 20,0 ml Monomerflüssigkeit
37,0 g Perlpolymerisat, 3,0 g L-Arginin, 0,1 g Methotrexat, 20,0 ml Monomerflüssigkeit
37,0 g Perlpolymerisat, 3,0 g L-Arginin, 0,25 g Methotrexat, 20,0 ml Monomerflüssigkeit
Beispiel 8 bis 14
Es wird analog den Beispielen 1 bis 7 verfahren, wobei
das Arginin in mikronisierter Form mit einem Teilchen^
durchmesser von unter 50 \m eingesetzt wird.
PAT LOG 14/1 280385
Beispiele 15 bis 21
Es wird analog den Beispielen 1 bis 7 verfahren, wobei das Arginin in lyophilisierter Form (Nadeln) mit einem
Teilchendurchmesser von unter 125 |im eingesetzt wird.
Beispiele 22 bis 42
Es wird analog den Beispielen 1 bis 7 verfahren, wobei anstelle von Arginin jeweils L-Histidin, L-Leucin oder
L-Threonin eingesetzt wird.
Beispiele 43 bis 49
Es wird analog den Beispielen 1 bis 7 verfahren, wobei den Feststoffen zusätzlich 0,5 g Gentamycin zugemischt
wird.
Beispiele 50 bis 56
Es wird analog den Beispielen 1 bis 7 verfahren, wobei den Feststoffen zusätzlich 0,25 g Gentamycin zugemischt
wird.
Aus einem Vorprodukt nach Beispiel 4 wird durch Vermischen der Feststoffkomponente mit der Monomerflüssigkeit
eine Paste bereitet, die man von Hanchmit Hilfe einer
Spritze in eine Knochenhöhle einbringt oder einpreßt und dort aushärten läßt.
In gleicher Weise können die Vorprodukte nach den übrigen der Beispiele 1 bis 56 eingesetzt werden.
PAT LOG 14/1 280385
- urin die in den Körper eingebrachte, noch nicht ausgehärtete
Paste kann eine Prothese wie z.B. eine Endoprothese eingepreßt werden. Nach dem Aushärten des
Kunststoffs ist die Protehese fest im Körper verankert.
36 g eines feinteiligen Copolymerisats aus Methylacrylat
und Methylmethacrylat, das zusätzlich 0,5 % Dibenzoylperoxid
und Spuren Chlorophyll enthält, 4 % mikronisiertes L-Arginin, 0,5 g Methotrexat, 0,5 g Gentamycin
und 20 ml Methylmethacrylat, das etwa 0,7 % Dimethyl-p-toluidin und etwa 0,006 % Hydrochinon enthält,
werden gründlich vermischt. Aus der entstehenden Paste werden Kugeln, Stifte, Ovoide sowie auch
größere Implantate wie Zylinder, Röhren, Platten, Folien und andere Teilchen beliebiger Form und Größe
geformt, die nach wenigen Minuten ausgehärtet sind. Die Teilchen werden steril verpackt und können als
lokale Wirkstoffdepots eingesetzt werden.
In analoger Weise können Vorprodukte entsprechend den Beispielen 1 bis 56 zu Formkörpern verarbeitet werden.
PAT LOG 14/1 280385
Claims (1)
Hide Dependent
translated from
Claims (1)
Hide Dependent
translated from
- Merck Patent Gesellschaft
mit beschränkter HaftungDarmstadtPatentanspüche:1. Im Körper implantierbares Pharmakadepot zur kontollierten verzögerten Freisetzung von Cytostatika, dadurch gekennzeichnet, daß ein Kunststoff auf Basis von Polyacrylaten und/oder Polymethacrylaten ein Cytostatikum und zumindest eine Aminosäure enthält.2. Pharmakadepot nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Cytostatikum in einer Menge von 0,1 bis 4 Gew.% enthalten ist.3. Pharmakadepot nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminosäure in einer Menge von 1 bis 15 Gew.% enthalten ist.4. Pharmakadepot nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminosäure in einer Korngröße von im wesentlichen kleiner als 125 pm enthalten ist.5. Pharmakadepot nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Cytostatikum Methotrexat enthalten ist.6. Pharmakadepot nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß neben einem Cytostatikum noch ein Antibiotikum und/oder Antiseptikum enthalten ist.PAT LOG 14 2803857. Vorprodukt zur Herstellung eines Pharmakadepots nach Anspruch 1, enthaltend etwa 50 bis 75 Gew.% eines feinteiligen Polymerisats von Acryl- und/oder Methacrylsäureestern, das gegebenenfalls weitere Zusätze wie z.B. Röntgenkontrastmittel, Farbstoffe und Katalysatoren enthalten kann, 1 bis 15 Gew.% einer Aminosäure, 1 bis 4 Gew.% eines Cytostatikums und 20 bis 45 Gew.% eines Acryl- und/oder Methacrylsäureestermonomeren, das gegebenenfalls weitere Zusätze wie z.B. Stabilisatoren und Polymerisationsbeschleuniger enthält.8. Vorprodukt nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich ein Antibiotikum und/oder ein Antiseptikum enthalten ist.9. Verfahren zur Herstellung eines Pharmakadepots nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man etwa 50 bis 75 Gewichtsteile eines feinteiligen Polymerisats von Acryl- und/oder Methacrylsäureestern, das gegebenenfalls weitere Zusätze wie z.B. Röntgenkontrastmittel, Farbstoffe und Katalysatoren enthalten kann, 1 bis 15 Gewichtsteile einer Aminosäure, 0,1 bis 4 Gewichtsteile eines Cytostatikums und 20 bis 45 Gewichtsteile eines Acryl- und/oder Methacrylsäureestermonomeren, das gegebenenfalls weitere Zusätze wie z.B. Stabilisatoren und Polymerisationsbeschleuniger enthält, zu einer halbfesten Paste vermengt, diese in eine gewünschte Form bringt und durch Polymerisation und Vernetzung aushärten läßt.10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man in die Paste zusätzlich ein Antibiotikum und/oder ein Antiseptikum einarbeitet.11. Verwendung eines Pharmakadepots nach Anspruch 1, bei der Bekämpfung von Tumoren.PAT LOG 14 280385Merck Patent Gesellschaft mit beschränkter HaftungDarmstadt17.April 1985Cytostatikahaltiges Pharmakadepot