DE2739020A1

DE2739020A1 - Pyrido-(2,1-b)-quinazolin-11-one derivs. - useful as antiinflammatories, antipyretics, analgesics and antiallergics

Info

Publication number: DE2739020A1
Application number: DE19772739020
Authority: DE
Inventors: Helmut Dr Biere; Joachim-Friedrich Dr Kapp
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1977-08-26
Filing date: 1977-08-26
Publication date: 1979-03-01

Abstract

Pyrido-quinazoline derivs. of formula (I) and their salts are new. Dotted lines indicate single or double bonds, and CH.XR1 is at 1,2,3,4,6,7,8 or 9 position; R = H or CH3; X = CN, hydroxyamidocarbonyl, CONH2, 5-tetrazolyl, COOH (OR its salts, Esters or amides with bases, alcohols or amines) or, provided CHXR1 is not at the 7 or 9 position, also H. The cpds. are made e.g. by condensing a 2-halopyridine with an R1CHX1-substd. 2-amino-benzoic acid (X1 is CN, COOH or COOalkyl). (I) have antiinflammatory, antipyretic, analgesic and antiallergic activities and are useful for treating e.g. polyarthritis, neurodermatitis, bronchial asthma and hay fever. They have relatively good gastric tolerance and low toxicity.

Description

Die Erfindung betrifft Pyrido[2,1-b-chinazolinon-Derivãte derThe invention relates to pyrido [2,1-b-quinazolinone derivatives of the

allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, Verfahren zu ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittelwirkstoffe.general formula I according to claim 1, process for their preparation and their use as active pharmaceutical ingredients.

Die vorliegende Erfindung betrifft gegebenenfalls sowohl die racemischen Pyridoz2,1-b-chinazolinon-Derivate der allgemeinen Formel I, als auch deren optisch aktive Antipoden.The present invention optionally relates to both the racemic ones Pyridoz2,1-b-quinazolinone derivatives of the general formula I, as well as their optical active antipodes.

Als physiologisch verträgliche Salze der Carboxylgruppe X in der Formel I seien beispielsweise die Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, wie das Natriumsalz oder das Calciumsalz, das Ammoniumsalz, das Kupfer(II)-salz oder das Methylglucaminsalz,sowie die Salze dieser Verbindungen mit Aminosäuren genannt.As physiologically acceptable salts of the carboxyl group X in the formula I are, for example, the alkali or alkaline earth metal salts, such as the sodium salt or the calcium salt, the ammonium salt, the cupric salt or the methylglucamine salt, as well called the salts of these compounds with amino acids.

Physiologisch unbedenkliche Alkohole, mit denen die Garboxylgruppe X der Formel I verestert sein kann, sind beispielsweise geradkettig oder verzweigte oder cyclische, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, die gewünschtenfalls durch ein Sauerstoffatom oder ein Stickstoffatom unterbrochen sein können, oder mit Hydroxygruppen, Aminogruppen oder Carboxylgruppen substituiert sein können, wie zum Beispiel Alkanole, (insbesondere solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) Alkenole, Alkinole, Cycloalkanole, Cycloalkylalkanole, Phenylalkanole, Phenylalkenole Alkandiole, Hydroxycarbonsäuren, Aminoalkanole oder Alkylaminoalkanole und Dialkylaminoalkanole mit . bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest.Physiologically harmless alcohols with which the carboxyl group X of the formula I can be esterified are, for example, straight-chain or branched or cyclic, saturated or unsaturated hydrocarbon radicals, if desired can be interrupted by an oxygen atom or a nitrogen atom, or can be substituted with hydroxyl groups, amino groups or carboxyl groups, such as alkanols, (especially those with 1 to 6 carbon atoms) alkenols, Alkynols, cycloalkanols, cycloalkylalkanols, phenylalkanols, phenylalkenols Alkanediols, Hydroxycarboxylic acids, aminoalkanols or alkylaminoalkanols and dialkylaminoalkanols with . up to 4 carbon atoms in the alkyl radical.

Alkohole, die sich zur Veresterung der Carboxylgruppe eignen, sind beispielsweise solche, die einen Hethyl-Carboxymethyl-, Äthyl-, 2-Hydroxryäthyl-, 2-Nethoxyäthyl-, 2-Aminoäthyl-, 2-Dimethylaminoäthyl-, 2-Garboxyläthyl-, Propyl-, -Allyl-, Cyclopropylmethyl -, Isopropyl-, 3-Hydroxypropyl-, Propinyl -, 3-Aminopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl, Butyl-(2)-, Cyclobutyl-, Pentyl-, lsopentyl-, tert.-Pentyl-, 2-Methylbutyl-, Cyclopentyl-, Hexyl-, Cyclohexyl-, Cyclo-2-enyl-, Cyclopentylmethyl-, Heptyl-, Benzyl-, 2-Phenyläthyl-, Octyl-, Bornyl-, Isobornyl-, Mentyl-, Nonyl-, Decyl-, 3-Phenyl-propyl-, 3-Phenyl-prop-2-enyl-, Undecyl-oder Dodecylrest besitzen. Als zur Veresterung geeignete Alkohole kommen auch solche in Betracht, die zu labilen, d.h unter physiologischen Bedingungen spaltbaren Estern Führen, wie 5-Hydroxyindan, Acyloxymethanole, insbesondere Acetoxymethanol, Pivaloyloxymethyanol, 5-Indanyloxycarbonylmethanol, Glykolsäure, Dialkylaminoalkanole, insbesondere Dimethylaminopropanol, sowie Hydroxyphthalid.Alcohols that are suitable for esterifying the carboxyl group are For example those that have a Hethyl-Carboxymethyl-, Ethyl-, 2-Hydroxryäthyl-, 2-ethoxyethyl, 2-aminoethyl, 2-dimethylaminoethyl, 2-carboxylethyl, propyl, -Allyl-, cyclopropylmethyl-, isopropyl-, 3-hydroxypropyl-, propynyl-, 3-aminopropyl-, Butyl, sec-butyl, tert-butyl, butyl (2), cyclobutyl, pentyl, isopentyl, tert-pentyl, 2-methylbutyl, cyclopentyl, hexyl, cyclohexyl, cyclo-2-enyl, Cyclopentylmethyl, heptyl, benzyl, 2-phenylethyl, octyl, bornyl, isobornyl, Mentyl, nonyl, decyl, 3-phenyl-propyl, 3-phenyl-prop-2-enyl, undecyl or dodecyl radical own. Suitable alcohols for esterification are also those which lead to unstable esters, i.e. esters that can be cleaved under physiological conditions, such as 5-hydroxyindane, acyloxymethanols, especially acetoxymethanol, pivaloyloxymethyanol, 5-indanyloxycarbonylmethanol, glycolic acid, dialkylaminoalkanols, especially dimethylaminopropanol, and hydroxyphthalide.

Als physiologisch unbedenkliche Amine, mit denen die Carboxylgruppe amidiert sein kann, kommen vorzugsweise Alkylamine, Dialkylamine, Alkanolamine, Dialkanolamine mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkyl- oder Alkanolrest oder fünf- oder sechsgliedrige N-Hetreocyclen in Betracht. Als geeignete Amine seien beispielsweise genannt: das Methylamin, das Äthylamin, das Isopropylamin, das Äthano amin, das Dimethylamin, das Diäthylamin, das Diäthanolamin, das Pyrrolidin, das Piperidin, das Morpholin oder das N-ethylpiperazin.As physiologically harmless amines with which the carboxyl group can be amidated, preferably alkylamines, dialkylamines, alkanolamines, Dialkanolamines with 1 to 6 carbon atoms in the alkyl or alkanol radical or five- or six-membered N-heterocycles into consideration. Suitable amines are, for example called: methylamine, ethylamine, isopropylamine, ethano amine, dimethylamine, diethylamine, diethanolamine, pyrrolidine, piperidine, the morpholine or the N-ethylpiperazine.

Als Pyrido[2,1-b]-chinazolininum Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I kommen beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Oxalate, Maleate, Tatrate oder Citrate in Betracht.As pyrido [2,1-b] -quinazolininum salts of the compounds of the general Formula I come, for example, the hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates, Oxalates, maleates, tatrates or citrates can be considered.

Die Pyrido[2,1-b]chinazolinon-Derivate der allgemeinen Formel I sind pharmakologisch wirksame Substanzen oder Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung. Die pharmakologisch wirksamen Verbindungen zeichnen sich insbesondere durch eine antiphlogistische, antipyretische, analgetische und antiallergische Wirksamkeit aus.The pyrido [2,1-b] quinazolinone derivatives of the general formula I are pharmacologically active substances or intermediates for their manufacture. The pharmacologically active compounds are characterized in particular by a anti-inflammatory, anti-pyretic, analgesic and anti-allergic effectiveness the end.

Darüberhinaus bewirken diese Verbindungen in vitro eine ausgeprägte Phosphodiesterasehemmung. Die Magenverträglichkeit der wirksamen Pyrido[2,1-b]-chinazolinon-Derivate ist relativ gut, ihre toxizität relativ gering.In addition, these compounds have a pronounced effect in vitro Phosphodiesterase inhibition. The gastric tolerance of the effective pyrido [2,1-b] -quinazolinone derivatives is relatively good, its toxicity is relatively low.

Die pharmakologisch wirksamen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur Behandlung zum Beispiel von akuter und chronischer Polyarthritis, Neurodermitis, Asthma bronchiale, Heufieber u.a..The pharmacologically active compounds are suitable in combination with the carrier agents customary in galenic pharmacy for treatment, for example of acute and chronic polyarthritis, neurodermatitis, bronchial asthma, hay fever among others ..

Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigentien in die gewünschten Applikationsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen, Inhalationsmitteln usw. überführt.The production of the drug specialties takes place in the usual way Way, by adding the active ingredients with suitable additives, carriers and flavoring agents into the desired application forms such as tablets, coated tablets, capsules, solutions, Inhalants, etc. transferred.

zur die orale Anwewiung eignen sich insbesondere Tabletten, Dragees und Kapseln, welche beispielsweise 5 bis 500 mg Wirkstoff und 50 mg bis 2 g pharmakologisch ünwirksamen Trägers, wie zum Beispiel Laktose, Amylose, Talkum, Gelatine, Magnesiumstearat und ähnliches, sowie die üblichen,%usä-tze enthalten.tablets and coated tablets are particularly suitable for oral use and capsules, which for example 5 to 500 mg of active ingredient and 50 mg to 2 g pharmacologically ineffective carrier, such as lactose, amylose, talc, gelatin, magnesium stearate and the like, as well as the usual,% additives included.

Das.erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der PyridoB2,1-b7-chinazolinon-Derivate gemäß Anspruch 27 wird unter Bedingungen durchgeführt, die dem Fachmann wohlbekannt sind (Ullmann-Reaktion).The method according to the invention for the preparation of the PyridoB2,1-b7-quinazolinone derivatives according to claim 27 is carried out under conditions which are well known to the person skilled in the art are (Ullmann reaction).

Als Ausgangsverbindungen für dieses Verfahren werden vorzugsweise solche Pyridinderivate der allgemeinen Formeln II oder IV verwendet, die als Substituenten Y eine Aminogruppe, ein Chloratom, ein Bromatom,eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine Trimethylsil'yloxygruppe, eine Methansulfonyloxygruppe oder eine p-Toluolsulfonyloxygruppe besitzen. Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Phenylderivate der allgemeinen Formeln III oder V haben vorzugsweise als Substituent V ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und als Substituent Z eine Aminogruppe, ein Chloratom oder ein Bromatom. Unter Alkoxycarbonylgruppen X1 der Verbindungen III oder IV sind vorzugsweise Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest zu verstehen.As starting compounds for this process are preferred those pyridine derivatives of the general formulas II or IV are used as substituents Y is an amino group, a chlorine atom, a bromine atom, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl radical, a trimethylsil'yloxy group, a methanesulfonyloxy group or a have p-toluenesulfonyloxy group. The phenyl derivatives used as starting compounds of the general formulas III or V preferably have a hydrogen atom as the substituent V or an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms and an amino group as substituent Z, a chlorine atom or a bromine atom. Among alkoxycarbonyl groups X1 of the compounds III or IV are preferably groups with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl radical to understand.

Die Reaktion wird vorzugsweise durchgeführt, in dem man die Reaktionspartner - gewünschtenfalls in einem hochsiedenden Lösungsmittel (wie zum Beispiel Äthylenglykol, ithylenglykolmonomethyläther, Äthylenglykolmonobutyläther oder Äthylenglykoldiäthylüther) in Gegenwart von Basen mit Kupfer oder Zinkkatalysatoren auf 1000 bis 2500 C erhitzt. Geeignete Basen sind beispielsweise Alkalikarbonyte (Natriumkarbonat oder KalÜit karbonat) oder hochsiedende tertiäre Amine (N-Itbylmorpholia, N-Äthylpiperidin etc.), Als geeignete Kupfer- oder Zinkkatalysatoren seien beispielsweise Zink(II)-chlorid, Kupferpulver, Kupfer(I)-oxid, Kupfer(II)-oxid, Kupfer(II)-chlorid, Kupfer(II) sulfat oder insbesondere Kupfer(II)-bromid genannt.The reaction is preferably carried out in which one of the reactants - if desired in a high-boiling solvent (such as ethylene glycol, ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol monobutyl ether or ethylene glycol diethyl ether) heated to 1000 to 2500 C in the presence of bases with copper or zinc catalysts. Suitable bases are, for example, alkali carbonates (sodium carbonate or KalÜit carbonate) or high-boiling tertiary amines (N-Itbylmorpholia, N-Äthylpiperidin etc.), Suitable copper or zinc catalysts are, for example, zinc (II) chloride, Copper powder, copper (I) oxide, copper (II) oxide, copper (II) chloride, copper (II) sulfate or in particular called copper (II) bromide.

Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Patentanspruch 28 a erfolgt ebenfalls unter den Bedingungen, wie sie dem Fachmann wohl bekannt sind. So kann man die Nitrile beispielsweise mit starken Mineralsäuren (wie Salzsäure oder Schwefelsäure) oder mit starken Basen (wie wässrige Natronlauge oder Kalilauge) partiell zu den entsprechenden Amiden oder unter verschärften Bedingungen zu den entsprechenden Carbonsäuren hydrolysieren.The method according to the invention according to claim 28 a is also carried out under the conditions as they are well known to the person skilled in the art. So you can get the nitriles for example with strong mineral acids (such as hydrochloric acid or sulfuric acid) or with strong bases (such as aqueous sodium hydroxide solution or potassium hydroxide solution) partially to the corresponding Amides or hydrolyze under more severe conditions to the corresponding carboxylic acids.

Für diese Reaktion kann die wasserhaltige Mineralsäure oder Base selbst als Lösungsmittel verwendet werden. Es ist aber andererseits auch möglich, die Reaktion in Gegenwart von polaren Lösungsmitteln wie zum Beispiel niederen Alkoholen (Methanol, Äthanol, Isopropanol etc.), Carbonsäuren (Essigsäure, Propionsäure etc.), polaren Äthern (Glykolmonomethyl äther, Dioxan, Tetrahydrofuran etc.) oder dipolaren aprotischen Lösungsmitteln (Dimethylsulfoxyd etc.) durchzuführen.The water-containing mineral acid or base itself can be used for this reaction can be used as a solvent. On the other hand, it is also possible to use the reaction in the presence of polar solvents such as lower alcohols (Methanol, Ethanol, isopropanol etc.), carboxylic acids (acetic acid, propionic acid etc.), polar Ethers (glycol monomethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran etc.) or dipolar aprotic Solvents (dimethyl sulfoxide etc.).

Üblicherweise wird die Hydrolyse bei einer Reaktionstemperatur von 20° C bis 160° C durchgeführt.Usually the hydrolysis is carried out at a reaction temperature of 20 ° C to 160 ° C.

Die für diese Reaktion verwendeten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel Ia können nach dem Verfahren gemäß Patentanspruch 27 oder 29 hergestellt werden.The starting compounds used for this reaction of the general Formula Ia can be prepared by the process according to claim 27 or 29 will.

Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Patentanspruch 28b wird ebenfalls unter den Bedingungen durchgeführt, die dem Fachmann wohlbekannt sind. Diese Reaktion wird durch thermische Erhitzung der Malonsäure-Derivate der allgemeinen Formel VII auf 500 bis 1500 C durchgeführt, wobei man die Decarboxylierung in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder auch in Anwesenheit eines hochsiedenden Lösungsmittels (wie Xylol, Chlorbenzol oder Dekalin) durchführen kann.The inventive method according to claim 28b is also carried out under the conditions well known to those skilled in the art. This reaction is obtained by thermal heating of the malonic acid derivatives of the general formula VII carried out to 500 to 1500 C, the decarboxylation in the absence of a Solvent or in the presence of a high-boiling solvent (such as Xylene, chlorobenzene or decalin).

Die für diese Verfahrensvariante verwendeten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VI können beispielsweise wie folgt hergestellt werden: Pyrido[2,1-b]-chinazolinon-Derivate der allgemeinen Formel I mit R1 in der Bedeutung von Wasserstoff und X in der Bedeutung einer Cyanogruppe oder Alkoxycarbonylgruppe werden in Diäthylcarbonat mit Natriumhydrid umgesetzt. Man destilliert das überschüssige Lösungsmittel ab und kann dann gegebenenfalls das erhaltene Rohprodukt in Dimethylformamid mit Methyljodid und Natriumhydrid methylieren.The starting compounds used for this process variant of the general formula VI can be prepared, for example, as follows: Pyrido [2,1-b] -quinazolinone derivatives of the general formula I with R1 meaning hydrogen and X meaning a cyano group or alkoxycarbonyl group are in diethyl carbonate with sodium hydride implemented. Man the excess solvent is distilled off and can then optionally the crude product obtained in dimethylformamide with methyl iodide and methylate sodium hydride.

Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Patentanspruch 28 c erfolgt ebenfalls unter Bedingungen, die dem Fachmann wohl bekannt sind.The method according to the invention according to claim 28 c is also carried out under conditions well known to those skilled in the art.

So kann man beispielsweise die Verbindungen der allgemeinen Formel VII in einem inerten Lösungsmittel (Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethyläther etc.) mit Lithium-diisopropylamid und Eohlendioxid umsetzen. Andererseits ist es beispielsweise auch möglich die Verbindungen der allgmeinen Formel I in einem inerten Lösungsmittel (Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethyläther etc.) mit Kaliumhydrid und Chlorkohlensäureäthylester umzusetzen.So you can, for example, the compounds of the general formula VII in an inert solvent (dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether etc.) with lithium diisopropylamide and carbon dioxide. On the other hand it is for example, the compounds of general formula I can also be used in an inert Solvent (dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether, etc.) with potassium hydride and to implement ethyl chlorocarbonate.

Die für diese Verfahrensvariante benötigten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VII können beispielsweise nach dem Verfahren gemäß Patentanspruch 27 hergestellt werden.The starting compounds required for this process variant of general formula VII can for example by the method according to claim 27 can be produced.

Die sich als Gegebenenfallsmaßnahme gemäß Patentanspruch 27 und 28 anschließende Hydrierung des Pyridinringes erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Methoden. So kann man beispielsweise die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit ..... in der Bedeutung von Doppelbindungen in einem zur Hydrierung. üblicherweise verwendeten Lösungsmittel (Methanol, Äthanol, Isopropanol, Essigsäure, Essigsäureäthylester etc.) mit Palladium oder Platinkatalysatoren mit Wasserstoff hydrieren.The eventual measure according to patent claims 27 and 28 subsequent hydrogenation of the pyridine ring is also carried out according to known methods Methods. So you can, for example, the compounds of general formula I with ..... meaning double bonds in one for hydrogenation. usually Solvents used (methanol, ethanol, isopropanol, acetic acid, ethyl acetate etc.) hydrogenate with palladium or platinum catalysts with hydrogen.

Die übrigen Gegebenenfallsmaßnahmen gemäß Patentanspruch 27 oder 28 können beispielsweise unter den Bedingungen durchgeführt werden, die in der DOS 24 31 292 beschrieben sind.The other optional measures according to claim 27 or 28 can for example be carried out under the conditions specified in the DOS 24 31 292 are described.

Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Patentanspruch 29a ist nicht vorbekannt. Es kann in der Weise durchgeführt werden, daß man die Verbindungen der Formel VIII in wässriger Lösung oder Suspension gegebenenfalls unter Zusatz polarer Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid) mit einem Ueberschuß an Hydroxylamin-O-sulfonsäure (1,2 bis 5 Mol /Mol Ausgangssubstanz) bei einer Reaktionstemperatur von 200 C bis 800 C umsetzt.The inventive method according to claim 29a is not previously known. It can be carried out in such a way that the compounds of Formula VIII in aqueous solution or suspension, optionally with the addition of polar ones Solvents such as methanol, ethanol, dioxane, tetrahydrofuran, dimethylformamide or hexamethylphosphoric acid triamide) with an excess of hydroxylamine-O-sulfonic acid (1.2 to 5 mol / mol of starting substance) at a reaction temperature of 200 C to 800 C converts.

Die für dieses Verfahren benötigten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VIII können beispielsweise aus Verbindungen der allgmeinen Formel I mit X in der Bedeutung von Wasserstoff hergestellt werden, indem man diese gegebenenfalls unter Zusatz von Dimethylformamid als Lösungsmittel mit einem Aminalester, wie zum Beispiel Bis-(dimethylamino)-tert.-butyloxy-methan oder mit Dimethylformamidacetalen, wie zum Beispiel Dimethylformamiddimethylacetal auf 1000 bis 1500 C erhitzt.The starting compounds required for this process of the general Formula VIII can, for example, from compounds of the general formula I with X in the meaning of hydrogen can be produced by this, if necessary with the addition of dimethylformamide as a solvent with an aminal ester, such as for Example bis (dimethylamino) -tert-butyloxy-methane or with dimethylformamide acetals, such as, for example, dimethylformamide dimethylacetal heated to 1000 to 1500 C.

Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß Patentanspruch 29b kann unter den Bedingungen durchgeführt werden, welche man üblicherweise zum Austausch von Halogenatomen gegen eine Cyanogruppe anwendet.The inventive method according to claim 29b can under the conditions are carried out, which are usually used for the exchange of Applies halogen atoms against a cyano group.

Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem protischen Lösungsmittel (wie Methanol, Äthanol, Isopropanol)oder einem dipolaren, aprotischen Lösungsmittel (wie Dimethylformamid, N-Methylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Acetonitril, Dimethylsulfoxyd oder Hexamethylphosphorsäuretriamid) durchgeführt. Als Alkal imetallcyanide verwendet man für diese Reaktion vorzugsweise Natriumcyanid oder Kaliumcyanid.This reaction is preferably carried out in a protic solvent (such as methanol, ethanol, isopropanol) or a dipolar, aprotic solvent (such as dimethylformamide, N-methylacetamide, N-methylpyrrolidone, acetonitrile, dimethyl sulfoxide or hexamethylphosphoric triamide). Used as alkali metal cyanide for this reaction one preferably uses sodium cyanide or potassium cyanide.

Bei dieser Umsetzung kann man die Ausbeute am Verfahrensprodukt oft erhöhen, wenn man die Umsetzung in Gegenwart eines Eronen-Äthers (z,B, Dibenzo-18-krone-6) durchführt.The yield of the process product can often be varied in this reaction increase if the reaction is carried out in the presence of an Eronen ether (e.g., Dibenzo-18-krone-6) performs.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel IX, welche als Ausgangsverbindungen für das Verfahren gemäß Patentanspruch 29b benötigt werden, ist in den nachfolgenden Ausführungsbeispielen beschrieben.The preparation of the compounds of general formula IX, which are required as starting compounds for the method according to claim 29b, is described in the following exemplary embodiments.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.The following exemplary embodiments serve to explain the method according to the invention.

Beispiel 1 a) Eine Lösung von 45,4 g 2-Amino-5-methylbenzoesäure in 600 ml Äthylenglykolmonobutyläther wird mit 22,8 g gepulvertem Kaliumkarbonat, 45 g N-Äthylmorpholin, 41 g 2-Chlorpyridin und 5,4 g Kupfer(II)-bromid versetzt und 6 Stunden bei 1800 C gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Wasserstrahlvakuum wird der Rückstand mit 1 1 Äthylacetat aufgenommen und zuerst mit 1 N-Essigsäure, dann mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird eingeengt und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 41 g 2-Methyl-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-11-on vom Schmelzpunkt 152° C.Example 1 a) A solution of 45.4 g of 2-amino-5-methylbenzoic acid in 600 ml of ethylene glycol monobutyl ether is mixed with 22.8 g of powdered potassium carbonate, 45 g of N-ethylmorpholine, 41 g of 2-chloropyridine and 5.4 g of copper (II) bromide are added and Stirred at 1800 C for 6 hours. After distilling off the solvent in a water jet vacuum the residue is taken up with 1 l of ethyl acetate and first with 1 N acetic acid, then washed with sodium bicarbonate solution. The organic phase is concentrated and the residue was recrystallized from ethyl acetate. 41 g of 2-methyl-11H-pyrido [2,1-b] quinazolin-11-one are obtained with a melting point of 152 ° C.

b) Eine Lösung von 15,8 g 2-Methyl-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolinll-on in 600 ml Tetrachlorkohlenstoff wird mit 16 g Bromsuccinimid und 0,6 g Azobisisobutyronitril versetzt und mit einer 500 Watt Lampe bestrahlt, wobei die Lösung unter Rückfluß kocht. Nach dem Einengen der Lösung wird der Rückstand in 700 ml Chloroform aufgenommen, die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, und nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Toluol umkristallisiert.b) A solution of 15.8 g of 2-methyl-11H-pyrido [2,1-b] -quinazolinll-one in 600 ml of carbon tetrachloride is added with 16 g of bromosuccinimide and 0.6 g of azobisisobutyronitrile added and irradiated with a 500 watt lamp, the solution under reflux cooks. After the solution has been concentrated, the residue is taken up in 700 ml of chloroform, the organic phase is washed with water, and after distilling off the The residue is recrystallized from toluene using a solvent.

Man erhält 20 g 2-Brommethyl-llH-p;srridoz2,1-b-chinazolin-11-on vom Schmelzpunkt 2150 C. 20 g of 2-bromomethyl-IIH-p; srridoz2,1-b-quinazolin-11-one are obtained with a melting point of 2150 C.

c1) 13 g 2-Brommethyl-llH-pyrido[2,1-b7-chinazolin-11-on werden zu einer Lösung von 6,6 g Natriumcyanid, 0,75 g Kaliumjodid, 15 ml Wasser und 200 ml Äthanol gegeben und die Mischung 15 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen kristallisiert das gebildete Nitril aus; es wird abgesaugt, mit Wasser und wenig Äthanol gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 7 g ll-Oxo-llH-pyfldot2,l-bj chinazolin-2-acetonitril vom Schmelzpunkt 2590 C.c1) 13 g of 2-bromomethyl-IIH-pyrido [2,1-b7-quinazolin-11-one become a solution of 6.6 g of sodium cyanide, 0.75 g of potassium iodide, 15 ml of water and 200 ml Added ethanol and refluxed the mixture for 15 minutes. After cooling down the nitrile formed crystallizes out; it is sucked off, with water and a little Washed ethanol and recrystallized from acetonitrile. 7 g of II-Oxo-IIH-pyfldot2, l-bj are obtained quinazoline-2-acetonitrile with a melting point of 2590 C.

c2) Eine Lösung von 1,9 g 2-Brommethyl-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-ll-on in 70 ml Chloroform wird mit dem vorher bereiteten Komplex aus 0,5 g Kaliumcyanid und 2,5 g Dibenzo-18-krone-6 sowie weiteren 0,5 g Kaliumcyanid versetzt und 30 Minuten unter Rückfluß gekocht.c2) A solution of 1.9 g of 2-bromomethyl-11H-pyrido [2,1-b] -quinazolin-II-one in 70 ml of chloroform with the previously prepared complex of 0.5 g of potassium cyanide and 2.5 g of Dibenzo-18-krone-6 and a further 0.5 g of potassium cyanide are added and 30 minutes refluxed.

Nach dem Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wird vom auskristallisierten Kronenäther-Komplex abfiltriert und die Lösung über eine Kieselgelsäule mit Toluol chromatographiert, Man erhält 1,4 g 11-Oxo-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-2-acetonitril. After stirring at room temperature overnight, it crystallizes out Filtered off crown ether complex and the solution through a silica gel column with toluene chromatographed, 1.4 g of 11-oxo-11H-pyrido [2,1-b] -quinazoline-2-acetonitrile are obtained.

d) Eine Lösung von 41,7 g konzentrierter Schwefelsäure und 23 ml Wasser wird mit 4 g ll-Oxo-llH-pyridon,l-b-chinazolin-2-acetonitril versetzt und diese drei Stunden bei 1200 C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung in ein Gemisch von 400 ml Eiswasser gegossen und mit Natriumacetat auf pH 4 bis 5 eingestellt. Man erhält ein Kristallisat von 3,9 g 11-Oxo-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-2-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 2970 C. d) A solution of 41.7 g of concentrated sulfuric acid and 23 ml 4 g of ll-oxo-llH-pyridone, l-b-quinazoline-2-acetonitrile are added to water and this was stirred at 1200 C for three hours. After cooling, the solution turns into a Poured mixture of 400 ml of ice water and adjusted to pH 4 to 5 with sodium acetate. Crystals of 3.9 g of 11-oxo-11H-pyrido [2,1-b] -quinazoline-2-acetic acid with a melting point of 2970 C.

Beispiel 2 a) Unter den Bedingungen des Beispiels la wird 2-Amino-4-methylbenzoesäure mit 2-Chlorpyridin zu 3-Methyl-11H-pyndot2,l-bi-chinazolin-ll-on mit Schmelzpunkt 1140 C umgesetzt.Example 2 a) Under the conditions of Example la, 2-amino-4-methylbenzoic acid is obtained with 2-chloropyridine to 3-methyl-11H-pyndot2,1-bi-quinazolin-II-one with melting point 1140 C implemented.

b) Das erhaltene Produkt wird analog Beispiel 1 b zu 3-Brommethyl-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-11-on mit Schmelzpunkt 2280 C umgesetzt.b) The product obtained is converted into 3-bromomethyl-11H-pyrido [2,1-b] -quinazolin-11-one analogously to Example 1b with a melting point of 2280 C implemented.

c) Das erhaltene Bromid wird wie in Beispiel lc2 beschrieben zu 11-Oxo-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-3-acetonitrilmit Schmelzpunkt 234° C umgesetzt.c) The bromide obtained is converted into 11-oxo-11H-pyrido [2,1-b] -quinazoline-3-acetonitrile as described in Example lc2 Melting point 234 ° C implemented.

d) Das so erhaltene Nitril wird analog Beispiel ld zu ll-Oxo-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-3-essigsäure mit Schmelzpunkt 203° C hydrolysiert.d) The nitrile thus obtained is analogous to Example 1d to II-oxo-11H-pyrido [2,1-b] -quinazoline-3-acetic acid hydrolyzed with melting point 203 ° C.

Beispiel 3 a) Unter den Bedingungen des Beispiels la wird 2-Amino-3-methylbenzoesäure mit 2-Chlorpyridin zu 4-Methyl-llH-pyridot2,l-bj-chinazolin-ll-on mit Schmelzpunkt 171O C kondensiert.Example 3 a) Under the conditions of Example la, 2-amino-3-methylbenzoic acid is obtained with 2-chloropyridine to form 4-methyl-IIH-pyridot2, l-bj-quinazolin-II-one with melting point 171O C condensed.

b) Aus diesem wird wie in Beispiel lb beschrieben, 4-Brommethyl-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-11-on mit Schmelzpunkt 197° C hergestellt.b) From this, as described in Example lb, 4-bromomethyl-11H-pyrido [2,1-b] -quinazolin-11-one with a melting point of 197 ° C.

c) Das so erhaltene Bromid wird ananlog Beispiel lc2 in ll-Oxo-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-4-acetonitril mit Schmelzüpunkt 1840 C überführt. c) The bromide thus obtained is analogous to Example LC2 in II-oxo-11H-pyrido [2,1-b] -quinazoline-4-acetonitrile transferred with a melting point of 1840 C.

d) Das Nitril wird analog Beispiel ld zu ll-Oxo-llH-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-4-essigsäure mit Schmelzpunkt 225° C verseift. d) The nitrile is converted to II-oxo-IIH-pyrido- [2,1-b] -quinazoline-4-acetic acid analogously to Example 1d saponified with melting point 225 ° C.

Beispiel 4 Unter den Bedingungen des Beispiels la wird aus 2-Chlorbenzoesäure und 2-Amino-3-methylpyridin in Diäthylanglykoldimethyläther 6-Methyl-11H-pyrido-[2,1-b]-chinazolin-11-on mit Schmelzpunkt 1340 C erhalten. Example 4 Under the conditions of Example la, 2-chlorobenzoic acid becomes and 2-amino-3-methylpyridine in diethylanglycol dimethyl ether 6-methyl-11H-pyrido- [2,1-b] -quinazolin-11-one obtained with melting point 1340 C.

Aus diesem wird über die Zwischenstufen 6-Brommethyl-llE-pyrido£2,l-bJ-chinazolin-ll-on mit Schmelzpunkt 1880 C, 11-Oxo-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-6-acetonitril Schmelzpunkt 1960 C, analog,Beispiel lb bis d die 11-Oxo-11-pyridi[2,1-b]-chinazolin-6-essigsäure mit Schmelzpunkt 2060 C hergestellt. This is converted into 6-bromomethyl-IIE-pyrido £ 2, l-bJ-quinazolin-II-one via the intermediate stages with melting point 1880 C, 11-oxo-11H-pyrido [2,1-b] -quinazoline-6-acetonitrile melting point 1960 C, analogously, example lb to d 11-oxo-11-pyridi [2,1-b] -quinazoline-6-acetic acid with a melting point of 2060 C.

Beispiel 5 Unter den Bedingungen des Beispiels 1 a wird aus 2-Amino-5-methylpyridin und 2-Chlorbenzoesäure in Diäthylenglykoldimethyläther 8-Methyl-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-11-on mit Schmelzpunkt 1600 C gebildet.Example 5 Under the conditions of Example 1a, 2-amino-5-methylpyridine is converted and 2-chlorobenzoic acid in diethylene glycol dimethyl ether 8-methyl-11H-pyrido [2,1-b] -quinazolin-11-one formed with a melting point of 1600 C.

Aus diesem wird über die Zwischenstufen 8-Brommethyl-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-11-on, Schmelzpunkt 2250 C und 11-Oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-8-acetonitril, Schmelzpunkt 2720 C, die 11-Oxo-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-8-essigsäure, Schmelzpunkt 309° C erhalten.From this, via the intermediate stages, 8-bromomethyl-11H-pyrido [2,1-b] -quinazolin-11-one, Melting point 2250 C and 11-oxo-11H-pyrido [2,1-b] quinazoline-8-acetonitrile, melting point 2720 C, 11-oxo-11H-pyrido [2,1-b] -quinazoline-8-acetic acid, melting point 309 ° C received.

Beispiel 6 a) Unter den Bedingungen des Beispiels la wird aus 2-Amino-4-methylpyridin und 2-Chlorbenzoesäure in Diäthylenglykoldimethyläther 7-Methyl-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-11-on mit Schmelzpunkt 1330 C erhalten.Example 6 a) Under the conditions of Example la, 2-amino-4-methylpyridine is converted and 2-chlorobenzoic acid in diethylene glycol dimethyl ether 7-methyl-11H-pyrido [2,1-b] -quinazolin-11-one obtained with a melting point of 1330 C.

b) Eine Lösung von 6,3 g 7-Methyl-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolinll-on in 10 ml Dimethylformamid wird mit 10 g Bis(dimethylamino)-tert.-butoxy-methan versetzt und 1 Stunde auf 1200 C erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Äther/Äthanol kristallisiert. Man erhält 6 g 7-(2'-Dimethylaminovinyl)-llH-pyridoS2,1-b«7-chinazolin-11-on mit Schmelzpunkt 2330 zur c) 3,5 g 7-(2'-Dimethylaminovinyl)-llH-pyridog2,1-b7-chinazolinll-on werden in eine Lösung aus 3,7 g Hydroxylamin-O-sul fonsäure und 65 ml Wasser eingetragen. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt, dann mit Natriumcarbonat neutralisiert. Das ausfallende Kristallisat wird abgesaugt und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 2,5 g 11-Oxo-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-7-acetonitril mit Schmelzpunkt 2350 C.b) A solution of 6.3 g of 7-methyl-11H-pyrido [2,1-b] -quinazolinll-one 10 g of bis (dimethylamino) tert-butoxy methane are added to 10 ml of dimethylformamide and heated to 1200 C for 1 hour. The solution is concentrated in vacuo and the residue crystallized from ether / ethanol. 6 g of 7- (2'-dimethylaminovinyl) -III-pyridoS2,1-b «7-quinazolin-11-one are obtained with melting point 2330 for c) 3.5 g of 7- (2'-dimethylaminovinyl) -IIIH-pyridog2,1-b7-quinazolinII-one are introduced into a solution of 3.7 g of hydroxylamine-O-sulphonic acid and 65 ml of water. The mixture is stirred at room temperature for 24 hours, then with sodium carbonate neutralized. The precipitated crystals are filtered off with suction and recrystallized from acetonitrile. 2.5 g of 11-oxo-11H-pyrido [2,1-b] -quinazoline-7-acetonitrile with a melting point are obtained 2350 C.

d) Dieses wird analog Beispiel ld hydrolysiert und ergibt 11-Oxo-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-7-essigsäure Zersetzungspunkt > 110° C (Decarboxylierung).d) This is hydrolyzed as in Example 1d and gives 11-oxo-11H-pyrido [2,1-b] -quinazoline-7-acetic acid Decomposition point> 110 ° C (decarboxylation).

Beispiel 7 Eine Lösung von 3,3 g 11-Oxo-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-2-acetonitril in 50 ml Diäthylcarbonat wird mit ig Natriumhydriddispersion (50 %) versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß gekocht.Example 7 A solution of 3.3 g of 11-oxo-11H-pyrido [2,1-b] -quinazoline-2-acetonitrile in 50 ml of diethyl carbonate, ig sodium hydride dispersion (50%) is added and Boiled under reflux for 2 hours.

Nach dem Abdestillieren des lösungsmittels wird der Rückstand in 50 ml Dimethylformamid aufgenommen und bei 0° C mit 680 mg Natriumhydriddispersion sowie 3,3 g Methyljodid versetzt. Die Mischung wird 1 Stunde bei 0° C gerührt, dann im Hochvakuum einge engt. Der ölige Rückstand wird mit 35 ml Isopropylalkohol und 25 ml konz. Natronlauge versetzt und das Lösungsmittel langsam abdestilliert. Nach Aufnehmen des Rückstandes in Wasser wird bis pH 3-4 angesäuert und die ausfallende Säure mit Chloroform extrahiert. Nach Umkristallisation aus Acetonitril erhält man 1,5 g 2-(11-Oxo-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-2-yl)-propionsäure mit Schmelzpunkt 2260 C.After the solvent has been distilled off, the residue is in 50 ml of dimethylformamide and added at 0 ° C with 680 mg of sodium hydride dispersion and 3.3 g of methyl iodide were added. The mixture is stirred at 0 ° C for 1 hour, then constricted in a high vacuum. The oily residue is with 35 ml isopropyl alcohol and 25 ml conc. Sodium hydroxide solution is added and the solvent is slowly distilled off. To Taking up the residue in water is acidified to pH 3-4 and the precipitating Acid extracted with chloroform. After recrystallization from acetonitrile, one obtains 1.5 g 2- (11-Oxo-11H-pyrido [2,1-b] -quinazolin-2-yl) -propionic acid with melting point 2260 C.

Beispiel 8 Unter den in Beispiel 7 beschriebenen Bedingungen wird aus ll-oxo-llH-pyridof2,l-b-chinazolin-3-acetonitril 2-(ll-0xo-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-3-yl)-propionsäure erhalten.Example 8 Under the conditions described in Example 7 is from II-oxo-IIH-pyridof2, l-b-quinazoline-3-acetonitrile 2- (II-0xo-11H-pyrido [2,1-b] -quinazolin-3-yl) propionic acid obtain.

Schmelzpunkt 215 C (Decarboxylierung)0 Beispiel 9 a) Unter den in Beispiel la beschriebenen Bedingungen wird aus 2-(4-Carboxy-3-chlorphenyl)-propionsäure und 2-Aminopyridin ebenfalls 2-(11-Oxo-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-3-yl)-propionsäure erhalten.Melting point 215 ° C. (decarboxylation) 0 Example 9 a) Among the in Example la described conditions is from 2- (4-carboxy-3-chlorophenyl) propionic acid and 2-aminopyridine also 2- (11-oxo-11H-pyrido [2,1-b] -quinazolin-3-yl) -propionic acid obtain.

b) Die als Ausgangsmaterial verwendete 2-(4-Carboxy-3-chlorphenyl)-propionsäure wird wie folgt hergestellt: 5g 2-(4-Amino-3-chlorphenyl)-propionsäure werden nach der Sandmeyer-Reaktion diazotiert und mit Eupfer(I)-cyanid behandelt. Man erhält 3g rohe 2-(3-Chlor-4-cyanophenyl)-propionsäure, die ohne weitere Reinigung mit Schwefelsäure zu 2 g 2-(4-Carboxy-3-chlorphenyl)-propionsäure mit Schmelzpunkt 123° C hydroxysiert werden.b) The 2- (4-carboxy-3-chlorophenyl) propionic acid used as starting material is prepared as follows: 5g 2- (4-amino-3-chlorophenyl) propionic acid are added diazotized the Sandmeyer reaction and treated with Eupfer (I) cyanide. You get 3g of crude 2- (3-chloro-4-cyanophenyl) propionic acid, which can be removed without further purification with sulfuric acid hydroxysed to 2 g of 2- (4-carboxy-3-chlorophenyl) propionic acid with a melting point of 123 ° C will.

Beispiel 10 Eine Suspension von 1,25 g 11-Oxo-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-2-essigsäure in 250 ml Äthanol wird mit 600 mg Palladium/Tierkohle (10 %) versetzt und bei Raumtemperatur mit Wasserstoff unter Normaldruck bis zur Aufnahme der theoretischen Menge hydriert. Der Katalysator wird über Kieselgur abfiltriert, die Lösung eingeengt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert.Example 10 A suspension of 1.25 g of 11-oxo-11H-pyrido [2,1-b] -quinazoline-2-acetic acid in 250 ml of ethanol, 600 mg of palladium / animal charcoal (10%) are added and the mixture is kept at room temperature with hydrogen under normal pressure until the theoretical Amount hydrogenated. The catalyst is filtered off through kieselguhr and the solution is concentrated and the residue is recrystallized from methanol.

Man erhält 0,9 g 11-Oxo-7,8,9,11-tetrahydro-6H-pyrido[2,1-b] chinazolin-2-essigsäure mit Schmelzpunkt 223° C.0.9 g of 11-oxo-7,8,9,11-tetrahydro-6H-pyrido [2,1-b] quinazoline-2-acetic acid are obtained with a melting point of 223 ° C.

Beispiel 11 Unter den Bedingungen des Beispiels 10 erhält man aus 11-Oxo-11H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-3-essigsäure die 11-Oxo-7,8,9,11-tetrahydro-6H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-3-essigsäure mit Schemlzpunkt 201° C.Example 11 Under the conditions of Example 10 is obtained from 11-Oxo-11H-pyrido [2,1-b] -quinazoline-3-acetic acid 11-Oxo-7,8,9,11-tetrahydro-6H-pyrido [2,1-b] -quinazoline-3- acetic acid with melting point 201 ° C.

Claims

Pyrido [2,1-b] -chazolinone derivatives, their production and use. Patent claims 1. Pyrido- [2,1-b] -quinazolinone derivatives of the general formula I in which the bonds ...... single bonds or double bonds of the> substituent -CHR1X a group in the 1,2,3,4,6,7,8 or 9 position, R1 a hydrogen atom or a methyl group and X a cyano group, a hydroxyamidocarbonyl group, a carbamoyl group, a 5-tetrazolyl group, a carboxyl group, their salts with physiologically acceptable bases, their esters with physiologically acceptable alcohols, their amides with physiologically acceptable amines or if the substituent -CHR1X in the 1,2,3,4, 6 or 8 position is also hydrogen, as well as their salts with physiologically harmless acids.

2. Pyrido [2,1-b] quinazolinone derivatives according to claim 1, wherein X a carboxyl group, or its alkali metal salt, alkaline earth metal salt, Eupfer (II) salt or methylglucamine salt.

3. 2-Methyl-11H-pyrido [2,1-b] -quinazolin-11-one.

4. 11-Oxo-11H-pyrido- [2,1-b] -quinazoline-2-acetonitrile.

5. 11-Oxo-IIH-pyrido-z2,1-b7-quinazoline-2-acetic acid.

6. 2-Methyl-11H-pyrido [2,1-b] -quinazolin-11-one.

7. 11-Oxo-11H-pyrido [2,1-b] -quinazoline-3-acetonitrile.

8. 11-Oxo-11H-pyrido [2,1-b] -quinazoline-3-acetic acid.

9. 4-Methyl-11H-pyrido [2,1-b] -quinazolin-11-one.

10. 11-Oxo-11H-pyrido [2,1-b] -quinazoline-4-acetonitrile.

11. 11-Oxo-IIH-pyridoz2,1-b7-quinazoline-4-acetic acid.

12. 6-Methyl-11H-pyrido [2,1-b] -quinazolin-11-one.

13. 11-Oxo-11H-pyrido [2,1-b] -quinazoline-6-acetonitrile.

14. 11-Oxo-IIH-pyridoz2,1-b / -quinazoline-6-acetic acid.

15. 8-Methyl-11H-pyrido [2,1-b] -quinazolin-11-one.

16. 11-Oxo-11H-pyrido [2,1-b] -quinazoline-8-acetonitrile.

17. 11-Oxo-11H-pyrido [2,1-b] -quinazoline-8-acetic acid.

18. 11-Oxo-11H-pyrido [2,1-b] -quinazoline-7-acetonitrile.

19. 11-Oxo-11H-pyrido [2,1-b] -quinazoline-7-acetic acid.

20. 2- (11-Oxo-11H-pyrido [2,1-b] -quinazolin-2-yl) -propionitrile.

21. 2- (11-Oxo-IIH-pyridoS2,1-b-quinazolin-2-yl) -propionic acid.

22. 2- (11-Oxo-11H-pyrido [2,1-b] -quinazolin-3-yl) propionitrile.

23. 2- (11-Oxo-IIH-pyrido 2,1-b] -quinazolin-3-yl) -propionic acid.

24. 11-Oxo-7,8,9,11-tetrahydro-6H-pyrido [2,1-b] -quinazoline-2-acetic acid.

25. 11-Oxo-7,8,9,11-tetrahydro-6H-pyrido [2,1-b] -quinazoline-3-acetic acid.

26. Pharmaceutical preparations characterized by a content of one or two pyrido [2,1-b] quinazolinone derivatives according to claims 1 to 25.

27. A process for the preparation of Pyridoz2,1-b] quinazolinone derivatives according to claim 1, characterized in that a pyridine derivative of the general formula II with a phenyl derivative of the general formula III or a pyridine derivative of the general formula IV with a phenyl derivative of the general formula V where R1 is a hydrogen atom or a methyl group, X1 is a hydrogen atom, a cyano group, a carboxyl group or an alkoxycarbonyl group, V is a hydrogen atom or an alkyl group, Y is an amino group and Z is a halogen atom or Y is a halogen atom is an esterified or etherified hydroxyl group and Z is an amino group , condensed, optionally the resulting cyano compounds or alkoxycarbonyl compounds saponified or converted into the carbamoyl compounds or tetrazolyl compounds, the pyrido [2,1-b] -quinazolinone derivatives to the corresponding 6,7,8,9-tetrahydropyrido [2,1-b] -quinazolinone derivatives hydrogenated, and optionally splitting the racemic carboxylic acids into their optical antipodes and / or converting the carboxylic acids or reactive derivatives thereof into their salts, esters, amides, hydroxamic acids or tptrazolyl derivatives and, if desired, the resulting pyrido [2,1-b] - quinazolinone-I> derivatives with physiologically harmless acids.

28. Process for the preparation of pyridog2,1-bJ-quinazolinone derivatives of the general formula Ia wherein the bonds ..... single bonds or double bonds, the substituent -CHR1X2 a group in the 1,2,3,4,6,7,8 or 9 position, a hydrogen atom or a methyl group and a carboxyl group, their salts with Physiologically acceptable bases, their esters with physiologically acceptable alcohols or their esters with physiologically acceptable amines, characterized in that a) that a nitrile of the general formula Ib wherein ..... and R1 have the abovementioned meaning hydrolyzed, or b) that a carboxylic acid of the general formula VI in which ..... and R1 have the abovementioned meaning and X3 represents a cyano group, carboxyl group or alkoxycarbonyl group, decarboxylated and optionally hydrolyzed, or c) that a compound of the general formula VII where ..... and R1 have the abovementioned meaning in the presence of alkali metal hydrides, alkali metal amides or alkali metal alcoholates with carbon dioxide or chlorocarbonic acid alkyl esters, optionally the pyridoz2,1-b7-quinazolinone derivatives obtained according to process variant a to c to give the corresponding 6.7 Hydrogenated 8,9-tetrahydropyridoB2,1-b-quinazolinone derivatives, and optionally splitting the racemic carboxylic acids into their optical antipodes and / or converting the carboxylic acids or reactive derivatives thereof into their salts, esters and amides and, if desired, the pyridoz2,1- b7-quinazolinone derivatives with physiologically harmless acids.

29. Process for the preparation of pyrido [2,1-b] quinazolinone derivatives of the general formula Ib wherein ..... and R1 have the meaning given in claim 1, a) characterized in that a compound of the general formula VIII with hydroxylamino-O-sulfonic acid or b) a compound of the general formula IX in which ..... and R1 have the abovementioned meaning and W is a chlorine, bromine, iodine atom or a methanesulfonyl oxy radical and reacts with an alkali metal cyanide.