DE2813330A1 - METHOD OF MANUFACTURING A KETONE - Google Patents

METHOD OF MANUFACTURING A KETONE

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DE2813330A1 DE19782813330 DE2813330A DE2813330A1 DE 2813330 A1 DE2813330 A1 DE 2813330A1 DE 19782813330 DE19782813330 DE 19782813330 DE 2813330 A DE2813330 A DE 2813330A DE 2813330 A1 DE2813330 A1 DE 2813330A1
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Description

Verfahren zur Herstellung eines KetonsProcess for making a ketone

Die Erfindung betrifft eine neue Synthese von Nethylvanillylketon aus Guajacol.The invention relates to a new synthesis of methyl vanillyl ketone from guaiacol.

Methylvanillylketont das die Formel I aufweist, ist ein bei der Synthese des Antihypertonikums 1-a-Nethyl-3, 4-dihydroxyphenylalanin auftretendes Zwischenprodukt. Das Keton (I) kann aus dem substituierten Benzaldehyd (Vanillin) oder aus einem passend substituierten Phenylacetonitril hergestellt werden. Die betreffenden Methoden und/oder die Synthese des Antihypertonikums sind in den US-PSen 3 344 023 und 3 366 679 beschrieben. Bei dem bevorzugten der beiden bekannten Verfahren zur Herstellung des Ketons (I) dient Vanillin als Ausgangaverbindung.Methylvanillylketont that the formula I is an intermediate product which occurs in the synthesis of the antihypertensive agent 1-a-methyl-3, 4-dihydroxyphenylalanine. The ketone (I) can be prepared from the substituted benzaldehyde (vanillin) or from an appropriately substituted phenylacetonitrile. The methods involved and / or the synthesis of the antihypertensive agent are described in U.S. Patents 3,344,023 and 3,366,679. In the preferred of the two known processes for the preparation of the ketone (I), vanillin serves as the starting compound.

Vanillin ist jedoch teuer, weshalb Bedarf an einer mit einer billigeren, leicht beschaffbaren Ausgangsverbindung arbeitenden Alternativsynthese bestand.However, vanillin is expensive, so there is a need for one with a cheaper, easily obtainable starting compound working alternative synthesis existed.

Die Erfindung schafft ein solches Verfahren, bei dem als Ausgangsverbindung Guajacol der Formel verwendet wird.The invention provides such a process in which the starting compound is guaiacol of the formula is used.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I das dadurch gekennzeichnet ist, dass man a) die Verbindung der Formel II in Gegenwart eines Briedel-Orafts-Eatalysators mit der Verbindung der Formel zur Verbindung der Formel III umsetzt, b) die Verbindung der Formel III mit einer starken Base praktisch unter Sauerstoffausschluss zur Verbindung der Formel IV umsetzt, c) die Verbindung der Formel IV in Gegenwart eines Katalysators mit Wasserstoff zur Verbindung der Formel V reduziert und d) d e Verbindung der Formel V einer Umlagerung unterwirft.The invention thus relates to a process for the preparation of the compound of the formula I which is characterized in that a) the compound of formula II in the presence of a Briedel-Orafts catalyst with the compound of the formula to the compound of the formula III converts, b) the compound of the formula III with a strong base practically with exclusion of oxygen to form the compound of the formula IV converts, c) the compound of the formula IV in the presence of a catalyst with hydrogen to give the compound of the formula V reduced and d) the compound of the formula V is subjected to a rearrangement.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch das nachstehende Reaktionsschema erläutert: a) OCH 3 O Cl Priedel-Crafts- eHO t + Cl-C-CH-CH3 Eatalysator (A) (11) O Cl II OH3O C-CH-CH3 HO < (III) b) 0 1) starke 0 11 3ase 1 CH30 4 C-CH-CH) 2) ' CH30 4 C-CH-CH3 Ansäuern 0-0 HO ¼ Cl HO ¼ OH (III) (IV) c) O 011 01130 0" 8-CH- 112 01130 CH-CH-CH3 3 110 ¼ 011 OH HO EO zu OH (1V) (v) d) OH Säure oder O CH30 C CH-CH-CH3 Base OHO 5 H2-C-CH3 110 ¼ OH 110¼ (T) (I) Die Stufe (a) ist eine Fri edel-Craft s-Acyl i erung. Man kann als Katalysator z.B. SnCl4, TiCl4, ZnC12, FeC13 oder RE verwenden; bevorzugt wird jedoch AlCl3. Die Acylierung verläuft am ergiebigsten, wenn man mindestens 1 Mol Katalysator (AlCl3) für jedes Mol der Reaktionskomponenten (II) und (A) einsetzt. Man kann bei Reaktionstemperaturen von -10 bis 500C arbeiten. Die Umsetzung wird im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie von Äthylendichlorid, Nitrobenzol oder Schwefelkohlenstoff, durchgeführt. Die Herstellung des Bromanalogen der Verbindung der Formel III ist in "Journal of the American Ohemical Society" 68 (1946), 1916, beschrieben.The process according to the invention is illustrated by the reaction scheme below: a) OCH 3 O Cl Priedel-Crafts- eHO t + Cl-C-CH-CH3 catalyst (A) (11) O Cl II OH3O C-CH-CH3 HO < (III) b) 0 1) strong 0 11 3ase 1 CH30 4 C-CH-CH) 2) 'CH30 4 C-CH-CH3 Acidification 0-0 HO ¼ Cl HO ¼ OH (III) (IV) c) O 011 01130 0 "8-CH-112 01130 CH-CH-CH3 3 110 ¼ 011 OH HO EO to OH (1V) (v) d) OH acid or O CH30 C CH-CH-CH3 base OHO 5 H2-C-CH3 110 ¼ OH 110¼ (T) (I) Stage (a) is a Fri Edel-Craft s acylation. The catalyst used can be, for example, SnCl4, TiCl4, ZnC12, FeC13 or RE; however, AlCl3 is preferred. The acylation is most productive if at least 1 mole of catalyst (AlCl3) is used for each mole of reaction components (II) and (A). You can work at reaction temperatures of -10 to 500C. The reaction is generally carried out in the presence of a solvent such as ethylene dichloride, nitrobenzene or carbon disulfide. The preparation of the bromine analog of the compound of formula III is described in "Journal of the American Chemical Society" 68 (1946), 1916.

In Stufe (b) wird die Chlorverbindung (III) durch Umsetzung mit einer geeigneten, starken Base in die entsprechende Hydroxylverbindung (IV) übergeführt. Bei der Umsetzung wird zweckmässig Wasser als Reaktionsmedium verwendet.In step (b) the chlorine compound (III) is by reaction with a suitable, strong base converted into the corresponding hydroxyl compound (IV). In the reaction, water is expediently used as the reaction medium.

Man kann eine beliebige starke Base, wie NaOE oder KOH, verwenden. Die Reaktionstemperatur kann von -10 bis 800C schwanken. Ein Merkmal dieser Umsetzung mit einer Base besteht darin, dass man praktisch unter Saueratoffausschluss arbeitet. Wenn diese Bedingung nicht erfüllt ist, wird die Ausbeute herabgesetzt. Wenn die Umsetzung mit der Base abgeschlossen ist, wird das Reaktionagemisch abgekühlt und danach mit einer starken Säure (wie H2S04, HCl oder 113PO4) angesäuert. Das Produkt (IV) kann nach Bedarf isoliert werden. Es ist jedoch zweckmässig, das das Produkt (IV) enthaltende Reaktionsgemisch nach einfacher Einstellung des pH auf den gewünschten Wert unmittelbar in der nächsten Stufe einzusetzen. Die Synthese der Verbindung (IV) aus dem entsprechenden a-Acetoxyderivat ist in "Journal of the American Ohemical Society" 61 (1939), 2204 bis 2206 beschrieben.Any strong base such as NaOE or KOH can be used. The reaction temperature can vary from -10 to 80.degree. A feature of this implementation with a base means that you work practically with the exclusion of oxygen. If this condition is not met, the yield is reduced. If the Reaction with the base is complete, the reaction mixture is cooled and then acidified with a strong acid (such as H2S04, HCl or 113PO4). The product (IV) can be isolated as required. However, it is useful that the product (IV) containing reaction mixture after simple adjustment of the pH to the desired one Value to be used immediately in the next stage. The synthesis of the compound (IV) from the corresponding α-acetoxy derivative is in "Journal of the American Chemical Society "61 (1939), 2204-2206.

In der Stufe (c) wird die Verbindung (IV) katalytisch reduziert. Man kann Jedes beliebige geeignete Reduktionssystem anwenden. Vorzugsweise verwendet man Wasserstoff und einen heterogenen metallhaltigen Katalysator, wie Raney-Nickel, 60 % Nickel auf Kieselgur, Pt/C oder Pd/C.In stage (c) the compound (IV) is reduced catalytically. Man can employ any suitable reduction system. Used preferably one hydrogen and a heterogeneous metal-containing catalyst, such as Raney nickel, 60% nickel on kieselguhr, Pt / C or Pd / C.

Raney-Nickel wird als Katalysator besonders bevorzugt. Die Reduktion (bzw. Hydrierung) wird an dem die Verbindung (IV) enthaltenden wässrigen System vorgenommen. Der pH des wässrigen Systems wird mit Hilfe einer geeigneten Mineral-Säure auf den für das Jeweilige, spezielle Katalysatorsystem passenden Bereich eingestellt. Bei Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator führt man die Reduktion am besten in einem nicht-basischen Medium mit einem anfänglichen pH-Wert von etwa 4,5 durch. Wenn man bei einem wesentlich geringeren pH-Wert beginnt, vermindert sich die Aktivität des Katalysators. Wenn der pH-Wert während der Hydrierung auf oberhalb etwa 7,5 ansteigt, kommt es zu einer übermässigen Nebenproduktbildung. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von 20 bis 2000ei vorzugsweise 70 bis 90°C, variiert werden. Auch der Wasserstoffdruck kann von Atmosphärendruck bis zu einem Überdruck von 56,24 kp/cm2 (800 psig) schwanken.Raney nickel is particularly preferred as the catalyst. The reduction (or hydrogenation) is carried out on the aqueous system containing the compound (IV) performed. The pH of the aqueous system is adjusted with the help of a suitable mineral acid adjusted to the range suitable for the respective, special catalyst system. The best way to carry out the reduction is to use Raney nickel as a catalyst in a non-basic medium with an initial pH of about 4.5. If you start at a much lower pH, the activity will decrease of the catalyst. If the pH is above about 7.5 during the hydrogenation increases, excessive by-product formation occurs. The reaction temperature can be varied in the range from 20 to 2000ei, preferably 70 to 90 ° C. Even the hydrogen pressure can range from atmospheric pressure to an overpressure of 56.24 kp / cm2 (800 psig).

Die Stufe (d) besteht in einer Umlagerung der Verbindung der Formel V. Die Umlagerung wird vorzugsweise in einem flüssigen Reaktionsmedium in Gegenwart einer Säure oder Base durchgeführt. Bei einer stärker bevorzugten Methode trägt man eine wässrige Lösung der Verbindung (V) in ein Zweiphasengemisch aus einer wässrigen Säure und einem nicht-mischbaren Lösungsmittel (wie Benzol, Cm14' Chlorbenzol oder Toluol) ein und destilliert unter azeotropen Bedingungen Wasser ab, um das Volumen konstant zu halten.Step (d) consists in a rearrangement of the compound of the formula V. The rearrangement is preferably carried out in a liquid reaction medium in the presence an acid or base. In a more preferred method, wears an aqueous solution of the compound (V) in a two-phase mixture of an aqueous Acid and an immiscible solvent (such as benzene, Cm14 'chlorobenzene or Toluene) and distilled water under azeotropic conditions to the volume keep constant.

Unter diesen Bedingungen wird die Nebenproduktbildung auf ein Minimum herabgesetzt.Under these conditions, by-product formation is minimized degraded.

Das im erfindungsgemässen Verfahren erhaltene Produkt, d.h.The product obtained in the process according to the invention, i.

Methylvanillylketon der Formel I, dient als Zwischenprodukt, aus dem das Antihypertonikum a-Methyl-3,4-dihydroxyphenylalanin der Formel hergestellt wird.Methyl vanillyl ketone of the formula I, serves as an intermediate product from which the antihypertensive agent a-methyl-3,4-dihydroxyphenylalanine of the formula will be produced.

Das nachstehende Beispiel erläutert die Erfindung.The following example illustrates the invention.

3eispiel A) Herstellung von a-Ohlorpropioguaacon Man versetzt eine Suspension von 13,8 g wasserfreiem Aluminiumchlorid in 25 ml Äthylendichlorid bei Raumtemperatur unter Rühren mit 6,7 zu 7 g 2-Chlorpropionylchlorid, rührt das Gemisch noch 15 Min. und tropft dann unter Stickstoff bei 15 bis 200C unter Rühren 6 g Guaåacol zu. Man lässt das Reaktionsgemisch 20 Std. bei Raumtemperatur stehen und schreckt es dann ab, indem man es in Eiswasser giesst.3example A) Preparation of a-Ohlorpropioguaacon Suspension of 13.8 g of anhydrous aluminum chloride in 25 ml of ethylene dichloride Room temperature with stirring with 6.7 to 7 g of 2-chloropropionyl chloride, the mixture is stirred another 15 minutes and then 6 g of guaeaacol are added dropwise under nitrogen at 15 ° to 200 ° C. with stirring to. The reaction mixture is left to stand for 20 hours at room temperature and is quenched then by pouring it into ice water.

Nach erfolgter Schichtentrennung extrahiert man die wässrige Phase mit Äthylendichlorid, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab und kristallisiert den öligen Rückstand aus einem Losungsmittelgemisch aus 4 ml Äthylacetat und 20 ml Cyclohexan um. Das kristalline «-Chlorpropioguajacon (Fp. 81 bis 830C) wird abfiltriert, mit einem kalten Lösungsmittelgemisch aus 15 % Äthylacetat und 85 % Cyclohexan gewaschen und vakuumgetrocknet.After the layers have separated, the aqueous phase is extracted with ethylene dichloride, wash the combined organic phases with water, evaporate the solvent in vacuo and the oily residue crystallized from a Solvent mixture of 4 ml of ethyl acetate and 20 ml of cyclohexane. The crystalline «-Chlorpropioguajacon (mp. 81 to 830C) is filtered off with a cold solvent mixture washed from 15% ethyl acetate and 85% cyclohexane and vacuum dried.

B) Herstellung von a-HydroxypropioguaJacon Man versetzt eine Aufschlämmung von 11,61 g a-Chlorpropioguajacon in 110 ml sauerstofffreiem Wasser in einer Inertgasatmosphäre mit 100 ml 1,5n Natronlauge, rührt das Reaktionsgemisch 4 Std. bei 40 bis 430C, kühlt die erhaltene Lösung auf Raumtemperatur ab und stellt den pH-Wert mit 30%iger Schwefelsäure auf 4,2 ein. Dann entfärbt man die Lösung mit Holzkohle und verwendet sie unmittelbar in der nächsten Stufe.B) Preparation of a-HydroxypropioguaJacon A slurry is added of 11.61 g of a-chloropropioguajacone in 110 ml of oxygen-free water in an inert gas atmosphere with 100 ml of 1.5N sodium hydroxide solution, the reaction mixture is stirred for 4 hours at 40 to 430C, the solution obtained cools down to room temperature and sets the pH value with 30% Sulfuric acid to 4.2. Then the solution is decolorized with charcoal and used them immediately in the next stage.

Nach Bedarf kann man das reine a-Hydroxypropioguajacon zum Auskristallisieren bringen, indem man einen Teil des Wassers abdampft. Nach Waschen und Trocknen erhält man die bekannte Verbindung vom Fp. 109 bis 1100C.If necessary, the pure α-hydroxypropioguajacone can be crystallized out bring by evaporating part of the water. Obtains after washing and drying one the known compound of melting point 109 to 1100C.

C) Herstellung von 1 - (4-Hydroxy-3-methoxyphenyl )-propan-i 2-diol Man hydriert a-HydroxypropioguaJacon in Form seiner wässrigen Lösung (von Stufe B) bei 800C und einem Wasserstoffdruck von 63,3 kp/cm2 (90 psi) in Gegenwart von 1 bis 1,2 g Raney-Nickel zu 1 -(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl )-propan-1 , 2-diol. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge kühlt man das Gemisch.auf Raumtemperatur ab. Die nach Abfiltration des Katalysators erhaltene wässrige Lösung wird unmittelbar in der nächsten Stufe eingesetzt.C) Preparation of 1 - (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) propane-i 2-diol A-HydroxypropioguaJacon is hydrogenated in the form of its aqueous solution (from step B) at 800C and a hydrogen pressure of 63.3 kp / cm2 (90 psi) in the presence of 1 to 1.2 g Raney nickel to 1 - (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) propane-1,2-diol. To Taking up the theoretical amount of hydrogen, the mixture is cooled to room temperature away. The aqueous solution obtained after filtering off the catalyst is immediately used in the next stage.

D) Herstellung von Methylvanillylketon Man versetzt ein unter Rückfluss kochendes azeotropes Gewisch von 125 ml Toluol und 100 ml 10«iger Schwefelsäure mit etwa 250 ml einer wässrigen Lösung von 9 g 1-(4-Eydroxy-3-methoxyphenyl)-propan-1,2-diol (von Stufe C). Die Zugabe wird so dosiert, dass das Volumen der wässrigen Phase wahrend der Zugabe konstant bleibt wobei das Toluol eurckgeführt und die wässrige Phase des Destillats mit Hilfe eines Dean-Stark-Aufsatzesabgetrennt wird. Nachdem etwa 250 ml Wasser aufgefangen wurden, hört man mit der Wasserabtrennung auf und kocht das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde unter Rückfluss.D) Preparation of methyl vanillyl ketone A reflux is added A boiling azeotropic mixture of 125 ml of toluene and 100 ml of 10% sulfuric acid with about 250 ml of an aqueous solution of 9 g of 1- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) propane-1,2-diol (from level C). The addition is dosed so that the volume of the aqueous phase during the addition remains constant, the toluene being recycled and the aqueous phase of the distillate was separated off with the aid of a Dean-Stark attachment will. After about 250 ml of water has been collected, you can hear the separation of water and the reaction mixture is refluxed for a further hour.

Nach Abkühlung des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur werden die beiden Phasen aufgetrennt. Man extrahiert die wässrige Schicht mit Toluol, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und dampft das Toluol im Vakuum ab. Das Konzentrat erweist sich aufgrund der gaschromatographischen Analyse als zu 86 % reines Methylvanillylketon; es kann nach Bedarf durch Destillation weiter gereinigt werden.After cooling the reaction mixture to room temperature, the separated two phases. The aqueous layer is extracted with toluene, washed the combined organic phases with water and the toluene evaporated in vacuo. The concentrate turns out to be 86 on the basis of the gas chromatographic analysis % pure methyl vanillyl ketone; it can be further purified by distillation as required will.

Ende der BeschreibungEnd of description

Claims (12)

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , dass man a) die Verbindung der Formel II in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Eatalysators mit der Verbindung der Formel zur Verbindung der Formel III umsetzt, b) die Verbindung der Formel III mit einer starken Base praktisch unter Sauerstoffausschluss zur Verbindung der Formel IV umsetzt, c) die Verbindung der Formel IV in Gegenwart eines Katalysators mit Wasserstoff zur Verbindung der Formel V reduziert und d) die Verbindung der Formel V einer Umlagerung unterwirft.PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of the compound of formula I. characterized in that a) the compound of formula II in the presence of a Friedel-Crafts catalyst with the compound of the formula to the compound of the formula III converts, b) the compound of the formula III with a strong base practically with exclusion of oxygen to form the compound of the formula IV converts, c) the compound of the formula IV in the presence of a catalyst with hydrogen to give the compound of the formula V and d) subjects the compound of formula V to a rearrangement. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in der Stufe (a) als Friedel-Crafts-Katalysator Aluminiumchlorid verwendet.2. The method according to claim 1, characterized in that in the stage (a) used as Friedel-Crafts catalyst aluminum chloride. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in der Stufe(b) als starke Base Natriumhydroxid oder Kal mzydroxid verwendet.3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that sodium hydroxide or calcium hydroxide is used as the strong base in step (b). 4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3s dadurch gekennzeichnet, dass man in der Stufe (c) als Katalysator einen heterogenen metallhaltigen Katalysator verwendet.4. The method according to claim 1 to 3s, characterized in that one a heterogeneous metal-containing catalyst is used as the catalyst in step (c). 5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion in einem sauren wässrigen System durchführt.5. The method according to claim 1 to 4, characterized in that one the reduction is carried out in an acidic aqueous system. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Katalysator Raney-Nickel verwendet und bei einem pH-Wert des wässrigen Systems von mindestens etwa 4,5 arbeitet.6. The method according to claim 5, characterized in that as Catalyst Raney nickel used and at a pH of the aqueous system of at least about 4.5 works. 7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6s dadurch gekennzeichnet, dass man in der Stufe (d) eine starke Mineralsäure als Katalysator verwendet.7. The method according to claim 1 to 6s, characterized in that one a strong mineral acid is used as a catalyst in step (d). 8. Verfahren nach Anspruch 7 dadurch gekeanzeichnets dass man als Mineralsäure Schwefelsäure verwendet.8. The method according to claim 7 characterized in that one as Mineral acid sulfuric acid used. 9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8s dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel V zur Mineralsäure gibt.9. The method according to claim 7 or 8s, characterized in that the compound of formula V is added to the mineral acid. 10. Verfahren, enthaltend die Stufe (b) von Anspruch 1.10. The method comprising step (b) of claim 1. 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem wässrigen Medium durchführt.11. The method according to claim 10, characterized in that the Implementation carried out in an aqueous medium. 12. Verfahren nach Anspruch ?i, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid verwendet.12. The method according to claim? I, characterized in that as Base sodium hydroxide or potassium hydroxide is used.
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