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Verfahren zur Herstellung von (C9 -Isocyan-carbonsäure-
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estern Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (E)-Isocyan-carbonsäureestern
durch Umsetzung von Lactimäthern mit Chloroform in Gegenwart von wäßrigen Lösungen
oder Suspensionen von Alkali- und/oder Erdalkalihydroxiden und PhasentransferkataLysatoren.
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Einige Vertreter der c0-Isocyan-carbonsäureester sind bereits bekannt,
z.B. Isocyan-essigsäure- bzw. ß-Isocyanpropionsäureäthylester. Sie wurden durch
Dehydratisierung von N-Formyl-G;-aminosäureestern bzw. durch Schwefelwasserstoff-Abspaltung
aus N-Thio-formyl-;)-aminosäureestern in Gegenwart von Säurechloridderivaten gewonnen
(vgl. I. Ugi, Isonitrile Chemistry, Academic Press, New York, S. 26ff, (1971)1.
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Die bekannten Verfahren sind jedoch unbefriedigend, da zum einen die
genannten Ausgangsverbindungen (N-Formyl- bzw. N-Thio-formyl-J aminosäureester)
nur umständlich in vielstufigen Synthesen zu erhalten sind, zum anderen die Verwendung
von Säurechloriden in Kombination mit tertiären Aminen oder anderen Basen nicht
ganz unproblematisch und mit zusätzlichem technischen Aufwand verbunden ist.
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Es wurde ein Verfahren zur Herstellung von (L)-Isocyancarbonsäureestern
der allgemeinen Formel
in der A eine bivalente, geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls mit Aryl,
Aralkyl, Cycloalkyl sowie durch Halogen substituierte Kohlenstoffkette mit 2 bis
13 C-Atomen bedeutet, die gegebenenfalls Bestandteil eines carbocyclischen Systems
und/oder durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann und R für Alkyl,
Cycloalkyl sowie Benzyl und Phenyl steht, die gegebenenfalls durch Halogen und Alkoxygruppen
mit bis zu 6 C-Atomen substituiert sein können, gefunden,
das dadurch
gekennzeichnet ist, daß Lactimäther der allgemeinen Formel
in der A und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit Chloroform in Gegenwart
einer wäßrigen Lösung oder Suspension von Alkali- und/oder Erdalkalihydroxiden-
und Phasentransferkatalysatoren umgesetzt werden.
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Als Substituenten einer bivalenten, geradkettigen oder verzweigten
Kohlenstoffkette seien genannt: Arylreste mit 6 bis 12 C-Atomen, wie Phenyl, Naphthyl,
Biphenyi, bevorzugt Phenyl; Aralkylreste mit 7 bis 12 C-Atomen, wie Benzyl, Phenäthyl,
bevorzugt Benzyl; sowie Cycloalkylreste mit 4 bis 7 C-Atomen, wie Cyclopentyl, Cyclohexyl,
Cycloheptyl, bevorzugt Cyclopentyl, Cyclohexyl.
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Als Halogene seien genannt: Fluor, Chlor, Brom, Jod, bevorzugt Chlor,
Brom.
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Als gegebenenfalls substituierte Reste R der Formel (I) seien genannt:
Alkylreste mit bis zu 6 C-Atomen, bevorzugt bis zu 4 C-Atomen, wie Methyl, Äthyl,
Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, bevorzugt Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl;
sowie Cycloalkylreste mit bis zu 7 C--Atomen, bevorzugt bis zu 6 C-Atomen, wie Cyclopentyl,
Cyclohexyl.
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Die als Auagangsmaterialien zu verwendenden Lactimäther können z.B.
in einfacher Weise gemäß der DE-OS 19 12 739 direkt aus Lactamen und Alkoholen gewonnen
werden.
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Die Isetimäther entsprechen der allgemeinen Formel
in der A und R die oben angegebene Bedeutung haben.
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In das erfindungsgemäße Verfahren können beliebige Iactimäther eingesetzt
werden. Diese verstehen sich formal als Kondensationsprodukte aus Iactamen und Alkoholen,
beispielsweise aus folgenden Lactamen: 2-Azetidinon, 4,4-Dimethyl-2-azetidinon,
Pyrrolidon, 3-Methyl-pyrrolidon, 5,5-Dimethyl-pyrrolidon, 4-Phenyl-pyrrolidon, 5-Spiro-cyclohexyl-pyrrolidon,
3-Chlor-pyrrolidon, Oxindol, Naphthostyril, Piperidon, 3-Methyl-piperidon, 3-Chlor-piperidon,
3,3-Dichlor-piperidon, 3-Morpholon, Hydrocarbostyril, Isohydrocarbostyril #-Caprolactam,
dL- bis g -Methyl- £-caProlactam, 4-tert.-Butyl- £-caprolactam, cß- bis £ -Cyclohexyl-
--caprolactam, 2-Benzylt-caprolactam, 3-Phenyl-C-caprolactam, dL- bis #-Chlor-£-caprolactam,
2,2-Dichlor- C-caprolactam, 1-Thia-5-oxo-4-aza-cycloheptan, 1-Oxa-2,7-dimethyl-5-oxo-4-aza-cycloheptan,
Homohydrocarbostyril, 0- ( o-(S-Amino-propyl)-benzoesäure-lactam, #-Amino-caprylsäure-lactam,
Laurinlactam, 2-Chlor-laurinlactam, # -Aminomyristinsäurelactam sowie weiteren z.B.
im Houben Weyl, Bd. 11/2, S. 529 (1958) und bei R.G. Glushkov, The Chemistry of
Lactim Ethers, Advan. Heterocycl. Chem. 12, 185 (1970) genannten Lactamen
und
beispielsweise aus folgenden Alkoholen: Methanol, Äthanol, 2-Chlor-äthanol, 2, 2,2-Trichloräthanol,
1-Propanol, 2,3-Dibrom-1-propanol, 2-Propanol, 1,3-Dichlor-2-propanol, 1-Butanol,
2-Butanol, 2-Methyl-1-proffol, 24Qthyl-2-propanol, 1-Pentanol, 3-Methyl-I -butanol,
2,2-Dimethylpropanol, 1-Hexanol, 4-Methyl-2-pentanol, 2-Athyl-1-butanol, Cellosolve-Typen,
wie z.B. Äthylenglykol-monomethyläther, Äthylenglykol-monoäthyläther, Äthylenglykol-monopropyläther,
Äthylenglykol-mono-isopropyläther, Äthylenglykol-monobutyläther, Ät.hylenglykol-monohexyläther,
1-Methoxy-2-propanol, 1-Methoxy-3-propanol, 1 -Methoxy-4-butanol, Cyclopentanol,
Cyclohexanol, Benzylalkohol, o-Chlor-benzylalkohol, m-Chlorbenzylalkohol, p-Chlor-benzylalkohol,
Phenol, m-Chlor-phenol, 4-Methoxy-phenol.
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Das erfindungsgemäße Verfahren gelingt in der Regel nur in Gegenwart
von Phasentransferkatalysatoren (beschrieben z.B. in Angew. Chem. 86, 187 (1974)).
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Als Phasentransferkatalysatoren kommen quartäre Onium-, vorzugsweise
Ammoniumsalze,und tert. Amine sowie Gemische beider Verbindungen in Betracht. Die
erfindungsgemäß zu verwendenden quartären Ammoniumsalze haben die allgemeine Formel
in der R1, R2, Rg und R4 unabhängig voneinander gegebenenfalls substituiertes Alkyl,
Qycloalkyl, Aralkyl, oder Aryl
mit 1 bis 18 C-Atomen bedeuten,
oder zwei benachbarte Reste R1, R2, R3, R4 zusammen mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls
weiteren Heteroatomen einen Heterocyelus bilden und X für ein Halogenid-, Cyanid-,
Hydrogensulfat- oder Hydroxylion steht.
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Für R1, R2, R3 und R4 seien beispielsweise genannt: Als Alkylreste
vor allem C1-C18-Alkylreste, wie der Methyl-, Sthyl-, Propyl-, Butyl-, TIexyl-,
Heptyl-, Dodecyl- und Octadecyl-Rest; als Araltrlreste gegebenenfalls durch C1 -
C4-Alkylreste oder Methoxygruppen oder Halogenatome substituierte Benzylreste; als
Arylreste vor allem durch C1 - C4-Alkyl- oder C1 - C2-Alkoxy-Gruppen oder Halogenatome
substituierte Phenylreste; als Cycloalkylreste gegebenenfalls durch C1 - C4-Alkylreste
substituierte Cyclopentyl-, insbesondere Cyclohexylreste.
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Als Beispiele für Heterocyclen, die zwei benachbarte Reste R1 , R2
, R3, R4 zusammen mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls weiteren Heteroatomen
wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff bilden können, seien vor allem 5- und 6-gliedrige
Heterocyclen, wie der Pyrrolidin-,Piperidin- oder Morpholin-Ring genannt.
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Als Vertreter der erfindungsgemäß.zu verwendenden Ammoniumsalze seien
beispielsweise genannt: Tetraäthylammoniumchlorid, Tetrabutylammoniumbromid, TetrabutylammoniumJodid,
Triäthyl-benzyl-ammoniumchlorid, Methylbutyl-piperidiniumJodid, Tetraäthylammoniumbromid,
Tetrabutyl-ammoniumchlorid, Benzyl-piperidiniumj odid, Tetraäthylammoniumcyanid,
Benzyltrimethylammoniumhydroxid,
Benzyltrimethylammoniumcyanid,
Benzyl-dodecyldimethylammoniumchlorid, Cyclohexyloctyldimethylammoniumchlorid.
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Die zu verwendenden tert. Amine entsprechen der allgemeinen Formel
in der R5, R6 und R7 gleich oder verschieden und die unter Formyl (III) bei R1 bis
R4 angegebene Bedeutung haben.
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Besonders bewährt haben sich Tri-n-propyl- und Trin-butylamin.
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Die Menge an Phasentransferkatalysatoren kann in weiten Grenzen variiert
werden, im allgemeinen haben sich 0,1 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 5 Gew.-%,
bezogen auf das Gewicht des umzusetzenden Lactimäthers, bewährt.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen in der Weise ausgeführt,
daß man ein Zweiphasensystem, bestehend aus Lactimäther, Chloroform und evtl. einem
weiteren nicht oder nur teilweise mit Wasser mischbaren Solvens (org. Phase) mit
wäßriger Hydroxidlösung (wäßr. Phase), in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators
kräftig rührt und gegebenenfalls erwärmt oder kühlt.
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Die Reaktionstemperaturen liegen in der Regel im Bereich von etwa
10 bis etwa 800C, vorzugsweise bei 20 bis 500C.
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Die Reaktion verläuft häufig exotherm und kann gegebenenfalls durch
kühlen auf die gewünschte Temperatur eingestellt werden.
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Eine Temperaturkontrolle erreicht man auch durch Zudosierung eines
beliebigen Reaktionspartners (wäßriges Alkali-bzw.
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Erdlkalih'rdroxid, Qllt,roform oder Lactimäther) bzw. durch die Menge
des eingesetzten Katalysators.
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Zu hohe Temperaturen und lange Reaktionszeiten sind zu vermeiden,
da unter diesen Bedingungen in Gegenwart von Phasentransferkatalysatoren leicht
Esterverseifungen eintreten kennen (vgl. C. M. Starks, J. Amer. Chem. Soc. 93, 195,
(1971)). Es ist daher günstiger, keinen vollständigen Umsatz anzustreben, und den
nichtumgesetzten Lactimäther abzutrennen und erneut einzusetzen.
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Als zweckmäßig haben sich Reaktionszeiten von 1/2 bis 5 Std., vorzugsweise
1 bis 3 Stunden, erwiesen.
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Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können Lactimäther und Chloroform
in stöchiometrischen Mengen eingesetzt werden. Es ist jedoch vorteilhaft, einen
1 bis Sfachen Überschuß an Chloroform zu benutzen bzw. es direkt als Solvens einzusetzen.
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Als Solventien neben Chloroform kommen allgemein mit Wasser nicht
oder nur teilweise mischbare Lösungsmittel infrage, vorzugsweise Benzol, Toluol,
Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol, 1,2-Dichloräthan, Nethylenchlorid, 1,2,2-Trichloräthan,
1,1,2,2-Tetrachloräthan und 1 , 2-Dichloräthylen.
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Bezüglich der zu verwendenden wäßrigen Lösungen oder Suspensionen
von Alkali- und/oder Erdalkalihydroxiden ist zu bemerken, daß es sich hier vorzugsweise
um Natron-oder Kalilauge handelt, die in konzentrierter Form, etwa 30 bis 50 Gew.-%,
eingesetzt werden, um unnötig große Flüssigkeitsmengen zu vermeiden. Es ist jedoch
auch möglich, mit verdünnteren Lösungen etwa 10 bis 30 Gew.-%, zu arbeiten. Die
Menge der wäßrigen Lösungen der Alkali- und/oder Erdalkalihydroxide ist nicht kritisch.
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Sie beträgt im allgemeinen das 0,5 bis 2-fache der organischen Phase.
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Die Aufarbeitung geschieht - in an sich bekannter Weise -durch Abtrennen
der organischen Phase, Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation, vorzugsweise
unter vermindertem Druck, um das Produkt zu schonen, und, fraktionierte Destillation
des Rückstandes - gleichfalls vorzugsweise unter vermindertem Druck. Der zuerst
übergehende Lactimäther kann erneut in die Reaktion eingesetzt werden.
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Die Herstellung von U-Isocyan-carbonsäureestern nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren ist überraschend, weil nach dem Stand der Technik zu erwarten war, daß
das intermediär gebildete Dichlorcarben mit Lactimäthern nicht unter Ringöffnung,
sondern ähnlich wie bei Azomethinen unter Bildung von Aziridinen abreagieren würde
(vgl. M.
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Markosza et. al., Rocz. Chem. 48 (2), 2129 (1974) und J. Graefe, Z.
Chem. 14, 469 (1974)).
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Die dem erfindungsgemäßen Verfahren zugrunde liegende Reaktion ist
auch nicht als Hofmann'sche Isonitril-Reaktion des etwa durch Verseifung des Lactimäthers
entstehenden ,J-Amino-carbonsäureesters zu deuten, da Lactimäther unter den erfindungsgemäßen
Bedingungen durch Alkali praktisch nicht verseift werden (siehe hierzu auch H. Lüssi,
Chimia 27, 65 (1973)). Außerdem verseifen Lactimäther nicht zu M -Aminosäureestern,
sondern zu Lactamen, bzw. anschließend zu \>) -Aminosäuren (siehe Houben-Weyl,
Bd. Zu/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1958, Seite 579), die mit Dichlorcarben
naturgemäß nicht zu den erfindungsgemäßen Verbindungen weiterreagieren können.
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Der Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht zum einen in
der einfachen Verfahrensweise, ohne viele Zwischenstufen, zum anderen in der Verwendung
von nicht unbedingt wasserfreien absolutierten Lösungsmitteln, was zur Wirtschaftlichkeit
des erfindungsgemäßen Verfahrens beiträgt.
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Die erfindungsgemäß herstellbaren U -Isocyan-carbonsäureester stellen
wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Pflanzenschutzmitteln und Pharmaka
dar. Außerdem können sie für Peptidsynthesen verwendet werden (siehe hierzu z.B.
I. Ugi,Isonitrile Chemistry, Academic Press, New York, Seite 26ff. (1971)).
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Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Verdeutlichung des erfindungsgemäßen
Verfahrens.
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Beispiel 1 Eine Mjschung aus 63,5 g (0,5 Mol) Caprolactim-O-methyläther,
80 ml (1 Mol) Chloroform, 250 ml Benzol, 300 ml 50 ziege Natronlauge und 2 g Tri-
n-butylamin wird 3 Stunden bei 300C gehalten.
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Danach trennt man die organische Phase ab, extrahiert die wäßrige
Phase mit Benzol und engt die vereinigten organischen Phasen im Wasserstrllhlvakuum
ein.
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Der hinterbliebene Rückstand wird im Ölpumpen-Vakuum über eine Kolonne
destilliert. Nach einem Vorlauf an Caprolactim-O-methyläther enthält man 15,8 g
(41 % d.Th.) g-Isocyan-capronsEuremethylester als farblose Flüssigkeit vom Siedepunkt
: 810C/0,6 mm.
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Analyse: C81113N02 Ber. C 61,9 % H 8,4 % N 9,0 % Gef. 61,8 8,6 9,0
IR (Film): 2150 cm 1 (-NC), 1740 cm 1 (Ester) Nach gleicher Vorschrift wurden hergestellt:
Beispiel 2 ( -Isocyan-capronsäure-iso-propylester Siedepunkt: 790C/0,35 mm Ausbeute:
47 % d.Th.
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Analyse: C10H17N02 Ber.: C 65,5 H 9,3 N 7,6 % Gef.: 65,8 9,3 7,8 IR
(Film): 2150 com 1 (-NC), 1735 cm 1 (Ester) Beispiel 3 # -Isocyan-capronsäure-n-butylester
Siedepunkt: 980C/o,25 mm Ausbeute: 40 % d.Th.
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Analyse: C11H19NO2 Ber.: C 67,0 H 9,7 N 7,1 9' Gef.: 66,9 9,8 7,3
IR (Film): 2150 cm 1 (-NC), 1740 1 (Ester) Beispiel 4 #-Isocyan-laurinsäuremethylester
nicht destillierbar.
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Ausbeute: ca. 15 % (IR-spektroskop. bestimmt) IR (Film): 2150 cm 1
(-NC), 1740 cm 1 (Ester) Beispiel 5 Eine Mischung aus 113 g (1 Mol) #-Valerolactim-0-methyläther,
160 ml (2 Mol) Chloroform, 500 ml Benzol, 600 ml 50 %iger Natronlauge und 4 g Tri-n-propyl-amin
wird 1 h bei 30 0C gehalten.
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Aufarbeitung wie unter Beispiel 1 beschrieben, ergibt 34,8 g (41 %
d.Th.) 6 -Isocyan-valeriansäuremethyleEter als farblose Flüssigkeiten vom Siedepunkt:
730C/0,7 min.
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Analyse: C7H11N°2 Ber. C 59,6 H 7,9 N 9,9 % Gef. 60,1 8,1 10,0 IR
(Film) 2150 cm (-NC), 1740 cm (Ester) Nach gleicher Vorschrift wurde hergestellt:
Beispiel 6 # -I socysn-butte rsäureme thylester Siedepunkt: 650C/0,9 mm Ausbeute:
25 % d.Th.
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Analyse: C6H9N02 Ber. C 56,7 H 7,1 N 11,0 % Gef. 56,9 7,2 10,8 IR
(Film): 2137 cm 1 (-NC), 1730 cm 1 (Ester) Beispiel 7 Eine Reaktionsmischung aus
63,5 g (0,5 Mol) Caprolactim-0-methyläther, 80 ml (1 Mol) Chloroform, 500 ml Methylenchlorid,
600 ml 25 ziege Natronlauge und 2,5 g Triäthyl-benzylammoniumchlorid wird 3 Stunden
bei 35 bis 400C gehalten.
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Danach wird wie unter Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet.
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Ausbeute: 35 % d.Th. 8 -Isocyan-capronsäuremethylester.