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Titel: Entzündungshemmende und antiathero skle roti 5 ch
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wirkende Arzneimittel
B e s c h r e i b u n g Es
ist bekannt, dass alle entzündungshemmenden oral applizierten Arzneimittel, wie
sie beispielsweise zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen eingesetzt werden,
deutli che Nebenwirkungen im Magen-Darm-Trakt verursachen. So können nach hohen
Dosen von Acetylsalicalsäure Magen- und Darmschleimhautreizungen auftreten. Auch
andere nichtsteroide Antiphlogistika zeigen diese Nebenwirkungen. Die ausgelösten
Störungen, die bei manchen Patienten bis zur Ulcusentwicklung führen können, sind
häufig Ursache dafür, die Medikation ganz abzusetzen oder eine Dosisreduktion soweit
vorzunehmen, dass der therapeutische Effekt in Frage gestellt wird.
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Im Tierexperiment lassen sich diese Schleimhautschäden mit solcher
Sicherheit auslösen; dass solche Antiphlogistika bekanntlich in pharmakologischen
Versuchsmodellen eingesetzt werden, um tlamit ulcushemmende Stoffe zu testen. Aus
diesem Tatbestand hat sich die Auffassung entwickelt, dass eine strenge Korrelation
zwischen dem erwünschten antiphlogistischen Effekt und der unerwünschten Ulcusinduktion
besteht und eine Trennung der beiden Effekte praktisch nicht möglich ist.
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Ueberraschenderweise wurde nun festgestellt, dass bestimmte Sulfoniumverbindungen
eine starke antiphlogistische Wirkung aufweisen, ohne dass sie den ulcusinduzierenden
Effekt besitzen. Es ist daher anzunehmen, dass hier ein vollkommen neues Wirkprinzip
vorliegt. Erfindungsgemäss werden die Sulfoniumverbindungen der im Hauptanspruch
angegebenen Formel I in geeigneter Applikationsform zur Behandlung von Entzündungsprozessen
und atherosklerotischen Erscheinungen im menschlichen und tierischen Organismus
verwendet, wobei sie oral oder als Lösung perkutan appliziert werden können. Die
Sulfoniumverbindungen können hierbei in Form ihrer Salze, z. B.
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als Chloride, Jodide, Ascarbate, Thiocyanate, Pikrate oder dergl.
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verwendet werden, wobei der Charakter des Anions A ) der Formel 1
praktisch keinen Einfluss auf die spezielle therapeutische Wirkung besitzt. Bei
den Verbindungen, bei denen Y eine freie Carboxylgruppe darstellt, können diese
Sulfoniumverbindungen auch in Form ihrer inneren Salze vorliegen.
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Die erfindungsgemäss zu verwendenden Sulfoniumverbindungen der Formel
I stellen Propionsäurederiv ate mit einer 13-ständigen Sulfoniumgruppe dar, wobei
die Carboxylgruppe auch als funktionelles Derivat, z. B. als Ester oder Nitrilgruppe,
vorliegen kann. Diese Substanzen sind zum Teil bereits bekannte Verbindungen, insbesondere
in Form ihrer Halogensalze. Für das (2-Methoxycarbonyläthyl)-dimethylsulfonium-
jodid der Formel: (CH ) -S(+)-CH2-CH2-C02 CH3 ist angegeben, dass es eine parasympathomimetische
Aktivität besitzt (vgl. Chem.Abstr., Bd. 54, 24395g), eine Wirkung, die auch für
die
ähnlich aufgebauten I Methyl-acyloxypenthiophanium-Salze beschrieben
ist, wobei auch eine spasmolytische Wirkung erwähnt ist. (vgl. Chem.
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Abstr., Bd. 53, 14101d). Aus solchen Hinweisen konnte man aber keine
Rückschlüsse dahingehend ziehen, dass diese Gruppe von Sulfoniumverbindungen der
Formel I sich zur Herstellung von antiphlogistischen Arzneimitteln für die Behandlung
von Entzündungen und der Atherosklerose eignen, ohne dass sie die bekannten Nebenwirkungen,
wie Schleimhautreizung oder dergl. aufweisen.
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Diese Wirkung ist deshalb so ausserordentlich überraschend, da sowohl
bei den als Parasympathikomimetika als auch bei den als besonders wirksam bekannten
Spasmolytika Substanzen, wie Papaverin oder Atropin, keine entzündungshemmende oder
antiatheroskierotische Wirkungen festgestellt werden konnten.
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Für die neuen Arzneimittel haben sich die nachfolgend aufgeführten
Sulfoniumverbindungen als besonders geeignet erwiesen: 1. (2 - Carboxy - äthyl)-dimethylsulfonium-Salz
2. (2 Carboxy - äthyl) - äthyl- methylsu lfonium- Salz
3. (2-Carboxy-äthyl)-methyl-propylsulfonium-Salz
4. (2 -Carboxy- äthyl)-cyclohexyl-methylsulfonium-Salz
5. (2-Carboxy-äthyl)-diäthylsulfonium-Salz
6. (2 -Carboxy- äthyl)-diisopropylsulfonium-Salz
7. (2 - Methoxy carbonyl- äthyl) - dimethylsulfonium Salz
8. (2 -Äthoxy carbonyl- äthyl) -dimethylsu lfonium -Salz
9. (2 Diphenylmethoxy - carbonyl- äthyl) - dimethylsulfonium - Salz
10. (2 zuCy -Cyano- äthyl)dimethylsu lfonium-Salz
Das Anion A(- ) kann hierbei jeweils ein Halogenion, z.B. Chlorion, oder ein Hydroxyl-,
Ascorbat- oder Thiocyanation bedeuten, Die antiphlogistische Wirkung wurde anhand
des Rattenpfotenödemmodells ermittelt, wobei als Irritans Carragenin eingesetzt
wurde, dem bekanntlich eine hohe Relevanz für die Uebertragbarkeit der Effekte auf
den Menschen zukommt, Die jeweilige Oedemgrösse an den Rattenpfoten wurde durch
bekannte automatische Volumenbestimmung nach Hillebrecht festgestellt, -wobei die
Hemmung infolge der oralen Verabreichung der beschriebenen Verbindungen (an Gruppen
von je lo Tieren pro Dosis) durch Vergleich mit den Werten einer Kontrollgruppe
ermittelt
wurde. Die Dosis, die eine 50%ige Hemmung 3 Stunden nach
der Carragenin-Injektion bewirkte, wurde graphisch ermittelt und als "ED50 " bezeichnet.
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50 Zur Untersuchung der ulcusindiziereiiden Wirkung am Rattenmagen
wurden die Substanzen an nüchterne Tiere verabreicht (Schlundsonde) und der Magen
nach 3 Stunden untersucht. Dabei sollte die niedrigste Dosis (Schwellendosis) gesucht
werden, die zu Läsionen der Schleimhaut führte.
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Als antiphlogistische Vergleichsubstanzen des Stands der Technik
wurde jeweils Indometacin und Phenylbutazon herangezogen. Die vorteilhafte antiphlogistische
und antiatherosklerotis che Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen ist aus
den in Tabelle 1 aufgeführten pharmakologischen Ver gleichsdaten ersichtlich, Tabelle
I Rattenpfo tenödem Ulkusindu zierende " Therapeutische (Carragenin) Schwellendosis
Breite" "ED50" (mg/kgpwo.) (mg/kg p. o.) Quotient 2 : 1 Indometacin 7, 24 < 5
< X, 69 Phenylbutazon 92,52 < 100 < 1 Substanz Nr. 1 als Chlorid 5,0 316
316 # 63 Substanz Nur. 7 als Chlorid 16,0 100 > 6 Substanz Nr. 8 als Chlorid
3,5 > 316 > 2, 87
Die in der Tabelle angegebenen Versuchsergebnisse
zeigen, dass die Substanzen bei oraler Gabe eine starke antiphlogistische Wirkung
besitzen, die teilweise sogar die der stärksten bisher bekannten Verw bindung (Indometacin)
übertrifft. Die Substanzen sind darüberhinaus auch bei parenteraler Applikation
(z. B. intramuskulär)- entzündungs hemmend wirksam. Trotz Anwendung höchster Dosen,
die bei den aut geführten Referenzsubstanzen weit im letalen Bereich liegen, wurde
keine schleimhautschädigende Wirkung beobachtet. Wird der Quotient aus "ED50" und
ulcusinduzierter Schwellendosis als ein Mass der therapeutischen Breite angesehen,
so wird der Vorteil der neuen Verbindungen deutlich.
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Zur weiteren Bewertung der neuen entzündungshemmenden und antiatherosklerotischen
Verbindungsklasse sei als Beispiel die mittlere tödliche Dosis für die bisher als
wirksamste Verbindung erkannte Substanz Nr.8 angegeben und mit den in der Literatur
beschriebenen Werten von Indom etacin und Phenylbutazon verglichen.
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Tabelle II akute Toxizität (mg/kg p, o. ) LD50 Maus Indometacin 5ol)
Phenylbutazon 3502 Substanz Nr.8 als Chlorid 65 6, 9 1) Wert entnommen aus dem Leitfaden
der Rheumatherapie -Amuno-Monographie 1973 MSD GmbH, München, S. 30 2) Ermittelt
nach Litchfield & Wilcoxon
Daraus resultiert, dass auch die
akute Toxizität der erfindung gemässen Substanzen äusserst gering ist. Es handelt
sich somit um Substanzen mit neuartiger Wirkung, die frei von den schwerwiegenden
Nebenwirkungen sind, wie sie bei den bisher bekannten Arzneimitteln für diese Indikationsgebiete
auftreten.
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Die erfindungsgemässen Arzneimittel können in Form von pharmazeutischen
Zubereitungen verwendet werden, die neben einem oder mehreren erfindungsgemässen
Wirkstoffen inerte untoxische und pharmazeutisch geeignete Trägerstoffe enthalten,
z. B. in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Salben, Suppositorien oder
Lösungen in Ampullen, wobei der Wirkstoffgehalt bei einer Applikation entweder einer
Tagesdosis oder einem Bruchteil dieser Tagesdosis entsprechen kann, In der Regel
werden die Wirkstoffe in einer Tagesdosis von 50 - 500 mg zur Behandlung entzündlicher
Prozesse und atherosklerotischer Erkrankungen verabreicht. Die Einzeldosis soll
dabei zwischen 10 und 150 mg, insbesondere 20 - 80 mg, betragen.
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Je nach Körpergewicht, Art und Schweregrad der Erkrankung sowie der
Applikationsweise des Arzneimittels und der Art und Weise der Zubereitung können
die aufgeführten Dosierungen nach oben oder unten abweichen.
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Als untoxische, inerte pharmazeutisch geeignete Trägerstoffe sind
flüssige oder feste Verdünnungsmittel, Füll- und Streckmittel sowie Hilfsmittel
jeder Art geeignet. Hierzu gehören z. B. Milchzucker, Stärke, Sorbit, Mannit, Kieselsäure,
Kaolin, Talkum, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Poly äthylenglykole, Fette,
Wachse und pflanzliche Oele sowie Carboxymethylcellulose, Gelatine, Alginate usw.
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Die zur parenteralen Applikation geeigneten wässrigen Lösungen der
erfindungs gemässen Wirkstoffe können in gepufferter, blutisotonischer
Form
vorliegen und lassen sich einfach hitzesterilisieren. Ausser den schon genannten
Trägerstoffen können noch geeignete Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geschmacks-
und geruchsverbessernde Stoffe, wie Süssmittel und ätherische Oele verwendet werden.
Neben den erfindungsgemässen Wirkstoffen können den genannten galenischen Zubereitungen
auch andere pharmazeutische Wirkstoffe zugesetzt werden.
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Hierbei sollen die erfindungsgemässen therapeutisch wirksamen Verbindungen
in den angegebenenfharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration
von etwa 0> 5 - 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.
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B e i s p i e 1 1 Zur Herstellung von Tabletten mit jeweils 0, 05
g Wirkstoff werden folgende Substanzen verwendet: (2-Äthoxycarbonyl äthyl)-dimethylsulfonium-
chlorid 50 g Milchzucker 170 g Gelatine (in Form wässriger Lösung) 5g Maisstärke
15 Talk 8g Magnesiumstearat 2g Der Wirkstoff, der MilchDcker und die Hälfte der
Maisstärke werden zunächst in einer Knetmaschine homogenisiert. Die Mischung wird
mit der wässrigen Gelatinelösung zu einer homogenen Masse verrührt und durch ein
Sieb mit 12 mm Sieböffnung granuliert. Nach dem Trocknen homogenisiert man die gekörnte
Masse und gibt den Rest der Maisstärke, das Magnesiumstearat und den Talk hinzu
und verarbeitet das Gemisch durch Verpressung zu Tabletten mit je 0, 25 g Gewicht.
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B ei s p i e 1 2 Es werden Hartgelatine-Kapseln mit 0, 025 g Wirkstoffgehalt
hergestellt unter Verwendung von (2 - Carboxy - äthyl) -dimethylsu lfoniu m- chlorid
25 g Milchzucker 172 g Polyvinylpyrrolidon (15% alkol. Lösung) 3 g Der Wirkstoff
wird auf der Milchzuckermenge verteilt und die Mischung mit der alkoholischen Lösung
des Polyvinylpyrrolidons versetzt. Die erhaltene Masse wird durch ein Sieb mit 0,
9 mm Lochdurchmesser granuliert, nach dem Trocknen nachgranuliert und in Kapseln
abgefüllt.
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B e i s p i ir 3 Für Weichgelatine-Kapseln mit 0,1 1 g Wirkstoffgehalt
werden (2 -Äthoxy carbonyl- äthyl) -dimethylsu lfonium- chlorid 100 g Lecithin 200
g Mono-Diglycerid-Gemisch aus pflanzlichen Oelen 150 g pflanzliches Oel 100 g durch
Rühren und leichtes Erwärmen miteinander gemischt und die fliessfähige Mischung
in Weichgelatine-Kapseln abgefüllt.