DE29923292U1 - TTS for the administration of sex steroid hormones - Google Patents
TTS for the administration of sex steroid hormonesInfo
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Description
-1-TTS
zur Verabreichung von Sexualsteroidhormonen-1-TTS
for the administration of sex steroid hormones
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Transdermales Therapeutisches System (TTS) zur Verabreichung von Sexualsteroidhormonen durch die Haut über längere Zeiträume, bestehend aus einer Fixierungshilfe und einer steroidhormonhaltigen Matrix auf Polymethacrylatbasis.The present invention relates to a transdermal therapeutic system (TTS) for the administration of sex steroid hormones through the skin over longer periods of time, consisting of a fixation aid and a steroid hormone-containing matrix based on polymethacrylate.
TTS sind zur Therapie unterschiedlicher Erkrankungen bereits seit mehreren Jahren im Markt. Sie ermöglichen eine kontinuierliche Arzneistoffzufuhr über mehrere Tage unter Umgehung des Magen-Darmtraktes und der ersten Leberpassage. Beispielhaft genannt seien Nitroglycerin- und Nikotinpflaster, die bis zu 24 Stunden auf der Haut belassen werden und östrogenpflaster, die zur Behandlung klimakterischer Beschwerden nur ein- oder zweimal wöchentlich appliziert werden müssen. Dabei finden sog. 7-Tage-Pflaster aus Kosten- und Patientencompliancegründen in dieser Indikation zunehmend Beachtung. Kostenaspekte spielen hier insofern eine besondere Bedeutung, als viele Sexualsteroidhormone hochpreisige Arzneistoffe darstellen, die für eine Dauertherapie vorgesehen sind. Zudem ist bei der Hormonverabreichung aus medizinischen Gründen nicht selten eine Kombinationstherapie erwünscht. So wird das natürliche Östrogen - 17ß-Estradiol - zur Behandlung von klimakterischen Beschwerden in der Regel entweder kontinuierlich oder sequentiell zusammen mit einem Gestagen verabreicht.TTS have been on the market for several years for the treatment of various diseases. They enable a continuous drug supply over several days, bypassing the gastrointestinal tract and the first liver passage. Examples include nitroglycerin and nicotine patches, which are left on the skin for up to 24 hours, and estrogen patches, which only need to be applied once or twice a week to treat menopausal symptoms. So-called 7-day patches are increasingly being used in this indication for cost and patient compliance reasons. Cost aspects are particularly important here, as many sex steroid hormones are high-priced drugs intended for long-term therapy. In addition, combination therapy is often desired when administering hormones for medical reasons. For example, the natural estrogen - 17ß-estradiol - is usually administered either continuously or sequentially together with a progestogen to treat menopausal symptoms.
Eine hinlänglich bekannte Ausführungsform solcher TTS stellen monolithische Wirkstoffpflaster dar, die eine kontrollierte Abgabe der wirksamen Bestandteile aus einer dünnen Haftklebeschicht ermöglichen. In der Praxis stößt jedoch die Entwicklung solcher Wirkstoff pflaster mit Sexualsteroidhormonen, insbesondere beiA well-known embodiment of such TTS is monolithic drug patches, which enable a controlled release of the active ingredients from a thin adhesive layer. In practice, however, the development of such drug patches with sex steroid hormones, especially in the case of
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einer Anwendung über mehrere Tage, auf eine oder mehrere der nachfolgend genannten Schwierigkeiten, die häufig nur durch aufwendige Maßnahmen umgangen werden können und die Entwicklungs- und/oder Herstellkosten erhöhen. Es handelt sich im wesentlichen um folgende Problemstellungen:an application over several days, one or more of the following difficulties, which can often only be avoided by complex measures and increase development and/or manufacturing costs. These are essentially the following problems:
1. Das Sexualsteroidhormon wird aus den Haftkleberfilmen in einer relativ niedrigen Rate pro Zeiteinheit durch die Haut freigesetzt, mit der Folge, daß relativ großflächige Pflaster appliziert werden müssen, um therapeutisch notwendige Hormonspiegel im Blut über längere Zeit aufzubauen und/oder daß sog. Penetrationsbeschleuniger zusammen mit dem oder den wirksamen Bestandteilen verabreicht werden müssen, um die erforderliche transepidermale Transportrate zu erzielen.1. The sex steroid hormone is released from the pressure-sensitive adhesive films through the skin at a relatively low rate per unit of time, with the result that relatively large patches must be applied in order to build up therapeutically necessary hormone levels in the blood over a longer period of time and/or that so-called penetration accelerators must be administered together with the active ingredient(s) in order to achieve the required transepidermal transport rate.
2. Das Sexualsteroidhormon ist in dem selbstklebenden Film in Abhängigkeit von den Aufbewahrungsbedingungen physikalisch instabil, d.h. es besteht insbesondere die Gefahr einer Wirkstoffrekristallisation bei Lagerung, die verbunden ist mit einer nicht kontrollierbaren Abnahme der Wirkstofffreisetzungskapazität. 2. The sex steroid hormone is physically unstable in the self-adhesive film depending on the storage conditions, i.e. there is a particular risk of active substance recrystallization during storage, which is associated with an uncontrollable decrease in the active substance release capacity.
3. Die Wirkstoffresorptionsrate sinkt bei Anwendung über mehrere Tage in nicht akzeptabler Weise, so daß zusätzliche Steurerschichten oder -komponenten erforderlich sind.3. The drug absorption rate decreases to an unacceptable level when applied over several days, so that additional control layers or components are required.
4. Eine hohe Beladung mit Wirkstoff und Penetrationsbeschleunigern erschwert in der Entwicklung die Einstellung optimaler Hafteigenschaften des TTS.4. A high loading of active ingredients and penetration accelerators makes it difficult to achieve optimal adhesion properties of the TTS during development.
Besondere Probleme stellen z.B. ein kalter Fluß der selbstklebenden Reservoirschicht dar, der bei der Humananwendung zu einem Austreten von wirkstoffhaltiger Masse über den Pflasterrand hinaus und damit zu Schmutzrändern führen kann. Weiterhin ist teilweises oder vollständiges Ablösen des TTS, bedingt durch Feuchtigkeitseinwirkung (z.B. beim Duschen, Schwimmen, starkem Schwitzen) und/oder durch starke ScherbeanspruchungenParticular problems are, for example, a cold flow of the self-adhesive reservoir layer, which in human use can lead to the active substance leaking out beyond the edge of the plaster and thus to dirt marks. Furthermore, partial or complete detachment of the TTS due to exposure to moisture (e.g. when showering, swimming, heavy sweating) and/or due to strong shear stresses
infolge von Muskel- resp. Hautbewegungen an der Grenzfläche Haut/Pflaster festzustellen.as a result of muscle or skin movements at the skin/plaster interface.
5. Reservoirschichten für die transdermale Applikation werden häufig aus Losungen hergestellt, so daß das Problem des Verbleibens von Lösemittelresten in der wirkstoffhaltigen Schicht nach dem Trocknungsprozeß und gegebenenfalls der damit erfolgenden Abdampfung und/oder unerwünschten Verdunstung von flüchtigen Hilfsstoffen während der Herstellung auftritt. Um vollständige Lösungsmittelfreiheit zu erzielen, die aus Gründen der physikalisehen Stabilität und der Hautverträglichkeit des Systems in der Regel anzustreben ist, muß das Reservoir gegebenenfalls in mehreren Schichten aufgebaut werden, was jedoch zu einer Verteuerung der Herstellung führt.5. Reservoir layers for transdermal application are often made from solutions, so that the problem of solvent residues remaining in the active ingredient-containing layer after the drying process and possibly the resulting evaporation and/or undesirable evaporation of volatile excipients during production arises. In order to achieve complete freedom from solvents, which is generally desirable for reasons of physical stability and skin compatibility of the system, the reservoir may have to be built up in several layers, which, however, makes production more expensive.
Zur transdermalen Anwendung von Östrogenen und/oder Gestagenen und/oder Androgenen mittels monolithischer Systeme, bei denen der oder die Wirkstoffe in eine selbstklebende Haftklebermatrix eingearbeitet werden, kommen nach dem Stand der Technik - u.a. wegen ihres relativ guten Lösungsvermögens für diese Wirkstoffgruppe - bevorzugt Haftkleber auf Acrylat-Copolymerisatbasis zum Einsatz, ohne (EP O 416 842 A1, WO 93/10772 A1) oder mit (WO 96/08255 A1, DE 44 05 898 A1) Zusatz von penetrationsfördernden, kristallisationshemmenden (WO 95/09618 A1, WO 93/08795 A1), die Wirkstofflöslichkeit weiter erhöhenden (DE 44 05 898 A1) und wasserbindenden (DE 39 33 460 A1) Substanzen.For the transdermal application of estrogens and/or gestagens and/or androgens by means of monolithic systems in which the active ingredient(s) is/are incorporated into a self-adhesive pressure-sensitive adhesive matrix, according to the state of the art - among other things because of their relatively good dissolving power for this group of active ingredients - pressure-sensitive adhesives based on acrylate copolymers are preferably used, without (EP O 416 842 A1, WO 93/10772 A1) or with (WO 96/08255 A1, DE 44 05 898 A1) addition of substances that promote penetration, inhibit crystallization (WO 95/09618 A1, WO 93/08795 A1), further increase the solubility of the active ingredient (DE 44 05 898 A1) and bind water (DE 39 33 460 A1).
Die beschriebenen Rezepturen erfordem dabei in der Regel den Einsatz organischer Lösungsmittel, die im Rahmen der Herstellung wieder quantitativ entfernt werden müssen. Auch sind - trotz des relativ einfachen Aufbaus monolithischer TTS - die üblichen pharmazeutischen Qualitätsanforderungen bzgl. Hafteigenschaften, Reproduzierbarkeit der Wirkstofffreisetzung und Lagerstabilität wegen der oben beschriebenen Schwierigkeiten nur mit hohem technischen Aufwand in der Entwicklung und Produktion zu gewährleisten. Häufig müssen großflächige Pflaster appliziert werden, insbesondere zur Verabreichung von Gestagenen, um die therapeutisch erforderlichen Wirkstoffspiegel im Blut über eine mehrtägige Anwendungsdauer aufrechtzuerhalten, wodurch sich zum einen die Gebrauchseigenschaften und damit verbunden die Patientencompliance verschlechtern, zum anderen die Kosten für das Präparat weiter erhöhen.The described formulations generally require the use of organic solvents, which must be quantitatively removed during production. In addition, despite the relatively simple structure of monolithic TTS, the usual pharmaceutical quality requirements with regard to adhesive properties, reproducibility of the release of active substances and storage stability can only be guaranteed with great technical effort in development and production due to the difficulties described above. Often, large patches have to be applied, particularly for the administration of gestagens, in order to maintain the therapeutically required active substance levels in the blood over a period of several days, which on the one hand impairs the properties of use and thus patient compliance, and on the other hand further increases the costs of the preparation.
Ferner sind aus der Literatur monolithische Systeme mit Sexualsteroiden auf Basis von Polystyrolblockcopolymeren als Trägermaterialien bekannt, deren Verwendung prinzipiell eine Fertigung selbstklebender Wirkstoffreservoire aus der Schmelze ohne Einsatz von organischem Lösungsmittel erlaubt. So werden in WO 94/26257 A1 steroidhaltige Haftkleber beschrieben, die Ester des Kolophoniums enthalten und bei denen die Herstellung einer estradiol- und/oder levonorgestrelhaltigen Klebermatrix durch Aufschmelzen und intensives Kneten bei hoher Temperatur über längere Zeiträume erfolgen kann. Transdermale Therapeutische Systeme, die auf diese Weise hergestellt werden, weisen den Nachteil auf, daß sich der oder die Wirkstoffe und/oder pharmazeutische Zusätze unter den Bedingungen des Herstellprozesses teilweise zersetzen, daß die Hafteigenschaften und/oder Hautverträglichkeit des Pflasters über mehrere Tage unzureichend sind, und - insbesondere für die Gestagenkomponente - die erzielbaren Plasmakonzentrationen therapeutisch nicht ausreichen.Furthermore, monolithic systems with sex steroids based on polystyrene block copolymers as carrier materials are known from the literature, the use of which in principle allows the production of self-adhesive active substance reservoirs from the melt without the use of organic solvents. For example, WO 94/26257 A1 describes steroid-containing pressure-sensitive adhesives that contain esters of rosin and in which the production of an adhesive matrix containing estradiol and/or levonorgestrel can be carried out by melting and intensive kneading at high temperatures over long periods of time. Transdermal therapeutic systems produced in this way have the disadvantage that the active substance(s) and/or pharmaceutical additives partially decompose under the conditions of the production process, that the adhesive properties and/or skin compatibility of the patch are inadequate over several days, and - particularly for the gestagen component - the achievable plasma concentrations are not sufficient for therapeutic purposes.
Aus der EP 0 186 019 A2 sind ferner Wirkstoffpflaster bekannt, bei denen einer Kautschukklebeharzmasse in Wasser quellbare Polymere zugesetzt sind und aus denen Estradiol freigesetzt werden kann, wobei im Einzelfall ebenfalls eine Herstellung nach dem Hotmelt-Verfahren möglich ist. Auch bei diesen Rezepturen ist es schwierig, ausreichende Mengen an Sexualsteroidhormonen in der Pflastermatrix in Lösung zu halten und über längere Zeiträume in einer annähernd konstanten Rate durch die Haut freizusetzen.EP 0 186 019 A2 also discloses active ingredient patches in which water-swellable polymers are added to a rubber adhesive resin mass and from which estradiol can be released, whereby in individual cases production using the hot melt process is also possible. With these formulations, too, it is difficult to keep sufficient amounts of sex steroid hormones in solution in the patch matrix and to release them through the skin at an approximately constant rate over longer periods of time.
Ferner sind aus der DE 44 29 667 A1 Rezepturen für die transepidermale Abgabe von Estradiol bekannt, die ohne Verwendung von organischen Lösungsmitteln durch Aufschmelzen der Rezepturbestandteile hergestellt werden, wobei als Schutz vor Ausfällung des Estradiol-Hemihydrates bei Lagerung ein Zusatz von Glycerin vorgesehen ist. Die in der Beschreibung bzw. in den Beispielen genannten Kleberformulierungen auf Basis von Polystyrolblockcopolymeren entsprechen dabei dem Stand der Technik, d.h. Wirkstoffaufnahme und -abgabekapazität von TTS dieser Art sind für eine Anwendung des Hormonpflasters über mehrere Tage im allgemeinen, insbesondere im Fall von Gestagenen und Androgenen, zu niedrig.Furthermore, DE 44 29 667 A1 discloses formulations for the transepidermal release of estradiol, which are produced without the use of organic solvents by melting the formulation components, with the addition of glycerine as protection against precipitation of the estradiol hemihydrate during storage. The adhesive formulations based on polystyrene block copolymers mentioned in the description and in the examples correspond to the state of the art, i.e. the active ingredient absorption and release capacity of TTS of this type are generally too low for the hormone patch to be used over several days, particularly in the case of gestagens and androgens.
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Neben den monolithischen Systemen sind aus der Literatur auch mehrschichtig aufgebaute Matrix- und Reservoirsysteme hinlänglich bekannt, bei denen Wirkstoffreservoir-, Haftklebeschicht und/oder Freisetzungskontrollschichten funktionell und/oder räumlich voneinander getrennt sind. Die EP 0 285 563 A1 beschreibt ein TTS für die kombinierte Applikation von Östrogenen und Gestagenen. Das Wirkstoffreservoir enthält dabei Ethanol als Lösungs- und Freisetzungssteuerungsmittel für die wirksamen Bestandteile. An der Kontrolle der Steroidhormonfreisetzung ist ferner eine Membran beteiligt, die sich zwischen Reservoir und separat angeordneter Klebeschicht befindet. Die mögliche Anwendungsdauer solcher TTS hängt u.a. stark vom Ethanolgehalt im Reservoir ab (J.A. Simon et al. (1991), Fertility and Sterility, 56:1029-1033), der bei der Humananwendung durch Resorption fortlaufend abnimmt und damit die funktionale Lebenszeit des Systems begrenzt. Da neben den Wirkstoffen eine weitere, die Resorption steigernde Komponente in einer relativ hohen Rate freigesetzt wird, besteht je nach Umgebungs-, Lagerungs- und Anwendungsbedingungen das Risiko physikalischer Instabilität, nachlassender Klebkraft und/oder lokaler Hautirritationen.In addition to monolithic systems, multilayered matrix and reservoir systems are also well known from the literature, in which the active ingredient reservoir, pressure-sensitive adhesive layer and/or release control layers are functionally and/or spatially separated from one another. EP 0 285 563 A1 describes a TTS for the combined application of estrogens and gestagens. The active ingredient reservoir contains ethanol as a dissolving and release control agent for the active ingredients. A membrane located between the reservoir and the separately arranged adhesive layer also helps control the release of steroid hormones. The possible duration of use of such TTS depends, among other things, on the ethanol content in the reservoir (J.A. Simon et al. (1991), Fertility and Sterility, 56:1029-1033), which continuously decreases during human use due to absorption and thus limits the functional lifespan of the system. Since, in addition to the active ingredients, another component that increases absorption is released at a relatively high rate, there is a risk of physical instability, reduced adhesive strength and/or local skin irritation, depending on the environmental, storage and application conditions.
Ein sog. „enhanced" System, bei dem außer dem Wirkstoff noch Penetrationsbeschleuniger an die Haut freigesetzt werden und welches getrennte Reservoir-, Steuerungs- und Klebeschichten enthält, ist aus dem Stand der Technik ebenfalls für die transepidermale Anwendung von Testosteron (U.S. 5,152,997 A) bekannt.A so-called "enhanced" system, in which penetration accelerators are released onto the skin in addition to the active ingredient and which contains separate reservoir, control and adhesive layers, is also known from the state of the art for the transepidermal application of testosterone (U.S. 5,152,997 A).
Dieses TTS hat für den Patienten den Vorteil, daß es nicht auf die relativ durchlässige Skrotalhaut geklebt werden muß, was wegen sonst zu geringer Wirkstoffabsorption bei Testosteronpflastern ohne Penetrationsvermittler (z.B. gemäß DE 35 23 065 A1) der Fall ist. Eine Anwendung solcher „enhanced" Systeme über mehr als 24 Stunden ist jedoch mit einem erhöhten Risiko lokaler Hautreizungen verbunden, bedingt durch die die Hautpermeation von Testosteron steuernden Zusatzstoffe. Es können insbesondere bei ungünstigen Applikationsbedingungen (Schwitzen, starke Hautbewegungen, Duschen) Probleme bzgl. der Hafteigenschaften auftreten.This TTS has the advantage for the patient that it does not have to be stuck onto the relatively permeable scrotal skin, which is the case with testosterone patches without penetration agents (e.g. according to DE 35 23 065 A1) because the active ingredient absorption is otherwise too low. However, the use of such "enhanced" systems for more than 24 hours is associated with an increased risk of local skin irritation, due to the additives that control the skin permeation of testosterone. Problems with the adhesive properties can arise, particularly under unfavorable application conditions (sweating, strong skin movements, showering).
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DE 43 32 094 A1 offenbart ein wirkstoffhaltiges Pflaster mit zwei wirkstoffhaltigen Matrixschichten, wovon eine Matrixschicht einen leicht flüchtigen Wirkstoff enthält.DE 43 32 094 A1 discloses a drug-containing plaster with two drug-containing matrix layers, of which one matrix layer contains a slightly volatile drug.
Ein derartiger Zweischichtaufbau weist den Nachteil auf, daß er in der Fertigung technisch sehr aufwendig zu realisieren ist.Such a two-layer structure has the disadvantage that it is technically very complex to manufacture.
EP 0 563 507 A1 beschreibt einen Pflasteraufbau, in dem die wirkstoffhaltige Matrixschicht hautseitig mit einer klebrigen Schicht und an der von der Haut abgewandten Seite von einer größeren, mit einer klebrigen Schicht versehenen Abdeckschicht versehen ist.EP 0 563 507 A1 describes a plaster structure in which the active substance-containing matrix layer is provided with a sticky layer on the skin side and with a larger covering layer provided with a sticky layer on the side facing away from the skin.
Um die Verwendung von Lösungsmitteln in der Herstellung von TTS auf PoIymethacrylatbasis zu vermeiden, ist in DE 43 10 012 A1 ein dermales therapeutisches System beschrieben, in dem eine oder mehrere Schichten aus Mischungen von Polymethacrylaten aufgebaut und aus der Schmelze hergestellt werden und die erste Mischungskomponente aus (Meth)acrylpolymeren besteht, die funktioneile Gruppen enthalten, die zweite Mischungskomponente das Fließverhalten reguliert und nur unerhebliche Mengen an funktionellen Gruppen enthält. Die erfindungsgemäß zusammengesetzten Systeme mit Polymethacrylaten mit funktionellen Gruppen sollen eine gesteuerte Abgabe des oder der Wirkstoffe an bzw. durch die Haut und eine einfache Art der Herstellung ermöglichen. Ferner können die durch Kombination von Polymethacrylaten mit niedriger Glastemperatur erhaltenen wirkstoffhaltigen Formulierungen nach Aussage der Autoren Eigenschaften eines druckempfindlichen Hauthaftklebers aufweisen. Den Vorteilen in der Herstellung gegenüber lösungsmittelbasierten Verfahren stehen bei solchen Systemen jedoch erfahrungsgemäß eine Reihe von Nachteilen gegenüber, die bedingt sind durchIn order to avoid the use of solvents in the production of polymethacrylate-based TTS, DE 43 10 012 A1 describes a dermal therapeutic system in which one or more layers are made up of mixtures of polymethacrylates and are produced from the melt and the first mixture component consists of (meth)acrylic polymers that contain functional groups, the second mixture component regulates the flow behavior and contains only insignificant amounts of functional groups. The systems composed according to the invention with polymethacrylates with functional groups are intended to enable a controlled release of the active ingredient(s) to or through the skin and a simple method of production. Furthermore, according to the authors, the active ingredient-containing formulations obtained by combining polymethacrylates with a low glass transition temperature can have properties of a pressure-sensitive skin adhesive. However, experience has shown that the advantages in production compared to solvent-based processes are offset by a number of disadvantages in such systems, which are caused by
länger andauernde thermische Belastung aller TTS-Komponenten bei (1) der Herstellung der Polymerschmelze und (2) der homogenen Einarbeitung des oder der Wirkstoffe und (3) der Beschichtung der heißen wirkstoffhaltigen Masse auf geeignete Trägermaterialien mit erhöhtem Risiko von Abbau- bzw. Zersetzungsreaktionen in der Polymerschmelze.prolonged thermal stress on all TTS components during (1) the production of the polymer melt and (2) the homogeneous incorporation of the active ingredient(s) and (3) the coating of the hot active ingredient-containing mass onto suitable carrier materials with an increased risk of degradation or decomposition reactions in the polymer melt.
Schwierigkeiten in der Optimierung der Co-/Adhäsionsbalance der polymethacrylathaltigen Schicht für eine mehrtägige Anwendung, da eine Vernet-Difficulties in optimizing the co-/adhesion balance of the polymethacrylate-containing layer for multi-day application, since cross-linking
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zung des Acrylatcopolymerisates mittels kovalenter Bindungen während der Herstellung der wirkstoffhaltigen Polymermatrix in der Schmelze nicht möglich ist, verbunden mit Problemen, die durch einen kalten Fluß der Polymermasse bei Anwendung auf der Haut und/oder bei Lagerung auftreten können. ation of the acrylate copolymer by means of covalent bonds during the production of the active ingredient-containing polymer matrix in the melt is not possible, combined with problems that can arise due to cold flow of the polymer mass when applied to the skin and/or during storage.
starke Bindung von 17-ß-Estradiol in der Polymermatrix durch Polymethacrylate mit einem hohen Gehalt an freien Aminogruppen, wodurch die Fluxraten des Sexualsteroids gegenüber Polymethacrylat-Matrices ohne freie Aminogruppen - bei gleicher Wirkstoffbeladung - verringert werden (siehe Abb. 1, Vergleichsbeispiel).strong binding of 17-ß-estradiol in the polymer matrix by polymethacrylates with a high content of free amino groups, which reduces the flux rates of the sex steroid compared to polymethacrylate matrices without free amino groups - with the same active ingredient loading (see Fig. 1, comparative example).
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, die vorgenannten Nachteile der gattungsgemäßen Pflaster mit Sexualsteroiden zu vermeiden und ein hautverträgliches, in der Herstellung kostengünstiges, physikalisch und chemisch stabiles TTS zur transepidermalen Anwendung von Sexualsteroiden über längere Applikationszeiträume mit guten Hafteigenschaften zur Verfügung zu stellen, das pro Flächeneinheit möglichst viel Wirkstoff an und durch die Haut freisetzt, bei dem die thermische Belastung des Wirkstoffes bzw. der Wirkstoffe im Herstellprozeß minimiertThe object of the present invention is therefore to avoid the aforementioned disadvantages of the generic patches with sex steroids and to provide a skin-compatible, cost-effective, physically and chemically stable TTS for the transepidermal application of sex steroids over longer application periods with good adhesive properties, which releases as much active ingredient as possible per unit area onto and through the skin, in which the thermal stress on the active ingredient(s) in the manufacturing process is minimized.
Das erfindungsgemäße Transdermale Therapeutische System (TTS) zur transepidermalen Verabreichung von Sexualsteroiden über längere Zeiträume mit einer Fixierungshilfe auf der Haut ist dadurch gekennzeichnet, daß das TTS eine steroidhormonhaltige Matrixmasse in Form einer Schicht aufweist, die bei bis zu 2000C schmelzextrudierte, ammoniogruppenhaltige (Meth)acrylatcopolymere und mindestens einen Weichmacher alleine oder in Mischung mit einem Ethylenacrylat-Terpolymeren und/oder Polyethylenglykol sowie wenigstens 2 Gew.-% von jedem in der Matrixmasse ungeschmolzen vorhandenen Steroidhormon enthält und nach außen mit einer Deckschicht versehen ist. Das Laminat aus Deckschicht und steroidhaltiger Matrixmasse ist, mit Ausnahme seiner Freisetzungsfläche auf der Haut, entweder von einem größeren wirkstofffreien Hautpflaster umgeben, das zur Fixierung des TTS an der Applikationsstelle und/oder zum Abdecken der wirkstoffhaltigen Matrix an den offenen Kanten dient, oder auf die Freisetzungsfläche ist hautseitig ein wirkstofffreier Klebefilm aufgetragen. Vorteilhafterweise können alsThe transdermal therapeutic system (TTS) according to the invention for the transepidermal administration of sex steroids over longer periods of time with a fixation aid on the skin is characterized in that the TTS has a steroid hormone-containing matrix mass in the form of a layer which contains (meth)acrylate copolymers containing ammonio groups and at least one plasticizer, melt-extruded at up to 200 ° C, alone or in a mixture with an ethylene acrylate terpolymer and/or polyethylene glycol, as well as at least 2% by weight of each steroid hormone present in the matrix mass in unmelted form, and is provided with a cover layer on the outside. The laminate of cover layer and steroid-containing matrix mass is, with the exception of its release area on the skin, either surrounded by a larger skin patch free of active substances, which serves to fix the TTS at the application site and/or to cover the active substance-containing matrix at the open edges, or an active substance-free adhesive film is applied to the release area on the skin side. Advantageously,
wirkstofffreier Klebefilm verwendet werden: kovalent vernetzbare Acrylatcopolymere oder silikonbasierte Polymere. Die aus den erfindungsgemäßen TTS erzielbaren Freisetzungsraten sind so hoch, daß die Applikationszeit gegenüber aus dem Stand der Technik bekannten Pflastersystemen verlängert werden kann, ohne die Applikationsfläche zu vergrößern (vergl. Abb. 1).Active ingredient-free adhesive film can be used: covalently crosslinkable acrylate copolymers or silicone-based polymers. The release rates achievable from the TTS according to the invention are so high that the application time can be extended compared to plaster systems known from the prior art without increasing the application area (see Fig. 1).
Insbesondere ist Gegenstand der Erfindung ein Transdermales Therapeutisches System (TTS) zur transepidermalen Verabreichung von Sexualsteroiden über längere Zeiträume mit einer Fixierungshilfe für das TTS auf der Haut, das dadurch gekennzeichnet ist, daß das TTS eine steroidhormonhaltige Matrixmasse in Form einer Schicht aufweist, die aus einem ammoniogruppenhaltigen (Meth)acrylatcopolymeren, mindestens einem Weichmacher alleine oder in Mischung mit einem Ethylenacrylat-Terpolymeren und/oder Polyethylenglykol sowie wenigstens 2 Gewichtsprozent von jedem in der Matrixmasse vorhandenen Steroidhormon besteht, und dieses entweder mit Ausnahme seiner Freisetzungsfläche auf der Haut von einem größeren wirkstofffreien Hautpflaster zur Fixierung an der Applikationsstelle und/oder zum Abdecken der offenen Kanten der wirkstoffhaltigen Matrix umgeben ist, oder hautseitig mit einem wirkstofffreien Klebefilm, bestehend aus vernetzten Acrylatcopolymeren, versehen ist, der die wirkstoffhaltige Matrix auf der Haut fixiert.In particular, the invention relates to a transdermal therapeutic system (TTS) for the transepidermal administration of sex steroids over longer periods of time with a fixation aid for the TTS on the skin, which is characterized in that the TTS has a steroid hormone-containing matrix mass in the form of a layer which consists of an ammonio group-containing (meth)acrylate copolymer, at least one plasticizer alone or in a mixture with an ethylene acrylate terpolymer and/or polyethylene glycol and at least 2 percent by weight of each steroid hormone present in the matrix mass, and this is either surrounded, with the exception of its release area on the skin, by a larger active ingredient-free skin patch for fixing at the application site and/or for covering the open edges of the active ingredient-containing matrix, or is provided on the skin side with an active ingredient-free adhesive film consisting of cross-linked acrylate copolymers, which fixes the active ingredient-containing matrix on the skin.
In der Entwicklung des erfindungsgemäßen TTS ist es im Gegensatz zu monolithisch aufgebauten Matrixsystemen vorteilhafterweise möglich, Ko-/Adhäsionseigenschaften des TTS einerseits und Wirkstofflöslichkeit, -lösungsgeschwindigkeit und -freisetzungsverhalten andererseits weitgehend getrennt voneinander zu optimieren. Ferner ist für die erfindungsgemäßen TTS überraschend, daßIn the development of the TTS according to the invention, in contrast to monolithically constructed matrix systems, it is advantageously possible to optimize the co-/adhesion properties of the TTS on the one hand and the active ingredient solubility, dissolution rate and release behavior on the other hand largely separately from one another. Furthermore, it is surprising for the TTS according to the invention that
(1) bei - gegenüber dem Stand der Technik - hohen Wirkstoffkonzentrationen in der Polymermatrix eine ausreichende physikalische Stabilität des Systems bei Langzeitlagerung gewährleistet ist, und daß(1) at high concentrations of active substances in the polymer matrix compared to the state of the art, sufficient physical stability of the system is ensured during long-term storage, and that
(2) auf die Einbringung von separaten Trennschichten oder Membranen zwischen wirkstoffhaltiger und -freier Schicht verzichtet werden kann.(2) the introduction of separate separating layers or membranes between the active substance-containing and active substance-free layers can be dispensed with.
Überraschenderweise ergänzen sich in den TTS der vorliegenden Erfindung die Hafteigenschaften der wirkstoffhaltigen Matrix und des als Fixierungshilfe vorgesehenen Hautpflasters in der Weise, daß unmittelbar nach dem Aufkleben des TTS ein inniger Kontakt zwischen Wirkstoffmatrix und Haut hergestellt ist, der auch bei Verwendung relativ kleinflächiger Hautpflaster mit einem wirkstofffreien Kleberand von etwa nur 3,5 mm Breite über mehrere Tage erhalten bleibt (Beispiel: Bei insgesamt 20 cm2 großen, quadratisch geformten TTS mit abgerundeten Ecken (inkl. Fixierungshilfe) kann somit die Fläche der wirkstoffhaltigen Matrix bis ca. 15 cm2 groß sein). Werden gemäß vorliegender Erfindung vernetzbare Haftkleberschichten als Fixierungshilfe direkt auf die Wirkstoffschicht kaschiert, weisen die so erhaltenen selbstklebenden TTS bestehend aus Deckschicht, Wirkstoffschicht und Haftschicht eine über längere Applikationszeiträume ebenfalls überraschend hohe Steroidfreisetzungsrate auf (vergl. Abb. 1, Beispiel 2).Surprisingly, in the TTS of the present invention, the adhesive properties of the active substance-containing matrix and the skin patch intended as a fixation aid complement each other in such a way that immediately after the TTS is stuck on, an intimate contact is established between the active substance matrix and the skin, which is maintained for several days even when using relatively small-area skin patches with an active substance-free adhesive edge of only about 3.5 mm wide (example: with a total of 20 cm 2 large, square-shaped TTS with rounded corners (including fixation aid), the area of the active substance-containing matrix can be up to about 15 cm 2 ). If, according to the present invention, cross-linkable pressure-sensitive adhesive layers are laminated directly onto the active substance layer as a fixation aid, the self-adhesive TTS thus obtained, consisting of a cover layer, active substance layer and adhesive layer, also have a surprisingly high steroid release rate over longer application periods (see Fig. 1, Example 2).
Das Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen TTS ist dadurch gekennzeichnet, daß eine beschichtungsfähige steroidhormonhaltige Matrixmasse durch Schmelzextrusion erzeugt wird, wobei die wirksamen Bestandteile in eine bis zu 2000C heiße Polymerschmelze kontinuierlich eingewogen und nicht vorgeschmolzen eingearbeitet werden, die heiße wirkstoffhaltige Polymerschmelze direkt anschließend auf eine ablösbare Schutzschicht (= Substrat) in einer Dicke von 0,02 bis 0,4 mm beschichtet wird und das erhaltene 2-Schichtlaminat mit einer Deckschicht versehen wird. Zur Fixierung der Wirkstoffmatrix auf der Haut und/oder zum Abdecken der Matrix an den offenen Kanten dient ein größeres wirkstofffreies Hautpflaster oder es wird ein wirkstofffreier Klebefilm aus einem vernetzten Acrylatcopolymeren direkt auf die wirkstoffhaltige Polymermatrix laminiert. Die erfindungsgemäßen TTS werden mit einer Schutzfolie versehen, die vor Aufbringen des Präparates auf der Haut entfernt wird.The process for producing the TTS according to the invention is characterized in that a coatable matrix mass containing steroid hormones is produced by melt extrusion, whereby the active ingredients are continuously weighed into a polymer melt at a temperature of up to 200 ° C and are not pre-melted, the hot polymer melt containing the active ingredient is then immediately coated onto a removable protective layer (= substrate) with a thickness of 0.02 to 0.4 mm and the resulting 2-layer laminate is provided with a cover layer. A larger skin patch containing no active ingredient is used to fix the active ingredient matrix to the skin and/or to cover the matrix at the open edges, or an adhesive film containing no active ingredient is laminated directly onto the active ingredient-containing polymer matrix made of a cross-linked acrylate copolymer. The TTS according to the invention are provided with a protective film which is removed before the preparation is applied to the skin.
Das Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen TTS ist insbesondere dadurch gekennzeichnet, daß (1) eine beschichtungsfähige steroidhormonhaltige Matrixmasse durch Schmelzextrusion erzeugt wird, indem in einer bis zu 2000C heißen Polymerschmelze, bestehend aus einem ammoniogruppenhaltigen (Meth)acrylatcopolymeren und mindestens einem Weichmacher alleine oder in Mischung mit einem Ethylenacrylat-Terpolymeren und/oder Polyethylenglykol, wenigstens bis zu 2 Gewichtsprozent eines jeden Steroidhormons kontinuierlichThe process for producing the TTS according to the invention is particularly characterized in that (1) a coatable matrix mass containing steroid hormones is produced by melt extrusion by continuously adding at least up to 2 percent by weight of each steroid hormone to a polymer melt at a temperature of up to 200 ° C, consisting of an ammonio group-containing (meth)acrylate copolymer and at least one plasticizer alone or in a mixture with an ethylene acrylate terpolymer and/or polyethylene glycol.
eingewogen und ungeschmolzen eingearbeitet werden, (2) kontinuierlich ein Substrat mit der nach (1) erzeugten heißen wirkstoffhaltigen Polymerschmelze in einer Dicke von 0,02 bis 0,4 mm beschichtet wird, (3) das gemäß (2) erhaltene 2-Schichtlaminat mit einer Deckschicht versehen wird und (4) hierauf entweder ein größeres wirkstofffreies Pflaster zur Fixierung des TTS auf der Haut und/oder zum Abdecken der offenen Kanten der wirkstoffhaltigen Matrix aufgebracht wird oder ein wirkstofffreier Klebefilm, bestehend aus vernetztem Acrylat-Copolymeren, zur Fixierung an der Haut aufgebracht wird.weighed in and incorporated unmelted, (2) a substrate is continuously coated with the hot active ingredient-containing polymer melt produced according to (1) in a thickness of 0.02 to 0.4 mm, (3) the 2-layer laminate obtained according to (2) is provided with a cover layer and (4) either a larger active ingredient-free patch is applied to this for fixing the TTS to the skin and/or for covering the open edges of the active ingredient-containing matrix or an active ingredient-free adhesive film consisting of cross-linked acrylate copolymers is applied for fixing to the skin.
Ein wesentlicher Vorteil dieses Verfahrens besteht darin, daß das Wirkstoffreservoir (I) ohne Verwendung von organischen Lösungsmitteln hergestellt wird, und (II) die Zubereitung der wirkstoffhaltigen Matrixmasse und ihre weitere Verarbeitung zu einer wirkstoffhaltigen Schicht in einem kontinuierlichen und besonders kostensparenden Arbeitsgang erfolgen: Prozeßzeiten lassen sich auf wenige Minuten verkürzen und damit zugleich die Gefahr von Zersetzungsreaktionen in der wirkstoffhaltigen Polymerschmelze auf ein Minimum reduzieren. Überraschend wurde dabei gefunden, daß die vollständige Auflösung des oder der Sexualsteroide in der Polymerschmelze trotz der kurzen Prozeßzeiten unter den in den Beispielen weiter erläuterten Verfahrensbedingungen gewährleistet ist.A significant advantage of this process is that the active substance reservoir (I) is produced without the use of organic solvents, and (II) the preparation of the active substance-containing matrix mass and its further processing to form an active substance-containing layer take place in a continuous and particularly cost-saving operation: Process times can be shortened to a few minutes and at the same time the risk of decomposition reactions in the active substance-containing polymer melt is reduced to a minimum. Surprisingly, it was found that the complete dissolution of the sex steroid(s) in the polymer melt is guaranteed despite the short process times under the process conditions explained in more detail in the examples.
Ferner werden durch die kontinuierliche Herstellung der steroidhormonhaltigen Polymermasse beim Übertragen des Herstellverfahrens vom Labor- auf den Produktionsmaßstab sich ergebende Probleme (Scaling-Up Probleme) umgangen. D.h. zur Erhöhung der Ansatz- bzw. Chargengröße ist bei der Herstellung der wirkstoffhaltigen Polymerschmelze und des Laminates kein Wechsel auf größere Produktionsanlagen erforderlich, der üblicherweise mit zeit- und kostenaufwendigen Installations-, Qualifizierungs- und Validierungsarbeiten sowie ggf. auch Rezepturänderungen verbunden ist.Furthermore, the continuous production of the steroid hormone-containing polymer mass avoids problems that arise when transferring the manufacturing process from the laboratory to the production scale (scaling-up problems). This means that in order to increase the batch size, there is no need to switch to larger production facilities when producing the active ingredient-containing polymer melt and the laminate, which is usually associated with time-consuming and costly installation, qualification and validation work and possibly also recipe changes.
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Die Erfindung wird anhand folgender Beispiele erläutert: A) TTS. die mit einem Wirkstoff beladen sind The invention is explained using the following examples: A) TTS loaded with an active ingredient
I. Beispiel 1I. Example 1
Ein mit drei Dosiereinheiten ausgerüsteter Zweischneckenextruder wird kontinuierlich in aufeinanderfolgenden Verfahrenszonen mit Eudragit RS 100 (Copolymerisat aus Ethylacrylat und Methylmethacrylat mit ca. 5 % Trimethylammonioethylmethacrylatchlorid), Tributylcitrat (TBC) und 17ß-Estradiol-Hemihydrat beschickt, wobei die Mischung mit einem Gesamtdurchsatz von 150 g Masse/min bei einer Temperatur von 130 - 1500C schmelzextrudiert wird. Aus der Dosiereinheit 1 wird Eudragit RS 100 in einer Rate von 97,2 g/min dem Verfahrensteil des Extruders zugeführt, aus Dosiereinheit 2 Tributylcitrat in einer Rate von 45,82 g/min und schließlich aus Dosiereinheit 3, 17ß-Estradiol-Hemihydrat in einer Reihe von 6,975 g/min. Nach dem Verlassen des Extruders wird die erhaltene heiße Estradiol-Polymer-Schmelze über einen beheizten Zuführschlauch in einen kontinuierlichen Strom direkt dem Auftragskopf der Beschichtungsanlage zugeführt und mittels Schlitzdüse auf eine ca. 100 &mgr;&eegr;&igr; dicke silikonisierte Polyesterfolie (= Schutzfolie) so laminiert, daß das Flächengewicht der wirkstoffhaltigen Matrixschicht ca. 80 g proA twin-screw extruder equipped with three dosing units is continuously fed with Eudragit RS 100 (copolymer of ethyl acrylate and methyl methacrylate with approx. 5% trimethylammonioethyl methacrylate chloride), tributyl citrate (TBC) and 17ß-estradiol hemihydrate in successive process zones, with the mixture being melt extruded at a total throughput of 150 g mass/min at a temperature of 130 - 150 0 C. Eudragit RS 100 is fed to the process section of the extruder from dosing unit 1 at a rate of 97.2 g/min, tributyl citrate from dosing unit 2 at a rate of 45.82 g/min and finally 17ß-estradiol hemihydrate from dosing unit 3 in a series of 6.975 g/min. After leaving the extruder, the resulting hot estradiol polymer melt is fed via a heated feed hose in a continuous stream directly to the application head of the coating system and laminated by means of a slot die onto a siliconized polyester film (= protective film) approximately 100 μηι thick so that the basis weight of the active ingredient-containing matrix layer is approximately 80 g per
m beträgt. Das Zweischichtlaminat wird nach Durchlaufen einer Walzenkühleinrichtung mit einer ca. 20 Mikrometer dicken Polyesterfolie (= Trägerfolie) abgedeckt. Das so erhaltene bahnförmige Dreischichtlaminat wird auf Rollen gewickelt und anschließend in 8 cm2 große Stücke ausgestanzt. Die resulitierenden TTS enthalten ca. 2,88 mg 17ß-Estradiol, berechnet als Hemihydrat. Die TTS werden zur Applikation auf der Haut nach Entfernen der silikonisierten Polyesterfolie mit einem 16 cm2 großen wirkstofffreien Hautpflaster („Overtape"), bestehend aus einem Haftklebefilm auf Basis eines vernetzten Acrylatcopolymerisates und einer Trägerfolie, überklebt. Als Overtape wird ein größeres, jedoch wirkstofffreies Hautpflaster zur Fixierung der wirkstoffhaltigen Matrix auf der Haut bezeichnet, das die wirkstoffhaltige Matrix mit Ausnahme seiner Freisetzungsfläche umgibt.m. After passing through a roller cooling device, the two-layer laminate is covered with a polyester film (= carrier film) approximately 20 micrometers thick. The resulting three-layer laminate in web form is wound onto rolls and then punched out into 8 cm 2 pieces. The resulting TTS contain approximately 2.88 mg 17ß-estradiol, calculated as hemihydrate. For application to the skin, the TTS are covered with a 16 cm 2 drug-free skin patch (“overtape”) consisting of a pressure-sensitive adhesive film based on a cross-linked acrylate copolymer and a carrier film after the siliconized polyester film has been removed. An overtape is a larger, but drug-free skin patch for fixing the drug-containing matrix to the skin, which surrounds the drug-containing matrix with the exception of its release area.
(1) Herstellung der wirkstoffhaltigen Reservoirschicht(1) Preparation of the active substance-containing reservoir layer
Die Herstellung der wirkstoffhaltigen Reservoirschicht erfolgt über Schmelzextrusion und Hotmelt-Beschichtung wie unter Beispiel 1 beschrieben.The active substance-containing reservoir layer is produced by melt extrusion and hot melt coating as described in Example 1.
(2) Herstellung des wirkstofffreien Klebefilms(2) Production of the drug-free adhesive film
750 g einer Lösung eines vernetzbaren Haftklebers auf Acrylatcopolymerbasis mit mindestens einem Derivat der Acrylsäure (z.B. Duro-Tak 87-2852, ein Copolymer, bestehend aus 65 % 2-Ethylhexylacrylat, 7 % Acrylsäure und 28 % Methylacrylat) werden mit einem Rakelauftragswerk auf eine einseitig mit Aluminium bedampfte und beidseitig mit Silikon beschichtete ca. 100 &mgr;&pgr;&igr; dicke Polyesterfolie ausgestrichen, so daß nach Entfernen des Lösungsmittels bei 40 bis 8O0C und einer Trocknungszeit von ca. 18 Min. ein wirkstoffhaltiger Klebefilm mit einem Flächengewicht von 20 g/m2 resultiert.750 g of a solution of a cross-linkable pressure-sensitive adhesive based on acrylate copolymer with at least one derivative of acrylic acid (e.g. Duro-Tak 87-2852, a copolymer consisting of 65% 2-ethylhexyl acrylate, 7% acrylic acid and 28% methyl acrylate) are spread with a doctor blade applicator onto a polyester film approximately 100 μιλ thick that has been vapor-coated with aluminum on one side and coated with silicone on both sides, so that after removal of the solvent at 40 to 80 0 C and a drying time of approximately 18 minutes, an adhesive film containing active ingredients with a basis weight of 20 g/m 2 results.
(3) Herstellung der TTS(3) Production of the TTS
Auf den gemäß (2) erhaltenen wirkstofffreien Klebefilm wird die Reservoirschicht aus (1) nach Entfernen der Schutzfolie aufkaschiert und das resultierende 4-schichtig aufgebaute Laminat, bestehend aus Schutzfolie, Haftklebefilm, wirkstoffhaltiger Matrixschicht und Trägerfolie, wird in 10 cm2 große Stücke ausgestanzt. Die so hergestellten selbstklebenden TTS enthalten ca. 3,6 mg 17ß-Estradiol, berechnet als Hemihydrat. 25The reservoir layer from (1) is laminated onto the drug-free adhesive film obtained according to (2) after removing the protective film and the resulting 4-layer laminate, consisting of protective film, pressure-sensitive adhesive film, active substance-containing matrix layer and carrier film, is punched out into 10 cm 2 pieces. The self-adhesive TTS produced in this way contain approx. 3.6 mg 17ß-estradiol, calculated as hemihydrate. 25
(Polymethacrylatmischung in der Zusammensetzung entsprechend DE 43 10 012 A1)(Polymethacrylate mixture in the composition according to DE 43 10 012 A1)
Ein mit vier Dosiereinheiten ausgerüsteter Zweischneckenextruder wird kontinuierlich in aufeinanderfolgenden Verfahrenszonen mit Eudragit RS 100 (Copolymerisat aus Ethylacrylat und Methylmethacrylat mit ca. 5 % Trimethylammoniomethacrylatchlorid), Eudragit E 100 (Copolymerisat aus Butylmethacrylat, Methylmethacrylat und 2-Dimethylaminoethyl-methacrylat mit einem Aminogruppengehalt von 25 %), Tributylcitrat (TBC) und 17ß-Estradiolhemihydrat beschickt. Die Mischung wird mitA twin-screw extruder equipped with four dosing units is continuously fed in successive process zones with Eudragit RS 100 (copolymer of ethyl acrylate and methyl methacrylate with approx. 5% trimethylammoniomethacrylate chloride), Eudragit E 100 (copolymer of butyl methacrylate, methyl methacrylate and 2-dimethylaminoethyl methacrylate with an amino group content of 25%), tributyl citrate (TBC) and 17ß-estradiol hemihydrate. The mixture is mixed with
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einem Gesamtdurchsatz von 150 g/min bei einer Temperatur von 130 - 15O0C schmelzextrudiert. Eudragit RS 100 (1) und Eudragit E 100 (2) werden mittels Dosiereinheit 1 bzw. 2 in einer Rate von (1) 42,75 g/min, bzw. (2) 59,85 g/min in die erste Verfahrenszone des Extruders eingebracht. In zwei nachfolgenden Verfahrenszonen werden TBC mittels Dosiereinheit 3 in einer Rate von 39,9 g/min und Estradiol-Hemihydrat mittels Dosiereinheit 4 in einer Rate von 7,5 g/min zugesetzt. Die Weiterverarbeitung erfolgt entsprechend Beispiel 1, wobei das nach der Beschichtung in Bahnen erhaltene 3-schichtig aufgebaute Laminat, bestehend aus Schutzfolie, wirkstoffhaltiger Matrix mit einem Flächengewicht von 80 g/min2 und Trägerfolie, in 16 cm2 große Stücke gestanzt wird. Die resultierenden selbstklebenden TTS enthalten ca. 6,4 mg 17ß-Estradiol berechnet als Hemihydrat.a total throughput of 150 g/min at a temperature of 130 - 15O 0 C. Eudragit RS 100 (1) and Eudragit E 100 (2) are introduced into the first process zone of the extruder by means of dosing units 1 and 2 respectively at a rate of (1) 42.75 g/min and (2) 59.85 g/min. In two subsequent process zones, TBC is added by means of dosing unit 3 at a rate of 39.9 g/min and estradiol hemihydrate by means of dosing unit 4 at a rate of 7.5 g/min. Further processing is carried out as in Example 1, whereby the 3-layer laminate obtained after coating in webs, consisting of protective film, active ingredient-containing matrix with a basis weight of 80 g/min 2 and carrier film, is punched into 16 cm 2 pieces. The resulting self-adhesive TTS contain approximately 6.4 mg 17ß-estradiol calculated as hemihydrate.
Estradiolfluxmessungen in vitroEstradiol flux measurements in vitro
Zur Beurteilung der Wirkstofffreisetzung in vitro wird ein TTS mit einer ausgestanzten Fläche von 5 cm2 in einer modifizierten Franz-Diffusionszelle auf einer Hautpräparation haarloser Mäuse befestigt. Unmittelbar anschließend wird die Zelle mit destilliertem Wasser als Freisetzungsmedium luftblasenfrei befüllt und auf 37 ± 0,50C thermostatisiert.To assess drug release in vitro, a TTS with a punched-out area of 5 cm 2 is attached to a skin preparation of hairless mice in a modified Franz diffusion cell. Immediately afterwards, the cell is filled with distilled water as a release medium without air bubbles and thermostated to 37 ± 0.5 0 C.
Zu den Probeentnahmezeiten wird das Freisetzungsmedium gegen frisches, auf 37 ± 0,50C thermostatisiertes Wasser ausgetauscht.At sampling times, the release medium is replaced with fresh water thermostatted at 37 ± 0.5 0 C.
Der Estradiolgehalt in dem jeweils entnommenen Freisetzungsmedium wird mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie bestimmt. Die Ergebnisse der Untersuchungen sind in Tabelle 1 für die Beispiele 1 und 2 sowie Vergleichsbeispiel und einem handelsüblichen Matrixpflaster mit einer deklarierten Freisetzung von 50 &mgr;g Estradiol pro Tag dargestellt. Wie die Gegenüberstellung der Fluxraten zeigt, wird aus den erfindungsgemäßen TTS deutlich mehr Estradiol durch die Haut freigesetzt als bei den Vergleichssystemen.The estradiol content in the release medium taken in each case is determined by means of high-pressure liquid chromatography. The results of the tests are shown in Table 1 for Examples 1 and 2 as well as a comparative example and a commercially available matrix patch with a declared release of 50 μg estradiol per day. As the comparison of the flux rates shows, significantly more estradiol is released through the skin from the TTS according to the invention than from the comparative systems.
Tabelle 1: Estradiol-FluxratenTable 1: Estradiol flux rates
In einer offenen humanpharmakologischen Studie wurde die Estradiol-Bioverfügbarkeit an 8 postmenopausalen Frauen in einem 4-fach cross-over Studiendesign mit den in Tabelle 1 genannten TTS geprüft. In einer 4-fach cross-over Studie wird das Studienkollektiv in 4 Gruppen aufgeteilt, die zunächst jeweils verschiedene Präparate erhalten. Nach einem ausreichenden, behandlungsfreien Intervall, das erforderlich ist, um die Ausgangssituation möglichst weitgehend wieder herzustellen (Auswaschphase), erhält jede Gruppe jeweils einen Präparate-Typ, mit dem sie noch nicht behandelt wurde. Dieses Verfahren wird solange fortgesetzt, bis jede Gruppe des Studienkollektivs mit jedem der verschiedenen TTS-Typen behandelt wurde. Jeder TTS-Typ wurde über einen Zeitraum von 6 Tagen mit wiederholter Gabe, d.h. Pflasterwechsel nach 3 Tagen, appliziert. Entsprechend der Anzahl von Vergleichs- und Testpräparaten wurden insgesamt 4 Behandlungen mit je 2 unmittelbar aufeinanderfolgenden Pflasterapplikationen durchgeführt. In an open human pharmacology study, the estradiol bioavailability was tested on 8 postmenopausal women in a 4-way crossover study design with the TTS listed in Table 1. In a 4-way crossover study, the study collective is divided into 4 groups, each of which initially receives different preparations. After a sufficient treatment-free interval, which is necessary to restore the initial situation as far as possible (washout phase), each group receives a type of preparation with which it has not yet been treated. This process is continued until every group in the study collective has been treated with each of the different TTS types. Each TTS type was applied over a period of 6 days with repeated administration, i.e. patches were changed after 3 days. Depending on the number of comparison and test preparations, a total of 4 treatments were carried out, each with 2 patch applications in immediate succession.
Die Auswaschphase zwischen 2 Behandlungen betrug mindestens 1 Woche. Um die transepidermal resorbierten Wirkstoffmengen zu bestimmen, wurde den Pro-The washout period between 2 treatments was at least 1 week. To determine the transepidermally absorbed amounts of active ingredients, the samples were
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bandinnen in festgelegten Zeitabständen Blut entnommen. Zur quantitativen Bestimmung der Estradiolkonzentration im Blutplasma diente eine empfindliche GC/MS-Methode (Quantifizierungsgrenze: 5 pg/ml).Blood was taken from each of the bands at set intervals. A sensitive GC/MS method was used to quantitatively determine the estradiol concentration in the blood plasma (quantification limit: 5 pg/ml).
Der zeitliche, flächennormierte Verlauf der erhaltenen Estradiolplasmakonzentrationen über 6 Tage üeweils mit US-Wechsel nach 3 Tagen) ist in Abbildung 1 für Test- und Vergleichspflaster dargestellt. Wie die Abbildung zeigt, wurden mit den erfindungsgemäßen TTS pro Flächeneinheit deutlich höhere Estradiolspiegel im Plasma erzielt i.Vgl. zu TTS entsprechend Vergleichsbeispiel und dem geprüften Handelspräparat.The temporal, area-normalized course of the estradiol plasma concentrations obtained over 6 days (each with US change after 3 days) is shown in Figure 1 for test and comparison patches. As the figure shows, significantly higher estradiol levels in the plasma were achieved per unit area with the TTS according to the invention compared to TTS according to the comparison example and the tested commercial preparation.
B) TTS. die mit mehr als einem Wirkstoff beladen sind B) TTS loaded with more than one active ingredient
Ein mit vier Dosiereinheiten ausgerüsteter Zweischneckenextruder wird kontinuierlich in aufeinanderfolgenden Verfahrenszonen mit Eudragit RS 100 (Copolymerisat aus Ethylacrylat und Methylmethacrylat mit ca. 5 % Trimethylammonioethylmethacrylatchlorid), Tributylcitrat (TBC), 17ß-Estradiol-Hemihydrat und Norethisteronacetat beschickt, wobei die Mischung mit einem Gesamtdurchsatz von 116,7 g Masse/min bei einer Temperatur von 130-1500C schmelzextrudiert wird. Aus der Dosiereinheit 1 wird Eudragit RS 100 in einer Rate von 62,24 g/min dem Verfahrensteil des Extruders zugeführt, aus Dosiereinheit 2 Tributylcitrat in einer Rate von 29,34 g/min, aus Dosierstation 3 17ß-Estradiol-Hemihydrat in einer Rate von 4,667 g/min und schließlich aus Dosierstation 4 Norethisteronacetat in einer Rate von 20,417 g/min. Nach dem Verlassen des Extruders wird die erhaltene heiße Estradiol-Norethisteronacetat-Polymer-Schmelze über einen beheizten Zuführschlauch direkt in einen kontinuierlichen Strom, dem Auftragskopf der Beschichtungsanlage zugeführt und mittels Schlitzdüse auf eine ca. 100 &mgr;&eegr;&eegr; dicke silikonisierte Polyesterfolie (= Schutzfolie) so laminiert, daß das Flächengewicht der Reservoirschicht ca. 80 g pro &mgr;&pgr;&igr; beträgt. Das Zweischichtlaminat wird nach Durchlaufen einer Walzenkühleinrichtung mit einer ca. 20 Mikrometer dicken Polyesterfolie (= Trägerfolie) abgedeckt. Das so erhaltene bahnförmige Dreischichtlaminat wird auf Rollen gewickelt und anschließend in 16 cm2 große Stücke ausgestanzt. Die resultierenden TTS-Reservoire enthalten ca. 5,12 mg 17ß-Estradiol, berechnet alsA twin-screw extruder equipped with four dosing units is continuously fed with Eudragit RS 100 (copolymer of ethyl acrylate and methyl methacrylate with approx. 5% trimethylammonioethyl methacrylate chloride), tributyl citrate (TBC), 17ß-estradiol hemihydrate and norethisterone acetate in successive process zones, whereby the mixture is melt extruded at a total throughput of 116.7 g mass/min at a temperature of 130-150 0 C. Eudragit RS 100 is fed to the process section of the extruder from dosing unit 1 at a rate of 62.24 g/min, tributyl citrate from dosing unit 2 at a rate of 29.34 g/min, 17ß-estradiol hemihydrate from dosing station 3 at a rate of 4.667 g/min and finally norethisterone acetate from dosing station 4 at a rate of 20.417 g/min. After leaving the extruder, the hot estradiol-norethisterone acetate polymer melt obtained is fed via a heated feed hose directly into a continuous stream to the application head of the coating system and laminated by means of a slot die onto a siliconized polyester film (= protective film) approximately 100 μηι thick in such a way that the basis weight of the reservoir layer is approximately 80 g per μια. The two-layer laminate is covered with a polyester film (= carrier film) approximately 20 micrometers thick after passing through a roller cooling device. The web-shaped three-layer laminate thus obtained is wound onto rolls and then punched out into 16 cm 2 pieces. The resulting TTS reservoirs contain approximately 5.12 mg 17ß-estradiol, calculated as
Hemihydrat und ca. 22,40 mg Norethisteronacetat. Die TTS werden zur Applikation auf der Haut nach Entfernen der silikonisierten Polyesterfolie mit einem 32 cm2 großen wirkstofffreien Hautpflaster („Overtape"), bestehend aus einem Haftklebefilm auf Basis eines vernetzten Acrylatcopolymerisates und einer Trägerfolie, überklebt. Hemihydrate and approximately 22.40 mg norethisterone acetate. For application to the skin, the TTS are covered with a 32 cm 2 drug-free skin patch ("overtape") consisting of a pressure-sensitive adhesive film based on a cross-linked acrylate copolymer and a carrier film after the siliconized polyester film has been removed.
Fluxraten von Estradiol (E2)- und Norethisteronacetat (NETa) durch exzidierte MäusehautFlux rates of estradiol (E2) and norethisterone acetate (NETa) through excised mouse skin
In vitro-UntersuchungenIn vitro studies
Die Bestimmung erfolgt wie unter II. beschrieben. Die gemessenen Fluxraten sind in Tabelle 4 wiedergegeben, zusammen mit dem Wirkstoffgehalt der Prüfmuster. Wie der Tabelle zu entnehmen ist, lassen sich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren Kombination TTS mit einem hohen NETa-Gehalt in einer hohen Fluxrate durch exzidierte Hautpräparationen herstellen.The determination is carried out as described under II. The measured flux rates are shown in Table 4, together with the active ingredient content of the test samples. As can be seen from the table, combination TTS with a high NETa content can be produced at a high flux rate using the method according to the invention through excised skin preparations.
Claims (5)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE29923292U DE29923292U1 (en) | 1999-12-21 | 1999-12-21 | TTS for the administration of sex steroid hormones |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE29923292U DE29923292U1 (en) | 1999-12-21 | 1999-12-21 | TTS for the administration of sex steroid hormones |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE29923292U1 true DE29923292U1 (en) | 2000-08-24 |
Family
ID=8083765
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE29923292U Expired - Lifetime DE29923292U1 (en) | 1999-12-21 | 1999-12-21 | TTS for the administration of sex steroid hormones |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE29923292U1 (en) |
-
1999
- 1999-12-21 DE DE29923292U patent/DE29923292U1/en not_active Expired - Lifetime
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R207 | Utility model specification |
Effective date: 20000928 |
|
| R150 | Utility model maintained after payment of first maintenance fee after three years |
Effective date: 20030605 |
|
| R151 | Utility model maintained after payment of second maintenance fee after six years |
Effective date: 20060116 |
|
| R152 | Utility model maintained after payment of third maintenance fee after eight years |
Effective date: 20080109 |
|
| R071 | Expiry of right |