DE3511273A1 - Improved process for the preparation of 2-methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidine - Google Patents

Improved process for the preparation of 2-methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidine

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DE3511273A1 DE19853511273 DE3511273A DE3511273A1 DE 3511273 A1 DE3511273 A1 DE 3511273A1 DE 19853511273 DE19853511273 DE 19853511273 DE 3511273 A DE3511273 A DE 3511273A DE 3511273 A1 DE3511273 A1 DE 3511273A1
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    • C07D239/32One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42One nitrogen atom

Abstract

Process for the direct preparation of 2-methyl-4-amino-5-aminomethylpyrimidine of the formula I <IMAGE> starting from an enolate of alpha -formyl- beta -formylaminopropionitrile of the formula II <IMAGE> in which Me represents a metal cation, preferably an alkali metal cation, which is characterised in that the enolate of the formula II is reacted with a salt of the acetamidine in an inert solvent at temperatures from 50 to 150 DEG C and the 2-methyl-4-amino-5-formylaminoemthylpyridine obtained of the formula II <IMAGE> is then hydrolysed in a manner known per se. I is an important intermediate for the preparation of vitamin B1.

Description

Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-4-amino-5-aminoImproved Process for Making 2-Methyl-4-amino-5-amino

methyl-qyrimidin Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-4-amino-5-aminomethyl-pyrimidin der Formel I ausgehend von einem Enolat des a-Formyl-ß-formylamirlo-propionitrils der Formel II in der Me für ein Metallkation steht.methyl-qyrimidine The invention relates to an improved process for the preparation of 2-methyl-4-amino-5-aminomethyl-pyrimidine of the formula I. starting from an enolate of a-formyl-ß-formylamirlo-propionitrile of the formula II in which Me stands for a metal cation.

Da I ein sehr wichtiges Zwischenprodukt für die Herstellung von Vitamin B1 (Thiamin) ist und der Bedarf an diesem Vitamin ständig ansteigt, sind schon viele Versuche unternommen worden, ein vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung des Pyrimidinteils des Thiamins zu entwickeln. Relativ vorteilhafte Verfahren zur Herstellung von I ausgehend von einem Enolat der Formel II sind aus der DE-OS 2 323 845 und der EP 1760 bekannt. Zahlreiche weniger günstige Verfahren werden in der Beschreibungseinleitung der genannten DE-OS erläutert.Since I a very important intermediate for the production of vitamin B1 (thiamine) and the need for this vitamin is constantly increasing, there are already many Attempts have been made to find an advantageous method of making the pyrimidine portion of thiamine to develop. Relatively advantageous process for the preparation of I. starting from an enolate of the formula II are from DE-OS 2 323 845 and EP Known in 1760. Numerous less favorable procedures are mentioned in the introduction to the description the said DE-OS explained.

Gemäß dem Verfahren der genannten DE-OS werden die Enolate der Formel II zunächst in die O-alkylierten bzw. O-acylierten Derivate der Formel III überführt, welche dann mit Acetamidin, das zuvor aue einem Acetamidiniumsalz durch Alkoholatbehandlung freigesetzt werden muß, zu 2-Methyl-4-amino-5-formylaminomethyl-pyrimidin (IV) umgesetzt werden, aus welchem dann durch Hydrolyse in an sich bekannter Weise I zugänglich ist. Zur Überführung der Enolate der Formel II in die Derivate der Formel III mußten erstere mit Schwefelsäureestern oder Alkylhalogeniden alkyliert oder mit Carbonsäurederivaten, wie Acylhalogeniden oder Carbonsäureanhydriden acyliert werden. Zur Vermeidung der Arbeit mit den giftigen Alkylierungsreagentien wurden gemäß dem Verfahren der EP 1760 die Enolate der Formel II mit einem Salz des Ammoniaks oder eines Amins zu den ct-Aminomethylen-Derivaten der Formel V (R = H, Alkyl oder Phenyl) umgesetzt, welche dann mit Acetamidin in das 5-Formylamino-derivat IV umgesetzt werden können.According to the process of the DE-OS mentioned, the enolates of the formula II are first converted into the O-alkylated or O-acylated derivatives of the formula III transferred, which is then reacted with acetamidine, which has to be released beforehand as an acetamidinium salt by alcoholate treatment, to form 2-methyl-4-amino-5-formylaminomethyl-pyrimidine (IV), from which I can then be obtained by hydrolysis in a manner known per se is. To convert the enolates of the formula II into the derivatives of the formula III, the former had to be alkylated with sulfuric acid esters or alkyl halides or acylated with carboxylic acid derivatives, such as acyl halides or carboxylic acid anhydrides. To avoid working with the poisonous alkylating reagents, the enolates of the formula II with a salt of ammonia or an amine were converted into the ct-aminomethylene derivatives of the formula V according to the method of EP 1760 (R = H, alkyl or phenyl), which can then be converted into the 5-formylamino derivative IV with acetamidine.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß es gelingt, die Enolate der Formel II in nur, einem Reaktionsschritt mit einem Acetamidiniumsalz in guten Ausbeuten direkt zu dem 2-Methyl-4-amino-5-formylaminomethyl--pyridin IV umzusetzen, wodurch sowohl die aufwendige Derivatisierung der Enolate II als auch die Freisetzung des Acetamidins aus Acetamidiniumsalz durch eine teure Alkoholatbehandlung überflüssig werden.It has now been found, surprisingly, that the enolates succeed of formula II in only one reaction step with an acetamidinium salt in good Yields to convert directly to the 2-methyl-4-amino-5-formylaminomethyl - pyridine IV, whereby both the complex derivatization of the enolates II and the release of the acetamidine from acetamidinium salt is superfluous due to an expensive alcoholate treatment will.

Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend ein Verfahren zur direkten Herstellung von 2-Methyl-4-amino-5-aminomethyl-pyrimidin der Formel I ausgehend von einem Enolat des a-Formyl-ß-formylamino-propionitrils der Formel II in der Me für ein Metallkation, vorzugsweise ein Alkalimetall, insbesondere für ein Natriumkation steht, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das Enolat der Formel II in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von 50 bis 1500C, vorzugsweise 90 bis 1200C, mit einem Salz des Acetamidins, vorzugsweise dem Hydrochlorid des Acetamidins umsetzt und anschlie8end das erhaltene 2-Methyl-4-amíno-5-formylaminomethyl-pyrimidin der Formel IV in an sich bekannter Weise hydrolysiert.The invention accordingly relates to a process for the direct production of 2-methyl-4-amino-5-aminomethyl-pyrimidine of the formula I starting from an enolate of α-formyl-ß-formylamino-propionitrile of the formula II in which Me stands for a metal cation, preferably an alkali metal, in particular a sodium cation, which is characterized in that the enolate of the formula II is mixed with a salt of acetamidine in an inert solvent at temperatures of 50 to 150 ° C., preferably 90 to 120 ° C. , preferably the hydrochloride of acetamidine and then the resulting 2-methyl-4-amino-5-formylaminomethyl-pyrimidine of the formula IV hydrolyzed in a manner known per se.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens geht man so vor, daß man die Enolate der Formel II, vorzugsweise das Natriumenolat der Formel II und ein Acetamidiniumsalz, vorzugsweise das Acetamidiniumhydrochlorid zusammen in einem inerten Lösungsmittel suspendiert und diese Suspension für 1 bis 7, vorzugsweise 4 bis 6 Stunden (hl auf Temperaturen von 50 bis 150, vorzugsweise 90 bis 1200C erwärmt.To carry out the method according to the invention, the procedure is as follows: that the enolates of the formula II, preferably the sodium enolate of the formula II and an acetamidinium salt, preferably the acetamidinium hydrochloride, together in suspended in an inert solvent and this suspension for 1 to 7, preferably 4 to 6 hours (hl heated to temperatures of 50 to 150, preferably 90 to 1200C.

Bezüglich der Herstellung der Enolate der Formel II wird auf die DE-OS 23 23 845 verwiesen, auf deren Angaben hiermit Bezug genommen wird.Regarding the preparation of the enolates of the formula II, reference is made to DE-OS 23 23 845, the details of which are hereby incorporated by reference.

Als Acetamidiniumsalz wird zweckmäßigerweise das Hydrochlorid verwendet.The hydrochloride is expediently used as the acetamidinium salt.

Als unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel kommen beispielsweise Alkohole wie Isopropanol und Methylisobutylcarbinol oder aber offenkettige oder cyclische Ether, wie Diisopropylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Diglyme oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise Dioxan in Betracht.Examples of solvents which are inert under the reaction conditions are Alcohols such as isopropanol and methyl isobutylcarbinol or open-chain or cyclic ethers, such as diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, diglyme or tetrahydrofuran, preferably dioxane.

Nach Beendigung der Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in an sich bekannter Weise unter sauren oder alkalischen Bedingungen hydrolysiert. Das gewünschte I kann dann durch Extraktion mit Isobutanol oder Methylisobutylcarbinol, vorzugsweise Methylisobutylcarbinol aus der wäßrigen Phase isoliert werden.After the reaction has ended, the solvent is distilled off and the residue in a manner known per se under acidic or alkaline conditions hydrolyzed. The desired I can then be extracted with Isobutanol or methyl isobutyl carbinol, preferably methyl isobutyl carbinol from the aqueous Phase to be isolated.

Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens kann das als wichtiges Zwischenprodukt fur die technische Herstellung von Vitamin B1 benötigte 2-Hethyl-4-amino-5-aminomethyl-pyrimidin I auf einfache Weise unter Verkürzung des bekannten Syntheseweges und damit erheblicher Verringerung an verfahrenstechnischem Aufwand und betrachtlicher Einsparung von Einsatzstoffen hergestellt werden.With the help of the method according to the invention this can be considered important Intermediate product 2-methyl-4-amino-5-aminomethyl-pyrimidine required for the industrial production of vitamin B1 I in a simple way while shortening the known synthetic route and thus more considerable Reduction in procedural effort and considerable savings of Feedstocks are produced.

Beispiel 1 29,6 g des Natriumenolats von a-Formyl-ß-formylamino-propionitril (90 Zige Reinheit; entsprechend 0,18 mol) wurden mit 20 g (0,212 mol) Acetamidin-hydrochlorid in 100 ml Dioxan gemischt, und aus dieser Mischung wurde bei Normaldruck unter gutem Rühren 55 g des Lösungsmittels abdestilliert. Das verbleibende Reaktionsgemisch wurde noch 5 h bei 1000C unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend wurde das restliche Lõsungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit 100 ml Wasser und 20 ml 50 Xiger Natronlauge aufgenommen und das erhaltene wäßrige Reaktionsgemisch noch 1 h unter Rühren auf 900C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit Methylisobutylcarbinol extrahiert und der Extrakt eingedampft. Man erhielt als Ruckstand 19,8 g eines Feststoffs, der gemäß UV-Analyse zu 73 Z aus 2-Methyl-4-amino-5-aminomethyl-pyrimidin (I) bestand. Das entspricht einer Ausbeute von 58,2 Z. Durch Sublimation bei 150 bis 2000C/0,2 mbar erhielt man I in einer Reinheit von > 97 Z.Example 1 29.6 g of the sodium enolate of α-formyl-β-formylamino-propionitrile (90 Zige purity; corresponding to 0.18 mol) were with 20 g (0.212 mol) of acetamidine hydrochloride mixed in 100 ml of dioxane, and from this mixture was at normal pressure under good Stirring 55 g of the solvent distilled off. The remaining reaction mixture was refluxed for a further 5 h at 1000C. Then the Remaining solvent is distilled off, the residue with 100 ml of water and 20 ml 50 Xiger sodium hydroxide solution was added and the aqueous reaction mixture obtained was still Heated to 90 ° C. for 1 h with stirring. After cooling, methyl isobutyl carbinol extracted and the extract evaporated. The residue obtained was 19.8 g of a solid, which according to UV analysis to 73 Z consisted of 2-methyl-4-amino-5-aminomethyl-pyrimidine (I). This corresponds to a yield of 58.2%. By sublimation at 150 to 2000C / 0.2 mbar, I was obtained in a purity of> 97%.

Beispiel 2 14,8 g des Natriumenolats von «-Formyl-,e-formylamino-propionitril (91 Zige Reinheit; entsprechend 0,091 mol) wurden mit 12,3 9 (0,13 mol) Acetamidin-hydrochlorid in 150 ml Dioxan gemischt und die Mischung wurde unter gutem Rühren 30 min unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend wurden aus dem Gemisch zunächst im Verlauf von 1 1/2 h bei Normaldruck 60 ml des Lösungsmittels abdestilliert und dann der Rest des Losungsmittels unter vermindertem Druck bei 600C abgezogen. Der Rückstand wurde mit 50 ml Wasser und 10 ml 50 Ziger Natronlauge aufgenommen und das wäßrige Reaktionsgemisch 1 h unter Rühren auf 700C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde mit Methylisobutylcarbinol extrahiert und der Extrakt eingeengt. Man erhielt 11,5 g rohes 1. Dieses Rohprodukt wurde durch Sublimation bei 130-2200C/1,5-2 mbar gereinigt. Man erhielt 8,2 g reines 2-Methyl-4-amino-5-aminomethyl-pyrimidin, was einer Ausbeute von 65,7 Z d.Th. entspricht.Example 2 14.8 g of the sodium enolate of α-formyl-, e-formylamino-propionitrile (91 Zige purity; corresponding to 0.091 mol) were with 12.3 9 (0.13 mol) acetamidine hydrochloride mixed in 150 ml of dioxane and the mixture was stirred well for 30 min Reflux heated to boiling. The mixture was then initially used in the course from 1 1/2 h at normal pressure 60 ml of the solvent was distilled off and then the The remainder of the solvent is drawn off at 60 ° C. under reduced pressure. The residue was taken up with 50 ml of water and 10 ml of 50% sodium hydroxide solution and the aqueous The reaction mixture was heated to 70 ° C. for 1 hour while stirring. After cooling down, Extracted methyl isobutylcarbinol and concentrated the extract. 11.5 g were obtained raw 1. This raw product was purified by sublimation at 130-2200C / 1.5-2 mbar. 8.2 g of pure 2-methyl-4-amino-5-aminomethyl-pyrimidine were obtained, which is a yield from 65.7 Z d.Th. is equivalent to.

Claims (1)

Patentansorüche 1. Verfahren zur direkten Herstellung von 2-Methyl-4-amino-5-aminomethyl-pyrimidin der Formel I ausgehend von einem Enolat des #-Farmyl-p-formylamio-propionitrils der Formel II in der Me für ein Metallkation vorzugsweise für ein Alkalimetallkation steht. dadurch aekennzeichnet, daß man das Enolat der Formel II in einem inerten Losungsmittel bei Temperaturen von 50 bis 1500C, vorzugsweise 90 bis 1200C, mit einem Salz des Acetamidins, vorzugsweise dem Hydrochlorid des Acetamidins umsetzt und anschließend das erhaltene 2-Methyl-4-amino-5-formylaminomethylpyrimidin der Formel IV in an sich bekannter Weise hydrolysiert.Patent claims 1. Process for the direct preparation of 2-methyl-4-amino-5-aminomethyl-pyrimidine of the formula I. starting from an enolate of # -farmyl-p-formylamio-propionitrile of the formula II in which Me stands for a metal cation, preferably for an alkali metal cation. characterized in that the enolate of the formula II is reacted in an inert solvent at temperatures of 50 to 1500C, preferably 90 to 1200C, with a salt of acetamidine, preferably the hydrochloride of acetamidine, and then the 2-methyl-4-amino- 5-formylaminomethylpyrimidine of the formula IV hydrolyzed in a manner known per se. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Enolat der Formel II das Natriumenolat mit einem Salz des Acetamidins umsetzt.2. The method according to claim 1, characterized in that as Enolate of the formula II converts the sodium enolate with a salt of acetamidine. 3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daB man das Enolat der Formel II mit dem Hydrochlorid des Acetamidins umsetzt.3. The method according to claim 1, characterized in that the Reacts enolate of formula II with the hydrochloride of acetamidine. 5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Enolat der Formel II in Dioxan als Losungsmittel mit einem Salz des Acetamidins umsetzt.5. The method according to claim 1, characterized in that the Enolate of formula II in dioxane as solvent with a salt of acetamidine implements. 5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Natriumenolat der Formel II mit dem Hydrochlorid des Acetamidins umsetzt.5. The method according to claim 1, characterized in that the Reacts sodium enolate of formula II with the hydrochloride of acetamidine.
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