DE3111859A1 - Di-n(pfeil hoch)6(pfeil hoch)(pfeil hoch)'(pfeil hoch),o(pfeil hoch)3(pfeil hoch)-desmethylistamycin a und verfahren zur herstellung desselben - Google Patents
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Classifications
-
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Description
Di-N ,0 -desmethylistamyciη A und Verfahren zur Herstellung
desselben
Beschreibung:
Die vorliegende Erfinduno betrifft ein neues Derivat des
" 6' 3 Istamycin A, welches als Di-N ,0 -desmethylistamycin A
(d.i. 6'-N,3-0-Didesmethylamycin A) bezeichnet wird. Es
handelt sich bei der Verbindung um ein synthetisches Aminoglycosid-Antibiotikum, welches als antibakterielles
Mittel verwendbar ist. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung sowie die Verwendung des neuen
Derivates.
Die Antibiotika Istamycin A und Istamycin B werden durch Züchtung einer neuen Streptomyces-Art, nämlich des Stammes
Streptomyces tenjimariensis SS-939 (FERM-P 4932 oder
ATCC: 31603) gewonnen. Sie sind hoch aktiv gegen eine große
130066/0678
Eingesandte Modelle werden nach 2 Monaten, falls nicht zurückgefordert, vernichtet. Mündliche Abreden, insbesondere durch Fernsprecher, bedürfen schriftlicher
Bestätigung. - Die in Rechnung gestellten Kosten sind rrvt Rechnungsdatum ohne Abzug fällig. — Bei verspäteter Zahlung werden Bankzinsen berechnet.
Gerichtsstand und Erfüllungsort Bremen. Bri-mer Bank, BLZ 2908.Xi 10) Nr. 2310028 - Die Sparkasse in Bremen (BLZ 290 501 01) Nr. 104 5855 - Postscheckkonto: Hamburg (BLZ 20010020) 339 52-202
Zahl gram-negativer und gram-positiver Bakterien
(vergl. "Journal of Antibiotics" 32^, 964-966 (September,
1979); britische Patentanmeldung GB 2048855A, bekanntgemacht 17.12.1980. Es sind bereits intensive
Untersuchungen über die Möglichkeit einer synthetischen Herstellung von Istamycin A aus 3',4'-Didesoxyneamiη
(vergl. "Journal of Antibiotics" 3^, 1365 - 1366 (1979)
durchgeführt worden. In Fortführung dieser Untersuchungen konnte jetzt ein neues Derivat von Istamycin A gefunden
werden, und zwar das Di-N ,0 -desmethylistamycin A, welches sich durch eine hohe antibakterielle Wirkung
gegen eine Vielzahl von gram-negativen und gram-positiven
Bakterien auszeichnet und in einfacher Weise herstellbar ist. Insbesondere ist die Wirkung dieser Verbindung gegen
Pseudomonas aeruginosa besser als die von Istamycin A selbst.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein neues Derivat des Istamycin A und die Herstellung sowie die
Verwendung desselben zur Bekämpfung von bakteriellen Infektionen bei Menschen und Tieren sowie zur Sterilisation
von chirurgischen Materialien und Instrumenten
vorzuschlagen.
Gegenstand der Erfindung ist daher in erster Linie
das neue Antibiotikum der allgemeinen Strukturformel I 6'
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COCH2NH2
(I)
3111
einschließlich der Säureanlagerungssalze desselben.
Istamycin A besitzt folgende allgemeine Strukturformel
H3CNH
OCH,
COCH2NH2
Die Verbindung der Formel I entspricht einem Derivat des Istamycin A, bei welchem aus der Methoxygruppe in
3-Stellung und der Methylaminogruppe in 6'-Stellung
zwei Methylgruppen entfernt worden sind.
Die neue Verbindung I gemäß vorliegenden Erfindung weist folgende physikalisch-chemische und biologische
Eigenschaften auf:
Das Monocarbonat des Di-N ,0 -desmethylistamyciη Α
liegt in Form eines farblosen Pulvers vor, welches keinen definierten Schmelzpunkt besitzt, sich vielmehr
bei 138 bis 1450C zersetzt, eine spezifische optische Drehung von I L + 136 (c 0,36 in Wasser
aufweist und bei der Gewichtsanalyse folgende Werte ergibt:
130066/0678
Gewichtsanalyse für CiSH31N5O5 · H2CO3
Berechnet: C: 45,38%; H: 7,85%; N: 16,54%
Gefunden : C: 45,39%; H: 7,63%; N: 16,42%.
In der Massenspektrometrie des Monocarbonates erkennt
man eine Schulter bei (M+l)"1" bei m/e = 362;
bei der Dünnschichtchromatographie des Monocarbonates an Silikagel ergibt sich ein Einzelfleck (positiv
gegen Ninhydrin-Reagenz) bei Rf 0,06, wenn zum Ent-
wickeln die untere Phase eines Lösungsmittel gemisches
aus Chloroform, Methanol und 28%igem wässrigem Ammoniak (Volumenverhältnis 2:1:1) verwendet wird;
wird zum Entwickeln ein Lösungsmittelgemisch aus Butanol, Äthanol, Chloroform und 17%igen wässrigem
Ammoniak (Volumenverhältnis 4:5:2:5) verwendet, so ergibt sich ein Einzelfleck bei Rf 0,46.
Die Verbindung der Formel I zeichnet sich durch eine starke antibakterielle Wirkung gegen eine Vielzahl
von gram-negativen und gram-positiven Bakterien aus,
was deutlich aus den in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellten
antibakteriellen Wirkungsspektren hervorgeht. Die Wirkung von Istamycin A ist zu Vergleichszwecken
mit angegeben. Die Mindesthemmkon-
" zentrationen (mcg/ml), die in der Tabelle angegeben
sind, wurden nach der Standard-Methode der seriellen Verdünnung an Nähragarplatten, welche bei einer Temperatur
von 370C 17 Stunden bebrütet worden sind, bestimmt.
Die in Tabelle I zusammengestellten Ergebnisse
zeigen, das Di-desmethylistamycin A gemäß vorliegender
Erfindung eine erheblich stärkere Wirkung gegen Pseudomonas aeruginosa besitzt als Istamycin A selbst.
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Test Mikroorganismen
Staphylococcus aureus FDA 209P 11 " Smith
11 " ApOl
Staphylococcus epidermidis Micrococcus flavus FDA
Sarcina lutea PCI 1001
Bacillus subtilis PCI 11 " NRRL B-558
Bacillus cereus ATCC 10702 Corynebacterium bovis l8l0
Mycobacterium smegmatis ATCC
Escherichia coli NIHJ π » K-12
" " K-12 R5 " " K-12 R388 " " K-12 J5R11-2
" " K-12 MLI629 11 " K-12 MLI63O
" " K-12 ML1410 11 " K-12 ML1410 R8I
" " K-12 LA290 R55
Mindes themmer
KonzentrationenCmcg/ml,)
KonzentrationenCmcg/ml,)
Di-demethyl-
istamycin A Istamycin A
1,56
< 0,20
1,56
1,56
1,56
1,56
3,13
0,78
0,78
0,39
< 0,20
< 0,20
3,13
1,56
1,56
0,39
6,25
6,25
100
1,56
3,13
3,13
6,25
6,25
100
1,56
3,13
3,13
12r5
6,25
3,13
6,25
3,13
12r5
0;78 < 0,20 0,78
0,78 3,13
0,20 < 0,20
< 0,20
0,39 3,13 1,56 1,56 3,13 1,56
3,13 0,78
3,13 3,13 3,13 3,13 1,56
3,13
130066/0678
Escherlchia coil K-12 LA290 R56
11 " K-12 LA290 R64
" " W677 " " JR66/W677
11 " K-12 C600 R135
" " JR225 Klebsiella pneumoniae PCI602
„ „ 22#3038 Shigella dysenteriae JS11910
Shigella flexneri 4B JSII8II
Shigella sonnei JS11756 15
Salmonella typhi T-63 Salmonella enteritidis I891
Proteus vulgaris 0X19 Proteus rettgeri GN311
" " GN466
Serratia sp. SOU
Serratia sp. 4
Serratia sp. 4
Providencia sp. Pvl6 Providencia sp. 2991
Pseudomonas aeruginosa A3
" " No.12
" " H9 11 " HIl
11 H ΦΤ —1 Ί
TI 13
3111859 | |
3,13 | 1T56 |
3,13 | 1,56 |
3,13 | 1T56 |
6,25 | 3?13 |
> 100 | > 100 |
OO OO
OO OO |
1,56 1,56 |
12,5 | 3I13 |
12,5 | 3,13 |
12 r 5 | 6;25 |
6,25 | 6,25 |
3,13 | 0,78 |
6,25 | 3,13 |
lf56 | 0r78 |
50 | 25 |
12,5 | 6f25 |
1275 | 6,25 |
> 100 | > 100 |
50 | 50 |
12,5 | 6,25 |
12,5 | 25 |
3;13 | 6725 |
25 | 100 |
12,5 | 25 |
50 | 100 |
12,5 | 25 |
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Pseudomonas aeruglnosa GN 315 25 25
" " 99 > 100 > 100
" " B-13 > 100 > 100
" " 21-75 > 100 > 100
11 " PST 1 50 100
" " ROS 132I/ 50 100
PV 21
" " K-Ps 102 12f5 50
Pseudomonas maltophilia GN 907
> 100 > 100
Das erfindungsgemäße Di-N ,0 -desmethylistamycin A
wird im allgemeinen in Form der freien Base oder in Form seines Hydrates oder Carbonates erhalten, welches
jeweils in ein beliebiges pharmazeutisch akzeptables,
nicht-toxisches Säureanlagerungssalz umgewandelt werden
kann, indem man es in üblicher bekannter Weise mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure umsetzt. Beispiele
für pharmazeutisch akzeptable Säuren, die für diesen Zweck verwendet werden können, sind anorganische
Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure, außerdem
organische Säuren wie Essigsäure, Apfelsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure und Methansulfonsäure.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung besteht in dem Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel
Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man mit einer geeigneten Aminoschutzgruppe die drei Aminogruppen
in der 1-, 21- und 6'-Stellung der Verbindung
der allgemeinen Formel VIII
130066/0678
(VIII)
gleichzeitig blockiert, das entstandene tri-N-geschützte Derivat der Verbindung VIII mit Glycin oder einem N-geschützten
Glycin, dessen Aminogruppe mit einer Aminoschutzgruppe blockiert worden ist, oder mit einem
funktionellen Äquivalent dieses Glycins umsetzt, um so die nicht geschützte Methylaminogruppe in der 4-Stellung
der Verbindung VIII zu acylieren, und daß man anschließend alle noch verbliebenen Aminoschutzgruppen
aus dem Acylierungsprodukt entfernt. An dieses Verfahren
kann sich als weitere Verfahrensstufe die Umwandlung der Verbindung I in ein geeignetes Säureanlagerungssalz
oder die Umwandlung eines Säureanlagerungssalzes in die freie Base - die dann in ein wieder anderes
Säureanlagerungssalz umgewandelt werden kann anschließen.
Diese genannten Arbeitsweisen werden in
üblicher bekannter Weise durchgeführt.
30
Die Ausgangsverbindung der Formel VIII, die für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet wird, kann als
N -Deglycyl-di-N ,0 -desmethylistanycin A bezeichnet
werden. Sie läßt sich ihrerseits aus 3',4'-Didesoxy-""
neamin herstellen, welches wiederum nach der bekannten
130066/0678
Methode gewonnen werden kann, die in "Journal of Antibiotics" 24, 711-712 (1971) oder "Bulletin of
the Chemical Society of Japan" 4(5, 3507 - 3510 (1973)
beschrieben ist.
Das Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindung VIII läuft über folgende Stufen ab:
Die vier Aminogruppen des 31,4'-Didesoxyneamins der
Formel II
(II)
/r?
werden mit einer Aminoschutzgruppe vom urethanbi1denden
Typ umgesetzt; aus der N-geschützten Verbindung II gewinnt man durch Behandlung mit einer Base, beispielsweise
einem Alkalimetallhydrid, das cyclische 1,6-Carbamatderivat.
Die Hydroxylgruppe in der 5-Stellung des cyclischen 1,6-Carbamatderivates wird mit einer
Hydroxy 1 schutzgruppe blockiert, so daß man die Verbindung der Formel III
130066/0678
(Ii D
gewinnt, in welcher alle R -OCO-Gruppen einwertige Aminoschutzgruppen vom urethanbildenden Typ darstellen,
wobei R eine Alkylgruppe (z.B. eine Alkylgruppe mit
1 bis 6 Kohlenstoffatmomen), eine Cycloalkylgruppe
(z.B. eine Cycloalylgruppe mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen)
oder einer Aral kyl gruppe (z.B. eine Phenyl-C» „-
?
alkylgruppe wie Benzyl) und R eine Alkylgruppe (z.B. eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), eine Benzylgruppe oder eine Tetrahydropyranyl gruppe bedeuten, die die Hydroxyschutzgruppen darstellen. Anschließend wird die Verbindung der Formel III mit einem Alkali, z.B. wässrigem Natrium- oder Bariumhydroxid behandelt, um das cyclische 1,6-Carbamat zu hydrolysieren. Die entstandene freie Aminogruppe in 1-Stel lung wird dann mit einer Aminoschutzgruppe vom urethanbiIdenden Typ, die mit der erstgenannten Aminoschutzgruppe R -OCO-gegebenenfalls übereinstimmen, aber auch von dieser verschieden sein kann, blockiert; die entstandene freie Hydroxylgruppe in der 6-Stellung wird mit einem Sulfonylierungsmittel der Formel R SO3H oder einem reaktionsfähigen Äquivalent desselben sulfonysiert, wodurch man eine Verbindung der Formel IV erhält.
alkylgruppe wie Benzyl) und R eine Alkylgruppe (z.B. eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), eine Benzylgruppe oder eine Tetrahydropyranyl gruppe bedeuten, die die Hydroxyschutzgruppen darstellen. Anschließend wird die Verbindung der Formel III mit einem Alkali, z.B. wässrigem Natrium- oder Bariumhydroxid behandelt, um das cyclische 1,6-Carbamat zu hydrolysieren. Die entstandene freie Aminogruppe in 1-Stel lung wird dann mit einer Aminoschutzgruppe vom urethanbiIdenden Typ, die mit der erstgenannten Aminoschutzgruppe R -OCO-gegebenenfalls übereinstimmen, aber auch von dieser verschieden sein kann, blockiert; die entstandene freie Hydroxylgruppe in der 6-Stellung wird mit einem Sulfonylierungsmittel der Formel R SO3H oder einem reaktionsfähigen Äquivalent desselben sulfonysiert, wodurch man eine Verbindung der Formel IV erhält.
130066/0678
10
R1OC-N-6'
- 14 -
OR
(IV)
1 NHCOOR3
15 20 25 30 35
1 ?
In der Formel IV haben R und R die bereits angegebene Bedeutung; stellt R -OCO eine einwertige Aminoschutzgruppe vom urethanbildenden Typ dar; ist R eine Alkylgruppe (z.B. eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), eine Cycloalkylgruppe (z.B. eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen) oder eine Aralkyl-
In der Formel IV haben R und R die bereits angegebene Bedeutung; stellt R -OCO eine einwertige Aminoschutzgruppe vom urethanbildenden Typ dar; ist R eine Alkylgruppe (z.B. eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), eine Cycloalkylgruppe (z.B. eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen) oder eine Aralkyl-
3 1 gruppe (z.B. Benzyl), wobei sich jedoch R von R unter-
scheidet. R bedeutet eine Alkylgruppe (z.B. eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), eine Arylgruppe
ifz.B. Phenyl oder Methyl phenyl ) oder eine Aral kyl gruppe
(z.B. Benzyl). Die Verbindung der Formel IV wird dann mit einer Base, z.B. einem Al kaiimetalIaIkoholat, behandelt,
wodurch eine Verbindung entsteht, die einen Aziridinring besitzt und der Formel V entspricht:
R1OC-N
(V)
OR
12 3 /Η:
in welcher R , R und R die bereits angegebene Bedeutung
haben. Die Verbindung der Formel V wird dann weiter mit dem Al kai imetal 1 sal ζ einer organischen Säure, z.B. einer
niederen Alkancarbonsäure oder Benzoesäure behandelt, wodurch der Aziridinring geöffnet wird; auf diese Weise
entsteht die Verbindung der Formel VI:
R1OC-N
V\A Jo
(VI)
5 NH L/ \ T^ \
15
12 3
in welcher R , R und R die angegebene Bedeutung haben und R eine Acylgruppe darstellt, und zwar eine Alkaloyl- oder Benzoylgruppe, die von der organischen Säure stammt, die bei der Reaktion verwendet wurde. Die
in welcher R , R und R die angegebene Bedeutung haben und R eine Acylgruppe darstellt, und zwar eine Alkaloyl- oder Benzoylgruppe, die von der organischen Säure stammt, die bei der Reaktion verwendet wurde. Die
2 5 Hydroxylschutzgruppen (R und R ) in den 3- und 5-Stellungen
der Verbindung VI werden dann in üblicher bekannter Weise entfernt. Gegebenenfalls (d.h., in
den Fällen, in denen die 4-Aminoschutzgruppe -COOR während der Behandlung mit dem Alkylmetallsal ζ der
organischen Saure oder gleichzeitig mit der Entfernung der Hydroxylgruppen R5 R entfernt worden ist) wird
eine weitere Aminoschutzgruppe (-COOR ) vom urethanbildenden
Typ erneut in die freie 4-Aminogruppe eingeführt, so daß man die Verbindung der Formel VII
erhält:
130066/0678
R1OC-N-6'
(VII)
in welcher R und R die angegebene Bedeutung haben.
Anschließend werden die Aminoschutzgruppen (-COOR ) in den 1-, 2'- und 6'-Stel1ungen der Verbindung VII
in bekannter Weise entfernt, wobei jedoch die ge-
3
schützte 4-Aminogruppe (-NHCOOR ) erhalten bleibt, die dann mit einem Metallhydrid zu einer 4-Methylaminogruppe reduziert wird. Man erhält auf diese Weise die bereits weiter vorn angegebene Formel VIII.
schützte 4-Aminogruppe (-NHCOOR ) erhalten bleibt, die dann mit einem Metallhydrid zu einer 4-Methylaminogruppe reduziert wird. Man erhält auf diese Weise die bereits weiter vorn angegebene Formel VIII.
Im folgenden wird eine besonders günstige Ausführungsform
der Herstellungsmethode für die Ausgangsverbindung
VIII angegeben.
In der ersten Stufe dieses Verfahrens werden die vier Aminogruppen in den 1-, 3-, 2'- und 6'-Stel1ungen des
3 ',4'- Didesoxyneamins der weiter vorn angegebenen
Formel II in an sich bekannter Weise mit einer Schutzgruppe vom urethanbi1denden Typ blockiert, so daß
man ein N-geschütztes Derivat des 3'-,4'-Didesoxyneamins
der Formel II':
130066/067S
(II·)
31
9° \ ^V-^^ NHCOOR1
9° \ ^V-^^ NHCOOR1
in welcher alle R OCO- einwertige Aminoschutzgrupnen
vom urethanbildenden Typ bedeuten und in welcher R in der bereits beschriebenen Weise eine Alkyl-Cycloalkyl-
oder Aralkylgruppe bedeutet. Die für diesen ' Zweck eingesetzte Aminoschutzgruppe besitzt die
Fähigkeit mit der benachbarten Hydroxylgruppe (falls vorhanden) ein cyclisches Carbamat zu bilden, wenn
in der nächstfolgenden Verfahrensstufe eine Behandlung
mit einer Base durchgeführt wird. Beispiele für geeignete Aminoschutzgruppen sind Alkyloxycarbonylgruppen
mit 2-7 Kohlenstoffatomen wie tert.-Butoxycarbonyl- und tert.-Amyloxycarbonyl; Cycloalkyloxycarbonylgruppen
mit 6 bis 7 Kohlenstoffatomen wie Cyclohexyloxycarbonyl
und Aralkyloxycarbonylgruppen wie Benzyloxycarbonyl
und para-Methoxybenzyloxycarbonyl . Unter diesen benutzt
man vorzugsweise eine Aminoschutzgruppe vom urethanbildenden Typ, die sich leicht entfernen läßt,
ohne daß es zu einer Spaltung der Aminoschutzgruppe -COOR- kommt, die später an die 1-Aminogruppe der Verbindung
der Formel IV angelagert wird. Zu diesem Zweck wird empfohlen, eine Aralkyloxycarbonylgruppe auszuwählen,
die durch Hydrieren entfernbar ist.
130066/0678
Die Einführung der Aminoschutzgruppe -OCOR.. kann in
einfacher Weise mit üblichen Methoden erfolgen, beispielsweise durch Umsetzung mit einem bekannten Mittel
zum Schützen von Aminogruppen in Form eines Säurehalogenides oder -azides oder aktiven Esters.
In der zweiten Stufe des Verfahrens wird die Verbindung der Formel II1 mit einer Base, beispielsweise einem
Metallhydrid behandelt, so daß man ein 1,6-Cyclo-Carbamat
der Formel II":
R1OC-N
OR
erhält, in welcher R und angegebene Bedeutung hat. Unter den vier Aminogruppen der N-geschützten Verbindung
II' reagiert die Aminoschutzgruppe in der 1-Stellung besonders leicht selbst bei niedriger
Temperatur, beispielsweise unter 0 C, mit der benachbarten
Hydroxylgruppe in der 6-Stellung, wobei
sich ein cyclisches Carbamat bildet, welches anschließend
mit einer Base, z.B. einem Alkalymetallhydrid
wie Natriumhydrid oder Lithiumhydrid in einem
geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise
wasserfreiem Dimethylformamid, behandelt wird.
In der dritten Stufe des Verfahrens wird die Hydroxy-
130066/0678
gruppe in der 5-Stellung des cyclisches Carbamates II"
mit einer bekannten Hydroxyschutzgruppe in üblicher Weise blockiert, wodurch man die bereits weiter vorn
erwähnte Verbindung III erhält. An diese Stufe schließt sich die Behandlung mit einem wässrigen Alkali
an, wodurch der 1,6-Ring des cyclischen Carbamates hydro!isiert wird und sich die Verbindung der Formel
III' bildet:
(III1)
Die Schutzgruppe (R ) zur Blockierung der 5-Hydroxygruppe der Verbindung II" darf durch die Bedingungen
der alkalischen Hydrolyse, die zur Ringspaltung bei dem cyclischen Carbamat III angewandt wird, nicht beeinflußt
werden. Unter den bekannten Hydroxyschutzgruppen wählt man infolgedessen am besten solche
Formen Äther-Typ wie Alkyläther und Benzyläther oder
solche vom Acetaltyp wie Tetrahydropyranyl aus, die alle mit der 5-Hydroxylgruppe in üblicher bekannter
Weise verbunden werden können. Als besonders geeignet hat sich die Tetrahydropyranyl gruppe als Hydroxylschutzgruppe
erwiesen, weil sie durch Hydrolyse unter mild sauren Bedingungen leicht entfernbar ist.
130066/0678
■j Die Hydrolyse des !,ö-Cyclo-Carbamates III kann erreicht
werden, indem man die Verbindung mit der verdünnten wässrigen Lösung eines Alkali- oder Er".dal kai imetal 1-hydroxides
wie Natriumhydroxid oder Bariumhydroxid β behandelt, was zu einer Öffnung des Carbamatringes
und zur Bildung des freien Aminoalkohols der Formel III1
führt. Die Hydrolyse kann vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen von 40 bis 60 C und bei einer Alkalykonzentration
von 0,1 m oder darunter durchgeführt IQ werden. Unter diesen Reaktionsbedingungen kommt es
nicht zur Entfernung der anderen Amino- und Hydroxyschutzgruppen, sondern vorzugsweise zur Bildung des
1,6-Aminoalkohols der Formel III1.
Anschließend wird die so freigesetzte 1-Aminogruppe
der Verbindung III' erneut geschützt, und zwar durch eine Aminoschutzgruppe (-COOR-,) vom urethanbi Idenden
1 Typ, die sich jedoch von der Gruppe R OCO-, die zur Blockierung der Aminogruppen der Verbindung II dient,
unterscheidet. Die 6-Hydroxygruppe wird durch Umsetzung mit einem SuIfonylierungsmittel sulfonyl iert.
Das benutzte SuIfonylierungsmittel kann beispielsweise
ein SuIfonylhalogenid der Formel R SO~X sein,
in welcher R Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet und X Chlor oder Brom darstellt. Man erhält auf diese
Weise die Verbindung der weiter vorn bereits genannten Formel IV.
Als Schutzgruppe vom urethanbildenden Typ, die zum
Schutz der 1-Aminogruppe der Verbindung III1 besonders
geeignet ist, verwendet man bevorzugt eine Alkoxycarbonylgruppe,
weil die letztere selektiv in der so hergestellten Verbindung bei der anschließenden Behandlung
zur Entfernung der übrigen Aminoschutzgruppen aus der 3-,2'- und 6'-Stellung zurückgehalten wird und sie
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sich bevorzugt zur reduktiven Bildung der Methyl aminogruppe
in der 4-Stellung der Verbindung VII eignet, worauf im folgenden noch eingegangen werden wird.
Die vorstehend erwähnte SuI fonyl ierung der 6-Hydr. xygruppe
läßt sich bei Umgebungstemperatur in guter Ausbeute glatt durchführen, indem man die Reaktion
in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie trockenem Pyridin mit einem bekannten Sulfonylierungsmittel
durchführt; als letzteres eignet sich beispi els-
4 weise ein SuIfonylhaiogenid der Formel R SO9X, ins-
besondere Methansulfonyl-, para-Toluolsulfonyl- oder
Benzyl sulfonylchlorid.
In der nächsten Verfahrensstufe wird die Verbindung der Formel IV mit einer Base behandelt, damit sich
die Verbindung der Formel V mit dem Aziridinring bildet. Durch weitere Behandlung mit dem Alkalimetallsalz
einer organischen Säure kann der Aziridinring geöffnet werden.
Das Aziridinderivat V läßt sich in guter Ausbeute
gewinnen, indem man die Verbindung IV mit einer Base, z.B. einem Al kaiimetal1 alkoholat wie Natriumalkoholat,
insbesondere Natriummethylat, in einem
wasserfreien organischen Lösungsmittel wie trockenem Tetrahydrofuran behandelt. Die zur Bildung des Aziridinringes
führende Reaktion läuft selbst bei niedriger Temperatur von 0 bis 1O0C ab und erfordert bei dieser
Temperatur im allgemeinen 24 Stunden.
Das gebildete Aziridinderivat V, welches ein wichtiges neues Zwischenprodukt zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen darstellt, kann direkt (d.h. ohne 35
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Reinigung) der nachfolgenden Ringöffnungsreaktion unterworfen werden.
Die öffnung des Aziridinringes in der Verbindung V läßt sich mit guter Ausbeute durchführen, indem man
mit dem Al kaiimetal1 salz einer organischen Säure,
z.B. einer niederen Alkancarbonsäure oder Benzoesäure, insbesondere Natriumbenzoat oder Natriumacetat in einem
wasserfreien organischen Lösungsmittel wie trockenem Dimethylformamid umsetzt. Die Reaktion führt zu einer
weiteren Form eines Aminocyclitols der Formel VI
.,-^ , ^n · (VI)
12 3
in welcher R , R und R die bereits angegebene Bedeutung haben und R eine Azylgruppe wie Alkanoyl
oder Benzoyl darstellt, die von der benutzten organischen Säure stammt.
Man erkennt aus den Formel IV und VI, daß in der Stellung der Aminogruppe und der Stellung der
Hydroxylgruppe bei der öffnung des Aziridinringes
ein Austausch stattfindet, wobei im allgemeinen die Schutzgruppe vom Urethantyp an der Aminogruppe
erhalten bleibt, wenn die Acylgruppe, die von der
130066/0678
organischen Säure stammt, die in der Ringöffnungsreaktion
benutzt wird, in die Hydroxygruppe eingeführt wird, wie man aus der Formel VI erkennt. Bezüglich
der neuen Form eines Aminocyclitons (1,4-Diami
no-1,2,4-tridesoxyaminocyclitol-derivat der
Formel VI folgt die Bezifferung des Aminocyclitolteiles
der des Fortimicins und Istamycins. Dieselbe Bezifferung gilt auch für die Formel VII, VII1 und
VIII. Bei den Aminocyclitolverbindungen (1,3-Diamino-1,2,3-tridesoxy-aminocyclitol-derivate),
die den Formeln I bis V entsprechen, basiert die Bezifferung auf dem vom 2-Desoxystreptamin her bekannten System.
2 5 Die Hydroxyschutzgruppen (R und R ) in der 3- und 5-Stellung der Verbindung VI werden dann entfernt,
wodurch man die Verbindung der Formel VII erhält.
5
Die Acylgruppe (R ) welche die Hydroxylschutzgruppe in der 3-Stellung darstellt, kann leicht durch alkalische Hydrolyse mit einer üblichen Base, beispielsweise methanolischem Ammoniak, entfernt werden. Die Hydroxyschutzgruppe (R ) in der 5-Stellung, beispielsweise die Tetrahydropyranylgruppe, läßt sich durch Hydrolyse unter mild sauren Bedingungen entfernen, beispielsweise durch Behandlung mit einer wässrigen Lösung von Trif1uoressigsäure bei einer niedrigen Temperatur zwischen 0 und 10 C.
Die Acylgruppe (R ) welche die Hydroxylschutzgruppe in der 3-Stellung darstellt, kann leicht durch alkalische Hydrolyse mit einer üblichen Base, beispielsweise methanolischem Ammoniak, entfernt werden. Die Hydroxyschutzgruppe (R ) in der 5-Stellung, beispielsweise die Tetrahydropyranylgruppe, läßt sich durch Hydrolyse unter mild sauren Bedingungen entfernen, beispielsweise durch Behandlung mit einer wässrigen Lösung von Trif1uoressigsäure bei einer niedrigen Temperatur zwischen 0 und 10 C.
In einigen Fällen kann die Aminoschutzgruppe (-COOR^)
in der 4-Stellung im Verlauf der Reaktion zur öffnung
des Aziridinringes gespalten werden. Manchmal kommt
es dazu auch gleichzeitig mit der Entfernung der
? 5
Hydroxylschutzgruppe (R , R ). Es ist dann notwendig, die Aminoschutzgruppe vom urethanbildenden Typ, die sich von der Gruppe (OCOR ), die zur Blockierung der 1-, 21- und 6'-Aminogruppen verwendet worden ist,
Hydroxylschutzgruppe (R , R ). Es ist dann notwendig, die Aminoschutzgruppe vom urethanbildenden Typ, die sich von der Gruppe (OCOR ), die zur Blockierung der 1-, 21- und 6'-Aminogruppen verwendet worden ist,
130066/0678
unterscheidet, in die freie 4-Aminogruppe wieder eingeführt wird. Dies ist beispielsweise dann der Fall,
wenn die Aminoschutzgruppe in der 4-Stel lung eine tert.-Butoxycarbonylgruppe ist, die gleichzeitig
ρ mit der Entfernung der Hydroxyl schutzgruppe (R )
in der 5-Stellung durch mild saure Hydrolyse abgespalten
wird. Die Aminoschutzgruppe (-COOR.,) vom
urethanbildenden Typ, die in die 4-Aminogruppe in einem solchen Fall wieder eingeführt wird, sollte durch die
anschließende Umsetzung zur Entfernung der übrigen Aminoschutzgruppen (-OCOR,) aus der 1-, 2'~ und 6'-Stellung
möglichst nicht beeinflußt werden, damit sie zur Bildung der Methylaminogruppe in der 4-Stellung
zur Verfugung steht. Geeignete Beispiele sind die Methoxycarbonylgruppeiund die Äthyl carbonyl gruppe.
Anschließend werden die Aminoschutzgruppen (-OCOR )
aus der 1-, 2'- und 6'-Stellung der Verbindung VII selektiv entfernt, wozu man übliche, für eine solche
Umsetzung geeignete Methoden anwendet, wobei es jedoch darauf ankommt, daß die Schutzgruppe -OCOR
in der 4-Stellung nicht entfernt wird. Man erhält
4 4
auf diese Weise 4-N-geschütztes N -Desglycyl-tri-N ,
N , 0 -desmethylistamycin A der Formel VII':
\^2'\ „ (VII-)
130066/0678
3
■\ in welcher R die angegebene Bedeutung hat. A
Die abschließende Verfahrensstufe umfaßt die Reduktion
der Verbindung VII' mit einem Metal 1hydrid. Dabei wird
die geschützte 4-Aminogruppe (-NHCOOR ) in eine 4-Methylaminogruppe umgewandelt, d.h. es kommt zu
4
einer 4-N-Methylierung, durch welche N -Desglycyl-di-N ,
3 0 -desmethylistamycin A der Formel VIII:
(VIII) 15
Die 4-N-Methylierung kann durch Reduktion der Verbindung
VII1 mit einem Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid
oder Borhydrid in einem wässrigen organischen Lösungsmittel wie trockenem Tetrahydrofuran durchgeführt
werden. Die Reaktion wird im allgemeinem bei einer Temperatur von 40 bis 6O0C durchgeführt und
erfordert dann 10 Stunden oder mehr.
4 fi
Das N -Desglycyl-di-N , 0 -desmethylistamycin A, das
so gewonnen worden ist, wird als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet und weist
folgende Eigenschaften auf: 35
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\ Das Monocarbonat des N -Desglycyl-di-N , 0 -desmethyl- ^
istamycin A ist ein farbloses Pulver, welches keine definierten Schmelzpunkt besitzt, sondern sich bei
ο
115 - 118 C zersetzt. Es weist eine spezifische
115 - 118 C zersetzt. Es weist eine spezifische
5 optische Drehung E£lj-2 + 102° (c 0,65; Wasser) auf.
Bei der Gewichtsanlyse wurden folgende Werte gefunden: C: 46,15%; H: 7,97%; N: 15,37%. Diese Werte stimmen
mit den theoretischen Werten für die Summenformel C13H25N4O4-H2CO3 (C: 45,89%; H: 8,25%; N: 15,29%)
überein. Bei der Massenspektrometrie zeigt das Monocarbonat eine M+~Schulter bei m/e = 304; bei der
Dünnschichtchromatographie an Silikagel ergibt sich ein Einzelfleck (positiv gegenüber Ninhydrin) bei
Rf 0,12, wenn zum Entwickeln die untere Phase eines
Lösungsmittelgemisches aus Chloroform, Methanol und
28%igem wässrigen Ammoniak (Volumenverhältnis 2:1:1) verwendet wird; verwendet man zum Entwickeln ein Lösungsmittelgemisch
aus Butanol, Äthanol, Chloroform und 17%igen wässrigen Ammoniak (Volumenverhältnis
4 : 5 : 2 : 5) so liegt der Einzelfleck bei Rf 0,50.
Die im Anspruch 1 der vorliegenden Erfindung beanspruchte Verbindung Di-N , 0 -desmethylistamycin A
der Formel I kann nach dem in den Ansprüchen 2 bis 5 der vorliegenden Erfindung beanspruchten und gekennzeichneten
Verfahren hergestellt werden. Danach wird die Verbindung cjer Formel I aus der Verbindung der
Formel VIII durch Acylierung der Methylaminogruppe in der 4-Stellung mit Glycin (Glyci1ierung) gewonnen.
Um eine selektive Glycilierung der 4-Methylaminogruppe
in hoher Ausbeute zu erreichen, ist es notwendig, zuvor die anderen Aminogruppen in der 1-, 21- und 61-Stellung
durch Aminogruppen zu blockieren. Dabei ist es günstig, daß in der Reaktivität zwischen diesen
drei Aminogruppen der 4-Methylaminogruppe ein erheb-
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lieber Unterschied besteht. Ein N-geschütztes Derivat
der Verbindung VIII, dessen drei Aminogruppen in der 1-, V- und 6'-Stellung blockiert sind, kann in hoher
Ausbeute in bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise indem man die Verbindung VIII mit 3 - 3,5
Moläquivalent eines bekannten Mittels zum Schlitzen von Aminogruppen, beispielsweise einem Säurehaiogenid
oder -azid, einem aktiven Ester oder einem Säureanhydrid umsetzt. Beispiele bekannter Aminoschutzgruppen sind
folgende: Alkoxycarbonylgruppen wie tert.-Butoxycarbonyl
und tert.-Amyloxycarbonyl; Cycloalkylcarbonylgruppen
wie Cyclohexyloxycarbonyl; Aralkyloxycarbonylgruppen
wie Benzyloxycarbonyl; Acylgruppen wie Trif1uoracetyl
und 0-Nitrophenoxyacetyl; Phosphinothioylgruppen wie
Diphenylphosphinothioyl und Dimethylphosphinithioyl;
Phosphinylgruppen wie Diphenylphosphinyl. Bekannte
zweiwertige Aminoschutzgruppen können dazu verwendet
werden, die Aminogruppen in Form von Schiff'schen Basen zu blockieren.
Das so gewonnene 1,2' ,6'-tri-N-geschützte Derivat des
N -Desglycyl-di-N , 0 -desmethylistamyciη Α kann direkt,
d.h. ohne Reinigung, für die nachfolgende Glycylierung der 4-Methylaminogruppe verwendet werden. Die 4-N-Glycylierung
kann unter Verwendung von Glycin selbst oder einem funktionellen Äquivalent desselben in der aus
der Synthese von Peptiden bekannten Weise durchgeführt
werden. Zu den erfindungsgemäß verwendbaren funktionellen
Äquivalenten des Glycins gehören Dicyclohexylcarbodiimide,
gemischte Säureanhydride und -azide sowie aktive Ester des Glycins. Vorzugsweise wird die Aminogruppe des
Glycins zuvor mit einer Aminoschutzgruppe blockiert; bei dieser Aminoschutzgruppe kann es sich um dieselbe
Art oder um eine andere Art handeln, die zum Blockieren der Aminogruppen der Verbindung VIII ver-
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wendet worden ist. Beispiele für geeignete Aminoschutz- /
gruppen sind die Benzyloxycarbonylgruppe, welche durch
Hydrieren über einen Katalysator wie Palladium- oder Platinoxid leicht entfernbar ist, oder die tert.-Butoxy-
c carbonyl gruppe, die durch saure Hydrolyse, beispielsweise
mit einer wässrigen Lösung von Trif1uoressigsäure
oder Essigsäure oder mit verdünnter Salzsäure entfernbar
ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann die 4-N-Glyci1ierung unter
Verwendung eines aktiven Esters eines N-geschützten Glycins bei erhöhter Temperatur von 40 bis 6O0C in
einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Dioxan
■ic durchgeführt werden. Als aktiver Ester mit hoher
Reaktivität eignet sich der N-Hydroxysuccinimidester
von N-Benzyloxycarbonylglyciη, der seinerseits in
üblicher bekannter Weise hergestellt werden kann; diese Verbindung wird für die Glycyiierung in einer
Menge von 1 bis 1,5 Moläquivalent verwendet.
Nach Beendigung der Glycylierung werden alle in dem
Reaktionsprodukt zurückgebliebenen Aminoschutzgruppen
in bekannter Weise entfernt, beispielsweise durch Hydrieren oder durch saure Hydrolyse in der angegebenen
Weise; man gewinnt so die erfindungsgemäße Verbindung
der Formel I.
Wie eingangs bereits gesagt, weist die erfindungsgemäße
neue Verbindung I eine hohe antibakterielle Wirkung gegen eine große Zahl von Bakterien auf. Die Verbindung
zeichnet sich durch eine geringe Toxicität für Tiere aus, was dadurch bewiesen wird, daß Mäuse eine intravenöse
Verabreichung von 100 mg/kg vertrugen. Die Verbindung eignet sich infolgedessen als antibakterielles
Mittel und kann zu diesem Zweck in die Form einer
pharmazeutischen Zubereitung gebracht werden, die in an sich bekannter Weise Menschen und Tieren verab-
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reicht werden kann.
Gegenstand der Erfindung ist infolgedessen auch die
im Anspruch 6 gekennzeichnete und beanspruchte pharmazeutische Zubereitung. Diese Zubereitung kann
zur Behandlung oder zur Vorbeugung bei bakteriellen Infekten verwendet werden. Die geeignete Menge an
wirksamen Bestandteil in der verabreichten Zubereitung hängt dabei von der Art der Zubereitung, der Art der
Verabreichung, den Bedingungen, unter denen die Behandlung erfolgt, und der Natur der zu bekämpfenden
Bakterien ab. Ganz allgemein kann gesagt werden, daß der aktive Bestandteil dem Tier in einer Menge von
0,5 bis 5 mg/kg Körpergewicht berabreicht werden kann.
Die nun folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
6' 3
Synthese von Di-N , 0 -desmethylistamyciη Α der Formel I
Synthese von Di-N , 0 -desmethylistamyciη Α der Formel I
(a) Herstellung von 1,3, 21 ,6'-tetra-N-Benzyloxy-
carbonyl-3',4'-didesoxyneamin (R = Benzyl in
Formel ΙΓ) 2,10g (7,23 mMol) 3 ' , 4 '-Di desoxyneami η
wurden in 100 ml einer Mischung aus Wasser und Methanol (Volumenverhältnis 1 : 5) gelöst. Die Lösung wurde
mit 11,9g (4,3 mMol) Benzyl-4,6-dimethylpyrimidyl -
2-thiolcarbonat und 2,3 ml Triäthylamin versetzt und
30
bei Umgebungstemperatur 15 Stunden gerührt. Die entstandene
Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und der verbliebene
Rückstand wurde nacheinander mit 300ml Wasser und 200 ml Äthyläther gewaschen. Man erhielt so 6,0g
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\ (100%) der Ti te!verbindung in Form eines schwach gelben
2" D
Pulvers. Zersetzungspunkt 237 - 2380C. Ttäl·0 + 45°
(c 2; CHCl3)
c (b) Herstellung von 3,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-3',4'-didesc
Formel II").
Formel II").
3',4'-didesoxyneamin-1,6 carbamat (R = Benzyl in
1,34g (1,62 mMol ) des gemäß Stufe (a) erhalten Produktes
]q wurden in 13 ml Wasser freiem Dimethylformamid gelöst.
Zu der Lösung wurden danach bei 135 mg (4,9 mMol Natriumhydrid
(50%ige Suspension in OeI) unter Eiskühlung
und unter einer Atmosphäre aus Argongas gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt,
danach durch Zugabe von Essigsäure neutralisiert und
anschließend in 500 ml Eiswasser gegossen, wobei sich ein Niederschlag abschied. Der Niederschlag wurde abfiltriert
und durch Säulenchromatographie an Silikagel
(B)
(50g Wako-gel C-200 )gereinigt, wobei zum Entwickeln
der Kolonne ein Lösungsmittelgemisch aus Chloroform und Aceton (Volumenverhältnis 2 : 1 bis 1 : 1) verwendet
wurde. Die Ausbeute an der Ti te!verbindung betrug 683 mg (62%). I ijj8+ 58° (c 2; CHCl3). Rf 0,25
bei der Dünnschichtchromatographie (TLC) an Silikagel
unter Verwendung von Chloroform-Äthanol (20 : 1) als Laufmi ttel.
(c) Herstellung von 3, 2 ' ,6'-Tri-N-benzy1oxycarbonyl-3'-4'-didesoxy-5-0-tetrahydropyranylneamin-l,6-carbamat
(R = 1
in Formel III).
in Formel III).
1 ?
carbamat (R = Benzyl und R = Tetrahydropyranyl
3,7g (5,15 rnMol ) des gemäß Stufe (b) erhaltenen Produktes
wurden in 50 ml Dimethylformamid gelöst. Zu der Lösung wurden 1,3g (15,5 mMol) 3,4-Dihydro-2H-pyran und 196mg
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] (1,14 mMol) wasserfreie para-Toluolsulfonsäure gegeben.
Man ließ die Mischung bei Umgebungstemperatur 72 Stunden stehen, versetzte das Gemisch mit 1 ml Triethylamin und
engte anschließend unter vermindertem Druck ein, wobei ς ein Rückstand verblieb. Dieser letztere wurde über
Silikagel (300 g Wako-gel C-200 w) chromatographiert,
wobei Chloroform-Äthanol (100 : 1) als Laufmittel verwendet wurde. Die Ausbeute an der Ti te!verbindung
betrug 2,4 g (57%) Zersetzungspunkt 79 - 830C. l&i^2+
(c 0,5; CHCl). Rf 0,51 bei der Dünnschichtchromatographie
an Silikagel mit ChIoroform-Rthanol (15 : 1) als Laufmi
ttel.
(d) Herstellung von 3,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-1-N-tert.-butoxycarbonyl-3',4'-didesoxy-6-0-mesy
1-5-0-
1 2
tetrahydropyranyl neamin (R = Benzyl, R = Tetra-
3 4
hydropyranyl, R = tert.-butyl und R = Methyl in
Formel IV).
2,3 g (2,86 mMol) des gemäß Verfahrensstufe (c) gewonnenen
Produktes wurden in 80 ml Dioxan gelöst. Diese Lösung wurde mit 25 ml 0,05 m Bariumhydroxid
versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten bei 6O0C gerührt
und dann mit weiteren 30 ml 0,05 m Bariumhydroxid in Wasser versetzt und danach eine Stunde gerührt. Danach
wurden nochmals 30 ml 0,05 m Bariumhydroxid zugefügt
und die Gesamtmischung wurde eine weitere Stunde gerührt, um die Öffnung des Ringes bei dem 1,6-Cyclocarbamat
zu erreichen. Nach Beendigung der Umsetzung wurde gasförmiges Kohlendioxid durch die Reaktionslösung geleitet, wobei sich ein Niederschlag abschied,
der abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der verbliebene Rückstand
wurde mit 200 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde unter vermindertem Druck zur Trockne
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eingeengt, wobei man 2,24 g eines schwach gelben Pulverserhieit,
welches aus 3,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-31,
4 ' -didesoxy-5-O-tetrahydropyranylneamin (R = Benzyl und
2
R = Tetrahydropyranyl in Formel III1) bestand.
R = Tetrahydropyranyl in Formel III1) bestand.
Dieses Pulver wurde in 50 ml Methanol gelöst, zu der Lösung wurden 0,4 ml Triäthylamin und 1,35 g (5,7 mMol)
tert.-Butyl-4,6-dimethylpyrimidyl-2-thiolcarbonat gegeben.
Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt und anschließend unter vermindertem Druck
eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde in 20 ml Toluol aufgenommen, die entstandene Lösung wurde mit
η-Hexan versetzt, worauf sich ein Niederschlag abschied. Dieser Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Man erhielt auf diese Weise 2,24 g pulverförmiges
3,2',6'-Tri-N-benzyl oxycarbonyl-1-N- tert.-butoxycarbonyl-3',4'-didesoxy-5-0-tetrahydropyranylneami
n.
Eine Lösung dieses Pulvers in 50 ml Pyridin wurde mit 574 mg (5,7 mMol) Methansulfonylchlorid vermischt
und die Mischung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die danach vorliegende Reaktionslösung wurde
zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel (150 g Wako-gel
R
C-200 ) gereinigt, wobei als Laufmittel ToIuol-Aceton
C-200 ) gereinigt, wobei als Laufmittel ToIuol-Aceton
(5 : 1) verwendet wurde. Die Ausbeute an der Titelverbindung betrug 1,65 g (60%).Zersetzungspunkt 101 - 1050C.
IcUp2 + 29° (c 0,44; CHl3).
30
30
(e) Herstellung von 3-0-Benzyol-1,2',6'-tri-N-benzyl-0xy-carb0nyl-4-N-tert.butoxycarbonyl-5-0-tetrahydropyranyl-N
-desglycyl-tri-N ,N , 0 -desmethylistamycin
A (R = Benzyl, R = Tetrahydropyranyl, R =
tert.-Butyl und R5 = Benzoyl in Formel VI).
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1,37 g (1,43 mMol) des Produktes aus der Verfahrensstufe
(d) wurden in 55 ml trocknen! Tetrahydrofuran gelöst.
Die Lösung wurde mit 194 mg (3,6 mMol) Natriummethylat
versetzt, und zwar unter einer Atmosphäre aus Argongas bei O0C. Die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten gerührt
und dann bei 10 C 15 Stunden stehengelassen. Die entstandene Reaktionslösung wurde im Überschuß mit
Ammoniumchlorid und Wasser versetzt und anschließend mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde zur Trockne
eingeengt, wobei man 1,23 g pulverförmiges Aziridin-
12 3
derivat (R = Benzyl, R = Tetrahydropyranyl und R tert.Butyl in Formel V) erhielt. I^q2+ 10° (c 0,5;
CHCl3). Rf 0,41 bei der DUnnschichtchromatographie
an Silikagel unter Verwendung von Benzol-Äthylacetat
(1 : 1) als Laufmittel.
1,12 g des so gewonnenen Pulvers wurden in 50 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wurde mit 1,3 g
Natriumbenzoat versetzt. Die Mischung blieb bei Raumtemperatur 10 Stunden stehen, damit die Spaltung
des Aziridinringes eintreten konnte. Die Reaktionslösung wurde danach mit 300 ml Chloroform vermischt
und zweimal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung
gewaschen. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde durch
Säulenchromatographie an Silikagel (180 g Wako-gel C-200 ®) gereinigt, wobei ToIuol-Äthylacetat (5 : 2)
als Laufmittel verwendet wurde. Die Ausbeute an der Ti te!Verbindung betrug 878 mg (76%). Zersetzungspunkt
84 - 860C. IM22 + 61° (c 0,49; CHCl3). Rf 0,54 bei
der Dünnschichtchromatographie an Silikagel unter Verwendung von Benzol-Äthylacetat (1 : 1) als Laufmittel.
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(f) Herstellung von Tri-N ,N ,N -benzyloxycarbonyl-N-
tert.-butoxycarbonyl-O5-tetrahydropyranyl-N -des-gly-
cyl-tri-N4,N6,O3-desmethyl istamycin A (R1 = Benzyl , R2
3 5
=Tetrahydrophyranyl, R = tert.-Butyl und R=H in Formel IV).
860 mg (0,88 mMol) des Produktes, welches in Stufe (e)
erhalten worden ist, wurden in 20 ml 12%igem methanolischem Ammoniak gelöst. Die Lösung blieb 40 Stunden
bei Umgebungstemperatur stehen, damit die Entfernung der 3-0-Benzoylgruppe eintreten konnte. Die danach vorliegende
Reaktionslösung wurde zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde über Silikagel (70 g
Wako-gel C-200 ^) chromatographiert, wobei Benzol-Äthylacetat
(1 : 1) als Laufmittel verwendet wurde. Die Titelverbindung wurde in einer Menge von 693 mg
(90%) gewonnen. Zersetzungspunkt 88 bis 9O0C. I<*J22
+44° (c 0,5; CHCl3). Rf 0,18 bei der Dünnschichtchromatographie
an Silikagel unter Verwendung von Benzoläthylacetat (1 : 1) als Laufmittel.
4 6 · 3
(g) Herstellung von N -Desglycyl-di-N ,0 -demethylistamycin
A (Verbindung der Formel VIII).
680 mg (0,78 mMol) des Produktes der Verfahrensstufe
(f) wurden in 10 ml 90%iger wässriger Trif1uoressigsäure
bei O0C gelöst. Man ließ die Lösung zwei Stunden stehen, damit die hydrolytische Entfernung der Tetrahydropyranyl
gruppe und ggf. auch die Entfernung der tert.-Butoxycarbonylgruppe erreicht wurde. Die Reaktionslösung wurde zur Trockne eingeengt. Der verbliebene
Rückstand wurde in 50 ml Chloroform aufgenommen und nacheinander mit 1 η wässrigem Natriumhydroxid und
Wasser gewaschen. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
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•j und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde durch
Säulenchromatographie an Silikagel (50 g Wako-gel C-200 gereinigt, wobei als Laufmittel ein Gemisch aus Chloroform,
Methanol und 17%igem wässrigen Ammoniak (80 : 10 : 1)
c verwendet wurde. Man erhielt 350 mg (65%) pulverförmiges
1 2' 6' 4 4 6
N ,N , N -Benzyloxycarbonyl-N -desglycyl-tri-N ,N ,
0 -desmethylistamyciη Α.
Zu einer Lösung aus 293 mg (0,42 mMol) des wie vor-IQ
stehend beschrieben erhaltenen Pulvers in 5 ml Methanol wurde eine weitere Lösung aus 27 mg Natriumcarbonat in
0,5 ml Wasser gegeben. Anschließend wurden noch 55 mg (0,5 mMol) Äthylchloroformiad bei O0C zugesetzt. Die
entstandene Mischung wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, um die Einführung der Äthoxycarbonylgruppe
zu erreichen. Danach wurde die Reaktionslösung zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in 30 ml
Chloroform aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und wiederum zur Trockne eingeengt. Man erhielt so 318 mg (98%) pulverförmiges Tri-N^N2, N6' ,O3-
1 3
desmethylistamycin A (R = Benzyl und R = Rthyl in
Formel VII. R_. 0,62 bei der Dünnschichtchromatographie
an Silikagel unter Verwendung von ChIoroform-Methanol-17%igem
wässrigem Ammoniak (80 : 10 : 1) als Laufmittel.
Das gewonnene Pulver wurde in 8 ml einer Mischung aus Methanol, Wasser und Essigsäure (2:1:1) gelöst.
Die Lösung wurde mit 100 mg 5%igem Pal 1adium-auf-Kohle
als Hydrierungskatalysator zersetzt. Man ließ die Mischung unter einem Wasserstoffstrom zwei Stunden
stehen; dabei wurden die Benzyloxycarbonylgruppen entfernt. Anschließend wurde der Katalysator aus der Reaktionsmischung
entfernt und die letztere wurde zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde in Wasser ge-
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löst und über eine Kolonne geleitet, die eine einem Volumen von 11 ml entsprechende Menge am Amberlite
CG-50 w (NH.-Form) enthielt. Die Kolonne wurde nacheinander
mit Wasser und 0,1 m wässrigem Ammoniak gewaschen und dann mit 0,2 m wässrigem Ammoniak eluiert.
Das Eluat wurde zur Trockne eingeengt. Man erhielt so 143 mg (95%) pulverförmiges N -Äthoxycarbonyl-N -desglycyl-tri-N4,N6,03-desmethylistamycin
A (R3 = Äthyl in Formel VII'). R^ 0,55 bei der Dünnschichtchromato-IQ
graphie an Silikagel unter Verwendung von Chloroform-Methanol-17%igem
wässrigem Ammoniak (3:3:1) als Laufmi ttel.
130 mg (0,36 mMol) des auf diese Weise gewonnenen Pulvers wurden in 6 ml wasserfreier Trifluoressigsäure
bei 0 C gelöst. Die Lösung wurde zur Trockne eingeengt und der verbleibende Rückstand wurde in
3 ml trocknem Tetrahydrofuran aufgenommen. Zu der entstandenen Lösung gab man 15 ml Im Borhydrid-Tetrahydrofuran-Komplex
(ein Handelsprodukt der Firma Aldorich Co., USA). Die Mischung wurde bei 5O0C
18 Stunden gerührt, damit die reduktive Umwandlung der fithoxycarbonylaminogruppe in eine Methylaminogruppe
eintreten konnte. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser
versetzt und anschließend zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde in 10 ml Wasser aufgenommen.
Die wässrige Lösung wurde durch Zugabe von wässrigem Ammoniak auf pH 8 eingestellt und über
eine Kolonne geleitet, die eine einem Volumen von
30 ml entsprechende Menge Amberlite CG-50 ® (NH4-Form)
enthielt. Die Kolonne wurde nacheinander mit Wasser, 0,2 m, 0,3 m und 0,4 m wsässrigen Ammoniaklösungen
gewaschen und mit 0,5 m wässrigem Ammoniak eluiert. Das Eluat wurde aufgefangen und zur Trockne eingeengt.
Man erhielt auf diese Weise 45 mg (40%) des
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Monocarbonates der Titelverbindung in Form eines Pulvers.
Zersetzungspunkt 115 - 1180C. IaUp2+ 102° (c 0,65; H2O).
Massenspektrometer m/e 304 (M+). Bei der Dünnschichtchromatographie
an Silikagel wurden folgende Werte erhalten: Rf 0,12 bei Verwendung der unteren Schicht eines
Gemisches aus Chloroform-Methanol-28%igem wässrigem Ammoniak (2:1:1) als Laufmittel und Rf 0,50 bei Verwendung
eines Gemisches aus Butanol-Äthanol-Chloroform-17%igem
wässrigem Ammoniak (4:5:2:5) als Laufmittel.
Herstellung von Di-N , 0 -desmethylistamycin A
(Verbindung der Formel I)
45 mg (0,123 mMol) N4-Desglycyl-di-N6,O3- desmethyl
is tamycin A-Monocarbonat, welches gemäß Verfahrensstufe (g) von Beispiel 1 erhalten worden ist,
wurden in 3 ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung wurden 0,017 ml (0,123 mMol) Triethylamin und 94,9 mg
(0,38 mMol) N-Benzyloxycarbonyloxysuccinimid
N - OOC - O - CH
gegeben.
Die entstandene Mischung ließ man bei Raumtemperatur 6,5 Stunden stehen, wodurch die Einführung der Benzyl
oxycarbonylgruppen als Aminoschutzgruppen erreicht
wurde. Die so gewonnene Reaktionslösung, die aus
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N1SN2',N6'-benzyl oxycarbonyl-N4-desglycyl-di-N6',O3-desmethylistamycin
A bestand, wurde zur Trockne eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde in 3 ml Dioxan
aufgenommen. Die Lösung wurde mit 67,9 mg (0,18 mMol)
N-Hydroxysuccinimidester von N-Benzyloxycarbonylglycin
versetzt. Die so gewonnene Lösung ließ man zur Einführung
der Glycyl bei 60 C 6 Stunden stehen. Danach
1 ?' fi ' ?"
wurde die aus Tetra-N ,N ,N ,N -benzyloxycarbonyl-
6' 3
di-N ,0 -desmethylistamyciη A bestehende Reaktionslösung zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in 4 ml eines Lösungsmittel gemisches aus Essigsäure, Methanol und Wasser (2:1:1) aufgenommen.
di-N ,0 -desmethylistamyciη A bestehende Reaktionslösung zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in 4 ml eines Lösungsmittel gemisches aus Essigsäure, Methanol und Wasser (2:1:1) aufgenommen.
Zu dieser Lösung wurden 50 mg eines 5%igem Palladiumauf-Kohle-Hydrierungskatalysators
gegeben. Die Entfernung der Benzyloxycarbonylgruppen erfolgte im
Wasserstoffstrom in vier Stunden. Der Katalysator wurde aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert; das
Filtrat wurde zur Trockne eingeengt; der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen. Die gewonnene wässrige
Lösung wurde über eine Kolonne geleitet, die eine einem Volumen von 6 ml entsprechende Menge Amberlite
(B)
CG-50 w (ΝΗ,-Form) enthielt. Die Kolonne wurde nacheinander
mit Wasser, 0,1 m wässrigem Ammoniak und 0,3 m wässrigem Ammoniak gewaschen und dann mit 0,4 m
wässrigem Ammoniak eluiert. Das Eluat wurde in 1 tnl-Fraktionen
aufgefangen. Die aktiven Fraktionen Nr. 4 bis 10 wurden vereinigt und zur Trockne eingeengt.
Man erhielt auf diese Weise 15 mg (29%) Di-N6',O3-desmehtylistamyciη
A-Monocarbonat in Form eines Pulvers. F. 138 - 1450C (unter Zersetzung); I^2+ 136° (c 0,36;
Wasser).
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Claims (7)
- MEISSNER■"& BOLTEBREMEN - 1 -3111059^nmel der:ZAIDAN HOJIN BISEIBUTSU KAGAKU KENKYU KAI 14-23, Kami Osaki 3-chome, Shinagawa-ku, TokyoJapanPATENTANWÄLTE DIPL.-INO. HANS MEISSNER DIPL.-INC. 1 RICH BOLTED 28OO BREMEN 1.SlevoglstraBe 21
Bundesrepublik Deutschland Telefon 0421-34 2019
Telegramme: PATMEIS BREMEN Telex: 24 6157 (meibo d)DatumUnser Zeichen
Ihr Zeichen24. März 1981 1511/9312Di-N ,0 -desmethylistamyciη A und Verfahren zur Herstellung desselbenPatentansprüche:Formel3'3
' , O -desmethyl istamycin der allgemeinen(DCOCH2NH2 einschließlich der Säureanlagerungssalze desselben..130066/0678Eingesandt- Mnünlle werden nach 2 Monaten, falls nicht zurückgefordert, vernichtet- Mündliche Ableiten, insbesondere durch Fernsprecher, bedürfen schnlllicher BerialKjung - Die in Rechnung gestellten Kosten sind mit Rechnungsdaturn ohne Ah?ug fällig. - Bei verspaleler Zahlung wurden Bank7m;,nn berechnetGenr.htüi:1and und Erfüllungsort Bremen. Bremer Bank, BLZ 29080010) Nr. 2310028 - Die Spaikasse in Bremen (BLZ 29050101) Nr. 104 5855 - Postscheckkonto: Hamburg (BLZ ΓΟ010020) 339 52-202 - 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man gleichzeitig an die drei Aminogruppen in 1-, 21- und 6'-Stellung der Verbindung der allgemeinen Formel(VIII)Aminoschutzgruppen anlagert, daß entstandene tri-N-geschützte Derivat der Verbindung VIII mit Glycin oder einem N-geschützten Glycin, dessen Aminogruppe mit einer Schutzgruppe geschützt worden ist, oder mit einem funktionel1 en Äquivalent dieses Glycins umsetzt, um die nicht geschützte Methyl aminogruppe in der 4-Stellung der Verbindung VIII zu acylieren, und daß man anschließend alle noch verbliebenen Aminoschutzgruppen aus dem Acylierungsprodukt entfernt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die zur Blockierung der drei Aminogruppen be nutzte Aminoschutzgruppe eine Benzyloxycarbonylgruppe ist.
- 4. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß das geschützte Derivat der Verbindung VIII mit einem N-Hydrocysuccinimidester von N-Benzyloxycarbonyl glycin umgesetzt wird.130066/0678
- 5. Verfahren nach Anspruch 2, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die verbliebenen Aminoschutzgruppen durch Hydrieren entfernt.
- 6. Pharmazeutische Zubereitung, bestehend aus einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureanlagerungssalzes derselben in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Trägermaterial oder Streckmittel.
- 7. Verfahren zur Inhibierung des Wachstums von Bakterien in Tieren, dadurch gekennzeichnet, daß man den Tieren eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung I gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben nach der Infektion oder vorbeugend vor der Infektion mit Bakterien verabreicht.N -Deglycyl-di-N ,0 -desmethylistamyciη Α der allgemeinen Formel:(VIII)130066/0678
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