DE2837871A1 - Verfahren zur herstellung des kaliumsalzes der clavulansaeure - Google Patents

Description

Brentford, Middlesex, Grossbritannien

"Verfahren zur Herstellung des Kaliumsalz-es aer Clavulansäure"

beanspruchte Priorität:

1. September 1977 - Grossbritannien - Nr. 36567/77

In der BE-PS 827 926 ist unter anderem das Kaliumsalz der Clavulansäure der nachstehenden Formel I

-0.

-E

CH₂OH

(I)

CO₂K

und ein Verfahren zu dessen Herstellung beschrieben^ wobei aus einer Formentationslösung von Streptomyces clavuligerus üas Salz gewonnen wird. Des weiteren beschreibt die DE-OS 26 04 697 die Herstellung des Kaliumsalzes der Clavulansäure aus aem

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Lithiumsalz der Clavulansäure mittels eines Ionenaustauscherfahrens. In der Offenlegungsschrift wird ausgeführt, dass Lithiumionen eine überraschend hohe Affinität für Clavulansäureionen besitzen, so dass man das Lithiumsalz der Clavulansäure aus Lösungen gewinnen kann _t die andere Ionen enthaltene Aus diesem Grunde war es nicht vorauszusehen„ dass man das Kaliumsalz der Clavulansäure in einfacher Heise aus dem Lithiumsalz der Clavulansäure durch Ausfällen eines Lithiumsalzes in der Weise herstellen kann, dass das Kaliumsalz üer Clavulansäure in Lösung bleibt, aus der es dann in reiner Form gewonnen tt?erden kann»

Es ist jetzt überraschenderweise ein Verfahren zur Herstellung des Kaliumsalzes der Clavulansäure aus dem Lithiumsalz der Clavulansäure gefunden worden, bei dem in vorteilhafter Weise die Verwendung von kostspieligen lonenaustauscherharzen vermieden und dennoch ein Kaliumsalz in guter Ausbeute und hoher Reinheit erhalten werden kann.

Gegenstand vorliegender Erfindung ist demzufolge ein Verfahren zur Herstellung des Kaliumsalzes der Clavulansäure_f das dadurch gekennzeichnet ist_ff dass man eine konzentrierte Lösung des Lithiumsalzes der Clavulansäure mit einer konzentrierten Lösung von Kaliumfluorid, Kaliumcarbonat oder Kaliumbiearbonat oder von einem Kaliumorthophosphat oder Kaliummetaphosphat in Berührung bringt, das dabei ausgefällte Lithiumfluorid„ Lithiumcarbonate Lithiumorthophosphat oder. Lithiummetaphosphat abtrennt und aus. der erhaltenen Lösung das Kaliumsalz der

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-'s

Clavulansäure gewinnt.

Als Kaliumsalz verwendet man zweckmässigerweise Kaliumfluorid, Kaliumcarbonat oder ein Kaliumorthophosphatο

Die zu vermischenden Lösungen enthalten zweckmässigerweise ein Äquivalent Lithiumionen je Äquivalent Kaliumionen. Es darf kein grösserer überschuss an Lithiumionen vorliegen - beispielsweise nicht mehr als 5 % ~, sonst wird die Reinheit des Endprodukts in unerwünschter Weise verschlechtert. Ein überschuss an Kaliumionen kann jedoch angewendet werden, beispielsweise 1 bis 2 oder mehr Äquivalente/ vorteilhafterweise 1,2 bis 1,5 Äquivalente. Die beim erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Lösungen liegen in konzentrierter Form vor, d.h., dass es sich vorzugsweise um gesättigte Lösungen oder praktisch gesättigte Lösungen handelt, beispielsweise um Lösungen, die mindestens zu 80 % gesättigt sind. Eine 11gewichtsprozentige Lösung des Lithiumsalzes der Clavulansäure in Wasser, bezogen auf das Volumen, stellt eine annähernd gesättigte Lösung bei Raumtemperatur dar.

Das verwendete Lösungsmittel oder die eingesetzten Lösungsmittel können Wasser oder Wasser im Gemisch mit damit mischbaren organischen Lösungsmitteln sein, wie Aceton oder ein Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol. Zweckmässigerweise wird Wasser oder ein Gemisch aus Wasser und Aceton verwendet. Das Lösungsmittelgemisch enthält keine hohen Anteile an organischen Lösungsmitteln, die Kaliumsalze

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ausfällen würden. Ira allgemeinen sollte - . -

die organische Lösungsmittelkomponente in der eingesetzten Lösung des Lithiumsalzes der Clavulansäure vorliegen oder kann nach dem In-Berührungsbringen des Lithiumsalzes der Clavulansäure mit der Kaliumsalzlösung zugefügt werdenο

Es ist gefunden worden» dass Gemische von Wasser und Aceton besonders sweckmässig sind* da sie gute Ausbeuten an dem Kaliumsais der Clavulansäure von hoher Reinheit liefern« Im allgemeinen kann die eingesetzte Lösung des Lithiumsalzes der Clavulansäure bis su 45 Volumenprozent (, beispielsweise 10 bis 40 Volumenprozent,, Aceton enthalten,, doch kann sie gegebenenfalls bis zu 92 Volumenprozent Aceton ausweisen? bevor die endgültige Abtrennung der unlöslichen anorganischen Lithiumsalze erfolgt. Gegebenenfalls können derartige Lösungen auch ein niederes Alkanol enthalten, beispielsweise in einer Menge von 10 bis 40 Volumenprozent»

Das ausgefällte Lithiumsalz wird am einfachsten durch Abfiltrieren aus der Lösung des Kaliumsalzes der Clavulansäure abgetrennt.

Es hat sich als zweckmässig erwiesen _f das Kaliumsalz der Clavulansäure aus dem Filtrat (nach der Abtrennung des Lithium-

dem Filtrat/ salzes) durch Ausfällen zu gewinnen_ff indem man beispielsweise/" in ausreichender Menge ein damit mischbares organisches Lösungsmittel, wie Aceton _t hinzufügt. Gegebenenfalls kann man auch das Kaliumsalz durch Abdampfen des Lösungsmittels er-

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halten, beispielsweise durch Eindampfen unter vermindertem Druck. Bei jedem dieser Verfahren wird das gewünschte Salz gewöhnlich in kristalliner Form erhalten. Dieses Kristallisieren kann man in üblicher Weise, beispielsweise durch Verreiben unter Aceton, durch Zugabe von Impfkristallen sur konzentrierten Lösung oder dergleichen, unterstützen.,

Das bevorzugte Kaliumsalz beim Verfahren vorliegender Erfindung ist Kaliumorthophosphat. Am zweckmässigsten enthält das verwendete Kaliumorthophsphat keine Verunreinigungen, wie Kalium·=- hydroxid, das den pH-Wert des Mediums erhöht und Werte über 10 bei molarer Lösung erreichen lässt* Es ist gefunden worden* dass ein Kaliumorthophosphat, das durch Neutralisieren von Phosphorsäure mit Kaliumcarbonat hergestellt worden ist, zweckmässiger als im Handel erhältliches Kaliumorthophosphat ist, das durch Neutralisieren von Phosphorsäure mit Kalium= hydroxid hergestellt worden ist. Am zweckmässigsten wird das Kaliumorthophosphat in der Weise zugegeben? dass der pH-Wert nicht über etwa 9,5 und zweckmässigerweise nicht über 9_e2₀ beispielsweise nicht über 8,2,ansteigt....

Trikaliumorthophosphat wird an vorteilhaftesten bei dieser Form des erfindungsgemässen Verfahrens eingesetzt, doch können auch Dikaliumhydrogenphosphat oder ein Gemisch aus Dikaliumhydrogenphosphat und Kaliumcarbonat verwendet werden.

Ein weiteres besonders bevorzugtes Salz ist Kaliumfluorid.

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Es ist gewöhnlich vorteilhaft^ die Lösung des Lithiumsalzes der Clavulansäure herzustellen und dazu in gerade ausreichender Menge ein organisches Lösungsmittel zuzugebenρ um Verunreinigungen aus dem vorliegenden Lithiumsalz der Clavulansäure auszufällen, ohne dass das Kaliumsalz der Clavulansäure ausfällto Die Lösung kann dann filtriert und das Filtrat mit der Kaliumsalzlösung behandelt werdenο Aus der erhaltenen Lösung kann dann das Kaliumsals der Clavulansäure durch Verdünnen mit Aceton oder anderen mischbaren organischen Lösungsmitteln ausgefällt werden.

Das Verhältnis von organischen Lösungsmitteln zu Wasser bei der Ausfällung von Verunreinigungen beträgt häufig etwa 7 % 1 bis 14S-Ip beispielsweise etwa 9s 1 bis etx-/a 12s 1₀ Das Verhältnis von organischem Lösungsmittel zu Wasser bei der Ausfällung des Kaliusnsalses der Clavulansäure liegt häufig bei etwa 30s 1 bis 45s 1 c-beispielsweise bei etoa 32s1 bis etwa 41s K

Das bei diesem Verfahren verwendete Lithiumsaiz der Clavulansäiare weist vorHugst-jcgise eine Reinheit von mindestens 50 % auf, am annehmbare Ausbeutern zu erreichen„ obwohl geringere Rein= iSieitsgradei, beispielsweise 35 S₆, angei-rendet werden können ο Im aligemeinen werden die Ausbeuten verbessert„ wenn die Reinheit der Ausgangssubstans. höher liegt« Demzufolge ist es zweckmassiger„ ©in Lithiumsais der Clavulansäure mit einer mindestens SOprozentigen Reinheit? iraoch sweckraässiger mit einer mindestens BOprozentigen Reinheit und vorzugsweise mit einer mindestens 90prozentigen Reinheit und besonders vorteilhaft mit einer mindestens 95prozentigen Reinheit zu verwenden»

Die Beispiele erläutern die Erfindung«.

Beispiel .1.

20,6 g (0,1 Mol) eines Lithiumsalzes der Clavulansäure _t dessen Reinheit 95 % beträgt, berechnet als reine.freie Säure„ werden bei Raumtemperatur in der Mindestmenge Wasser (170 ml) gelöst* Dann fügt man 40 ml Aceton hinsu und kühlt di© Lösung in einem Eisbad. Dann werden 33,6 ml einer 1-m Lösung von Trikaliumortho= phosphat unter Rühren in einer solchen Geschwindigkeit s-ug@=. geben, dass der pH-Wert nicht über 8»2 ansteigt_e. Die Zugabeger schwindigkeit ist zuerst langsam? doch nach Bildung einer geringen Menge von Lithiumorthophospfoat und nach Beginn einer äüs~ fällung wird die Zugabegeschwindigkeit erhöht« Wenn die Zugabe beendet ist, liegt der pH-Wert bei ?₉G_O Dann werden ein weiterer Anteil Aceton (40 ml) und weitere 2 ml Kaliumphasphat= lösung zugegeben, um eine vollständige Ausfällung des Lithium·= Phosphats zu gewährleisten. Hierbei steigt der pH-Wert au£

8,1. Nach 5 Minuten wird der pH-Wert durch Zugabe von verdünnter Orthophosphorsäure auf 7,6 herabgesetzt₀ Die erhaltene Lösung wird dann mit Aceton 'auf 1,8 Liter verdünnt? anschiiessend 10 Minuten stehengelassen und dann durch Kieselgur ' filtrierte Dann wird das Filtrat langsam unter Rühren mit Aceton auf 30 Volumenteile (5,4 Liter) verdünnt. gtwa 30 Minuten nach der letzten Zugabe wird der Niederschlag abfiltriert und drei·= mal mit je 200 ml Aceton gewaschen,. Das abfiltrierte SaIs wird über Nacht bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck getrocknet und liefert 18,5 g weisse Kristalle_o Eine unter-

■ 90981.1/0852 -. : ■■ .' ■

von
suchte Probe weist eine Reinheit/ 82 „6 % aufj, bezogen auf die reine freie Säure? und enthält weniger als 0*05 % Phosphat und weniger als 0_ff1 % Lithium,,

"Beispiel 2 ΙΟ?3 g (O„O5 Mol} des Lithiumsalzes der Clavulansäure in 9O ml Wasser werden im einem Eisbad gekühlt» Dann fügt man langsam im Verlauf von 20 Minuten eine Kaliumfluoridlösung hinzu, die 4₀7 g KFo2H₀O (Ο,,05 Moll in 10 ml Wasser enthält« Die Ausfällung von Lithiumfluorid beginnt praktisch sofortο Nash beendeter Zugabe wird im Verlauf von 30 Minuten das Reaktionsgemisch auf 5 Volumenteile C500 ml} mit Aceton verdünnt« Mach weiteren 15 Minuten wird das Gemisch filtriert« und man erhält 1„25 g

Das Filtrafc wird mit Aceton auf 10 Volumenteile (1 Liter) verdünnt und öansh 3 g Kieselgur filtriert« Dann wird das Filtrat anter Rühren im Verlauf von 45 Minuten mit Aceton auf 30 Voiuiiierateile C3 Liter) verdünnt=. Nach weiteren 30 Minuten wird das Gemisch filtriert und der abfiltrierte Feststoff mit ÄcetOB gewaschene Der Feststoff wird bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck getrocknet und ergibt 9,6 g des Kaliumsalses der Clavulansäure= Eine untersuchte Probe zeigt eine Reinheit von 84„0 %_v bezogen auf die reine freie Säure^ und enthälfe wemiger als 0?1 % Fluorid und weniger als 0^002 % Lithium.

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Beispiel 3

10,3 g (0,05 Mol) des Lithiumsaises^der Clavulansäure werden in 90 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird im Eisbad gekühlt und dann mit 60 ml Aceton versetsto Dann fügt man langsam ein® Lösung von Kaliumcarbonat (3»5 g? Q „025 Mol in 10 ml Wasser) hinzu» .Die ersten 3 Tropfen verursachen einen Anstieg, des pH-Werts auf 10»3. Es werden ivenige Milligramm festes Lithiumcarbonat zugegeben_ff die als Impfkristalle für das während der Reaktion gebildete Lithiumcarbonat dienen₀ Dann gibt man die restliche Kaliumcarbonatlösung in einer solchen Geschwindigkeit hinzu,, dass der pH-Wert bei etwa 10 bleibte Wenn die Hälfte dieser Lösung zugegeben worden ist ₀ versetzt man das Reaktionsgemisch mit einer geringen Menge Aceton C30 ml)» Nach i^eiteren 15 Mi= wird das Reaktionsgemisch langsam mit Aceton auf 550 ml Das gebildete Lithiumcarbonat wird abfiltriert? dessen

1,95 g beträgt. Das Filtrat wird mit Aceton auf 1 Liter verdünnt und- dann durch 3 g Kieselgur filtrierte Dadurch verliert sich praktisch vollständig die gelbe Färbung ₉ die sieh ausgebildet hat. Die erhaltene Flüssigkeit wird langsam im Verlauf von 45 Minuten mit Aceton auf 30 Volumenteil© (. 3 Li° tes) verdünnt, SO Minuten stehengelassen und dann filtrierte Der abfiltrierte Feststoff wird mit Aceton gewaschen und bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck getrocknete Man er·= hält ein sehr schwach gelbstichiges Kaliumsals der Clavulan= säure in einer Ausbeute von 8,5 g<> Eine untersuchte Probe weist eine Reinheit von 81,5 % auf, bezogen auf die rein© freie Säure und enthält 0,22 % Lithium,

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Beispiel 4

21,9 g des Lithiumsalzes der Clavulansäure mit einer festgestellten Reinheit von 67 % _f bezogen auf die reine freie Säure_f (3/40 Mol) werden mit 135 ml destillierten Wasser verrührt und unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad mit 108 ml Isopropanol versetzt. Die überstehende Lösung wird von einem gummiartigen Niederschlag (6_?0 g) dekantiert und dann langsam mit 37i,8 ml (1,5 Äquivalente) einer 1-m Kaliumorthophosphatlösung und ausserdem mit etwa 20 mg Lithiumphosphat als Impfkristalle versetzte Da sich Lithiumphosphat abscheidet _g ändert sich der pH~Wert von 8*2 auf 7,1 und liegt nach der vollständigen Zugabe bei. 7'<?β5ο Dann wird das Reaktionsgemiseh .mit Aceton auf 500 ml verdünnt und filtriert_o Das klare gelbe Filtrat wird in drei gleiche Anteil® unterteilte Der Aateii 1 wird mit Aceton auf SOO aal verdünnt ₀ durch 2 g Kieselgur filtriert und sehltessliea laacjsara unter Rühren mit 2_B4> Liter Aceton versefesto Des· weisse Niederschlag wtsd ,«^bfiltriertc Eaife Ä.c©t©Es gawasjchoa und im Fliessbett getrocknet „ Maa er= !hält 4 p D4 f ÜQS Kaiiössalses der CiavulaasäME© mit ©iaem

worn 82_ff1! Q^ Ibesogea auf die seiae freie Säure ₀ Äasbeate voa 83 O₀ Der Aateil 2 wird auf 300 ml ver·= wi© voEstefeead fessehsieben filtriert «ad'mit 2^2 Liter wessetsto ßer !Feststoff x-jisü abfiltffiert und getrocknete esaält 4^88 g dies ECaliüsasalses dmz Cl.avulaasäur© ia einer

1_P9 Z₀ fessogea auf die sei.ae freie Säuret» in eiaer Äasbeate von 82 So Des ikateil 3 wird auf 1000 ml verdünnt_p wie vorstehend beschriebea filtriert uad mit 2 Liter Aceton Der Feststoff wird abfiltriert und getrocknete Man

erhält 4(,34 g des Kaliuunsalzes der Clavuiaßsäure mit einem US© I I / Ugg^

Reinheitsgrad von 82,3 %, bezogen auf die reine.freie Säure,, in einer Ausbeute von 82 %.

Anstelle von Isopropanoi können bei vorstehenden Beispielen Äthanol oder industriell vergällter Spiritus verwendet werdenο Die Zugabe eines Alkanols in dieser Weise ist vorteilhaft ₀ wenn ein verhältnismässig unreines Lithiumsalz der Clavulansäure verwendet wird_ff um möglichst frühzeitig eine Ausfällung der Ver·= unreinigungen zu erzielen«

Beispiel 5

.5pi5 g'des Lithiumsaizes der Clavulansäure rait einer festgestellten Reinheit von 95 1, bezogen auf die reine freie Säure<? C= 0,025 Mol) werden in 45 ml Wasser gelöst und in einem Eisbad gekühlt. Dann fügt man auf einmal 10,1 ml einer i-ra-fri-

kaliumorthophosphatlösung (1*2 Äquivalente) hinzuo Die Lösung wird mit

1 mg Lithiumorthophosphat beimpft und im Verlauf von 30 Mi=

nuten mit 20 ml Aceton versetzt. Danach hat sich eine grosse Menge Lithiumphosphat abgesetzt, und der pH-Wert ist von So3 auf 7,4 gesunken. Dann wird die Lösung im Verlauf von 20 Minuten mit Aceton auf 100 ml und anschliessend im Verlauf von weiteren 10 Minuten mit Aceton auf 800 ml verdünnt. Das Reaktionsgemisch wird mit 2 g Kieselgur verrührt und dann filtriert. Das klare Filtrat wird im Verlauf von 60 Minuten in 1750 ml Aceton gegeben. Der gebildete weisse Feststoff wird abfiltriert und dreimal mit je 50 ml Aceton gewaschen* wobei darauf geachtet werden muss, dass die Kristalle auf dem Filter

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nicht trocken gesaugt werden«, Dann v/erden die Kristalle auf einem Fliessbetttrockner getrocknet» Man erhält 5 g des Kaliumsalzes der Clavulansäure mit einem Reinheitsgrad von 83,0 %, bezogen auf die reine freie Säure„ in einer Ausbeute von 85 %_o

Beispiel 6

5_f15 g des Lithiumsalses der Clavulansäure mit einer festgestellten Reinheit von 95 %„ bezogen auf die reine freie Säureο (=0 ₀ 025 Mol) werden in 45 ml Wasser gelöst und in einem Eisbad gekühlte Dann fügt man auf einmal 10? 1 ml einer 1=m Tri= kaliumorthophosphatlösung (1p2 Äquivalente) hinzu _o Die Lösung wird im- Verlauf von 30 Minuten langsam mit 32 ml Äthanol versetzt _p wobei Lithiumphosphat ausfällt und der pH-Wert von 8^3 ©uf 7 ρ 3 sinkt ο Das Gemisch i^ird dann im Verlauf von 45 Minuten mit Aceton auf 800 ml verdünnt^ mit 2 g Kieselgur versetzt und dann filtriert» Das erhaltene klare farblose Filtrat wird unter raschem Rühren im Verlauf von 60 Minuten in 1750 ml Aceton gegeben und der gebildete weisse Feststoff wird ab= filtriert, dreimal mit je 50 ml Aceton gewaschen und im Fliess= betttrockner getrocknet» Man erhält 4,8 g des Kaliumsalzes der Clavulansäure mit einem Reinheitsgrad von 82 „ 9 %<, bezogen auf die reine freie Säure? in einer Ausbeute von 81 %<>

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-μΤ-

Beispiel 7

5,15 g des Lithiumsalzes der Clavulansäure in einer festgestellten Reinheit von 95 %, bezogen auf die reine freie Säure» (=0,025 Mol) werden in 45 ml Wasser gelöst und in einem. Eisbad gekühlt. Dann fügt man im Verlauf von 15 Minuten eine Kaliumfluoridlösung (2,82 g KF.2H₂O, 1,2 Äquivalente in 7 ml Wasser) hinzu. Nachdem weniger als 1 ml zugegeben worden sind, beginnt Lithiumfluorid sich abzuscheiden. Man fügt im Verlauf von 30 Minuten 32 ml Isopropanol hinzu und verdünnt das Reaktionsgemisch im Verlauf von 8 Stunden mit Aceton auf 600 mi. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 2 g Kieselgur verrührt und filtrierte Die erhaltene klare farblose Lösung wird unter raschem Rühren im Verlauf von 60 Minuten In 1400 ml-Aceton gegeben. B©s ge= bildete weisse Feststoff wird abfiltriert _β dreimal mit je 50 ml Aceton gewaschen und im Fliessbettferoctoes getsoekn@to Man erhält 4,8 g des Kaliumsalzes der Clavulansäure mife ©inem Reinheitsgrad von 82,9 %, bezöge» auf die reiae fe©i© in einer Ausbeute von 81 S₀

Beispiel B-

5? S g des Lithiumsalzes der ClavulansSur®' isa ©isass steil ten Reinheit von 8SpS %₀ lb©gQg©n &ÖÜ die jroin© £e@i© C=OpO25 Moll werden in 45 ii lasser gelösfeo Di© ©shaltoaea.-blass-rotferaüne Isösuag wirö isa einem Eisfoaä gekohlt ο Ώ@ηη gibt man auf eiraial 10,1 ml einer 1°m TrikaiiumorthophosphafclösuKg (1_?2 äquivalente) und im Verlauf voa 30 Miouten 18 ml Methanol sowie eiae geringe Menge iithiumphosphat (etwa 1 mg) als Impf-=

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kristalle hinzu» Wenn sich Lithiumphosphat abscheidet„ sinkt der pH-Wert von 8,7 auf etwa 7<>5o Dann verdünnt man das Reaktionsgemiseh im Verlauf von 45 Minuten mit Aceton auf 800 ml» Die sich abscheidende Substanz ist zu diesem Zeit= punkt sehr orangebraun und die überstehende Lösung sehr schwach gelb» Ein Filtrieren durch 2 g Kieselgur ^; liefert eine klare Lösung, die dann im Verlauf von 60 Minuten unter leb= haftem Rühren zu 1750 ml Aceton gegeben wirdo Der gebildete weisse Feststoff wird abfiltriert,, wobei ein sehr schwach gelb gefärbtes Filtrat verbleibt» Nach dreimaligem Waschen mit je 50 ml Aceton und nach dem Trocknen im Fliessbetttrockner erhält man 4,1 g des Kaliumsalses der Clavulansäure mit einem Reinheitsgrad von 84 %_t bezogen auf die reine freie Säur©ο iß einer Ausbeute von 69' δ»

Beispiel 9

71? 15 g des Lithiumsalses der Clavulansäure mit einer festge= stellten Reinheit von 68 %„ bezogen auf die reine freie Säure, Mol) werden in 45 ml Wasser eingerührte-Etwa 200 rag

/werden
unlösliche Substans ■ / abfiltriert„· Das dunkelbraune Filtrat wird in einem Eisbad gekühlt und auf einmal mit Ί0_ρΊ ml einer 11-m KaliuraphosphatlÖsung (1_e2 Äquivalente) versetzt» Dann fügt man im Verlauf von-30 Minuten 32 ml Isopropanol hinsu? wobei sich etwas gummiartige Substanz abscheidet_β Das Reaktionsge= misch wird dann im Verlauf von 15 Minuten mit Aeeton auf 100 ml verdünnt und in ein anderes Gefäss überführt,, so dass der blass—farbene gummiartige Niederschlag zurückbleibte Die dekantierte ,Flüssigkeit wird dann mit Aceton auf 800 ml verdünnt, wobei sich ein stark gefärbter (brauner) gummi-

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artiger Niederschlag bildet? der mittels Filtrieren mit 4 g Kieselgur abgetrennt wird» Die klare blassgelbe Lösung wird dann im Verlauf von 60 Minuten zu 1750 ml Aceton gegeben kräftig gerührt und dann filtrierte. Der gebildete blassgelbe Feststoff wird dreimal mit je 50 ml Aceton geitfasehen und auf dem Fliessbett trockner getrocknet» Man ©rhält 2 g des Kalium=· salzes der Clavulansäure mit.einem Reinheitsgrad von 81? 2 %„ bezogen auf die reine freie Säure_p in einer Ausbeute

Beispiel 10

7,15 g des Lithiumsalzes der Clavulansäure mit einer festgestellten Reinheit von 68 %, bezogen auf die reine freie Säure _f (=0,025 Mol) werden mit 45 ml Wässer verrührt und im Bisbad gekühlt. Dann fügt man langsam eine Kaiiumfluoridlösung (3,5 g KF.2H₂O in 9 ml Lösung; 1,5 Äquivalente) zu der trüben braunen Lösung hinzu, wobei sich Lithiumfluorid als ziemlich gummiartiger Niederschlag abscheidet. Das Gemisch wird im Verlauf von 45 Minuten mit Aceton auf 100 ml und dann im Verlauf von 30 Minuten mit Aceton auf 800 ml verdünnt. Der Feststoff, der sich jetzt abscheidet ist dunkelbraun und wird mittels 4 g Kieselgur abfiltriert. Das praktisch farblose Filtrat wird im Verlauf von 60 Minuten unter lebhaftem Rühren in 1750 ml Aceton gegeben und dann filtriert. Der abfiltrierte Feststoff wird dreimal mit je 50 ml Aceton gewaschen und im Fliessbett getrocknet. Man erhält 3,6 g feinkörniges fast weisses festes Kaliumsalz der Clavulansäure mit einem Reinheitsgrad von 83,1 %, bezogen auf die reine freie Säure, in einer Ausbeute von 62 %.

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Beispiel 11

Zu einer IQprosentigen Lösung des Lithiurasalzes der Clavulansäure mit einem Reinheitsgrad von 95 % (Q„O25 Mol) in 45 ml Wasser wird eine Lösung von 1_ff2 Äquivalenten eines Kaliumsalzes gegebene Die Konsentration des Clavulansäuresalzes wird nach Beendigung dieser Zugabe auf etwa 8 % herabgesetzt» An= sehliessend werden 18 ml Methanol oder 32 ral Äthanol oder 36 ml Isopropanol zugegeben« Die jeweilige Lösung wird entweder nach d@r Methode Ca) oder nach der Methode (b) behandelt? wie dies nachstehend näher erläutert wird:
Methode (a) t

Die Lösung wird mit Aceton auf 600 ml verdünnt„ wodurch man ein Geraisch mit einem Verhältnis von 9 Teilen Aceton und 1 Teil Wasser erhält» Die Lösung wird filtriert? und das FiItrat wird in 1400 ml Aceton gegeben? wodurch man ein Verhältnis von 32 Teilen Aceton zu 1 Teil Wasser erhalte Der erhaltene Niederschlag des Kaliumsalzes der Clavulansäure wird abfiltriert und getrocknet.

Methode (b) %

Die Lösung-wird mit Aceton auf 800 ml verdünnt,, wodurch man ein Gemisch von 12 Teilen Aceton und 1 Teil Wasser erhält. Die Lsöung wird filtriert, und das Filtrat wird zu 1750 ml Aceton gegeben, wodurch man ein Gemisch mit 41 Teilen Aceton und 1 Teil Wasser erhält. Der erhaltene Niederschlag des Kaliurasalzes der Clavulansäure wird abfiltriert und getrocknet«

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt. ■ -

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T ab e 1 IeI

Kalium salz 1,2 Äquiva lente	Methanol/ Aceton	Rein heits grad in %	Äthanol/ Aceton	Rein heits grad in %	Iso- propanol/ Aceton	Rein heits grad in % ·	Aceton/ Aceton	Rein heits grad Ln %	Methode
	Aus beute in %	80,0	Aus beute in %	82,5	\\XS- aeute Ln %	83,0	Aus beute in %	80,0
K3PO4	65	80,3	68	82,9	U	83,4	74 -	83,5.	a
K3PO4	75	78,4	81	81*3	31	83,6	72	79,8 -	b
KF	68	83,2	73	82,7	77	82,9	62	84,6	a
KF	73	78	71	57	. b

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Beispiel 12

Das Verfahren des Beispiels 11 wird wiederholt, jedoch werden 1,2, 1_r5 oder 2,0 Äquivalente eines Kaliumsalzes eingesetzt. Es werden keine Alkohole zugegeben. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.

Tabelle II'

Kalium- salz	1,2 Äquivalente	Rein heits grad in %	1,5 Äquivalente	Rein heits grad in %	2,0 Äquivalente	Rein heits grad in %	Me thode
	Aus beute in %	83,0 83,0 84,0 82,2	Aus beute in %	83,2 83,6 82,8 82,6	Aus beute in %	83,6 81,8 82,2 81,1
K3PO4 K3PO4 KF KF	76 85 64 59	75 82 59 52	67 74 49 50	a b a b

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Claims (1)

1. Patentanspruch®

   1rf" Verfahren sur Herstellung des Kaliumsalzes der Clavulan·= säure j dadurch g ei esi-si s e i s b a. e- t ., aass man" eine konzentrierte Lösung -des Lithiumsa!a@s der Clavulan-= säure mit einer konzentrierten Lösung von Kaliumfluorid^ - . . Kaliumcarbonat oder Kaliumbicarbonate oder von einem Kalium-. . orthophosphat oder Kaliumraetaphosphat in Berührung bringt/, das dabei ausgefällte Lithiumehloridp Lithiumcarbonate Lithiumorthophosphat oder Lithiummetaphosphat abtrennt und aus der erhaltenen Lösung das Kaliumsais der Clavulansäure gewinnt«

   2ο Verfahren nach Anspruch 1_ff dadurch gekennzeichnet? dass man als Kaliumsais Trikalxumorthophosphat verwendet»

   3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder. 2_g dadurch gekenn= zeichnet, dass man als Lösungsmittel gur Ausfällung des anorganischen Lithiumsalzes ein Gemisch aus Wasser und Aceton verwendet.

   4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,. dass man zusätzlich ein Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mi-tverwendet.

   5. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4_f dadurch gekennzeichnet, dass man 1 bis 2 Äquivalente Kalium-= ionen je Äquivalent Lithiumionen einsetzt.

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   βο Verfahren nach Anspruch 5_Ρ dadurch gekennzeichnet„ dass man 1<,2 bis 1_P5 Äquivalente Kaliumionsn je Äquivalent Lithium= ionen einsetzte

   7* Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis β_} dadurch gekennzeichnete dass man das in Lösung befindliche KaliUHisals der Clavulansäure durch Verdünnen der Lösung mit Aceton z«r Ausfällung bringt und danach das gebildete Kaliumsals der Clavulansäure abfiltriert„

   80 Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7„ dadurch gekennzeichnet _e dass man ein Lithiumsals der Clavulan= säure mit einem Reinheitsgrad von mindestens 60 %, bezogen auf die reine freie Säure verwendet.

   9ο Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche.1 bis T₉ dadurch gekennzeichnet„ dass man ein Lithiumsalz der Clavulansäure mit einem Reinheitsgrad von mindestens 90 %„ bezogen auf die reine freie Säure,, verwendet»

   10. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche Ί bis 7„ dadurch gekennzeichnet, dass man ein Lithiumsais der Clavulansäure mit einem Reinheitsgrad von mindestens 95 %, bezogen auf die reine freie Säure, verwendet»

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