DE2637393A1 - Prostaglandin-analoge - Google Patents
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Description
PATENTANWÄLTE HENKEL - K'-MX - FEILER - HÄNZEL
8 Müiieliea 90 · Eduard-Sclimid-Str.2
J 9, Aug. 1976
A/26154.
Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Osaka/Japan
Osaka/Japan
PROSTAGLANDIN-MALOGE
7 0 9808/12 11
Gegenstand vorliegender Erfindung sind neue Prosta-■
glandin-analoge. .
Prostaglandine sind Derivate der Prostansäure folgender Formel: -'
7 5 3
Es sind verschiedene Prostaglandinarten bekannt, die sich
u. a. in der Konstitution und in den Substituenten des alicyclischen Ringes unterscheiden. Beispielsweise haben die
alicyclischen Ringe der Prostaglandine F(PGF)^ E(PGE) bzw.
A(PGA) die folgenden Konstitutionen:
and
III
Die gestrichelten Linien in den vorstehenden Formeln und in weiteren Formeln in dieser Patentschrift bedeuten,gemäß den
allgemeingültigen Nomenklaturregeln, daß die gebundene Gruppierung hinter der Hauptebene des Ringsystems liegt,
d. h. die Gruppierung hat die α-Konfiguration, die verdickten
709808/1211
Linien > bedeuten, daß die Gruppierung vor der Hauptebene .
des Systems liegt, d. h. die Gruppierung hat die ß-Konfiguration, und die Wellenlinie ^^ zeigt an, daß die Gruppierung
entweder die α- oder die ß-Konfiguration hat.
Solche Verbindungen werden je nach der Stellung der Doppelbindung(en) in der oder den Seitenkette(n), die in der
8- und 12-Stellung des alicyclischen Ringes gebunden sind,
weiter unterteilt. So haben PG-,-Verbindungen eine transDoppelbindung
zwischen C-,-^ und C-,, .(trans-Δ ^) und PG2-Verbindungen
haben eine cis-Doppelbindung zwischen Cc und Cg und eine trans-Doppelbindung zwischen C-,, und C-, λ (cis-Δ ,
trans-Δ ^). Prostaglandin F1α (PGFla) und Prostaglandin E1
(PGE1) sind beispielsweise durch die folgenden Konstitutionen
Ύ bzw. VI gekennzeichnet. "
OOH
VI
Die Konstitutionen von ΡΦ?2(χ ^ζν· PGEp' als
PG2~Gruppe, entsprechen denen der Formeln V bzw. -VI mit einer
cis-Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in 5- und 6-Stellung. Verbindungen, in denen.bei Mitgliedern der PG-,-
-3 -
7 0 9 8 0 8/1211
Gruppe die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in 13- und 14-Stellung durch Aethylen ersetzt ist, sind als
Dihydro-prostaglandine, beispielsweise Dihydro-prostaglandin-F^
(Dihydro-PGFla) bzw. Dihydro-prostaglandin-E-, (Dihydro-PGE1),
bekannt.
Werden weiterhin eine oder mehrere Methylengruppen aus der in 12-Stellung des alicyclischen Ringes der Prostaglandine
gebundenen aliphatischen Gruppe ausgelassen} dann
werden die Verbindungen in Uebereinstimmung mit den üblichen
organischen Nomenklaturregeln als Nor-prostaglandine bezeichnet
} und bei Auslassung von mehr als einer Methylengruppe wird
die Anzahl durch Di- t Tri- usw. vor der Vorsilbe "nor"
angezeigt. · ·
Es ist allgemein bekannt, daß Prostaglandine pharmakologische Eigenschaften aufweisen beispielsweise stimulieren
sie die glatte Muskulatur und besitzen blutdrucksenkende,
diuretische,bronchialerweiternde und antilipolytische
Wirkungen, und weiterhin hemmen sie die Blutplättchenaggregation und die Magensäureabsonderung; dementsprechend
eignen sie sich zur Behandlung von hohem Blutdruck, Thrombose, Asthma und' Magen- und Darmgeschwüren, zur Einleitung von
Wehen und Aborten bei trächtigen weiblichen Säugetieren bzw. schwangeren Frauen^zur Vorbeugung gegen Arteriosklerose und als
Diuretika. Es sind fettlösliche Substanzen, die in sehr geringen Mengen aus verschiedenen tierischen Geweben, die
.Prostaglandine im lebenden Organismus absondern, erhältlich sind.
Beispielsweise besitzen PGE- und PGA-Verbindungen eine
Hemmwirkung auf die Magensäureabsonderung und können dement-
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sprechend zur Behandlung yon Magengeschwüren verwendet werden.
Außerdem hemmen sie die durch Epinephrin hervorgerufene Abgabe von freier Fettsäure, senken daher den freien Fettsäurespiegel
im Blut und sind deshalb zur Vorbeugung gegen Arteriosklerose und Hyperlipämie wertvoll. PGE-, hemmt die
Blutplättchenaggregation und entfernt ebenfalls Blutgerinnsel
und verhindert Thrombose. PGE- und PGF-Verbindungen besitzen eine stimulierende Wirkung auf die glatte Muskulatur und
erhöhen die Darmperistaltik; eine therapeutische Verwendung bei post-operativem Ileus und als Abführmittel ist durch
diese Wirkungen angezeigt. PGE- und PGF-Verbindungen können
weiterhin als wehenanregende Mittel, als Schwangerschaftsunterbrechungsmittel im ersten und zweiten Trimester, bei
der Nachwehenausstoßung der Plazenta und, da sie den Geschlechtszyklus weiblicher Säugetiere steuern, als orale konzeptionsverhütende
Mittel verwendet werden* PGE- und PGA-Verbindungen
besitzen gefasserweiternde und diuretische Wirkungen.
Da sie die Gehirndurchblutung erhöhenf sind PGE-Verbindungen
zur Besserung von Patienten^ die an Gehirngefässerkrankungen .leiden und aufgrund ihrer bronchialerweiternden Wirkung auch
bei der Behandlung an asthmatischen Zuständen leidender Patienten wertvoll.
In den letzten zehn Jahren wurden weitläufige Untersuchungen ausgeführt, um u.a. neue Produkte aufzufindenf die
die pharmakologischen Eigenschaften der "natürlich vorkommenden" Prostaglandine oder eine oder mehrere dieser Eigenschaften
in verstärktem Ausmass aufweisen. Es wurde nun gefunden^ dass man durch Ersatz der n-Butylgruppe am Ende
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der mit der 12-Steilung des alicyclischen Ringes der Prostaglandine
Fpa» E2 "1^ ^2 "^^nüpften aliphatischen Gruppe durch
eine gegebenenfalls substituierte' Phenoxy- oder Phenylthiograppe^.durch
Einführung einer trans-DoppelMndung zwischen den Kohlenstoffatomen in 2- und 3-Stellung solcher Prostaglandine
und gegebenenfalls durch Ersatz der Carboxylgruppe (-COOH) an ■
der in 8-Stellung solcher Prostaglandine gebundenen aliphatischen Gruppe durch eine Hydroxymethyl- (-CHpOH) oder acylierte
Hydroxymethylgruppe neue Prostaglandin-analoge erhält,
die die pharmakologisehen Eigenschaften der "natürlich vorkommenden"
Prostaglandine besitzen und im Hinblick auf einige ihrer Wirkungen einen Portschritt darstellen t zum Beispiel
weisen sie eine erhöhte Wirkungsintensitat oder eine verlängerte Wirkungsdauer auf..
Somit stellt die vorliegende Erfindung die neuen Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel:
VII
(worin A für eine Gruppierung der obenangegebenen Formel IV oder eine Gruppierung der Formel:
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oder
VIIIA
VIIIB
1 2
und B für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, R und R
gleich oder verschieden sein können und je für ein Wasserstoffoder
Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen stehen, sowie R für eine Gruppe der Formel
-COOR , in der R·5 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige
oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt , oder für eine Gruppe der Formel -CHpOR steht, in der
4
R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt), und Cyclodextrin-clathrate' solcher Prostaglandin-analogen sowie, falls R in der Gruppe -COOR für ein Wasserstoffatom steht, deren nicht-toxische
R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt), und Cyclodextrin-clathrate' solcher Prostaglandin-analogen sowie, falls R in der Gruppe -COOR für ein Wasserstoffatom steht, deren nicht-toxische
Es versteht sich, dass
(z.B. Natrium-) Salze zur Verfügung,
die in der allgemeinen Formel VII und spater in dieser Patentschrift erscheinenden Formeln gezeigten Doppelbindungen in ^2~^3~> ^5~^6~ ^zw· C-,-ζ-Ο-, ^-Stellung trans, eis bzw. trans . sind. A steht· vorzugsweise für eine Gruppierung der Formel VIIIA, B steht vorzugsweise für ein Sauerstoffatom, R steht
die in der allgemeinen Formel VII und spater in dieser Patentschrift erscheinenden Formeln gezeigten Doppelbindungen in ^2~^3~> ^5~^6~ ^zw· C-,-ζ-Ο-, ^-Stellung trans, eis bzw. trans . sind. A steht· vorzugsweise für eine Gruppierung der Formel VIIIA, B steht vorzugsweise für ein Sauerstoffatom, R steht
vorzugsweise für ein Wasserstoffatom, R steht vorzugsweise
für ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe,
R steht vorzugsweise für ein Wasserstoffatom oder
. 70 9808/1211
eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4
4 Kohlenstoffatomen, vorteilhafterweise eine Methylgruppe, R steht
vorzugsweise für ein Wasserstoffatom und die in den Formeln VII VIIIA und VIIIB in der α- oder β-Konfiguration gezeigten
Hydroxylgruppen sind vorzugsweise in α-Konfiguration an das Kohlenstoffatom gebunden.
Gegenstand vorliegender Erfindung sind alle Verbindungen der allgemeinen Formel VII in der "natürlich vorkommenden"
Form oder der dazu enantiomeren Form oder deren Gemische, ganz besonders in der racemischen Form, die aus äquimolaren Gemischen
der natürlich vorkommenden und der dazu enantiomeren Form besteht. ■
Wie der Fachmann leicht erkennt, haben die durch die allgemeine Formel VII dargestellten Verbindungen mindestens
drei Chiralitätszentren, welche sich an den als 8 und 12 identifizierten alicyclischen Ringkohlenstoffatomen der Gruppe A
und an dem eine Hydroxylgruppe tragenden C-15-Kohlenst off atom
befinden. Noch weitere Chiralitätszentren treten auf, wenn die alicyclische Gruppe A an den Kohlenstoffatomen in 9- und
11-Stellung Hydroxylgruppen (d.h. wenn der Ring die Formel VIIIA besitzt) oder in 11-Stellung eine Hydroxylgruppe (d.h.
wenn der Ring die Formel-VIIIB besitzt) trägt. Wohlbekannterweise führt das Vorhandensein der Chiralität zur
Existenz von Isomerie. Alle die Verbindungen der allgemeinen Formel VII haben jedoch eine solche Konfiguration, dass sich die
in den als 8 und 12 identifizierten Stellungen an die Ringkohlenstoffatome gebundenen Seitenketten in trans-Stellung zueinander
befinden. Dementsprechend sind alle Isomeren der all-
8 _ 709808/121 1
gemeinen Formel VII und deren Gemische, in denen diese Seitenketten
in trans-Konfiguration an die Ringkohlenstoffatome in 8- und 12-Stellung gebunden sind und die, wie gezeigt, in 15-Stellung
eine Hydroxylgruppe tragen, als unter den Rahmen der
allgemeinen·Formel VII fallend zu betrachten.
Gemäss einem Merkmal vorliegender Erfindung lassen sich
die Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel VII, worin B für ein Sauerstoffatom und R für eine Gruppe -COOR , wobei
R-^ die obenangegebene Bedeutung hat, steht und die übrigen
Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen
der allgemeinen Formel: ·
VIIA
(worin die verschiedenen Symbole die'obenangegebene Bedeutung
haben) nach einem Verfahren herstellen, welches dadurch gekennzeichnet
ist, dass man ein Cyclopentanderivat der allgemeinen
Formel: ■
IX
,-CM
(worin Z für CL oder C=O, R^ für eine 2-Tetrahydrofuranyl
(worin Z für CL oder C=O, R^ für eine 2-Tetrahydrofuranyl
^»H ·
gruppe, eine 1-Aethbxyäthylgruppe oder eine unsubstituierte .
gruppe, eine 1-Aethbxyäthylgruppe oder eine unsubstituierte .
oder durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte 2-Tetra-
"9" 70 980 8/ 1 2
hydropyranylgruppe und R für ein Wasserstoff atom, eine 2-Tetrahydrof
uranylgruppe9 eine 1-Aethoxyäthylgruppe oder eineunsubstituierte
oder durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte 2-Tetrahydropyranylgruppe steht und die übrigen Symbole
die obenangegebene Bedeutung haben) hydrolysiert, um die Gruppe
C5 6
OR sowie} falls R für eine 2-Tetrahydrofuranyl- oder 1-Aethoxyäthylgruppe
oder eine unsubstituierte oder durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte 2-Tetrahydropyranylgruppe
steht f die Gruppe OR in eine Hydroxylgruppe umzuwandeln t
wobei man eine PGF- oder PGE-Verbindung der allgemeinen Formel:
VIIB
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben) erhält f sowie gewünschtenfalls den PGE-alicyclischen
Ring einer Verbindung der allgemeinen Formel VIIB (Z steht für C=O) nach an sich bekannten Methoden in den einer PGA-Verbindung
überführt. Unter dem Begriff "an sich bekannte Methoden" f
wie in dieser Patentschrift angewandt f versteht man Methoden 9
die schon bisher verwendet oder in der chemischen Literatur beschrieben worden sind.
Die Gruppen OR^ und OR (falls R von einem Wasserstoffatom
verschieden ist) in den Verbindungen der allgemeinen Formel IX (wobei solche Gruppen bevorzugt 2-Tetrahydropyranyl
sind) lassen sich durch milde Hydrolyse mit einer wässrigen Lösung einer organischen Säure t z.B. Essigsäure^ oder mit einer
- 10 -
709808/1.211
verdünnten wässrigen anorganischen Säure, z.B. Salzsäure,
vorteilhafterweise in Gegenwart eines mit ¥asser mischbaren organischen Lösungsmittels, beispielsweise Tetrahydrofuran
oder eines Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methanol,
in Hydroxylgruppen überführen. Die milde Hydrolyse lässt sich im Temperaturbereich von Zimmertemperatur bis 6O0G
(vorzugsweise bei einer Temperatur unterhalb 45°C) mit einem Säuregemisch, z.B. einem Gemisch aus Salzsäure und Tetrahydrofuran
oder Methanol, oder einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran, durchführen. Die Produkte der Formel
VIIB kann man durch Säulenchromatographie über Silikagel reinigen,
wobei, falls das Ausgangsmaterial der Formel IX ein Gemisch aus Verbindungen mit der OR -Gruppe in 15-Stellung in
der α- und der ß-Konfiguration darstellt, diese Arbeitsweise
zu einer Trennung der entstandenen 15a-Hydroxy- "und 15ß-Hydroxyisomeren
der Formel VIIB führen kann.
Die PGE-Verbindungen der allgemeinen Formel VIIB (Z steht für C=O) kann man dadurch in die entsprechenden PGA-Verbindungen
der allgemeinen Formel VII, worin A für eine Gruppierung der Formel,IV steht, umwandeln, dass man die PGE-Verbindungen
unter Verwendung einer wässrigen Lösung einer organischen oder anorganischen Säure von höherer als der zur Hydrolyse der Gruppen OR-' und OR (falls R von einem Wasserstoffatom
verschieden ist) in Verbindungen der allgemeinen Formel· IX eingesetzten Konzentration, z.B. ln-Salzsäure oder Essigsäure,
und unter Erhitzen auf eine Temperatur von 30°-60°C einer Dehydratisierung unterwirft. GewUnschtenfalls kann
man die gleichzeitige .Hydrolyse und Dehydratisierung unter.
. 709808/121 1
sauren Bedingungen, wie zuvor beschrieben, an Verbindungen der
allgemeinen Formel IX, worin Z für C=O steht und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, durchführen, wobei
PGA-VerMndungen der Formel VII (A- steht für eine Gruppierung
der Formel IV) direkt gebildet werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel VIIB5 worin Fr für
eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und Z für C=O steht, können gewünschtenfalls durch Behandlung mit Backhefe
[vgl. CJ. Sihu.a., J. Amer. Chem. Soc, 94, 3643 (1972)] in
die entsprechenden Säuren der allgemeinen Formel VIIB9 d.h.
R steht für ein Wasserstoffatom, umgewandelt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel IX worin Z für C' steht und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung
haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel;
OH
R-y s/
OR
<f
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben) sind nach einem Verfahren herstellbar, welches dadurch
gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel: ' qh
12 -
709808/ 1211
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:
7 8
(worin R' und R je eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen) umsetzt, wobei man ein Lithiumesterenolat
der allgemeinen Formel:
OLi
OLi
(oder COOLi, falls R3 ;oor3 in der Formel X für ein
Wasserstoffatom steht)
(oder OLi, falls R in der Formel X für ein Wasserstoff atom steht)
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben) erhält, das Lithiumesterenolat mit Benzolselenenylbromid
(d.h. 0SeBr, worin 0 den Phenylrest darstellt) oder Diphenyldiselenid
oder einem Dialkyl- oder Diphenyldisulfid der Formel R9SSR9, worin die beiden Symbole R9 für Alkylgruppen mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen oder Phenylreste stehen, umsetzt, das entstandene
Zwischenprodukt hydrolysiert, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
- 13 -
70 9 808/1211
| ν „ | »I | Λ | .R1 | 2637393 | |
|
OH
ι |
Q | ||||
| ^o | XIII | ||||
| OR- | |||||
|
^COOR3
/ w" |
|||||
| f | |||||
(worin Q für -Se0, in dem 0 die obenangegebene Bedeutung hat,
Q Q
oder eine Gruppe -SR , in der R die obenangegebene Bedeutung
hat, steht und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben) erhält, die entstandene Verbindung mit Wasserstoffperoxyd
oder Natriumperjodat behandelt und die gebildete Verbindung der
allgemeinen Formel:
| 9Η | O=Q | R1 |
| ■^^COOR3 | Vo-<ä5 | |
| ι | ||
|
/ν
Is |
||
| T |
XIV
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben) zersetzt, um die in 8-Stellung des Cyclopentanrings gebundene
Gruppierung yN, ,/\/\ 3 in eine tr ans-Δ -
* COOR
Gruppierung/'Nr=ZXZxn^n3 worin R^ die obenangegebene Bedeutung
hat, umzuwandeln.
Die umsetzung zwischen der Prostaglandin-verbindung der
allgemeinen Formel X und dem lithiierten Amin der allgemeinen Formel XI führt man in einem organischen Lösungsmittelmedium
dadurch aus,* dass man beispielsweise, wenn R für eine Alkylgruppe
steht, die Lösung eines Prostaglandin-esters der
- 14 -.
709808/1211
Formel X in Tetrahydrofuran bei tiefer Temperatur, z.B. bei
-780C5 bzw., wenn Rr in der allgemeinen Formel X"für ein Wasserstoff
atom steht 9 in'Tetrahydrofuran in Gegenwart von Hexamethylphosphoramid
bei 0 C? zur Lösung eines Amins der Formel
XI in Tetrahydrofuran zutropft, wobei man zweckmässigerweise
das Verhältnis der Moläquivalente der Verbindungen der Formel X bis XI im Reaktionsgemisch so einstellt, dass man ein
Lithiumesterenolat der Formel XII erhält. \ Im Fall dass man
einen Prostaglandin-ester als Reaktionspartner einsetzt, rührt
man das Reaktionsgemisch nach Beendigung der Zugabe der Prostaglandin—lösung
zur Aminlösung ungefähr 30 Minuten bei derselben Temperatur, um eine Lösung des Lithiumesterenolats der Formel
XII zu erhalten. Im Fall dass man eine Prostaglandin-säure
als Reaktionspartner (R steht für ein Wasserstoffatom) einsetzt
, rührt man das Reakti ons gemisch ungefähr 30 Minuten bei
Zimmertemperatur, um eine Lösung des· Lithiumesterenolats der Formel XII zu erhalten.
Die Umsetzung zwischen dem Lithiumesterenolat der Formel
XII und BenzoTselenenyrbromid, Diphenyldiselenid oder einem
Dialkyl- oder Diphenyldisulfid erfolgt vorzugsweise in Tetrahydrofuran
, Hexamethylphosphoramid, Diäthyläther, n-Pentan oder η-Hexan oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren davon, wobei
man als Lösungsmittelmedium Tetrahydrofuran bevorzugt, bei tiefer Temperatur^'z.B. -780C, wenn R-in Formel XII für eine
ο ^ Alkylgruppe steht, bzw. bei 0 C} wenn R^ in Formel XII für ein
Wasserstoffatom steht. Somit wird die wie oben beschrieben erhaltene Lithiumesterenolatlösung mit einer Lösung von Benzolselenenylbromid?
Diphenyldiselenid oder einem Dialkyl- oder
- 15 -
• 709808/1211
Diphenyldisulfid in Tetrahydrofuran versetzt, wobei die Temperatur
der beiden Lösungen -780C bzw. O0C beträgt, je nachdem,
ob der Reaktionspartner ein Ester bzw. eine Säure der Formel XII ist._ Danach rührt man das Re akti ons gemisch (wenn Rr
in Formel XII für eine Alkylgruppe steht) bei -780C (a) eine
Stunde j wenn der Reaktionspartner eine Selenverbindung ist,
oder (b) 30 Minuten, wenn der Reaktionspartner ein Disulfid
ist, und anschliessend 30 Minuten bei Normaltemperatur, z.B. 150C, bzw. (wenn Br in Formel XII für ein Wasserstoffatom
steht) 1 Stunde und 30 Minuten bei Zimmertemperatur. Nach Zugabe von beispielsweise einer kleinen Menge' gesättigter
wässriger Ammoniumchloridlösung zur Lösung des entstandenen
Prostaglandin-zwischenprodukts zwecks dessen Hydrolyse extrahiert man das Produkt der Formel XIII mit Aethylacetat.
Gewünschtenfalls kann man die intermediären Ester der
allgemeinen Formel XIII, worin R für eine Alkylgruppe steht f
durch Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen in entsprechende Säuren der allgemeinen Formel XIII, d.h. B? steht für
ein Wasserstoffatom, umwandeln. Die Hydrolyse der Ester
unter alkalischen Bedingungen kann mit der wässrigen Lösung eines Alkali-, z.B. Natrium- oder Kalium-, -hydroxyds oder
-carbonats in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, z.B. Tetrahydrofuran oder eines Alkanols mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methanol, durchgeführt werden. Ist das Produkt der Formel XIII eine Verbindung, worin
Q für -Se0 steht, wobei 0 die obenangegebene Bedeutung hat, behandelt
man das Produkt dann mit 5 bis 7 Moläquivalenten Wasserstoffperoxyd in einem Gemisch aus Aethylacetat und Tetrahydro-
~16~ 709808/1211
furan oder Methanol bei einer Temperatur von 3O0C oder darunter",
bzw. mit 5 Moläquivalenten Natriumperjodat in Gegenwart
eines niederen Alkanols, vorzugsweise Methanol, und Wasser bei
einer Temperatur unterhalb 200C, vorzugsweise für etwa 24 Stunden^
um eine Verbindung der Formel XIVj worin O=Q- für -Se(0)0
steht, zu bilden, und einstündiges Rühren des Reaktionsgemischs
bei einer Temperatur von 250C bis 300C führt zur Zer-
Setzung der Verbindung zu einem trans-Δ -Prostaglandin-analog
der allgemeinen Formel IXA, welche nach an sich bekannten Methoden
aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und gewünschtenfalls
durch Säulenchromatographie über Silikagel gereinigt werden kann.
Ist das Produkt der Formel XIII eine Verbindung, worin
ο q
Q für eine -SR -Gruppe steht, wobei R die obenangegebene Bedeutung
hat, behandelt man das Produkt mit Wasserstoffperoxyd .
oder Natriumperjodat in der gleichen Weise wie oben für ein
Produkt der Formel XIII, worin Q für Phenylseleno steht, beschrieben, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV
Q Q -
erhält, worin Q für eine Gruppe -SR steht, wobei R die obenangegebene
Bedeutung hat, und welche nach an sich bekannten Methoden aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden kann.
Ist die Verbindung der Formel XIV derart, dass Q für
Ql Ql
eine Alkylthiogruppe SR steht, wobei R für eine Alkylgruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, löst man die Verbindung in
Toluol und rührt die Lösung, vorzugsweise in Gegenwart einer geringen Menge Calciumcarbonat, für eine Zeitdauer zwischen 5
und 24 Stunden bei einer Temperatur von 100° bis 1200C, um die
Verbindung zu einem trans-Δ -Prostaglandin-analog der allge-
- 17 -
709808/1211
meinen Formel IXA zu zersetzen. Ist die Verbindung der
allgemeinen Formel XIV derart f dass Q für die Phenyl thi ο gruppe
steht, löst man die Verbindung in Tetrachlorkohlenstoff und ' rührt die Lösung} vorzugsweise in Gegenwart einer geringen
Menge Calciumcarbonate für eine Zeitdauer zwischen 5 und 24
Stunden bei einer Temperatur von etwa 500C^ um die Verbindung
zu einem trans-Δ -Prostaglandin-analog der allgemeinen Formel IXA zu zersetzen.
Verbindungen der allgemeinen Formel IX f worin R und
R je für eine 2-Tetrahydrofuranylgruppe-, eine 1-Aethoxyäthylgruppe
oder eine unsubstituierte oder durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte 2-Tetrahydropyranylgruppe und Z für
C=O stehen, sind nach für die Umwandlung einer Hydroxylgruppe in 9-Stellung einer Prostaglandin-verbindung in eine Oxogruppe
an sich bekannten Methoden f beispielsweise mittels einer Chromsäurelösung
(z.B. aus Chromtrioxyd, Mangansulfat, Schwefelsäure
und Wasser erhalten) oder Jones-Reagenz t aus Verbindungen
der allgemeinen Formel IX t worin R^ und R je für eine 2-Tetrahydrofuranylgruppe,
eine 1-Aethoxyäthylgruppe oder eine unsubstituierte
oder durch mindestens eine Alkylgruppe substitu-
^0H ierte 2-Tetrahydropyranylgruppe und Z für C stehen
erhältlich.
Die oben beschriebene Methode zur Herstellung von
Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel VII lässt sich
6»
durch die unten in Tafel A, worin R für eine 2-Tetrahydrofuranylgruppe 9 eine 1-Aethoxyäthylgruppe oder eine unsubstituierte oder durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte 2-Tetrahydropyranylgruppe steht und die übrigen Symbole
durch die unten in Tafel A, worin R für eine 2-Tetrahydrofuranylgruppe 9 eine 1-Aethoxyäthylgruppe oder eine unsubstituierte oder durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte 2-Tetrahydropyranylgruppe steht und die übrigen Symbole
- 18 -
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die obenangegebene Bedeutung haben t schematisch dargestellte
ReaktionsfoXge wiedergeben.
- 19 - ■
709808/1211
TAFEL A
6 ()
(falls R von einem Wasserstoffatom verschieden ist)
(VIIC)
- 20 -
709808/121 1
5 Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel X, worin R-
'und R je für eine 2-Tetrahydrofuranylgruppe, eine 1-Aethoxyäthylgruppe
oder eine unsubstituierte oder durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte 2-Tetrahydropyranylgruppe und
R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen stehen und die übrigen Symbole die obenangegebene
Bedeutung haben t kann man aus den entsprechenden
Säuren der allgemeinen Formel:
OH-
XA
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung
haben) durch Veresterung herstellen f beispielsweise durch Um-Setzung
mit (i) der entsprechenden Dia.zoalkanverbindung, z.B.
Diazomethan in einem inerten Lösungsmittel f z.B.. Diäthyläther,
bei einer Temperatur von -10° bis 25°C und vorzugsweise O0C^
(ii) dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid
als Kondensationsmittel oder (iii) dem entsprechenden
Alkohol nach Bildung eines gemischten Anhydrids durch Zugabe eines tertiären Amins und danach eines Pivaloylhalogenids
oder Arylsulfonyl- oder Alkylsulfonylhalogenids (vgl. britische Patente Nrn. 1 362 956 und 1 364 125 der Anmelderin).
Verbindungen der allgemeinen Formel XA, worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, kann man
durch Umsetzung eines Bicyclo-oktanderivats der allgemeinen Formel:
- 21 -
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(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben) mit (4-Carboxybutyliden)triphenylphosphoran der Formel
0^P=CH-(CHp)^-COOH (worin 0 die obenangegebene Bedeutung hat)
herstellen. Die Umsetzung zwischen dem Bicyclo-oktan der
allgemeinen Formel XV und (4-Carboxybutyliden)triphenylphosphoran
[durch Umsetzung von Natriummethylsulfinylmethylid mit (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid erhalten] erfolgt
unter den zur Erzielung der Wittig-Reaktion normalerweise angewendeten Bedingungen t beispielsweise in einem inerten
Lösungsmittel bei gewöhnlicher Temperatur. Bevorzugt wird die Umsetzung in Dimethylsulfoxyd ausgeführt f weil die Phosphoranverbindung
in anderen Lösungsmitteln t z.B. Tetrahydrofuran
} praktisch unlöslich ist und weil in der Wittig-Reaktion
eine cis-Doppelbindung stereospezifisch gebildet werden muss. Für einen besseren Erfolg der Wittig-Reaktion sind mehr als
zwei Moläquivalente der Phosphoranverbindung pro Mol des Bicyclo-oktanreaktionspartners erforderlich. Die Umsetzung
findet im allgemeinen bei einer Temperatur von 10°-40°C>
vorzugsweise bei 2(^-300C, statt und ist gewöhnlich bei Laboratoriumstemperatur
nach etwa 30 Minuten bis vier Stunden beendet. Das saure Produkt der Formel XA kann nach herkömmlichen
Methoden aus dem Reaktionsgemisch extrahiert und
- 22 - 70 9808/1211
durch Säulenchromatographie über Silikagel weiter gereinigt
werden. . -
werden. . -
Verbindungen der allgemeinen Formel XV, worin die Gruppe OR die α-Konfiguration besitzt und die verschiedenen Symbole
die obenangegebene Bedeutung haben [unten in Formel XVA abgebildet]^
lassen sich nach der unten in Tafel B schematisch
wiedergegebenen Reaktionsfolge aus 2-0xa-3-oxo-6-syn-formyl-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo[3,3,0]oktan herstellen [E.J. Corey u.a.\ J. Amer. Chem. Soc, 91, 5675 (1969) und ibid., 92', 397 (197p) sowie französische Patentanmeldung Nr. 72/15 314
(Veröffentlichung Nr. 2 134 673)]:
wiedergegebenen Reaktionsfolge aus 2-0xa-3-oxo-6-syn-formyl-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo[3,3,0]oktan herstellen [E.J. Corey u.a.\ J. Amer. Chem. Soc, 91, 5675 (1969) und ibid., 92', 397 (197p) sowie französische Patentanmeldung Nr. 72/15 314
(Veröffentlichung Nr. 2 134 673)]:
- 23 -
.709808/1211
TAFEL B
+ (R O) 2PCH2CCH2-0
worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Ac für die Acetylgruppe (-COCH,) steht und die verschiedenen
übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI mit einem Dialkylphosphonat der allgemeinen Formel XVII
wird vorzugsweise so durchgeführt, dass man Natriumhydrid in
einem inerten organischen Lösungsmittelf z.B. Tetrahydrofuran
- 24 -
709808/1211
oder ijZ-Dimethoxyäthan^ suspendiert und das Dialkylphosphonat
der allgemeinen Formel XVII dazugibt. Um stereoselektiv die trans-Enonverbindung der allgemeinen Formel XVIII zu bilden
t kann man das entstandene Natriumderivat des Dialkylphosphonats
dann bei 200C bis 450C eins bis fünf Stunden lang
mit der Verbindung der allgemeinen Formel XVI umsetzen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XIX lassen, sich
dadurch herstellen, dass man die Oxogruppe in der an den Bicyclo-oktanring einer Verbindung der allgemeinen Formel
XVIII gebundenen Seitenkette zu einer Hydroxylgruppe reduziert. Zweckmässigerweise wird die Reduktion (1) mit überschüssigem
Natriumbörhydrid in einem Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
z.B. Methanol, bei tiefer Temperatur, vorzugsweise bei
-30°C bis -600C^ oder (2) mit Zinkborhydrid in einem geeigneten
inerten organischen Lösungsmittel, z.B. 1,2~Dimethoxyäthan,
bei einer Temperatur von -100C bis 100C durchgeführt. Das
so erhaltene Produkt ist ein Isomerengemisch, in dem die
Hydroxylgruppe die oc- bzw. ß-Konfiguration besitzt. Gewünscht
enfalls kann man das Isomer mit der Hydroxylgruppe in
α-Konfiguration durch Säulenchromatographie über Silikagel von
dem Isomer mit der Hydroxylgruppe in ß-Konfiguration trennen. Die getrennten Isomeren können in den hier beschriebenen
Arbeitsweisen verwendet werden, um Prostaglandin-analoge der
allgemeinen Formel VII, worin die Hydroxylgruppe in 15-Stellung
die cc- bzw. ß-Konfiguration besitzt, zu erhalten.
Verbindungen der allgemeinen Formel XX kann man durch
Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel XIX unter alkalischen Bedingungen, beispielsweise mittels wasserfreiem
25 -
7098Q8/1211
Kaliumcarbonat in Methanolf herstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXI lassen sich aus einer Verbindung der allgemeinen Formel XX durch Umsetzung
mit einem Dihydropyran f Dihydrofuran oder Aethylvinyläther in
einem inerten Lösungsmittel} z.B. Methylenchlorid t in Gegenwart
eines Kondensationsmittels f z.B. p-Toluolsulfonsäure t
herstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XVA können dadurch hergestellt werden} dass man die Oxogruppe in einer Verbindung
der allgemeinen Formel XXI mit Dii s obutylaluminiumhydr id in Toluol etwa 15 Minuten lang bei -6O0C zu einer Hydroxylgruppe
reduziert.
Die Dialkylphosphonate der allgemeinen Formel XVII kann
man so herstellen f dass man eine n-Butyllithiumlösung in einem
inerten organischen Lösungsmittelf z.B. η-Hexan, n-Pentan oder
Diäthyläther, bei einer Temperatur unterhalb 5O0C mit einer
Lösung eines Dialkyl-methylphosphonats der allgemeinen Formel:
0
(R10O)2IcH3 " XXII
(R10O)2IcH3 " XXII
(worin R die obenangegebene Bedeutung hat), z.B. Dimethylmethylphosphonat
oder Diäthyl-methylphosphonat, umsetzt, das Reaktionsgemisch anschliessend bei einer Temperatur unterhalb
-500C tropfenweise mit einer Lösung einer Verbindung der allgemeinen
Formel:
ix!"
R ^OCCH2-(K (7T'>
XXIII
- 26 - 709808/1211
12 Il
(worin R und R die obenangegebene Bedeutung haben und R
für eine Niederalkylgruppey vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen^
z.B. Methyl oder Aethyl, steht) in Tetrahydrofuran versetzt und 15 Stunden unter -500C und danach 18 Stunden bei
O0C rührt, wobei man das erwünschte Dialkylphosphonat der allgemeinen
Formel XVII erhalt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXIII, z.B.
Aethyl-(3-trifluormethylphenoxy)acetatt sind nach an sich bekannten Methoden herstellbar.
' Eine Methode zur Herstellung der Bicyclo-oktanverbin-
düngen der allgemeinen Formel XV, worin die Gruppe OR die ß-Konfiguration
besitzt und die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben [unten in der allgemeinen Formel XVB
abgebildet] f unter Anwendung bekannter Arbeitsweisen lässt sich
durch die unten in Tafel C (vgl. Tetrahedron Letters f 3265-3272,
1972) schematisch dargestellte Reaktionsfolge wiedergeben:
" 27" 709808/1211
TAFEL C
rf
^ 'Λ Veretherung
alkalische Hydrolyse
Tosylierung _\ Ϊ
R'
- (XXVII)
(XXVIII)
- 28 -709808/121 1
TAE1EL C (FORTSETZUNa)
(XXVIII)
Verätherung
(XXIX) ·
(XVB)
worin R für die Formyl- oder Acetylgruppe und Ts für die
Tosylgruppe steht und die übrigen Symbole die obenangegebene
Bedeutung haben. Die verschiedenen Umsetzungen lassen sich nach an sich bekannten Methoden ausführen. Verbindungen der
allgemeinen Formel XXVII können durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXVI mit Tetraäthylammoniumformiat oder
Tetraäthylammoniumacetat hergestellt werden.
Wenn erwünscht, kann man ein racemisches Zwischenprodukt
der allgemeinen Formel XIX durch Säulenchromatographie (vgl. Tetrahedron Letters, 3269-3272, 1972) in das Isomer mit
der Hydroxylgruppe in α-Konfiguration und das Isomer mit der
Hydroxylgruppe in ß-Konfiguration trennen. Diese Isomeren der allgemeinen Formel XIX kann man in den zuvor beschriebenen
Verfahrensweisen verwenden, um Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel VII, worin die an das Kohlenstoffatom in 15-Stellung
gebundene Hydroxylgruppe die gewünschte α- bzw. ß-Konfiguration besitzt, zu erhalten.
- 29 -
709808/121 1
Verbindungen der allgemeinen Formel X, worin R^ für
ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen j R^ für eine 2-Tetra hydrofuranylgruppe 9 eine 1-Aethoxyäthylgruppe oder eine unsubstituierte oder durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte 2-Tetrahydropyranylgruppe und R für ein Wasserstoffatom steht und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung
ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen j R^ für eine 2-Tetra hydrofuranylgruppe 9 eine 1-Aethoxyäthylgruppe oder eine unsubstituierte oder durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte 2-Tetrahydropyranylgruppe und R für ein Wasserstoffatom steht und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung
haben f d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
OK
XB
(worin R^ für ein Wasser stoff atom oder eine geradkettige oder
verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben) lassen
sich durch Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel:
OR
Λ' ^—' ~ \:oorj
\ „1 XXX
NW\o
worin R^ für eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen
und R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und die übrigen Symbole
die obenangegebene Bedeutung haben,- unter alkalischen Bedingungen
herstellen. Die Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen lässt sich (l) mit einer wässrigen Lösung eines
- 30 -
709808/1211
Alkali-, z.B. Natrium- oder Kalium-, -hydroxyds oder -carbonats in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z.B.
Tetrahydrofuran oder eines Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
bewirken, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel XB, worin R^ für ein Wasserstoff atom steht, erhält,-
oder auch (2) mit wasserfreiem Kaliumcarbonat in einem wasserfreien Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise
absolutem Methanol, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel XB, worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
steht,' erhält;
Verbindungen der allgemeinen Formel XXX sind durch Reduktion zwecks Umwandlung der 15-Oxogruppe in eine Hydroxylgruppe aus einer Verbindung der allgemeinen Formel:
XXXI
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung
haben) herstellbar. Die Reduktion kann auf die zuvor für die Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII
zu jenen der allgemeinen Formel XIX genannte Weise erfolgen. Das so erhaltene Produkt der Formel XXX stellt ein Isomerengemisch
mit der Hydroxylgruppe in 15-Stellung in α- bzw. ß-Konfiguration,
dar. Gewünschtenfalls kann man das Isomer
mit der Hydroxylgruppe in α-Konfiguration durch Säulenchromatographie
des Gemisches über Silikagel von dem Isomer mit der
709808/1211
Hydroxylgruppe in β-Konfiguration abtrennen. Die getrennten
Isomeren kann man in den hier beschriebenen Verfahrensweisen verwenden, um Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel VTI ~
worin die Hydroxylgruppe in 15-Stellung die α- bzw. ß-Konfiguration
besitzt, zu erhalten.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXXI5 worin die verschiedenen
Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, sind aus einer Verbindung der allgemeinen Formel:
XXXII
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben) durch Wittig-Reaktion mit dem Natriumderivat eines
Dialkylphosphonats der allgemeinen Formel XVII, worin die verschiedenen
Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, erhältlich, wobei man vorzugsweise dieselben wie oben für die Umsetzung
von Verbindungen der allgemeinen Formel XVI mit jenen der allgemeinen Formel XVII genannten Reaktionsbedingungen
anwendet.
Die bei der oben beschriebenen Arbeitsweise als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel
XXXII, worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben und die Gruppe OR^ die α-Konfiguration besitzt
[unten in der allgemeinen Formel XXXIIA abgebildet], sind ihrerseits nach an sich bekannten Methoden aus Verbindungen der
allgemeinen Formel 'XXXIII durch die unten in Tafel D
- 32 -
709808/1211
schematisch wiedergegebene Reaktionsfolge herstellbar:
TAFEL D .
OOR"
,14
COOR
(XXXVI)
CHO
(XXXIIA)
,14
worin R?1 Rx:? und Rx<+ die obenangegebene Bedeutung haben und
R^ vorzugsweise eine Acetylgruppe darstellt.
Verbindungen der Formel XXXIV kann man durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XXXIII mit Trimethylchlorsilan in
einem inerten organischen Lösungsmittel,- z. B. Methylenchlorid, in Gegenwart einer Base, z. B/ Pyridin oder eines tertiären
Amins, bei tiefer Temperatur, z. B. bei -3O0C bis O0C, herstellen.
Verbindungen der Formel XXXV sind durch Umsetzung eines Trimethylsilyläthers
der Formel XXXIV mit dem entsprechenden Acylchlorid
- 33 -
7 0 9808/121 1
oder Säureanhydrid in einem, inerten organischen Lösungsmittel,
z, B. Methylenchlorid, in Gegenwart einer Base, z. B. Pyridin oder eines tertiären Amins, bei niedriger Temperatur, z. B.
bei O0C bis 300C, herstellbar. Verbindungen der Formel XXXVI
kann man durch Behandlung einer Verbindung der Formel XXXV nach zur Abspaltung einer Trimethylsilylgruppe an sich bekannten
Methoden, beispielsweise einer Säurebehandlung, herstellen; vorzugsweise verwendet man keine starke Säure, um die Gefahr
einer Abspaltung der Gruppe R auszuschließen. Die.Verbindungen
der Formel XXXVI lassen sich unter milden, neutralen Bedingungen, beispielsweise mit Chromtrioxyd/Pyridinkomplex oder Jones-Reagenz
und bei mäßig niedriger Temperatur, in Verbindungen der Formel XXXIIA umwandeln. "
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIII sind ihrerseits nach der in der japanischen Patentveröffentlichung
Nr. 49-102 646 beschriebenen Methode, welche durch die unten in Tafel E, worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene
Bedeutung haben} schematisch dargestellte Reaktionsfolge wiedergegeben
werden kann, aus den bekannten Verbindungen der Formel XXXVII unten [die racemische Form der Verbindung der
Formel XXXVII ist in J. Amer. Chem. Soc. 91, 5675 (1969) und
die Verbindung der Formel XXXVII in natürlich vorkommender Konfiguration in J. Amer. Chem. Soc. 92, 397 (1970) beschrieben]
herstellbar.
3 " 709808/1211
is*
TAFEL E
! (xxxvii)
OAc
o-S>
1 (XXXVIII) OH ■ ■ .
' +(C6H5 ).3p=ch( CH2 )3cooh
ι (XLII)
'COOH
Verbindungen der Formel XXXVIII können durch Hydrolyse
709808/1211
unter alkalischen Bedingungen aus Verbindungen der Formel XXXVII hergestellt werden, beispielsweise unter Verwendung von
Kaliumhydroxyd in Methanol. Verbindungen der Formel XXXIX sind durch Acetylierung von Verbindungen der Formel XXXVIII
unter milden Bedingungen erhältlich und durch Umsetzung mit einem Dihydropyrane Dihydrofuran oder Aethylvinyläther in
einem inerten Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid f in Gegenwart
eines Kondensationsmittelsf z.B. p-Toluolsulfonsäure} in Verbindungen
der Formel XL überführbar. Verbindungen der Formel XLI kann man durch etwa 15 Minuten lange Reduktion von
Verbindungen der Formel XL mit Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol bei -60 C herstellen. Zuvor aus Natriumhydrid und
Dimethylsulfoxyd bereitetes Dimsylanion wird zur Bildung von (4-Carboxybutyliden)triphenylphosphoran mit (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid
umgesetzt. Diese Verbindung versetzt man mit einer Verbindung der Formel XLI und lässt das Gemisch
in Dimethylsulfoxyd 2 Stunden bei Zimmertemperatur reagieren^ was eine Verbindung der Formel XLII liefert. Anschliessend
verestert man die Säuren der Formel XLII zu Verbindungen der Formel XXXIII5 unter Anwendung der zuvor genannten
Methode zur Veresterung von Verbindungen der Formel XA zu Verbindungen der Formel X? worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen steht.
Die bei den oben beschriebenen Arbeitsweisen als Ausgangsstoffe verwendbaren Verbindungen der allgemeinen Formel
XXXIIj worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung
haben und die Gruppe OR die ß-Konfiguration besitzt t lassen
sich ihrerseits nach den in Tafeln D und E abgebildeten
- 36 -
709808/1211
Reaktionsfolgen herstellen f jedoch unter Ersatz der Verbindungen
der Formel XXXVII durch Verbindungen der Formel:
XLIII
OAc
worin Ac die obenangegebene Bedeutung hat. .
Eine Methode zur Herstellung der Bicyclo-oktanausgangsstoffe
der Formel XLIII, worin Ac die obenangegebene Bedeutung hat', unter Anwendung bekannter Verfahren lässt sich durch die
unten in Tafel F schematisch dargestellte Reaktionsfolge wiedergeben (vgl. E.J. Corey und Shiro Terashimä, Tetrahedron
Letters', Nr. 2, S. 311-113, 1972):
TAFEL F
OTs (XLV)
··. OAc
(XLVI)
(XLIII)
— 37 —
709808/1211
worin Ac und Ts die obenangegebene Bedeutung haben. Die
verschiedenen oben in Tafel F abgebildeten Reaktionen lassen sich nach an sich bekannten Methoden ausführen. Verbindungen
der Formel XLVI kann man durch Umsetzung von Verbindungen der Formel XLV"mit Tetraäthylammoniumacetat herstellen.
Gewünschtenfalls kann man Verbindungen der allgemeinen
Formel VII5 worin A für eine Gruppierung der Formel VIIIA, B
für ein Sauerstoffatom und R für eine Gruppe -COOR , worin R-^
die obenangegebene Bedeutung hat f steht und die übrigen Symbole
die obenangegebene Bedeutung haben (vgl. Formel VIIC) f durch
die in Tafel A (X *XIII >IXA >VIIC) abgebildete Reaktionsfolge herstellen^ jedoch unter Ersatz der Verbindungen der allgemeinen
Formel X durch Verbindungen der allgemeinen Formel:
XLVII
worin R für eine 2-Tetrahydrofuranylgruppe f eine.1-Aethoxyäthylgruppe
oder eine unsubstituierte oder durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte 2-Tetrahydropyranylgruppe steht
und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben.
Verbindungen der allgemeinen Formel XLVII können durch Umsetzung mit einem Dihydropyran'f Dihydro furan oder Aethylvinyläther
in einem inerten organischen Lösungsmittelf z.B.
Methylenchlorid"f in Gegenwart eines Kondensationsmittels"f z.B.
p-Toluolsulfonsäure'j aus Verbindungen der allgemeinen Formel X
- 38 - 709808/1211
hergestellt werden.
Das .folgende Reaktionsschema G; worin die verschiedenen
Symbole die obenangegebene Bedeutung haben^ zeigt schematisch}
wie man'j ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formeln
XV und XXX und unter Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel X als Zwischenprodukte, Verbindungen der allgemeinen
Formel XLVII erhalten kann. Verbindungen der allgemeinen Formel XLVII lassen sich wie oben für die Umwandlung von Verbindungen
der Formel X in Verbindungen der Formel IXA beschrieben in Verbindungen der Formel XLVIIA überführen. Die in
dem Reaktionsschema durch Pfeile angezeigte Umwandlung "von
einer Verbindung in eine andere lässt sich durch die auf der Hand liegende Anwendung der zuvor speziell beschriebenen
Methoden bewirken.
- 39 -
709808/121 1
TAFEL G
' ' wahlweise Veresterung
OH
COOR :
Ve r ätnerungjv
>5
OR
(X)
OR
13
alkalische Hydrolyse
(XXX)
(XA)
OR
15
OR
(XLVIIA)
Nach einem Merkmal vorliegender Erfindung kann man die Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel VII t worin A für
eine Gruppierung der Formel VIIIA^ B für ein Sauerstoffatom und R für eine Gruppe -CH2OR f wobei R ein Wasserstoffatom darstellt^
steht und die Übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben f d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
709808/1211
1M
VIIF
το
(worin R und R die obenangegebene Bedeutung haben) nach
einem Verfahren herstellen'^ welches dadurch gekennzeichnet ist?
dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
OH
(worin Ry für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe
mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeu'tung haben) zwecks Ueberführung der
Xl!
Gruppe -COOR in eine Hydroxymethylgruppe nach für die Umwandlung
einer Carbonsäureestergruppe in eine Hydroxymethylgruppe an sich bekannten Methoden reduziert... Bevorzugt
führt man die Reduktion so auSj dass man beispielsweise die Verbindung
der allgemeinen Formel VIIG bei tiefer Temperatur^ z.B. -780C't mit 6 bis 10 Moläquivalenten Diisobutylaluminiumhydrid
in einem inerten organischen Lösungsmittel't z.B. Toluol oder
Tetrahydrofuran'^ behandelt.
Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung kann man Verbindungen der allgemeinen Formel VII^ worin A für eine Gruppierung
der Formel VIIIA5 B für. ein Sauerstoffatom und R für
- 41 -
709808/1211
4 4
eine Gruppe -CHpOR f wobei R eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt^ steht und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben ? d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
eine Gruppe -CHpOR f wobei R eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt^ steht und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben ? d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
VIIH
(worin R für eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen
steht und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben) aus Verbindungen der allgemeinen Formel VHF
durch selektive Acylierung unter milden Bedingungen herstellen^ beispielsweise mit einer äquimolaren Menge eines Acylhalogenids
in Gegenwart von Pyridin in einem inerten organischen Lösungsmittel 1 z.B. Methylenchlorid t bei niedriger Temperatur f z.B.
-20° bis -100C.
Mach einem weiteren Merkmal der Erfindung kann man Verbindungen
der allgemeinen Formel VII^ worin A für eine Gruppierung
der Formel VIIIAJ B für ein Sauerstoffatom und R für
4 4
eine Gruppe CHpOR f wobei R die obenangegebene Bedeutung hat"f steht und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben f d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
eine Gruppe CHpOR f wobei R die obenangegebene Bedeutung hat"f steht und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben f d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
OH
VIIJ
OH
- 42 -
709808/121 1
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben)", nach-einem Verfahren herstellen," welches dadurch gekennzeichnet
ist"," dass man die Gruppen OR in einer Verbindung der allgemeinen Formel:
OR15
worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, zu Hydroxylgruppen hydrolysiert.
15
Die Gruppen OR in den Verbindungen der allgemeinen
Formel XLVIII lassen sich durch milde Hydrolyse mit einer wässrigen
Lösung einer organischen Säure, z.B. Essigsäure, oder mit einer verdünnten wässrigen anorganischen Säure, z.B. Salzsäure;
vorteilhafterweise in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren
organischen Lösungsmittels, beispielsweise Tetrahydrofuran oder eines Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methanol,· in
Hydroxylgruppen überführen. Die milde Hydrolyse lässt sich im Temperaturbereich von Zimmertemperatur bis 600C (vorzugsweise
bei einer Temperatur unterhalb 450C) mit einem Säuregemisch,"
z.B. einem Gemisch von Salzsäure mit Tetrahydrofuran oder Methanol', oder einem Gemisch von Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran durchführen. ·
• 4
Verbindungen der allgemeinen Formel XLVIII, worin R
für ein Wasserstoffatom" steht, d.h. Verbindungen der allgemeinen
Formel:
- 43 -
709808/1211
or
15
OH
XLVIIIA
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben)f können durch Anwendung der oben für die Reduktion von
Verbindungen der allgemeinen Formel VIIG zu Verbindungen der allgemeinen Formel VHF beschriebenen Arbeitsweise aus einer
Verbindung der allgemeinen Formel XLVIIA, worin R für eine
geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen stehty d.h.einer Verbindung der allgemeinen Formel:
0R1S .
XLVIIB"
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben)} hergestellt werden.
4 Verbindungen der.allgemeinen Formel XLVIIIf worin R
für eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen
steht'j d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
709808/121 1
XLVIIIB
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung
haben) lassen sich aus Verbindungen der Formel XLVIIIA durch Acylierung mit einem geeigneten Säureanhydridj z.B. Essigsäure
anhydride und Pyridirij oder mit einem geeigneten Acylhalogenid
und einem tertiären Amin, z.B. Triäthylamin^
herstellen.
Die zuvor beschriebenen Verfahren können durch die unten in Tafel E1 worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene
Bedeutung häberf^ schematisch dargestellte Reaktionsfolge wiedergegeben -werden.
709808/1211
TAFEL H
(XLVIIIA) OH V
OR
o-<g>R
(XLVIIIB)
- 46 -709808/121 1
Nach einem weiteren Merkmal vorliegender Erfindung
kann man Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin A für
eine Gruppierung der Formel VIIIA und R für eine Gruppe -COOR , in der R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, steht und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung
haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
pH
VIIK
H OH
(worin R für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder
verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben)" sowie
Verbindungen der allgemeinen Formel:
.5 .
OR"
16
XLIX
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung
haben) auf einem neuen Syntheseweg der durch die unten in Tafel I schematisch dargestellte Reaktionsfolge wiedergegeben
kann, aus den bekannten Verbindungen der Formel L [E.J.
Corey u.a., J.. Org. Chem.', 37, 2921 (1972)] bzw. aus der Verbindung
der allgemeinen Formel XLIII.herstellen:
- 47 -
709808/1211
TAFEL I
falls die Gruppe OR-^ 0 ΛΓ^·(
1 ' die α-Konfiguration ; ] falls die Gruppe?-—^0
besitzt
.
PCH φ
* OR5 die ß-Konfiguration
be-
sitz
OR0 (XXXIIIA)
in vier Stufen\/\/
(vgl. Tafel E) &
. OAc
(XLIII)
COOR
COOR
16
(LIII)
- 48 -709808/1211
TAFEL I (Fortsetzung)
(LIII)
COOR
16
16
5 ^ OR OR
(XLIX)
worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung
haben.
- 49 -
709808/121 1
e-Λ
COTlQ
Verbindungen der Formel XLIA, worin die Gruppe OR die
α-Konfiguration besitzt, sind aus Verbindungen der allgemeinen
Formel L durch Hydrierung in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators'
, beispielsweise Palladiumkohle', Pälladiummohr oder
Platindioxyd f in einem inerten organischen Lösungsmittel", beispielsweise
einem niederen Alkanol, z.B. Methanol oder Aethanol, bei Laboratoriumstemperatur und Normaldruck herstellbar.
Verbindungen der allgemeinen Formel XLIA, worin die
Gruppe OR die ß-Konfiguration besitzt, lassen sich aus der Verbindung
der allgemeinen Formel XLIII durch die in Tafel E für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XLI aus
der Verbindung der allgemeinen Formel XXXVII dargestellte Reaktionsfolge herstellen, jedoch unter Ersatz der Verbindung
der Formel XXXVII durch eine Verbindung der allgemeinen Formel XLIII.'
Die Ueberführung von Verbindungen der allgemeinen Formel
XLIA zu Verbindungen der allgemeinen Formel XLIIA erfolgt
wie zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel XLI zu XLII beschrieben.
Die Säuren der Formel XLIIA kann man nach bekannten Methoden, wie zuvor für die Veresterung von Verbindungen der
Formel XLII zu Verbindungen der Formel XXXIII beschrieben, zu Verbindungen der Formel XXXIIIA verestern.
Verbindungen der Formel LI lassen sich durch Acetylierung von Verbindungen der Formel XLIIA bzw. XXXIIIA unter
milden Bedingungen herstellen und durch Umsetzung mit einem Dihydropyrane Dihydrofuran oder Aethylvinyläther in einem
inerten organischen Lösungsmittel, z,B. Methylenchlorid, in
- 50 - 709808/1211
Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. p-Toluolsulfonsäure,
in Verbindungen der Formel LII umwandeln.
Verbindungen der Formel LIII kann man durch Hydrolyse von Verbindungen der Formel LII unter alkalischen Bedingungen
herstellen■. Die Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen
lässt sich (1) mit einer wässrigen Lösung eines Alkali-, z.B. Natrium- oder Kalium-, -hydroxyds oder -carbonate in Gegenwart
eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z.B. Tetrahydrofuran oder eines Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bewirken,
wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel LIII, worin R für ein Wasserstoff atom steht, erhält, oder auch (2)
mit wasserfreiem Kaliumcarbonat in einem wasserfreien Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise absolutem Methanol,
wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel LIII, worin
R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, erhält." .
Verbindungen der Formel LIV sind aus Verbindungen der Formel LIII durch Anwendung der zuvor für die Umwandlung von
Verbindungen der Formel X in Verbindungen der Formel XIII beschriebenen
Arbeitsweisen herstellbar.
Verbindungen der Formel LV sind aus ,Verbindungen der
Formel LIV durch Anwendung der zuvor für-die Umwandlung von
Verbindungen. der Formel XIII in Verbindungen der Formel IXA beschriebenen Arbeitsweisen herstellbar. .
Verbindungen der Formel LVI können aus Verbindungen der Formel LV durch Oxydation unter milden, neutralen Bedingungen,
z.B. mit Collins-Reagenz (Chromtrioxyd/Pyridinkomplex) in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B,
" 51 " 709808/1211
Methylenchloridf vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa
100C oder mit Dimethylsulfid/N-Chlorsuccinimid bei O0C bis
-300C hergestellt werden.
Verbindungen der Formel LVII lassen sich aus Verbin dungen der Formel LVI durch Umsetzung mit einem Dialkylphos
phonat der allgemeinen Formel:
LIX
worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung habenf herstellen.
Die Dialkylphosphonate der allgemeinen Formel LIX kann
man nach der zuvor für die Herstellung von Dialkylphosphonaten der allgemeinen Formel XVII beschriebenen Arbeitsweise herstellen
f jedoch unter Ersatz der Verbindung der allgemeinen Formel XXIII durch eine Verbindung der allgemeinen Formel:
1:Lr
■ " LX
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben). .
Die Verbindungen der allgemeinen Formel LX sind nach an sich bekannten Methoden herstellbar.
Die. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel LVI mit einem Dialkylphosphonat der allgemeinen Formel LIX
führt man vorzugsweise so aus, dass man Natriumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittelf z.B. Tetrahydrofuran oder
1,2-Dimethoxyäthan· suspendiert und das Dialkylphosphonat der
- 52 - 709808/1211
allgemeinen Formel LIX dazugibt.Zur stereoselektiven Bildung der
trans-Enonverbindung der allgemeinen Formel LVII kann man anschliessend das entstandene Natriumderivat des
Dialkylphosphonats bei 200C bis 450C eins bis fünf Stunden lang
mit der Verbindung der allgemeinen Formel LVI umsetzen.· · .
Verbindungen der allgemeinen Formel LVIII sind durch
Reduktion der Oxogruppe in Verbindungen der Formel LVII zur ■
Hydroxylgruppe herstellbar. Zweckmässigerweise wird die Reduktion mit überschüssigem Natriumborhydrid in einem Alkohol
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methanol, bei tiefer Temperatur,
vorzugsweise bei -300C bis -600G, oder mit Zinkborhydrid
in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, z.B. 1,2-Dimethoxyäthari, bei einer Temperatur von -100C bis
100C durchgeführt. Das so erhaltene Produkt ist ein Isomerengemisch,
in dem die Hydroxylgruppe die α- bzw. ß-Konfiguration besitzt. . Gewünschtenfalls kann man das Isomer mit
der Hydroxylgruppe in α-Konfiguration durch Säulenchromatographie des Gemisches über Silikagel von dem Isomer mit der
Hydroxylgruppe in ß-Konfiguration trennen.
Verbindungen der Formel. VIIK kann man durch Anwendung
der zuvor für die Hydrolyse von Verbindungen der Formel IX zu Prostaglandin-analogen der Formel VIIA beschriebenen Arbeitsweise
aus Verbindungen der Formel LVIII oder XLIX herstellen.
Verbindungen der Formel XLIX sind durch Anwendung der
zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der Formel LI in Verbindungen der Formel LII beschriebenen Arbeitsweise aus Verbindungen der Formel LVIII herstellbar.
Verbindungen der allgemeinen Formel LVIII, worin B
53" . 7 09808/1211
für ein Schwefelatom steht und die übrigen Symbole die obenangegebene
Bedeutung haben f können ferner dadurch hergestellt
werdeny dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
,5
-AA 16
10 LXI
CHO
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben) in einem inerten organischen Lösungsmittel', z.B. Tetra
hydrofuran^ bei tiefer Temperatur"f z.B. bei -780C, mit einer
Lithiumverbindung der allgemeinen Formel:
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben) umsetzt und anschliessend die entstandene Organolithiumverbindung
zu einem Gemisch der 15oc- und 15ß-Hydroxyisomeren von Verbindungen der allgemeinen Formel LVIII hydrolysiert,
beispielsweise durch Behandlung mit einer wässrigen Ammoniumchlorid- oder Säurelösung, z.B. Oxalsäure oder Essigsäure.
Gewünschtenfalls kann man die Isomeren mit der Hydroxylgruppe
in α- bzw. ß-Konfiguration durch Säulenchromatographie über Silikagel aus dem Gemisch abtrennen.
Verbindungen der allgemeinen Formel LXI sind nach der unten in Tafel Jf worin R für eine geradkettige oder ver-
- 54 - 709808/1211
17
zweigte Alkylgruppe mit 1 bis A- Kohlenstoffatomen und R für
eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und die
übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben} schematisch
dargestellten Reaktionsfolge herstellbar. . ■ TAFEL J
OAc
(XXXVIIA)
(XVIA)
COOR
OR
COOR
17
OAc
COOR
(LXIV)
OR-(LXVII)
COOR
ί LXVIII)'
(LXIX)
- 55 -
709808/121 1
(LXVIII)
(LXIX)
OR
COOR
16
(LXXIV)
CHO
(LXI)
Die Oxydation von Verbindungen der Formel XXXVIIA zu
denen der Formel XVIA kann auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXXVI in jene der allgemeinen
Formel XXXIIA genannte Weise erfolgen.
Verbindungen der Formel XVIA lassen sich durch Umsetzung mit einem Natriumderivat der allgemeinen Formel:
709808/1211
(R18O)2PCHC-OR17 Na ® '. LXXV
11 Il
0 0
(worin R für eine Alkylgruppe mit 1" bis 4 Kohlenstoffatomen
17
steht und R ' die obenangegebene Bedeutung hat) in einem inerten
organischen Lösungsmittel j z.B. Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan,
bei einer Temperatur von 0° bis 300C stereoselektiv
in trans-afß-ungesättigte Ester der allgemeinen Formel
LXIII umwandeln.
Verbindungen der allgemeinen Formel LXIII kann man durch Entacetylierung mit Kaliumcarbonat in einem absoluten Alkanol
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methanol f in Verbindungen der
allgemeinen Formel LXIV überführen»
Verbindungen der allgemeinen Formel LXV lassen sich auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen
Formel XX in jene der allgemeinen Formel XXI genannte Weise aus Verbindungen der allgemeinen Formel LXIV herstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel LXV sind ferner auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der Formel XVIA
in jene der allgemeinen Formel LXIII genannte Weise aus Verbindungen der allgemeinen Formel LXVI herstellbar.
Verbindungen der allgemeinen Formel LXV können auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen
Formel XXI in jene der allgemeinen Formel XVA genannte Weise in Verbindungen der allgemeinen Formel LXVII überführt werden.
Die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel
LXyil in jene der allgemeinen Formel LXVIII kann auf die zuvor
- 57 - 70 9808/1211
für die Ueberführung von Verbindungen der allgemeinen Formel XV in jene der allgemeinen Formel XA genannte Weise erfolgen.
Gewttnschtenfalls kann man Verbindungen der allgemeinen
Formel LXVIII auf die zuvor für die Veresterung von Verbindungen der allgemeinen Formel XA zu denen der allgemeinen Formel
X, worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
steht f genannte.Weise in Verbindungen der allgemeinen
Formel LXIX überführen." '
Verbindungen der allgemeinen Formel LXX lassen sich durch Acetylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel
LXVIII oder LXIX unter milden Bedingungen^ beispielsweise mit
Acetylchlorid in Gegenwart von Pyridin} herstellen und durch
umsetzung mit einem Dihydropyran} Dihydrofuran oder Aethylvinyläther
in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Methylenchloridj
in Gegenwart eines Kondensationsmittels? z.B. p-Toluolsulfonsäure
f in Verbindungen der allgemeinen Formel LXXI überführen. . .
Die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel LXXI in die der allgemeinen Formel LXXII kann auf die zuvor für
die Ueberführung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXX in jene der allgemeinen Formel XB genannte Weise erfolgen.
Die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel LXXII über Verbindungen der allgemeinen Formel LXXIII in die
der allgemeinen Formel LXXIV kann auf die zuvor für die Ueberführung von Verbindungen der allgemeinen Formel X über Verbindungen
der allgemeinen Formel XIII in jene der allgemeinen Formel. IXA "genannte Weise ausgeführt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel LXXIV lassen sich"
- 58 - 709808/1211
durch Oxydation mit Mangandioxyd in einem inerten organischen Lösungsmittel', z.B. Aceton oder Methylenchlorid, bei Laboratoriumstemperatur
in Verbindungen der allgemeinen Formel LXI umwandeln.
Die Lithiumverbindung der allgemeinen Formel LXII kann man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel:
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung
haben) durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI oder einer Alkyllithiumverbindung, z.B. n-Butyllithium,
in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran',
bei tiefer Temperatur, vorzugsweise unterhalb -200C5
herstellen."
Verbindungen der allgemeinen Formel LXXVI sind nach an sich bekannten Methoden herstellbar.
Nach einem weiteren Merkmal vorliegender Erfindung können Verbindungen der allgemeinen Formel VlI, worin A für
eine Gruppierung -der Formel VIIIA und R für eine Gruppe CHpOR f
4 41 ·
in der R ein Wasserstoff atom bzw.. R eine Alkylcarbonylgruppe
mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, steht und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen
der allgemeinen Formeln:
VIIL
°H 8h
-59-
709808/1211
VIIM
OH
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben)'t nach der zuvor in Tafel H angegebenen Reaktionsfolge
unter Ersatz der als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln VIIG bzw. XLVIIB durch Verbindungen
der allgemeinen Formeln VIIN bzw. XLTXk9 wie unten in Tafel K
gezeigt t hergestellt werden:
- 60 -
709808/121 1
TAFEL K
(VIIN)
OH
. (VIIM)
OH
(LXXVIIB)
- 61 -
709808/121
TAFEL K (Fortsetzung)
(LXXVII)
(VIIO)
worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung
haben.
Die in Tafel K abgebildeten Reaktionsfolgen
VIIN- »VIIM (über VIIL) bzw. XLIXA_»VIIO (über LXXVIIA und
LXXVIIB) können wie zuvor in Tafel H für die Reaktionsfolgen
VIIG »VTIH (über VHF) bzw. XLVIIB >VIIJ (über XLVIIIA und
XLVIIIB) beschrieben durchgeführt werden.
• Nach einem Merkmal vorliegender Erfindung können Verbindungen
der allgemeinen Formel VII f worin A für eine Gruppierung
der Formel VIIIBf B für ein Sauerstoffatom und R für
eine Gruppe -CHpOR t wobei R die obenangegebene Bedeutung hat,
stehen und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung habend d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
VHP
- 62 -
709808/1211
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung
haben) aus Verbindungen der allgemeinen Formel IX1 worin Z für
R^ für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe
mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und R für eine 2-Tetrahydrof
uranylgruppe, eine 1-Aethoxyäthylgruppe oder eine unsubstituierte
oder durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte 2-Tetrahydropyranylgruppe steht und die übrigen Symbole die
öbenangegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen
Formel:
3"
COOR
IXC
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben)f nach der unten in Tafel Lf worin R für die Tritylgruppe,
d.h. -C0-,, wobei 0 die Phenylgruppe darstellt, steht
und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben,
schematisch dargestellten Reakti ons folge hergestellt werden.
"" 63 " 709808/1211
TAFEL L
.(VIIQ)
(VIIR)
- 64 -
709808/121
Die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel
IXC in die der allgemeinen Formel LXXVIII kann auf die. zuvor für die Ueberführung von Verbindungen der allgemeinen Formel
VIIG in jene der allgemeinen Formel VHF genannte Weise erfolgen. · Verbindungen der allgemeinen Formel LXXVIII lassen
sich durch Umsetzung mit Tritylchlorid in Pyridin oder in
Methylenchlorid in Gegenwart einer Basef z.B. Pyridin oder
eines tertiären Aminsf bei einer Temperatur im Bereich von Zimmertemperatur
bis 700C in Verbindungen der allgemeinen Formel
LXXIX umwandeln.
Die Reaktionsfolge LXXIX »VIIQ (über LXXX) kann wie
zuvor für die Reaktionsfolge IXA—^VIID (über IXB) beschrieben
1Q
erfolgen. Die Gruppe OR wird unter den zur.Hydrolyse der
5 61
Gruppen OR und OR zu Hydroxylgruppen angewandten Bedingungen in eine Hydroxylgruppe umgewandelt. Die Ueberführung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIIQ zu VIIR kann auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIIL zu VIIM genannte Weise erfolgen.
Gruppen OR und OR zu Hydroxylgruppen angewandten Bedingungen in eine Hydroxylgruppe umgewandelt. Die Ueberführung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIIQ zu VIIR kann auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIIL zu VIIM genannte Weise erfolgen.
Nach einem weiteren Merkmal vorliegender Erfindung
können Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin A für
eine Gruppierung der Formel VIIIB1 B für ein Schwefelatom und
R für eine Gruppe COOR , wobei R·^ die obenangegebene Bedeutung
hatt steht und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung
habend d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
- 65 - 709808/1211
VHS
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben)"f aus Verbindungen der allgemeinen Formel LXVIII durch die
unten in Tafel K1 worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene
Bedeutung haben? schematisch dargestellte Reaktionsfolge
hergestellt werden;
- 66 -
709808/1211
TAFEL M
SL 5
OR-
(LXXXI)
COOR
OR"
(LXXXIII
COOR-
CHO
(LXXXV)
OR
(LXXXVI) (VHS)
-67- .709808/1211
Die Veresterung der Verbindungen der allgemeinen Formel LXVIII zu denen der allgemeinen Formel LXXXI kann auf die zuvor
für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel XA in jene der allgemeinen Formel X5 worin R für eine Alkylgruppe
mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, genannte Weise erfolgen.
Die Reaktionsfolge LXVIII bzw. LXXXI » LXXXIII
(über LXXXII) lässt sich wie zuvor für die Reaktionsfolge
X *IXA (über XIII) beschrieben durchführen.
Verbindungen der allgemeinen Formel LXXXIII kann man durch selektive Oxydation mit Mangandioxyd, welches eine Allylalkoholgruppe
zur Formylgruppe oxydiert, in einem inerten organischen
Lösungsmittel·? z.B. Aceton oder Methylenchlorid, bei Zimmertemperatur in Verbindungen der allgemeinen Formel LXXXIV
umwandeln.
Verbindungen der allgemeinen Formel LXXXIV lassen sich durch Oxydation unter milden und neutralen Bedingungen, z.B.
mit Collins- oder Jones-Reagenz bei massig niedriger Temperatur,
z.B. unterhalb Zimmertemperatur, in Verbindungen der allgemeinen Formel LXXXV überführen.
Verbindungen der allgemeinen Formel LXXXV kann man auch direkt aus Verbindungen der allgemeinen Formel LXXXIII durch
Oxydation unter milden und neutralen Bedingungen, z.B. mit Collins- oder Jones-Reagenz bei massig niedriger Temperatur,
z.B. unterhalb Zimmertemperatur, herstellen.
Die Reaktionsfolge LXXXV »VHS (über LXXXVI) kann
unter Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel LXII,
1 2 worin B für -ein Schwefelatom steht sowie R und R die oben-"
angegebene Bedeutung haben, auf die zuvor für die Reaktionsfolge
- 68 - 709808/121 1
LXI *LVIIX νVIIK beschriebene Weise erfolgen.
Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin A für
eine Gruppierung der Formel VIIIB, B für ein Schwefelatom und
4. 4
R für eine Gruppe CHpOR , wobei R die obenangegebene Bedeutung hat, steht und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
R für eine Gruppe CHpOR , wobei R die obenangegebene Bedeutung hat, steht und die übrigen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
VIIT
OH
(worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung
haben),können aus Verbindungen der allgemeinen Formel LXXXIV,
worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen
steht, nach der unten in Tafel N, worin die verschiedenen Symbole die obenangegebene Bedeutung haben, schematisch dargestellten
Reaktionsfolge hergestellt werden.
_ 69 - 709808/121 1
TAFEL N
VVNA
OR OSi(CH )-
·" Xv
(XC)
OR" OSi(CH3) 3
(XCI)
.OR
OH OH
(VIIU) (VIIW)
-70- 709808/1211
Verbindungen der allgemeinen Formel LXXXIVA lassen
sich unter Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel
1 2.
LXir, worin B für ein Schwefelatom steht sowie R und R die
obenangegebene Bedeutung haben} auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel LXI in jene der
allgemeinen Formel LVIII genannte Weise in diejenigen der allgemeinen
Formel LXXXVII überführen.
Verbindungen der allgemeinen Formel LXXXVH kann man auf die zuvor für die Ueberführung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIIG in jene der allgemeinen Formel VHF genannte
Weise in diejenigen der allgemeinen Formel LXXXVIII umwandeln«
Verbindungen der allgemeinen Formel LXXXVIII kann man auf die zuvor für die Ueberführung von Verbindungen der allgemeinen
Formel LXXVHI in jene der allgemeinen Formel LXXIX genannte Weise in diejenigen der allgemeinen Formel LXXXIX
umwandeln.
Verbindungen der allgemeinen Formel LXXXIX können durch • Umsetzung mit einem geeigneten Trimethylsilylierungsmittel^
z.B. N-Trime.thylsilyldiäthylamin oder N,O-Bis(trimethylsilyl)-acetamidr
in Aceton vorzugsweise bei Zimmertemperatur in Verbindungen der allgemeinen Formel XC umgewandelt werden.
Die Reaktionsfolge XC »VIIU (über XCI) kann wie zuvor
für die Reaktionsfolge IXA—->VIID (über IXB) beschrieben
erfolgen. Dabei werden die Gruppe OR ^ sowie die Trimethylsilyloxygruppe
in den Verbindungen der allgemeinen Formel XCI unter den zur Hydrolyse der Gruppe OR zu einer Hydroxylgruppe
angewandten "Bedingungen- in Hydroxylgruppen umgewandelt.
Verbindungen der allgemeinen Formel VIIU lassen sich
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auf die zuvor für die Ueberführung von Verbindungen der allgemeinen
Formel VIIL zu VIIM genannte Weise in diejenigen der allgemeinen Formel VIIW umwandeln.
Verbindungen der allgemeinen Formel VIIP, VHS, VIIT,
VIIU, VIIW, LXXX, LXXXVI oder XCI können auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIID oder
IXB in jene der allgemeinen Formel VIIE genannte Weise in die entsprechenden PGA-Verbindungen der allgemeinen Formel VII,
worin A für eine Gruppierung der Formel IV steht, überführt werden.
Nach einem weiteren Merkmal vorliegender Erfindung
stellt man die Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin
1 2
A, B, R und R die obenangegebene Bedeutung haben und R für
-z. -z
eine Gruppe -COOR , wobei R eine geradkettige oder verzweigte
Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, steht, durch Veresterung der entsprechenden Säuren der Formel VII,
worin Ry für ein Wasserstoffatom steht, nach an sich bekannten
Methoden her, beispielsweise durch Umsetzung mit (i) dem entsprechenden Diazoalkan in einem inerten organischen Lösungsmittel,
z.B. Diäthyläther, bei einer Temperatur von -10° bis 25°C und vorzugsweise O0C9 (ii) dem entsprechenden Alkohol in
Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid als Kondensationsmittel oder (iii) dem entsprechenden Alkohol nach Bildung eines gemischten
Anhydrids durch Zugabe eines tertiären Amins und eines Pivaloylhalogenids oder Arylsulfonyl- oder Alkylsulfonylhalogenids
(vgl. britische Patente Nrn. 1 362 956 und 1 364 der Anmelderin).
Gewünschten'falls kann man Verbindungen der allgemeinen
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Formel VII, worin R für eine Gruppe COOR-, in der R-5 ein Wasserstoff
atom darstellt, steht , nach an sich bekannten Methoden in nicht-toxische Salze überführen.
Unter dem Begriff "nicht-toxische Salze", wie in.dieser
Patentschrift verwendet, versteht man Salze deren Kationen bei
der Anwendung in therapeutischen Dosierungen relativ unschädlich für den tierischen Organismus sind, so dass die heilsamen pharmakologischen
Eigenschaften der Verbindungen der allgemeinen Formel VII nicht durch jenen Kationen zuzuschreibende Nebenwirkungen
beeinträchtigt werden. Vorzugsweise sind die Salze wasserlöslich. Geeignete Salze sind unter anderem Alkali-, z.B.
Natrium- und Kalium- , sowie Ammoniumsalze und pharmazeutisch unbedenkliche (d.h. nicht-toxische) Aminsalze. Für die Bildung
solcher Salze mit Carbonsäuren geeignete Amine sind wohlbekannt und umfassen beispielsweise theoretisch durch Ersatz
eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ammoniaks durch Gruppen,
die gleich, oder wenn mehr als ein Wasserstoffatom ersetzt ist,'
verschieden sein können und die man beispielsweise unter Alkylgruppen
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen auswählt, abgeleitete Amine.
Die nicht-toxischen Salze lassen sich aus Säuren der allgemeinen Formel VII, worin R für eine Gruppe COOR , in der R^
ein Wasserstoffatom darstellt, steht, beispielsweise durch Umsetzung stöchiometrischer Mengen einer Säure der allgemeinen
Formel VII mit der entsprechenden Base, z.B. einem Alkalihydroxyd oder -carbonat, Ammoniumhydroxyd, Ammoniak oder einem
Amin, in einem geeigneten Lösungsmittel herstellen. Dabei können die Salze durch Lyophilisierung der Lösung oder, wenn sie
- 73 -
709808/1 21 1
im Reaktionsmedium genügend unlöslich sind, durch Filtrieren, wenn nötig nach teilweiser Entfernung des Lösungsmittels,
isoliert werden.
Zur Herstellung von Cyclodextrin-clathraten der Prostaglandin-analogen
der allgemeinen Formel VII kann man das Cyclodextrin in Wasser oder in einem mit Wasser mischbaren organi- "
sehen Lösungsmittel auflösen und die Lösung mit dem Prostaglandin-analog
in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel versetzen. Anschliessend erhitzt man das Gemisch
und isoliert das erwünschte Cyclodextrin-clathratprodukt durch Einengen des Gemisches bei vermindertem Druck oder durch Abkühlen
und Abtrennen des Produktes durch Filtrieren oder Abgiessen. Je nach den Löslichkeiten der Ausgangsstoffe und Pro-,
. dukte kann man das Verhältnis organisches Lösungsmittel/Wasser variieren.'· · Vorzugsweise soll die Temperatur während der Herstellung
der Cyclodextrin-clathrate 700C nicht übersteigen. Bei der Herstellung der Cyclodextrin-clathrate kann man α-, β-
oder Y-Cyelodextrine oder deren Gemische verwenden. Die Umwandlung in ihre Cyclodextrin-clathrate dient dazu, die Stabilität
der Prostaglandin-analogen zu erhöhen.
Als weitere Merkmale schliesst die vorliegende Erfindung ebenfalls die bisher unbekannten Verbindungen der allgemeinen
Formeln IX, XLVIIA, XLVIII, XLIX, LVIII, LXXXVII, LXXXVI, LXXX und XCI sowie die oben beschriebenen Methoden für deren
Herstellung ein.
Die Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel VII
sowie deren Cyclodextrin-clathrate und, falls R für eine Gruppe CQOR , in der R? ein Wasserstoffatom darstellt, steht, deren
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nicht-toxische Salze besitzen in selektiver Weise die für
Prostaglandine typischen wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere eine stimulierende Wirkung auf die
Uteruskontraktion, eine abtreibende und luteolytische Wirkung sowie eine Antiimplantationswirkung, und sind zur Schwangerschaftsunterbrechung
und Weheneinleitung in trächtigen weiblichen Säugetieren bzw. schwangeren Frauen, zur Behandlung verminderter
Fruchtbarkeit, zur Kontrolle des Brunststadiums, der Schwangerschaftsverhütung und der Regulierung des Geschlechtszyklus in weiblichen Säugetieren bzw. Frauen wertvoll. Beispielsweise
erreicht man in standardisierten'Laborversuchen (i) bei subkutaner Verabreichung am 3., 4. und 5» Tag der
Trächtigkeit mit l6-(3-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-
tetranor-trans-Δ -PGF2cc-methylester, l6~Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-trans-Δ
-PGF2a-methylester, 16-(3-Chlorphenoxy)-17,18 9
19,20-tetranor-trans-Δ -PGF2 -methylester, l6-(3-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-trans-A2-PGF2q;-alkohol,
16-Phenoxy-17,18, 19,20-tetranor-trans-A2-PGF2a-alkohol bzw. 16-Phenylthio-17,18 9
19,20-tetranor-trans-Δ -PGF2 -methylester in einer täglichen
Dosis von 50, 10, 20, 100, 50 bzw. 200 |ig/kg Körpergewicht des
Tieres an der trächtigen weiblichen Ratte eine Hemmung der Implantation;
(ii) bei intraperitonealer Verabreichung am 17. Tag der Trächtigkeit mit l6-(3-Trifluormethylphenoxy)-17,18,19J20-
tetranor-trans-Δ '-PGP2 -methylester, 16-Phenoxy-17,18,19,20-
tetranor-trans-Δ -PGF2 -methylester bzw. l6-(3-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-trans-Δ
-PGF2cc-methylester in einer täglichen Dosis von 10, 2 bzw. 5,0 μg/kg Körpergewicht des Tieres
an der trächtigen weiblichen Ratte eine Abtreibungswirkung;
-75- 709808/1211
(iii) bei Prüfungen auf eine luteolytische Wirkung [Man hysterektomiert die Ratte am 5» Tag der Trächtigkeit (Tag des
O-Spermanachweises)5 verabreicht die Testverbindung subkutan,
beginnend am 20 Tag nach der Hysterektomie? beobachtet die
Lutealperiode mittels Vaginalabstrichprüfungen und verabreicht die Verbindung jeden Tag, bis der erste Geschlechtszyklus beginnt.
Die Verbindung wird als wirksam angesehen t wenn der
erste Geschlechtszyklus innerhalb 5 Tagen beginnt.] eine 60-%ige luteolytische Wirkung mit 16-(3-Trifluormethylphenoxy)-17,18 f
19,20-tetranor-trans-A -PGFp^-methylester, l6-Phenoxy-17,18f
19,20-tetranor-trans-A2-PGF2a-methylester bzw. l6-(5-Chlorphenoxy)-17,18
f19,20-tetranor-trans-A -PGF^-methylester in
einer täglichen Dosis von 0,2, 0,1 bzw. O55 Ug/kg Körpergewicht
des Tieres sowie (iv) an der trächtigen weiblichen Ratte bei intravenöser Verabreichung am 20. Tag der Trächtigkeit mit
16-(3-Trifluormethylphenoxy)-17,18 9 19,20-tetranor-trans-A -
PGF2Q.-methylester f 16-Phenoxy-17,18 f 19,20-tetranor-trans-A PGF2cc-methylester
f 16- (3-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranortrans-Δ
-PGF2a-methylester bzw. l6-(3-Chlorphenoxy)-17,18,19,
20-tetranor-trans-A -PGFp-alkohol in einer Dosis von 50 9 2-5,
2 bzw. 5-10 μg/kg Körpergewicht des Tieres eine Stimulierung
der Uteruskontraktion. Die Prostaglandin-verbindungen vorliegender
Erfindung sowie deren Cyclodextrin-clathrate und nichttoxische Salze weisen f im Vergleich zu ihren Wirksamkeiten im
Hinblick auf die zuvor beschriebenen wertvollen Eigenschaften f
verhältnismässig geringe Wirksamkeiten bei der Einleitung von Durchfall auf. Beispielsweise beträgt die bei peroraler Verabreichung
zur Hervorrufung von Durchfall in 50% so behandelter
-76- 70 9808/1211
Mäuse erforderliche Dosis von 16-(3-Trifluormethylphenoxy)-r7,18,19,20-tetranor-trans-A
-PGF^-methylester^ 16-Phenoxy-
17}18,19,20-tetranor-trans-A2-PGF2a-methylester9 16- (3-Chlor-
2 phenoxy)-17,18,19 J20-tetranor-trans-A-PGF2cc-methylester bzw.
16- (3-Chlorphenoxy )-17 518,19 „ 20-tetranor-trans-A2-PGF2Q.-alkohol
1-5^ 0,47, 0,62 bzw. 0s74 mg/kg Körpergewicht des Tieres.
77 - 709808/121-1
2637333
Die nachfolgenden Bezugsbeispieie und Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Prostaglandin-analogen der
vorliegenden Erfindung. Dabei stehen 11IR", "NMR" bzw. 11DSC"
für "Infrarotabsorptionsspektrum", "kernmagnetisches Resonanzspektrum"
bzw. "Dünnschichtchromatographie". Bei Angabe von Lösungsmittelverhältnissen in chromatographischen Trennungen
sind dies Volumenverhältnisse.
Me thvl-9
cc,
15 oc-dihydr oxy-11 α- (2- tetrahydropyranyloxy) -16- (3-trifluormethylphenoxy)-17,18,19
,
20-tetranorprosta-cis-5,trans~13-dienoat
Man löst 481 mg wie unten beschrieben hergestelltes Methyl-9a-acetoxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-l5a-hydroxy-l6-(3-trifluormethy!phenoxy)-l7,18,19,20-tetranorprosta~cis-5,träns™
13-dienoat in 3,18 ml Methanol und rührt 2,5 Stunden bei 400C
mit 137 mg Kaliumcarbonat. Dann neutralisiert man das Reaktionsgemisch mit 1,69 ml ln-Salzsäure, verdünnt mit Aethylacetat,
wäscht die Lösung mit wässriger Natriumbicarbonatlösung
und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein ^ wobei man 447 mg der Titelverbindung
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = 0,2;
IR (flüssiger Film): ν; 3400, 2940, 2740, l600, 1500 und 980 cm"1;
NMR (CCl4-LOsung): δ; 7,7-6,9 (4H, m), 6,1-5,55 (2H, m) und
5,55-5sO (2H, m).
Das bei der obigen Arbeitsweise als Ausgangsstoff verwendete Methyl-9a-acetoxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-l5a~
hydr oxy-l6- ( 3-tr if luorme thylphenoxy ) -17 s 18 s 19 s 20-te tranorpr os ta-
-78- 709808/1211
cis-5,trans~13-dienoat wird wie folgt hergestellt?
Man gibt 24 g 3-Trifluormethylphenol, 19,2 g Aethylchloracetat,
22,5 g Natriumiodid und 20,8 g Kaliumcarbonat in 75 ml trockenes Aceton und erhitzt das Reaktionsgemisch 16
Stunden am Rückfluss. Dann giesst man in kalte wässrige
Salzsäurelösung, extrahiert mit Aethylacetat, wäscht die organischen Extrakte lait Wasser und wässriger Kochsalzlösung,
trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein
und reinigt den Rückstand durch Vakuumdestillation, wobei man 29,5 g Aethyl-(3-trifluormethylphenoxy)acetat mit folgenden
physikalischen Kennwerten erhält:
Siedepunkt: 122° bis 125°C/19 Torr;
Siedepunkt: 122° bis 125°C/19 Torr;
IR (flüssiger Film): v; 1750, 1590, 1330 und 1130 cm""1;
NMR (CCl4-LOsung): δ; 7,65-6,90 (4H5 m), 4,64 (2H, s), 4,25
(2H, q) und 1,25 (3H, t).
Man löst 33,0 g Dimethy1-methyIphosphonat in 260 ml
wasserfreiem Tetrahydrofuran und versetzt tropfenweise mit 131 ml 2n-n-Butyllithium in η-Hexan, wobei man die Temperatur
zwischen -60° und -55°C hält. Nach 30 Minuten Rühren gibt man 29,5 g wie oben beschrieben erhaltenes Aethyl-(3-trifluormethylphenoxy)-acetat
in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran dazu und rührt 1,5 Stunden bei .derselben Temperatur und danach
18 Stunden bei 00C. Man neutralisiert das Reaktionsgemisch
mit Essigsäure, engt bei vermindertem Druck ein, löst den Rückstand in wenig Wasser, extrahiert mit Diäthyläther, wäscht die
Aetherextrakte mit wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und unterwirft
den Rückstand zur Entfernung nicht umgesetzter Verunreinigungen
" 79 " . 709808/1211
einer Destillation bei 16O°C und 0,7 Torr Druck. Man
reinigt den gebildeten Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter "Verwendung von Aethylacetat/Cyclohexan
(5:1) als Eluiermittel, wobei man 26 g Dimethyl-2-oxo-3-(3-trifluormethylphenoxy)propylphosphonat
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:-
IR (flüssiger Film): v; 1730, 1590, 1450, 1050-1030 und 750 cm"1;.
NMR (CCl4-LOsung): δ; 7,50-6,70 .(4H, m),4,70 (2H, s), 3,65
(6H, d) und 3,10 (2H, d).
Man suspendiert 760 mg 65,l-%iges Natriumhydrid in
ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, versetzt die Suspension unter Rühren bei 30°C unter Stickstoff mit 9,3 g wie oben beschrieben
erhaltenem Dimethyl-2-oxo-3-(3-trifluormethylphenoxy)propylphosphonat
in 40 ml Tetrahydrofuran und rührt das Gemisch 30 Minuten.
Man gibt 4,5 g wie unten beschrieben hergestelltes la-Acetoxy-2a-(6-methoxycärbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-formyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)cyclopentan
in 15 ml Tetrahydrofuran dazu und rührt 5 Stunden bei 40 C. Dann säuert man das
Reaktionsgemisch mit Essigsäure an, versetzt mit Silikagel, ' filtriert das Gemisch, engt das Filtrat bei vermindertem Druck
ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Aethylacetat/Benzol (1:8) als
Eluiermittel, wobei man 2,66 g Methyl-9ä-acetoxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-OXO-16-(3-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprosta-cis-5,trans-13-dienoat
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Aethylacetat/Benzol = 1:8); Rf = 0,21;
DSC (Laufmittel Aethylacetat/Benzol = 1:8); Rf = 0,21;
_ so _
709808/1211
IR (flüssiger Film): ν; 1730, 1690, 1620, 1590 und 98O1Cm"1;
NMR (CCl4-LOsung): δ; 7,50-6,20 (6H, m), 5,50-4,75 (3Η, m),
4,62 (2H,s), 4,55-4,3 (IH, in), 3,55 (3Η, s) und 1,99 (3H, s).
Das "bei dem obigen Vorgehen als Ausgangsstoff verwendete
la-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ßformyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan
stellt man aus 2-0xa-3-oxo-6-syn-hydroxymethyl-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo-[.3»3»
θ] oktan [gemäß E.J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc., 92,
397, (1970) hergestellt] wie folgt her:...
Man rührt 190 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-hydroxymethyl-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo[3,3,0]oktan
in 1,5 Liter absolutem Methanol und 130 g Kaliumcarbonat eine Stunde bei Zimmertemperatur,
kühlt anschließend im Eisbad und neutralisiert mit Salzsäure. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat bei vermindertem
Drück eingeengt. Man wäscht den Rückstand mit Aethanol, gefolgt von Aethylacetat, und trocknet, wobei man 124 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-hydroxymethyl-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo[3,3,O]-oktan
als weiße Kristallite mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: ■
Schmelzpunkt: 1190C; '■·.... . IR (KBr-Preßling):v; 3350, 2970-2880, 1740, 1480, 1440, 1410,
1380, 1335,. 1305, 1270, 1205, 1100,. 1080, 1060, 1040, 1020,
1000 und 975 cm"1;
NMR ' (CDCl^- + Deutero-dimethylsulfoxyd-lösung):δ; 5,10-4,60
(IH, m), 4,29 (2Η, s), 4,13-3,77 (IH, m) und 3,38 (2HS d);
DSC (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol = 20:1); Rf = 0,27.
Man*löst 124 g wie oben beschrieben erhaltenes 2-0xa-3-oxo-6-syn-hydroxymethyl-7-anti"»hydroxy-cis-bicyclo-
'70 9808/1211
[3,3,o]oktan in 1,4 Liter absolutem Pyridin, kühlt auf -40°C
ab, versetzt tropfenweise mit 74 g Essigsäureanhydrid und rührt das Gemisch 5 Stunden bei -40°bis -200G und danach 16
Stunden bei O0C. Das Pyridin wird bei vermindertem Druck abgedämpft
und der Rückstand in 1 Liter Aethylacetat aufgelöst. Man gibt 200 g Natriumbisulfat dazu, rührt das Ganisch kräftig,
filtriert, engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter
Verwendung von Benzol/Aethylacetat (1:3) als Eluiermittel, wobei man 112 g Z-Oxa-S-oxo-ö-syn-acetoxymethyl-T-antihydroxy-cis-bicycloEs^jOJoktan
als farblose Nadeln mit folgenden physikalischen Kennwerten erhältj
Schmelzpunkt: 36° bis 37°C;
IR (KBr-Preßling):v; 3450, 2960, 2850, 1775, 1740, 1420, 1370,
1250, 1190, 1120, 1090, 1040 und 980 cm"1; NMR (CDC13-Lösung):6; 5,15-4,60 (IH, m), 4,3-3,75 (3H, m),
3,50 (IH, s) und 2,02 (3H, s);
DSC (Lauf mittel Methylenchlorid/Methanol = 20:1); Rf = 0,50.
Man löst 43 g wie oben beschrieben erhaltenes 2-0xa-3-oxo-6-syn-acetoxymethyl-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo[
3,3,0 ] oktan in 520 ml Methylenchlorid, versetzt mit 25 g 2,3-Dihydropyran
und 0,52 g p-Toluolsulfonsäure und rührt das Gemisch 20 Minuten
bei Zimmertemperatur. Man neutralisiert das Reaktionsgemisch mit wässriger Natriumbicarbonatlösung, verdünnt mit Aethylacetat,
wäscht mit Wasser, trocknet und engt bei vermindertem Druck ein,wobei man 56 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-acetoxymethyl-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3,3,0]oktan
als farbloses OeI mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
-82- 709808/1211
IR (flüssiger Film):v; 2950-2840, 1775, 1740, 1465, 144Ö,
1390-1340, 1240, 1180, 1140-1120, 1080, 1040 und 980 cm"1; NMR (CDC13-Lösung):6; 5,2-4,72 (IH, m), 4,72-4,30 (IH,.'m),
4,2-3,2 (5H, m) und 2,01 (3H, s);
DSC (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol = 20:1); Rf = 0,74.
Man löst 56 g des wie oben beschrieben hergestellten Acetyläthers in 900 ml Toluol, kühlt auf -600C ab, versetzt
mit 456 ml Diisobutylaluminiumhydridlösung in Toluol (25%
Gew./Vol.) und rührt das-Gemisch'20 Minuten bei derselben
Temperatur; zur Zerstörung'überschüssigen Diisobutylaluminiumhydrids
gibt man wässriges Methanol dazu. Man filtriert den entstandenen Niederschlag ab, trocknet das
Filtrat und engt es bei vermindertem Druck ein, wobei man 35,2 g 2-Oxa-3-hydroxy-6-syn-hydroxymethyl-7-anti-(2-tetra- ■
hydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3,3,0]oktan als farbloses OeI
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: IR (flüssiger Film):v; 3400, 2940-2860, 1465-1440, 1380, 1355,
1325, 1260, 1200, 1140, 1120, 1075 und 1020'cm"1;..
DSC (Laufmittel Aethylacetat); Rf = 0,25. ·
Man suspendiert 37,6 g 63,5-^iges Natriumhydrid in
400 ml Dirnethylsulfoxyd und rührt 1,5 Stunden bei 700C, wobei
man Natriummethylsulfinylmethylid erhält. Man läßt das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abkühlen und gibt es
dann tropfenweise zu der Lösung von 226 g (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid
in 460 ml Dimethylsulfoxyd, wobei man die Reaktionstemperatur im Bereich 20°bis 25°C hält.
Man'versetzt das obige Reaktionsgemisch mit der Lösung von 35,2 g wie oben beschrieben hergestelltem 2-0xa-
- 83 - 709808/1211
3-hydroxy-6-syn-hydroxymethyl-7-anti- (2-tetrahydropyranyloxy) cis-bicyclo[3,3,0]oktan
in 90 ml Dimethylsulfoxyd und rührt 1,5 Stunden bei 35°bis 400C. Das Reaktionsgemisch wird dann in
6 Liter Eiswasser gegossen und ifeutralstoffe durch Extraktion mit Aethylacetat/Diäthyläther (1:1) entfernt. Man säuert die
wässrige Schicht mit gesättigter wässriger Oxalsäurelösung auf pH 2 an, schüttelt mit Diäthyläther/n-Pentan (1:1) aus,
wäscht die organische Schicht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und säulenchromatographiert
den Rückstand über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Methanol (10:1) als Eluiermittel, wobei man 35 g 2a-(
6-Carboxyhex-cis-2-enyl) ^ß-hydroxymethyl^a- ( 2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-la-ol
als farbloses OeI mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: ·
IR (flüssiger Film):v; 3400, 2940-2860, -2300, 1710, 1450,
1435, 1400, 1355, 1245, 1200, 1140, 1120, 1075 und 1025 cm"1;
NMR (CDCl3-Lo sung) : δ; 6,20 (3H, s), 5,50-5,10 (2H,. m),
4,75-4,36 (IH, m), 4,24-3,85 (2H, m) und 3,85-3,0 (4H, m);
DSC (Laufmittel Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 10:2:1);.Rf = 0,53.
Man versetzt die Lösung von 18,8 g wie oben beschrieben erhaltenem 2a-(6-Carboxyhex-cis-2-enyl)-3ß-hydroxymethyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-la-ol
in 130 ml Diäthyläther unter Kühlung im Eisbad mit frischbereiteter ätherischer Diazomethanlösung, bis das Reaktionsgemisch eine
schwachgelbe Färbung zeigt. Man engt das Reaktionsgemisch im Vakuum ein und säulenchromatographiert den Rückstand über
Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Aethylacetat (2:1)
-84- 709808/1211
als Eluiermittel, wobei man 15,4 g 2a-(6-Methoxycarbonyl-hexcis-2-enyl)-3ß-hydroxymethyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-la-ol
als farbloses OeI mit folgenden physikalischen
Kennwerten erhält: ■ ;
IR (flüssiger Film):vj 3450, 2950, 2870, 1740, 1440, 1360,
1325, 1250, 1200, 1140, 1120, 1080 und 1025 cm"1!
NMR (:CDCl3-LOsung): δ; 5,55-5,00 (2H, m), 4,78-4,30 (IH, m),
4,20-3,06 (6H, m), 3,55 (3H, s) und 2,97 (2H, s); DSC (Laufmi ttel Methylenchlorid/Methanol = 19:1); Rf = 0,43.
Man löst 13,1 g wie oben beschrieben erhaltenes 2a-(6-Methoxycarbönylhex-cis-2-enyl)-3ß-hydroxymethyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-la-ol
in 250 ml absolutem Methylenchlorid und versetzt mit 25 ml Pyridin. Die Luft im Apparat wird durch Stickstoff verdrängt und der Inhalt auf
-20 C abgekühlt. Man versetzt die Lösung, tropfenweise unter Rühren mit der Lösung von 5,1 ml Trimethylchlorsilan in
30 ml Methylenchlorid und rührt 30 Minuten bei derselben Temperatur weiter. Eine Probe des so erhaltenen Produkts
besitzt den folgenden physikalischen Kennwert: DSC (Lauf mittel Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = 0,61.
Man versetzt das obige Reaktionsgemisch tropfenweise mit der Lösung von 2,9 ml Acetylchlorid in 20 ml Methylenchlorid
und rührt 30 Minuten bei Zimmertemperatur. Hierauf werden 2 ml Aethanol zugegeben, um überschüssiges Acetylchlorid
zu zerstören. Man neutralisiert das Pyridin im Reaktionsgemisch
durch Zugabe von 50 g Natriumbisulfat, filtriert den
entstandenen Niederschlag ab und engt das Filtrat bei vermindertem
Druck eiil, wobei man einen Rückstand mit folgendem
-85- 709808/1211
physikalischen Kennwert erhält: .
DSC (Lauf mittel Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = 0,82.
Man löst den Rückstand in 300 ml Aethylacetat, versetzt
mit 100.ml gesättigter wässriger Oxalsäurelösung und rührt kräftig bei Zimmertemperatur. Man trennt die organische ·
Schicht ab, wäscht nacheinander mit Wasser, wässriger Natriumbisulfatlösung,
Wasser und wässriger Kochsalzlösung, trocknet mit Natriumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei
man 13,7 g Rohprodukt erhält. Das Rohprodukt wird unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat (3Jl) als Eluiermittel über Silikagel säulenchromatographiert,
wobei man 7,45 g la-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3
ß-hydröxymethyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan,
2,40 g la-Hydroxy-2oc~(6-methoxycarbonylhe3C-cis-2-enyl)-3
ß-hydr oxymethyl-4a- (2-tetrahydropryanyloxy)-cyclopentan,
720 mg la-Hydroxy-2a-(6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-acetoxymethyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan
sowie 1,45 g la-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-acetoxymethyl-4a-(
2-te trahydropyranyloxy) -cyclopentan erhält.
la-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-hydroxymethyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan
besitzt die folgenden physikalischen Kennwerte: IR (flüssiger Film):v; 3450, 3000, 2950, 2870, 1740, 1440,
1380, 1330, 1250, 1200, 1160, ll40, 1080, 1030, 980, 920, 875 und 815 cm;
NMR (CDCl3-LOSUQg): δ; 5,45-5,27 (2H, m), 5,16-4,92 (IH, m),
4S76-4,46 (IH, m), 4,27-3,96 (IH, m), 3,67 (3H, s), 2,98-2,64
(IH, m) und 2,05 (3H, s);
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = 0,27.
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = 0,27.
- 86 - 7 0 9 8 0 8/1211
Unter Stickstoff löst man 4,4 ml Pyridin in 80 ml Methylenchlorid, gibt unter Rühren 2,88 g Chromtrioxyd dazu
und rührt dann 15 Minuten. Das Reaktionsgemisch wird mit 12 g Infusorienerde und anschließend mit der Lösung von 956 mg wie *
oben beschrieben hergestelltem la-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonylhex-cis-2t-enyl)-3ß-hydroxymethyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan
in 20 ml Methylenchlorid versetzt. Nach 10 minütigem Rühren werden 20 g Natriumbisulfat zum Reaktionsgemisch
gegeben und noch 10 Minuten weitergerührt. Man filtriert den.
entstandenen Niederschlag ab, engt das FiItrat bei vermindertem
Druck ein und säulenchromatographiert den Rückstand über
Silikagel unter Verwendung von BenzoVAetäiylacetat (5:1) als Eimermittel,
wobei man 768 mg la-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonylhex-.cis-2-enyl)-3ß-formyl-4oc-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan
als farbloses OeI mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: . '
IR (flüssiger Film):v; 3000, 2950, 2860, 2725, 1740, 1440,
■1380, 1325, 1255, 1200, 1165, 1140, 1085/1030, 980, 920, 880 und 820 cm j .
NMR (CDCl^-Lösung): δ; 9,85-9,68 (IH, m), 5,45-4,96 (IH, m),
4,68-4,48 (IH, in), 4,48-4,25 (IH, m), 3,67 (3H, s) und
2,08 (3H, s); , ■:
DSC (Lauf mittel Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = 0,66.
Man versetzt die Lösung von 1,04 g wie oben beschrieben hergestelltem· Methyl-ga-acetoxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-OXO-16-(3-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprostacis-5,trans-13-dienoat
in 20 ml Methanol vorsichtig mit 195 Natriumborhydrid, wobei man die Temperatur bei -500C hält.
■".8?- 709808/1211
Nach 20 Minuten wird das Gemisch mit Essigsäure neutralisiert und das Methanol bei vermindertem Druck abgedampft. Man
extrahiert das entstandene Gemisch mit Aethylacetat, wäscht die organischen Extrakte mit wässriger Natriumbicarbonatlösung/
Wasser und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand
durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Aethylacetat/Benzol (1:4) als Eluiermittel, wobei
man 247 mg Methyl-9a-acetoxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-l5ahydroxy-16-(3-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprostacis-5,trans-13-dienoat
und 288 mg von dessen 15ß-Hydroxyisomer
sowie 370 mg eines Gemisches davon, mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Aethylacetat/Benzol = 1:2);
I5ä-Hydroxyverbindung: Rf = 0,42;
I5ß-Hydroxyverbindung: Rf = 0,47;
I5ß-Hydroxyverbindung: Rf = 0,47;
IR (flüssiger Film): ; 3420, 1730, 1570, 1440 und 980 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung): δ; 7,60-7,00 (4H, m), 5,95-5,65 (2H, m),
5,60-5,25 (2H, m), 5,25-4,95 (IH, m), 4,80-4,40 (2H, m), 4,02
(2H, d), 3,68 (3H, s) und 2,08 (3H, s).
Methvl-2-"phenylseleno-9a>
l5a-dihydroxv-lla-( 2-tetrahvdropyranyloxy)-16-(3-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprosta-cis-5,trans-13-dienoat
Man kühlt die Lösung von 0,391 ml Diisopropylamin in 7 ml Tetrahydrofuran auf -78°C, versetzt tropfenweise mit 2,08
ml l,35m-n-Butyllithiumlösung in η-Hexan und rührt 15 Minuten
bei -78°C, wobei man Lithiumdiisopropylamid erhält. Man
7 09808/1211
versetzt die Lithiumdiisopropylaminlösung bei -780C tropfenweise
im Verlauf von 10 Minuten mit 447 mg gemäss Bezugsbei-'spiel
1 hergestelltem Methyl-9a,l5a-dihydroxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-(3-trifluormethy!phenoxy)-17,18,19,20-'
tetranorprosta-cis-5,trans-13-dienoat in 3 ml Tetrahydrofuran und rührt 20 Minuten bei derselben Temperatur,, Das Reaktionsgemisch wird bei -780C tropfenweise mit der Lösung von 920 mg
Diphenyldiselenid in 4 ml Tetrahydrofuran versetzt und 1. Stunde weitergerührt. Dann giesst man das Reaktionsgemisch
in .wässrige Ammoniumchloridlösung, extrahiert mit Aethylacetat,
wäscht den Extrakt mit ¥asser, In-Salzsäure, wässriger Natriumbicarbonatlösung
und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt
den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat (5:1) Ills Eluiermittel, wobei
man 219 mg der Titelverbindung mit folgendem physikalischen Kennwert erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = 0,3.
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = 0,3.
Methvl-9α,15α-dihydroxv-lla-(2-tetrahvdropvranyloxy)-16-(3-trifluormethylphenoxy)-17718,19
,
20-tetranorprosta-trans-2,cis-5,trans-13-trienoat
Man löst 219 mg gemäss Bezugsbeispiel 2 hergestelltes
Methyl-2-phenylseleno-9a,15 a-dihydröxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-l6-(3-trifluormethy!phenoxy)-17,18,19,20-tetranorprostacis-5,trans-13-dienoat
in 8 ml eines Gemisches aus Aethylacetat und Tetrahydrofuran (1:1) und rührt 40 Minuten bei 3O0C mit
0,191 ml 30-%igem Wasserstoffperoxyd. Dann giesst man das
7 0 9 8 0 8/1211
Reaktionsgemisch in Wasser, wäscht mit wässriger Natriumcarbonatlösung,
Wasser und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man
198 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = 0,18;
IR (flüssiger Film): v; 3400, 2440, 1730, 1660, 1600, 1500 und 980 cm"1;
NMR (CCl^-Lösung): δ; 7,6-6,3 (5H, m) und 6,2-5,0 (5H, m).
NMR (CCl^-Lösung): δ; 7,6-6,3 (5H, m) und 6,2-5,0 (5H, m).
Methyl-9a, 11a, 15 a-trihydroxy-16- (3-tr if luormethylphenoxy) -17»18,19 , 20-tetranorprosta-trans-2,cis-5,trans-13-trienoat
[bzw» l6-(3-Trifluormethy!phenoxy)-17,18,19 , 2Q-tetranor-trans-Δ -PGFq^-methylester]
Man rührt die Lösung von 198 mg gemäss Beispiel 1 hergestelltem Methyl-9 α, 15 ct-dihydr oxy-lla- ( 2- tetrahydr opyranyloxy) 16-(3-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprosta-trans-2,cis-5,trans-13-trienoat
in 5 ml Tetrahydrofuran 1 Stunde bei 40°C mit 2 ml In-Salzsäure. Dann giesst man das Reaktionsgemisch in Wasser, extrahiert mit Äethylacetat, wäscht den
Extrakt mit Wasser und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt
den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Aethylacetat/Cyclohexan (1:1) als Eluiermittel,
wobei man 64 mg der Titelyerbindung mit folgenden physikalischen Kenwerten erhält:
DSC (Laufmittel Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 10:2:1);
Rf = 0,21;
- 90 -
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IR (flüssiger Film): ν; 3350, 2900, 1720, 1660, l600, 1500 und
980 cm"1;
MR (CDCl^-Lösung): δ; 7,50-7,08 (4H, m), 6,42 (IH, dt), 5,80
(IH, d), 5,77-5,60 (2H, m), 5,60-5,20 (2H, m) und 4,65-4,35
(IH, m).
BEZUGSBEISPIEL 3 "
Methyl-9a,I5a-dihydroxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-cis-5,trans-13-dienoat
Man löst 701 mg wie unten beschrieben hergestelltes Methyl-9 a-acetoxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-15 a-hydroxy-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-cis-5,trans-13-dienoat
in 8 ml Methanol und rührt eine Stunde bei 50°C mit 200 mg Kaliumcarbonat.
. Dann neutralisiert man das Reaktionsgemisch mit Essigsäure, verdünnt mit Aethylacetat, wäscht die Lösung mit
Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösungund wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt bei vermindertem
Druck, wobei man 655 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 1:1); Rf = 0,38;"
IR (flüssiger Film): ν; 3450, 2940, 2860, 1730, 1595, 1580, 1485, 1425·, 1240, 1165, 1125, 1065, 1030 und 965 cm"1;
NMR (CDCl3-LOsung): δ; 7,65-6,60 (5H, m), 5,90-5,56 (2H, m),
5,56-5,20 (2H, m), 4,95-4,30 (2H, m) und 4,3Q-3,20 (9H, m).
Das bei der obigen Arbeitsweise als Ausgangsstoff
verwendete Methyl-9oc-acetoxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-15ahydroxy-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-cis-5,trans-13-dienoat
wird wie folgt.hergestellt:
Man löst 40,1 g Dimethy1-methylphosphonat in 200 ml
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wasserfreiem Tetrahydrofuran und versetzt tropfenweise mit 154 ml 2n-n-Butyllithiumlösung in η-Hexan, wobei man die
Temperatur zwischen -60° und -700C hält. Nach 20 Minuten
Rühren werden 15 g Aethylphenoxyacetat in SO ml Tetrahydrofuran der Lösung zugesetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch 2
Stunden bei derselben Temperatur und dann über Nacht bei Zimmertemperatur, neutralisiert mit Essigsäure, engt bei vermindertem
Druck ein, löst den Rückstand in wenig Wasser, extrahiert mit Diäthyläther, wäscht die·Aetherextrakte mit wässriger Kochsalzlösung,
trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Vakuumdestillation,
wobei man 18,9 g Dimethyl^-oxo-J-phenoxypropylphosphonat mit
folgenden physikalischen Kennwerten erhält: Siedepunkt: 145° bis l50°C/0,l Torr;
IR (flüssiger Film): v; 2950, 1740, 1600, 1500, 1250 und 1040 cm ;
NMR (CDCl3-LOsung): δ,- 7,60-6,50 (5H, m), 5,00-4,40 (2H, s breit),
4,10-3,55 (6H, d) und 3,55-2,80 (2H, d).
Man suspendiert 1,1 g 65,l-%iges Natriumhydrid in 200
ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, versetzt die Suspension unter Rühren bei 30 C unter Stickstoff mit 7,83 g wie oben beschrieben
hergestelltem Dirnethyl-2-oxo-3-phenoxypropylphosphonat in 100
ml Tetrahydrofuran und rührt das Gemisch 30 Minuten.
Man gibt 4,0 g gemäss Bezugsbeispiel 1 hergestelltes
la-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-formyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan
in 200 ml Tetrahydrofuran dazu und rührt 3,5 Stunden bei 40°C. Dann säuert man das
Reaktionsgemisch mit Essigsäure an, gibt Silikagel dazu,
y 709808/1211
filtriert, engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch.Säulenchromatographie über Silikagel
unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat (6:1) als Eluiermittel, wobei man 3,82 g Methyl-9a-acetoxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-l5-oxo-l6-phenoxy-17,18,
.19,20-tetranorprosta-cis-5, trans-13-dienoat
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Lauf mittel Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = 0,71;
IR (flüssiger Film): v; 2950 > 1740, 1600, 1500, 1380 und
1250 cm"1; -
EMR (CDCl5-LOsung): δ; 7,90-6,20 (7H, m), 5,80-4,90 (3H, m),
4,90-4,35 (3H, m) und 4,35-3,10 (6H, m).
Man versetzt die Lösung von 3,82 g wie oben beschrieben hergestelltem Methyl-9oc-acetoxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-l5-oxo-l6-phenoxy-l7,18,19,20-tetranorprosta-cis-5,trans-13-dienoat
in 50 ml Methanol vorsichtig mit 825 mg Natriumborhydrid, wobei man die Temperatur bei -40° bis -30 C hält. Nach 30
Minuten wird das Gemisch mit Essigsäure neutralisiert und das
Methanol bei vermindertem Druck abgedampft. Man extrahiert das entstandene Gemisch mit Aethylacetat, wäscht die organischen
Extrakte mit wässriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und "wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt
bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von
Aethylacetat/Benzol (1:4) als Eluiermittel, wobei man 1,42 g Methyl-9 a-acetoxy-lla- ( 2-tetrahydropyranyloxy) -15 oc-hydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-cis-5,
trans-13-dienoat und 1,26 g von dessen 15ß-Hydroxyisomer, sowie 870 mg eines
Gemisches davon, mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
- 93 -
709808/121
DSC (Laufmittel Aethylacetat/Benzol = 1:2);
I5a-Hydroxyverbindung: Rf = 0,42;
15a-Hydroxyverbindung: Rf = 0,51;
IR (flüssiger Film): v; 3420, 1735, 1570, 1440 und 980 cm"1;
NMR (CDCl^-Lösung): δ; 7,65-7,00 (5H, m), 5,95-5,62 (2H, m),
5,60-5,23 (2H, m), 5,23-4,94 (IH, m), 4,85-4,40 (IH, m),
4,40-3,25 (5H, m), 3,70 (3H, s), 3,12 (2H, d) und 2,08 (3H," s).
Methyl-9a,11a,15 a-tris(2-tetrahydropyranyloxy)-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-cis-5,trans-13-dienoat
Man versetzt die Lösung von 647 mg gemäss Bezugsbeispiel
3 hergestelltem Methyl-9a,15a-dihydroxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-cis-5,trans-13~dienoat
in 10 ml Methylenchlorid mit 3 mg p-Toluolsulfon- ·
säure und 0,4 ml 2,3-Dihydropyran, rührt 30 Minuten bei Zimmertemperatur
und neutralisiert dann mit wässriger Natriumbicarbonatlösung.
Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit Aethylacetat, wäscht mit Wasser und wässriger Kochsalzlösung,,
trocknet über Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über
Silikagel unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat (6:1) als Eluiermittel, wobei man 735 mg der Titelverbindung mit folgenden
physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Lauf mittel Benzol/Aethylacetat = 1:1); Rf = 0,65;
IR (flüssiger Film): v; 2940, 2865, 1740, 1600, 1585, 1495,
1450, 1435, 1355, 1245, 1200, 1130, 1075, 1020 und 980 cm""1;
NMR (CCl4-Lösung): δ; 7,50-6,45 (5H, m), 5,90-5,05 (4H, m),
4,95-4,20 (4H, m) und 4,20-2,95 (13H, m).
- 94 -
70 9 808/1211
' BEZUGSBEISPIEL 5
Methyl-2-phenylseleno-9oc rlla f15cc-tris (2-tetrahydropyranyloxy )-l6-phenoxy-17,18 f19r 20-tetranorprosta-cis-5 T trans-13-dienoat
Man kühlt die Lösung von 0,27 ml Diisopropylamin in 10 ml Tetrahydrofuran auf -78°C, versetzt tropfenweise mit
1,2 ml 1 ,.4m-n-Butyllithiumlösung in η-Hexan und rührt 15 Minuten
bei -780C? wobei man Lithiumdiisopropylamid erhält. Man versetzt
die Lithiumdiisopropylamidlösung bei -780C tropfenweise
mit 723 mg gemäss Bezugsbeispiel 4 hergestelltem Methyl-9a,lla,-15a-tris
(2-tetrahydropyranyloxy)-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-cis-5,trans-13-dienoat
in 10 ml Tetrahydrofuran und rührt 20 Minuten bei derselben Temperatur. Das Reaktionsgemisch wird bei -78°C tropfenweise mit der Lösung von 530 mg
Diphenyldiselenid in 8 ml Tetrahydrofuran versetzt und 30 Minuten bei -780C und weitere 30 Minuten bei Zimmertemperatur
gerührt.. Dann säuert man das Re akti ons gemisch mit verdünnter
Salzsäure an, extrahiert mit Aethylacetat3 wäscht den Extrakt
mit Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat, engt bei vermindertem
Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat
(9:1) als Eluiermittel', wobei man 665 mg der Titelverbindung
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 3:1); Rf = 0,63; '
IR (flüssiger Film): v; 2950, 2880, 1740, 1602, 1590, 1495,
1438, 1355, 1250, 1200, 1135, 1075, 1020 und 980 cm"1; NMR (CCl4-Lösurig): δ;.7,80-6,60 (lOH, m), 6,00-5,03 (4H, m),
5,03-4,32 (4H, m) und 4,32-3,05 (13H, m).
" 95 "" · 709808/121 1
26
Methyl-9a f 11a f 15«-tris (2-tetrahydropyranyloxy )-l6-phenoxy-17,18 T-19
20-tetranorprosta-trans-2f cis-5 f trans-13-trienoat
Man löst 665 mg gemäss Bezugsbeispiel 5 hergestelltes
Methyl-2-phenylseleno-9a s11α,15α-tris(2-tetrahydropyranyloxy)-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-cis-5,trans-13-dienoat
in 10 ml eines Gemisches aus Aethylacetat und Methanol (3:2) und rührt die Lösung eine Stunde bei 300C mit 0^7 ml 30-%igem
Wasserstoffperoxyd. Dann verdünnt man das Reaktionsgemisch
mit Aethylacetat, wäscht mit Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung
und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat,
engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung
von Benzol/Aethylacetat (9:1) als Eluiermittel, wobei man
392 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 3:1); Rf = 0,58;
IR (flüssiger Film):v ; 2940, 2860, 1725, 1650, 1600, 1585,
1490, 1435, 1325, 1245, 1200, 1130, 1075, 1030, 1020 und 980 cm"1;
NMR (CCl4-Lösung): δ; 7,75-6,50 (6H, m), 6,20-5,15 (5H, m),
5f10-4 40 (4H, m), 4,40-3,18 (13H, m) und 3,18-2,75 (2H, m).
Methyl-9a.11«.lSa-trihydroxy-ie-phenoxy-l?.18.19.20-tetranorprosta-trans-2fcis-5.trans-15-trienoat [bzw. 16-Phenoxy-17.18p -19". 20-tetranor-trans-A -PGFp
-methylester]
Man löst 390 mg gemäss Beispiel 3 hergestelltes Methyl-9a,Ha,15a-tris(2-tetrahydropyranyloxy)-l6-phenoxy-17,18,19,20-
- 96 -
709808/1211
tetranorprosta-trans-2,cis-5,trans--13--trienoat in einem Gemisch
aus 0,5 ml Tetrahydrofuran und 5 ml 65-%iger wässriger Essigsäure
und rührt eine Stunde bei 600C. Dann verdünnt man das
Reaktionsgemisch mit Aethylacetat,' wäscht mit Wasser, wässriger
Natriumbicarbonatlösung und wässriger Kochsalzlösung, trocknet
über Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter
Verwendung von Cyclohexan/Aethylacetat (2:3) als Eluiermittel',
wobei man 171 mg der Titel verbindung mit folgenden physikalischen
Kennwerten erhält:'
DSC (Laufmittel Aethylacetat); Rf = 0,30; IR (flüssiger Film):ν ; 3400, 3020, 2940, 1725, 1655, 1600, 1590, 1495, 1435, 1335, 1280, 1250, 11-75, 1080," 1045 und 975 cm"1;
DSC (Laufmittel Aethylacetat); Rf = 0,30; IR (flüssiger Film):ν ; 3400, 3020, 2940, 1725, 1655, 1600, 1590, 1495, 1435, 1335, 1280, 1250, 11-75, 1080," 1045 und 975 cm"1;
NMR (CDC13-Lbsung): δ; 7,45-6,66 (6H, m), 5,96-5,20 (5H, m),
4,63-4,35 (IH, m), 4,25-3,78 (4H, m), 3,69 (3H, s) und
2,95 (2H, t).
Methyl-9a
1
15«-dihydroxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-J6-(3-chlorphenoxy)-17f18 f19 r 20-tetranorprosta-cis-5 f trans-13-dienoat
Nach der gleichen Arbeitsweise wie in Bezugsbeispiel 3 beschrieben erhält man 776 mg der Titelverbindung aus 845 mg
wie unten beschrieben hergestelltem Methyl-9oc-acetoxy-lloc-(2-tetrahydropyranyloxy
)-15oc-hydroxy-l6- (3-chlorphenoxy)-17,18,19 ,-20-tetranorprosta-cis-5,trans-13-dienoat
und 250 mg Kaliumcarbonat in 10 ml Methanol. Die Titelverbindung weist folgende physikalische Kennwerte auf:
DSC (Laufmittel Ben-zol/Aethylacetat = 2:1); Rf = O',28;
DSC (Laufmittel Ben-zol/Aethylacetat = 2:1); Rf = O',28;
- 97 -
709808/1211
IR (flüssiger Film)? ν ; 3450, 2950, 2870, 1740, 1600, 1580,'
1480, 1435, 1250, 1135, 1075, 1030 und 975 cm"1; NMR (CCl^-Lösung): δ; 7,45-6,50 (4H, m), 5,90-5,50 (2H, m),
5,50-5,05 (2H, m), 4,95-4,20 (2H, m), 4,20-3,10 (9H, m) und
2,90 (2H, s). ·
Das bei der obigen Arbeitsweise als Ausgangsstoff verwendete Methyl-goc-acetoxy-lla- (2-tetrahydropyranyloxy )-15ochydroxy-16-(3-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprosta-cis-5,-trans-13-dienoat
wird wie folgt hergestellt:
Man tropft 25,6 g 3-Chlorphenol zu einer aus 4 g
Natrium und 150 ml Aethanol bereiteten Natriumäthoxydlösung. Nach 30 Minuten Rühren bei Zimmertemperatur versetzt man tropfenweise
bei Zimmertemperatur mit 16 g Aethylbromacetat und erhitzt das Reaktionsgemisch eine Stunde am-Rückfluss. Dann
engt man bei vermindertem Druck ein, verdünnt den Rückstand mit
Aethylacetat, wascht mit ln-Natronlauge, Wasser und wässriger
Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 9,2 g Aethyl-(3-chlorphenoxy)-acetat
mit folgendem physikalischen Kennwert erhält: NMR (CCl4-Lösung): δ; 7,3-6,5 (4H, m), 4,50 (2H, s), 4,19
(2H, q) und 1,26 (3H, t).
Man löst 16 g Dimethyl-methylphosphonat in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und tropft dann 100 ml 1,3m-n-Butyllithiumlösung
in η-Hexan dazu, wobei man die Temperatur auf -600C hält. Nach 15 Minuten Rühren werden 11,9 g wie oben
beschrieben erhaltenes Aethyl-(3-chlorphenoxy)acetat in 60 ml
wasserfreiem Tetrahydrofuran zur Lösung gegeben. Man rührt das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei -700C und danach Übernacht
-98- 709808/1211
"bei 4 Cf säuert mit Essigsäure auf pH 4 an, engt bei vermindertem
Druck ein, verdünnt den Rückstand mit Diäthyläther, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei
vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Vakuumdestillation,
wobei man 12,0 g Dimethyl-2-oxo-3-(3-chlorphenoxy)propylphosphonat
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
Siedepunkt: 175° bis 180°C/0,l bis 0,05 Torr; NMR (CCl4-Lösung): δ; 7,35-6,5 (4H, m), 4,70 (2H, s), 3,72
(6H, d) und 3,18 (2H, d). '
Man suspendiert 1,03 g 63-%iges Natriumhydrid in 120 ml
wasserfreiem Tetrahydrofuran', versetzt die Suspension unter Rühren bei 300C unter Stickstoff mit 8,76 g wie oben beschrieben
hergestelltem Dimethyl-2-oxo-3-(3-chlorphenoxy)propylphosphonat
in 40 ml Tetrahydrofuran und rührt das Gemisch 20 Minuten.
Man gibt 4,16 g gemäss Bezugsbeispiel 1 hergestelltes la-Acetoxy-2oc~ (ö-niethoxycarbonylhex-cis-^-enyl )-3ß-f ormyl-4oc-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan
in 40 ml Tetrahydrofuran dazu und rührt Γ,5 Stunden bei 3O0C, eine Stunde bei 45°C und
2 Stunden bei 600C. Dann säuert man "das Reakti ons gemisch
mit Essigsäure an, versetzt mit Silikagel, filtriert, engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand
durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Aethylacetatgemischen (20:1, 15:1, 10:1 und 8:1)
als Eluiermittel, wobei man 2,94 g Methyl-9a-acetoxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-l5-0X0-16-(3-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprosta-cis-5,trans-13-dienoat
mit folgenden physika-
- 99 - .70 9808/1211
lischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = 0,78;
IR (flüssiger Film):ν ; 3000, 2930; 2850, 1740, 1695, 1β25,
1600, 1585, 1480, 1250, 1050, 980, 780 und 700 cm"1;
MR (CDC13-Lösung): δ; 7,45-6,4 (6H, m), 5,7-5,25 (2H, m),
5,25-5,0 (IH, m), 4,80 (2H, s), 4,75-4,4 (IH, m), 3,70 (3H, s)
und 2,10 (3H, s).~
Man versetzt die Lösung von 2,87 g wie oben beschrieben hergestelltem Methyl-9a-acetoxy-lla- (2-tetrahydropyranyloxy)-15-0X0-16-(3-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprosta-cis-5,-trans-13-d.ienoat
in 50 ml eines Gemisches aus Methanol und Tetrahydrofuran (1:1) vorsichtig mit 760 mg Natriumborhydrid,
wobei man die Temperatur bei -40° bis -45°C hält. Nach
10 Minuten wird das Gemisch mit Essigsäure auf pH 4 angesäuert und bei vermindertem Druck eingeengt. Den Rückstand verdünnt
man mit Aethylacetat, wäscht mit wässriger Natriumbicarbonatlösung,
Wasser und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und
reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat (3:1) als Eluiermittel,
wobei man 1,05 g Methyl-9a-acetoxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-15oc-hydroxy-l6-(3-chlorphenoxy
)-17,18,19,20-tetranorprosta-cis-5,trans-13-dienoat
sowie 1,16 g von dessen 15ß-Hydroxyisomer erhält.
Die 15a-Hydroxyverbindung weist folgende physikalische
Kennwerte auf:
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = 0,38;
(15ß-Hydroxyisomer:· Rf = 0,45);
"10°" 709808/1211
IR (flüssiger Film):ν ; 3430, 2925, 2850, 1740, 1600, 1585,
980, 780 und 700 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung): δ; 7,4-6,7 (4M, m), 5,95-5,65 (2Η, m),
5,65-5,3 (2H,m), 5,3-4,9 (IH, m), 4,9-4,4 (2H, nt), 4,0 .
(2H, d)," 3,72 (3H, s) und 2,10 (3H, s).
■ . BEZUGSBEISPIEL 7
Methyl-9atll«r15a:-tris(2-tetrahydropyranyloxy)-l6-(3-chlorphenoxy )-17', 18
1
19 f 20-tetranorprosta-cis-5 f trans-13-dienoat
Nach der gleichen Arbeitsweise wie in Bezugsbeispiel 4
beschrieben erhalt man 1063 mg rohe Titelverbindung aus 77.6 mg
gemäss Bezugsbeispiel 6 hergestelltem Methyl-9a,15oc-dihydroxylla-(2-tetrahydropyränyloxy)-l6-(3-chlorphenoxy)-17,18,19,20-
· tetranorprosta-cis-5,trans-13·-dienoat. Man reinigt das Rohprodukt
durch Säulenchromatögraphie über Silikagel unter Verwendung von B'enzpl/Äethyiacetat C9:l) als Eluiermittel, wobei
man 937 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen •Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = O152;
IR (flüssiger Film):ν ; 2950, 2870, 1740, 1600, 1580,-1480, 1450, 1440, 1355, 1255, 1200, 1160, 1135, 1080, 1035, 1025
und 980 cm"*1;
NMR (CCl4-LOSiHIg): δ; 7,45-6,50 (4H, m), 5,95-5,10 (4H, m), ·
5,00-4,30 (4H, m) und 4,30-3,05 (13H? m>.
Methyl-^-phenylseleno-goc r 11a f 15cc-tris (2-tetrahydropyranyloxy )-16-(3-chlorphenoxy)-17 f18 f19 r 20-tetranorprosta-cis-5 r trans-13-dienoat
Man kühlt die Lösung von 0,45 ml Diisopropylamin in
-101~ 709808/1211
10 ml Tetrahydrofuran auf -78°C, versetzt tropfenweise mit 2 ml r^Am-n-Butyllithiumlösung in η-Hexan und rührt 15 Minuten
bei -780C, wobei man Lithiumdiisopropylamid erhält. Man
versetzt die Lithiumdiisopropylamidlösung bei" -780C tropfenweise
mit 937 mg gemäss Bezugsbeispiel 7 hergestelltem Methyl-Sa
f 11a ,15a-tris (2-tetrahydropyranyloxy )-l6- (3-chlorphenoxy )-17, lS^^O-tetranorprosta-cis-Sjtrans-lJ-dienoat
in 7 ml Tetrahydrofuran und rührt 20 Minuten bei derselben Temperatur. Das Reaktionsgemisch wird bei -780C tropfenweise mit der Lösung
von 900 mg Diphenyldiselenid in 5 ml Tetrahydrofuran versetzt und 30 Minuten bei -78°C sowie weitere 30 Minuten bei Zimmertemperatur
gerührt. Dann säuert man mit verdünnter Salzsäure an, extrahiert mit Aethylacetat, wäscht den Extrakt mit
Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und wässriger Kochsalzlösung^
trocknet über Natriumsulfat, engt bei vermindertem
Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat (9:1)
als Eluiermitter, wobei man 736 mg der Titelverbindung mit
folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 3:1); Rf = 0,57;
IR (flüssiger Film):ν ; 3070, 2950, 2870, 1735, 1597, 1580,
1475, 1435, 1350, 1245, 1200, 1155, 1130, 1070, 1020 und 980 cm"1;
NMR (CCl4-Lösung): δ; 7,72-6,45 (9H, m), 6,00-5,02 (4H, m),
5,02-4,28 (4H, m) und 4,28-3,00 (13H, m).
- 102 -
709808/121 1
Methyl-9« "f 11α T 15a-tris(2-tetrahydropyranyloxy)-l6- (3-chlorphenoxy)-17f18 f19f 20-tetranorprosta-trans-2f cis-5 Ttrans-15-trienoat
Nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 3 beschrieben
erhält man 510 mg der Titelverbindung aus 736 mg gemäss Bezugsbeispiel 8 hergestelltem Methyl-2-phenylseleno-9a,lla
,15a-tris(2-tetrahydropyranyloxy)-l6-(3-chlorphenoxy )-17>18y19,20-tetranorprosta-cis-5,trans-13-dienoat.
Die Titelverbindung weist folgende physikalische Kennvrerte auf:
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 3:1); Rf =0,50;
IR (flüssiger Film):ν ; 2960, 2880, 1730, 1655, 1595, 1580,
1480, 1435, 1325, 1280, 1200, 1160f 1135, 1080, 1035,' 1025
und 985 cm""1;
NMR (CCl^-Lösung): δ; 7,40-6,50 (5H, m), 6,00-5,10 (5H, m),
4,93-4,30 (4H, m), 4,30-3^10 (13H, m) und 3,10-2-70 (2H, m).
Methyl-9a flla?15a-trihydroxy-l6-(3-chlorphenoxy)-17 f18„19 T 20-tetranorprosta-trans-2fcis-5ftrans-13-trienoat [bzw. J6-(3-Chlorphenoxy)-17 f18 f19f20-tetranor-trans-A -PGFp^methylester]
. Nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 4 beschrieben
erhält man 230 mg der Titelverbindung aus 510 mg gemäss Beispiel 5 hergestelltem Methyl-9a,lla,15a-tris(2-tetrahydropyranyloxy)-16-(3-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprosta-trans-2,cis-5,trans-13-trienoat
in einem Gemisch aus 1 ml Tetrahydrofuran und.10 ml 65-%iger wässriger Essigsäure.
Die Titelverbindung weist folgende physikalische Kennwerte auf: DSC .(Laufmittel Aethylacetat): Rf = 0,32;
-103- .709808/1211
IR (flüssiger Film):ν ; 3400, 3030, 2940, 1720, 1655, 1600,
1580, 1480, 1435, 1335, 1290, 1175, 1040 und 975 cm'1; NMR (CDCU-Lösung): δ; 7,40-6,60 (5H, m), 5,97-5,20 (5H, m),
4,64-4,33 (IH, m), 4,30-3,79 (4H, m), 3,69 (3H, s) und
2,95 (2H, t).
16-Phenoxy-17118,19
1
20-tetranorprosta-trans-2 τcis-5 f trans-15-trien-lf9afllccT15a:-tetrol [bzw. 16-Phenoxy-17f 18f 19p20-
tetranor-trans-A -PGF,-, -alkohol]
Man löst 64 mg lö-Phenoxy-^jlS^^O-tetranor-trans-
Δ -PGFp -methylester (welcher wie in Beispiel 4 oder unten in Beispiel 10 beschrieben hergestellt werden kann) in 8 ml
trockenem Toluol und versetzt nach Abkühlung auf -78°C unter Stickstoff tropfenweise unter Rühren mit 1,5 ml Diisobutylaluminiumhydridlösung
in Toluol (25% Gew./Vol.)· Nach
40 Minuten Rühren bei der gleichen Temperatur wird das Reaktionsgemisch mit 1 ml Methanol behandelt, dann auf O0C erwärmt,
mit 3 ml Wasser versetzt und anschliessend gerührt, um einen Niederschlag abzuscheiden. Den entstandenen Niederschlag
filtriert man ab, verdünnt das Filtrat mit Aethylacetat, wäscht mit Wasser und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat,
engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung
von Aethylaeetat/Cyclohexan (2:1) als Eluiermittel, wobei man 42 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten
erhält:
DSC (Laufmittel Aethylacetat); Rf = 0,20; IR (flüssiger Film)·: ν ; 3450, 3030, 2940, 1602, 1590, 1495,
-104- 709808/1211
1450, 1380 , 1250, 1175, 1080, 1040 und 975 cm""1;
NMR (CDCl3-+ Aceton-dg-lösung): δ; 7,45-6,75 (5H, m), 5,90-5,20
(6H, m), 4,63-4,34 (IH, m), 4,30-3,60 (6H, m) und 2,90-2,55 (2H, m).'
16-(3-Chlorphenoxy )-17 f18 f19120-tetranorprosta-trans-2 fcis-5 ftrans-13-trien-lf9o:'rllocf15Q:-tetrol [bzw. l6-(3-Chlorphenoxy)-17r18f19f20-tetranor-trans-A -
Man löst 83 mg l6-(3-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-
trans-Δ -PGFp -methylester (welcher wie in Beispiel 6 oder unten in Beispiel 11 beschrieben hergestellt-werden kann) in
5 ml trockenem Toluol und versetzt nach Abkühlung auf -780C
unter Stickstoff tropfenweise unter Rühren mit 1,5 ml Diisobutylaluminiumhydridlösung
in Toluol (25% Gew./Vol.). Nach
30 Minuten Rühren bei der gleichen Temperatur wird das Reaktionsgemisch zur Zerstörung nicht umgesetzten Diisobutylaluminiumhydrids
mit 1 ml Methanol behandelt, dann auf O0C erwärmt,
mit 3 ml Wasser versetzt und anschliessend gerührt, um einen Niederschlag abzuscheiden. Den entstandenen Niederschlag
filtriert man ab, verdünnt das Filtrat mit Aethylacetat,
wäscht mit Wasser und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den
Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Aethylacetat/Cyclohexan (2:1) als Eluiermittel,
wobei man 46 mg der Titelverbindung sowie 21 mg Ausgangsstoff erhält. Die Titelverbindung weist folgende physikalische
Kennwerte auf:
DSC (Laufmittel Aethylacetat); Rf = 0,17?
DSC (Laufmittel Aethylacetat); Rf = 0,17?
- 105 - 7 0 9 8 0 8/1211
IR (flüssiger Film); ν ; 3450, 3030, 2940, 1600, 1580, 1480,
1425, 1290, 1250, 1ΐ4θ und 975 cm"*1;
NMR (CDCIv-+ Aceton-dg-lösung): δ; 7,40-6,65 (4Η, m), 5,90-5,20'
(6Η, m), 4,65-4,35 (IH, m), 4,30-3,63 (6H, m) und
2,90-2,60 (2H, m)."
9
:
2a-(6-Methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-5ß-hydroxymethyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-la-ol
■
Man hydriert 40 g 2-0xa-3-hydroxy-6-syn-"benzyloxymethyl-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3,3,0]oktan
[gemäss J. Org." Chem.', 37, 2921 (1972) hergestellt] eine Stunde bei Zimmertemperatur und 1 Atmosphäre in 800 ml 14 g 5-%ige Palladiumkohle
enthaltendem Methanol. Nach Beendigung der Umsetzung filtriert man den Katalysator ab und engt das Filtrat bei vermindertem ·
Druck ein, wobei man 39,4 g Z-Oxa^-hydroxy-ö-syn-hydroxymettiyl-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3,3,0]oktan
als farbloses OeI mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Laufmittel Aethylacetat); Rf = 0,25;
IR (flüssiger Film): ν ; 3400, 2940-2860, 1465-1440, 1380, 1355, 1325, 1260, 1200, 1ΐ4θ, 1120, 1075 und 1020 cm"1.
2a-(6-Carboxyhex-cis-2-enyl)-3ß-hydroxymethyl-4cc-(2-tetrahydropyranyloxy)cyclopentan-la-ol
wird nach der in Bezugsbeispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise aus wie oben beschrieben
hergestelltem 2-0xa-3-hydroxy-6-syn-hydroxymethyl-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3,3,0joktan
hergestellt.
2a-(6-Methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-hydroxymethyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)cyclopentan-loc-ol
wird nach der in Bezugsbeispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise aus wie oben be-
- 106 -
70&808/1211
schrieben hergestelltem 2a-(6-Carboxyhex-cis-2-enyl)-3ßhydroxyme thyl-4a- (2-tetrahydropyranyloxy) cyclopentan-la-ol
hergestellt.
2a-(6-Methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-acetoxymethyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)cyclopentan-la-ol
Man löst 12 g gemäss Bezugsbeispiel 9 hergestelltes 2a-(6-Methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-hydroxymethyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)cyclopentan-la-ol
in einem Gemisch aus 60 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 19 ml wasserfreiem
Pyridin und tropft bei--20° bis -30°C die Lösung von 3,2 g Acetylchlorid in 40 ml Methylenchlorid im Verlauf einer Stunde
dazu. Man rührt das Reaktionsgemisch 45 Minuten bei -30°C, gibt dann nacheinander 10 ml Methanol und 40 g Natriumbisulfatmonohydrat
dazu, filtriert den gelben Niederschlag ab und" engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein, wobei man 15 g der
Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhältι
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = 0,46;
IR (flüssiger Film): ν ; 3500, 2950, 2850, 1740, 1440, "1370, 1250 und 1150 cm"1;
NMR (CDCl3-LOSUiIg): δ; 5,70-5,23 (2H, m), 4,85-4,56 (IH, m)',
4,40-3,34 (7H, m), 3,65 (3H, s) und 2,05 (3H, s).
la f4a-Bis(2-tetrahydropyranyloxy)-2a-(6-methoxycarbonyl-"
hex-cis-2-enyl)-3ß-acetoxymethyl-cyclopentan
Man löst 15 g gemäss Bezugsbeispiel 10 hergestelltes
2a-(6-Methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)~3ß-acetoxymethyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)cyclopentan-la-ol
in 100 ml Methylen-
" 107 " 709808/121 1
chlorid, welches 81 mg p-Toluolsulfonsäure und 5,0 g 2,3-Dihydropyran
enthält. Man rührt das Reaktionsgemisch
10 Minuten bei Zimmertemperatur, stumpft dann mit 10 ml Pyridin ab, verdünnt mit Aethylacetat, wäscht mit wässriger
Natriumbicarbonatlösung und wässriger Kochsalzlösungf trocknet
über Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 17 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen
Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = 0,67;
IR (flüssiger Film): ν ; 2950, 2850, 1740, 1440, 1380, 1250',
1220, 1140 und 1030 cm"1.
la
1
4a-Bis (2-tetrahydropyranyloxy )-2cc- (6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-hydroxymethyl-cyclopentan
Man verrührt 17 g gemäss Bezugsbeispiel 11 hergestelltes
la,4a-Bis(2-tetrahydropyranyloxy)-2a-(6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-acetoxymethyl-cyclopentan
30 Minuten bei Zimmertemperatur mit 7,3 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 120 ml wasserfreiem
Methanol. Anschliessend säuert man das Reaktionsgemisch mit Essigsäure an, verdünnt mit Aethylacetat, wäscht mit
wässriger Natriumbicarbonatlösung und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein
und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat (2:1) als
Eluiermittel, wobei man 12 g der Titelverbindung mit folgenden
physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = 0,38; NMR (CCl4-Lösung): -δ; 5,59-5,15 (2H, m), 4,83-4,45 (2H, m),·
" 108 " 7 0 9 8 0 8/1211
4,33-2,90 (9Η, m) und 3,65 (3Η,· s).
laf4a-Bis(2-tetrahydropyranyloxy)-2Q:-(6-phenylseleno-6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)~3ß-hydroxymethyl-cyclopentan
Man kühlt die Lösung von 1,57 ml Diisopropylamin in
45 ml trockenem Tetrahydrofuran auf -780C, versetzt tropfenweise
mit 9,6 ml l,15m-n-Butyllithiumlösung in η-Hexan und rührt
20 Minuten bei -780C, wobei man Lithiuindiisopropylamid erhält.
Man versetzt die Lithiumdiisopropylamidlösung bei -780C tropfenweise
im Verlauf von 20 Minuten mit 2 g gemäss Bezugsbeispiel
hergestelltem la,4a-Bis(2-tetrahydropyranyloxy)-2a-(6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-hydroxymethyl-cyclopentan
in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran und rührt 20 Minuten bei derselben
Temperatur. Das Reaktionsgemisch wird bei -780C tropfenweise
mit der Lösung von 2,84 g Diphenyldiselenid in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt und 40 Minuten bei -78 C sowie
20 Minuten bei O0C weitergerührt. Man giesst das Reaktionsgemisch in wässrige Ammoniumchloridlösung, extrahiert mit
Aethylacetat, wäscht den Extrakt mit wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulf at f engt bei vermindertem Druck ein
und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Aethylacetat/Benzol (1:4) als
Eluiermittel, wobei man 2,11 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhalt:
DSC (Lauf mittel Aethylacetat/Benzol = 1:2); Rf = 0,35;
IR (flüssiger Film): ν ; 3450, 1735, 158O9 1440, 1140, 1030
und 760 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung):· δ; 7,75-7,10 (5HS m), 5,70-5,05 (2H, m),
NMR (CDC13-Lösung):· δ; 7,75-7,10 (5HS m), 5,70-5,05 (2H, m),
- 1OQ -
^ 7098 08/1211
4^85-4,40 (2H, m) und 3,62 (3H, s).
la f 4oc-Bis (2-tetrahydropyranyloxy )-2a- (6-methoxycarbonylhexa-cis-21 trans- 5- dienyl )-3ß-hydroxymethyl-cyclopentan
Man löst 1,24 g gemäss Bezugsbeispiel 13 hergestelltes
la,4a-Bis(2-tetrahydropyranyloxy)-2a-(6-phenylseleno-6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-hydroxymethyl-cyclopentan
in 20 ml eines Gemisches aus Aethylacetat und Methanol (3:2) und rührt
eine Stunde bei Zimmertemperatur mit 1 ml 30-%igem ¥asserstoffperoxyd.
Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit Aethylacetat, wäscht mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und wässriger
Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem
Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Aethylacetat/
Benzol (1:4) als Eluiermittel, wobei man 610 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Aethylacetat/Benzol = 1:2);· Rf = 0,25;
IR (flüssiger Film): v; 3450, 1735, 1660, 1440 und 1030 cm"1;
NMR (CDCl^-Lösung): δ; 6,96 (IH, dt), 5,82 (IH, d), 5,80-5,20
(2H, m)-, 4,85-4,45 (2H, m),' 3,62 (3H, s) und 3,15-2,80 (2H, m).
la
1
4a-Bis(2-tetrahydropyranyloxy)-2a-(6-methoxycarbonylhexa-cis-2 f trans-5-dienyl)-3ß-fοrmyl-cyclopentan
Man gibt 1,2 ml Dirnethylsulfid bei -200C zu einer Suspension
von 910 mg N-Chlorsuccinimid in 30 ml trockenem Toluol und rührt das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden. Man versetzt
mit der Lösung von 600 mg gemäss Bezugsbeispiel 14 hergestelltem la,4a-Bis(2-tetrahydropyranyloxy)-2a-(6-methoxycarbonylhexa-cis-
- 110 -
709808/1211
2,trans-5~dienyl)"3ß-hydrox3Tnethyl-cyclopentan in 15 ml Toluol
und rührt 2 Stunden bei -2O0C. Nach Zugabe einer Lösung von
1,7 ml Triäthylamin in 2,4 ml trockenem n-Pentan rührt man das Reaktionsgemisch 10 Minuten bei Zimmertemperatur, extrahiert
mit Aethylacetat, wäscht den Extrakt mit wässriger Oxalsäurelösung,
wässriger Natriumbicarbonatlösung und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem.
Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Aethylacetat/Benzol
(1:6) als Eluiermittel, wobei man 425 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Aethylacetat/Benzol = 1:2); Rf = 0,62;
IR (flüssiger Film): ν ; 1725, 1660 f 1440, 1280 und 1030 cm"1;
NMR (CDCl3-LOsung): δ; 9,82-9,68 (IH5 m), 7,22-6,78 (IH, m),
5,83"(IH, d), 5,65-5,3O (2H, m);, 4,75-4,50 (2H, m), 3,72
(3H, s) und 3,10-2,80 (2H, m).
Methyl-9cc T lla-bis (2-tetrahydropyranyloxy )-15-oxo-l6-phenoxy-
17,18 T19
T
20-tetranorprosta-trans-2 f ei s-5 ftrans-13-trienoat
Man suspendiert 72 mg 63-%iges Natriumhydrid in 14 ml
wasserfreiem Tetrahydrofuran, versetzt die Suspension unter Stickstoff bei Zimmertemperatur unter Rühren mit 515 mg gemäss
Bezugsbeispiel 3 hergestelltem Dimethyl^-oxo^-phenoxypropylphosphonat
in 2 ml Tetrahydrofuran und rührt 30 Minuten. Man gibt 410 mg gemäss Bezugsbeispiel 15 hergestelltes la,4oc-Bis
(2-tetrahydropyranyloxy )-2oc- (ö-methoxycarbonylhexa-cis-Z,
trans-5-dienyl)-3ß-formyl-cyclopentan in 2 ml Tetrahydrofuran
dazu und rührt 3 Stunden bei 400C. Dann säuert man das
- IU - 709808/1211
Reaktionsgemisch mit Essigsäure an, gibt Silikagel dazu,
filtriert? engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein und
reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat (8:1) als Eluiermittel,
wobei man 278 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Lauf mittel Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = 0,68;
IR (flüssiger Film): ν; 1720, 1660, 1630, 1590, 144O und
1030 cm"1;
NMR (CDCl^-Lösung): δ; 7,55-6,30 (8H, m), 5,80 (IH, d),
5,70-5,20 (2H, m), 4,80-4,45 (4H; m) und 3,72 (3H, s).
Methyl-9a: f lloc-bis (2- tetrahydropyranyloxy) -151 --hydroxy-16-phenoxy-
17
f
18 T19 f 20-tetranorprosta-trans-2f cis-5 f trans-13-trienoat
Man versetzt die Lösung von 278 mg gemäss Bezugsbeispiel
16 hergestelltem Methyl-9a,lla-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-15-oxo-l6-pherioxy-17,18,19,20-tetranorprosta-trans-2,
cis-5,-trans-13-trienoat' in 5 ml Methanol vorsichtig mit 57 mg Natriumborhydrid,
wobei man die Temperatur bei -400C hält. Nach 30 Minuten wird das Gemisch mit Essigsäure neutralisiert und
bei" vermindertem Druck eingeengt. Man verdünnt den Rückstand mit Aethylacetat, wäscht mit wässriger Natriumbicarbonatlosung
und wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 279 mg der Titelverbindung
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Lauf mittel Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = 0,44 und 0,48;
IR (flüssiger Film): ν; 3450", 1730, 1660, 1590, 144O und
1030 cm"1;
709808/1211
NMR (CDCl3-LOsung): δ; 7,50-6,65 (OH, m). 6,10-5,25 (5Η, m),
4,80-4,50 (3Η, m) und 3,72 (3Η,· s).
Methyl-9cc Γ 11α T ^a-trihydroxv-^-phenoxy-17 r 18; 19" Γ 20-tetranorprosta—trans-2Tcis-5ftrans-13-trienoat [bzw. 16-Phenoxy-17,18? —
19 f 20-tetranQr-trans-A -PGFp^methylesterI
Man verrührt die Lösung von 279 mg geinäss Beispiel 9
hergestelltem Methyl-9a,lla-bis(2~tetrahydropyranyloxy)-15£-
hydroxy-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-trans-2 f cis-5,-trans-13-trienoat
in 5 ml Tetrahydrofuran 3 Stunden bei Zimmertemperatur mit 1,5 ml In-Salzsäure. Man giesst das Reaktionsgemisch
in Wasser f extrahiert mit Aethylacetat, wäscht den
Extrakt mit Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und wässriger
Kochsalzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie
über Silikagel unter Verwendung von Benzol/ Aethylacetat (1:2) als Eluiermittel, wobei man 74 mg der Titelverbindung
und 66 mg von deren 15ß-Hydroxyisomer erhält. Die Titelverbindung weist folgende physikalische Kennwerte auf:
DSC (Lauf mittel Aethylacetat); Rf =0,30;
(I5ß-Hydroxyisomer: Rf = 0,36);
IR (flüssiger Film): v; 3400, 3020, 2940, 1725, 1655, 1600,
1590, 1495, 1435, 1335, 1280, 1250, 1175, 1080, 1045 und 975 cm"1; ■. - '
NMR (CDCl3-LOSUiIg): δ; 7,45-6,66 (6H, m), 5,96-5,20 (5H, m),
4,63-4,35 (IH, m), 4,25-3,78 (4H, m), 3,69 (3H, s) und
2,95 (2H, t).
- 113 - 7 0 9 8 0 8/1211
Methyl-9a j11«;l^a-trihydroxy-ie-(3-chlorphenoxy)-17.18 τ19 f 20-tetranorT3rosta-trans-2>cis-5>trans-13-trienoa-t [bz-w. 16-(5-Chlorphenoxy)-17r18r19,20-tetranor-trans-A -PGF^-methylester]
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 16 sowie Beispielen 9 und 10 be schrieben , jedoch unter Verwendung von gemäss Bezugsbeispiel
6 hergestelltem Dimethyl-2-oxo-3-(3-chlorphenoxy)-propylphosphonat
anstelle des Dirnethyl~2-oxo-3-phenoxypropylphosphonats in Bezugsbeispiel 16, so erhält man die Titelverbindung
mit folgenden physikalischen Kennwerten: DSC (Laufmittel Aethylacetat); Rf = 0,32;
(15ß-Hydroxyisomer: Rf = 0,38);
IR (flüssiger Film): v; 3400, 3030, 2940, 1720, 1655, 1600,
1580, 1480, 1435, 1335, 1290, 1175, 1040 und 975 cm""1;
NMR (CDC13-Lösung): δ; 7,40-6,60 (5H, m), 5,97-5,20 (5H, m),
4,64-4,33 (IH, m), 4,30-3,79 (4H, m), 3,69 (3H, s) und
2,95 (2H, t).
Methyl-9a ,1Ia T15cc-trihydroxy-l6- (3-trif luormethylphenoxy)-17 f 18;
19 t,20-tetranorprosta-trans-2fcis-5>trans-13-trienoat [bzw. 16-(3-Trifluormethylphenoxy)-17 f18 T19 T20-tetranor-trans-A2-PGF 2 a-methyle ster]
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 16 sowie Beispielen 9 und 10 beschrieben, jedoch unter Verwendung von gemäss Bezugsbeispiel
1 hergestelltem Dimethyl-2-oxo-3-(3-trifluormethylphenoxy)propylphosphonat
anstelle des Dimethyl-2-oxo-3-phenoxypropylphosphonats
in Bezugsbeispiel 16, so erhält man die Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten:
709808/1211
DSC (Laufmittel Aethylacetat): Rf = 0,23;
(I5ß-Hydroxyisomer: Rf = 0,30);
IR (flüssiger Film): ν ; 3350; 2900, 1720, 1660, 1600, 1500
und 980 cm"1;
NMR (CDCIU-Lösung): δ; 7,50-7,08 (4H, m), 6,42 (IH, dt),
5,80 (IH,-d), 5,77-5,60 (2H, m), 5,60-5,20 (2H, m) und
4,65-4,35 (IH,- m).
BEZUGSBEISPIEL 17
Ια ^a-Bis (2-tetrahydropyranyloxy )-2a-(6-phenylseleno-6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-(3-hydroxyprop-trans-l-enyl)-cyclopentan
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 5 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Methyl-9a,lloc,15a-tris(2-tetrahydropyranyloxy)-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-cis-5,trans-13-dienoats
durch 7,06 g in 50 ml Tetrahydrofuran gelbstes la, 4oc-Bis (2-tetrahydropyranyloxy )-2<x- (6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-(3-hydroxyprop-trans-1-enyl)cyclopentan
und unter Verwendung einer Lösung von 5,41 ml Diisopropylamin in 150 ml
Tetrahydrofuran, 31,6 ml l,2m-n-ButyllithiumlBsung in n-Hexan sowie einer Lösung von 9,36 g Diphenyldiselenid in 50 ml Tetrahydrofuran',
so erhält man 7,73 g der Titelverbindung mit folgendem physikalischen Kennwert:
DSG (Laufmittel Benzol/Aethylacetat =2:1); Rf = 0,35.
DSG (Laufmittel Benzol/Aethylacetat =2:1); Rf = 0,35.
Das bei der obigen Arbeitsweise als Ausgangsstoff verwendete la,4a-Bis(2-tetrahydropyranyloxy)-2a-(6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-(3-hydroxyprop-trans-l-enyl)-cyclopentan
wird wie folgt hergestellt:
(1) 2-0xa-3-oxo-6-syn- (2-methoxycarbonyl-trans-vinyl )-7-anti-
(1) 2-0xa-3-oxo-6-syn- (2-methoxycarbonyl-trans-vinyl )-7-anti-
709808/1211
acetoxy-cis-M cyclo [3,3,0 ]oktan
Unter Stickstoff und bei Labortemperatur verrührt man
140 ml absolutes Methylenchlorid und 16.1 ml absolutes Pyridin
30 Minuten lang mit 10 g Chromtrioxyd und versetzt die Lösung
darauf mit 20 g Infusorienerde. Nach Abkühlung auf O0C gibt
man 2fl4 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-hydroxymethyl-7-anti-acetoxycis-bicyclo[3,3,0]oktan
[gemäß J. Amer. Chem. Soc., 92, 397 (1970) hergestellt] in 20 ml Methylenchlorid dazu und rührt
15 Minuten bei O0C. Anschließend wird das Reaktionsgemisch
mit 25 g Natriumbisulfat behandelt, 10 Minuten bei 00C weitergerührt
und über einen Magnesiumsulfatbausch"filtriert. Darauf engt man das Filtrat bei vermindertem Druck unterhalb O0C ein,
wobei man 2-0xa-3-oxo-6-syn-formyl-7-anti-acetoxy-cisbicyclo[3,3,p]oktan
erhält.
Man suspendiert 369 mg 65-%iges Natriumhydrid in
60 ml absolutem. Tetrahydrofuran, versetzt die Suspension · unter Stickstoff bei Zimmertemperatur unter Rühren mit 1,82 g
Trimethylphosphonoacetat [gemäß C.R. Acad. Sei. Paris. Ser.
A» Bf262B, 515 (1966) hergestellt] und rührt 30 Minuten lang.
Man gibt die oben erhaltene Formylverbindung in 30 ml
Tetrahydrofuran dazu, wobei man die Temperatur unterhalb 150C
hält, und.rührt 2 Stunden bei 150C. Darauf wird das Reaktionsgemisch mit 2 ml Essigsäure auf pH 5 gestellt, etwas eingeengt,
mit 20 ml Wasser versetzt und zweimal mit je 80 ml Aethylacetat
(Gesamtvolumen l60 ml) ausgeschüttelt. Man wäscht die organische Schicht mit wässriger Kochsalzlösung, trocknet
über Magnesiumsulfat't engt bei vermindertem Druck ein und
reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel
-116- 70 980 8./1211
unter Verwendung von Aethylacetat/Benzol (1:4) als Eluiermittel', wobei man 2,0 g 2-0xa-3-oxo~6-syn-(2-methOxycarbonyltrans-vinyl)-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo[3,3,0]oktan
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Laufmittel Aethylacetat/Benzol = 1:2);. Rf = 0,38;
IR (flüssiger Film): ν ; 2970, 1775, 1735, 1710, 1650, 1240,
1160, 1037 und 980 cm"1; .
NMR (CDG13-Lösung): δ; 6,77 (IH, d), 5,87 (IH, d), 5,00 (2H, m)y
3,70 (3H, s), 3,0-1,9 (6H, m) und 2,04 (3H, s).
(2) 2-0xa-3-oxo-6-syn-(2-methoxycarbonyl-trans-vinyl)-7-antihydroxy-cis-bicyclo[3,3,0loktan
Man rührt 2,68' g 2-0xa-3-oxo-6-syn-(2-methoxycarbonyltrans-vinyl)-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo[3,3,0]oktan
(wie oben beschrieben hergestellt) in 30 ml absolutem Methanol und 1,38 g
Kaliumcarbonat 15 Minuten bei Zimmertemperatur, kühlt anschliessend im Eisbad, neutralisiert mit 20 ml In-Salzsäure
und versetzt mit 260 ml Aethylacetat und 27 ml wässriger Natriumbicarbonatlösung, worauf sich das Reaktionsgemisch in
zwei Schichten scheidet. Die organische Schicht wird mit wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 1,96 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-(2-methoxycarbonyl-trans-vinyl)-7-antihydroxy~cis-bicyclo[3s3,0]oktan
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol = 19:1); Rf = 0,38;
IR (flüssiger Film)°. v; 3430, 1786-1690 (breit) und 1650 cm""1?
MR (CDC13-Lösung)s δ; 6982 (IH9 dd)\ 599O (IH, d)', 4,95 (IH, m),
3/72 (3H9 s)9 4930-3925 (2H; m) und 2,90=1,70 (6H9 m)e
- 117 - 7 0 9 8 0 8/1211
(3) 2-Oxa-3-0X0-6-syn-(2-methoxycarbonyl-trans-vinyl)-7—
anti- (2-tetrahydropyranyloxy )-cis-"bicyclo [3,3,0 ]oktan
Man löst 2,31 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-(2-methoxycarbonyltrans-vinyl)-7-anti-hydroxy-cis-t)icyclo[3,3,O]oktan
(wie oben beschrieben hergestellt) in 30 ml Methylenchlorid und rührt 15 Minuten
bei Zimmertemperatur mit 20 mg p-Toluolsulfonsäure
und 3 ml 2,3-Dihydropyran. Man neutralisiert das Reaktionsgemisch mit wässriger Natriumbicarbonatlösung, verdünnt mit
Aethylacetat, wäscht mit wässriger Kochsalzlösung, trocknet
über Magnesiumsulfat engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel
unter Verwendung von Aethylacetat/Benzol (1:3) als Eluiermittel, wobei man 3,0 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-(2-methoxycarbonyltrans-vinyl)—7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)~cis-bicyclο[3,3,0]-oktan
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Lauf mittel Aethylacetat/Benzol = 1:2); Rf = 0,34;
IR (KBr-Pressling): v; 293O9 1770, 1710, 1650, 1343, 1240
und 1152 cm"1;
NMR (CDCl^-Lösung): δ; 6,78 (IH5 dd), 5,84 (IH, d), 4,97
(IH, m), 4,63 (IH, m)f 3.971 (3H, s) und 4,30-3,20 (3H, m).
(4) 2-0xa-3-hydroxy-6-syn-(3-hydroxyprop-trans-l-enyl)-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3,3,0]oktan
Man löst 3,10 g 2-0xa-3-oxo-6-syn-(2-methoxycarbonyltrans-vinyl
)-7-anti- (2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo [3,3,0]— oktan (wie oben beschrieben hergestellt) in 100 ml Toluol, versetzt
die Lösung nach Abkühlen auf -650C mit 23 ml Diisobutylaluminiumhydridlösung
in Toluol (25% Gew./Vol.) und rührt 20 Minuten bei -600C8" Zur Zerstörung überschüssigen Diiso-
- 118 - 709808/121 1
butylaluminiumhydrids wird dann wässriges Methanol zugesetzt.
Man filtriert den Niederschlag ab,· trocknet das Filtrat und engt bei vermindertem Druck ein,- wobei man 2,8 g 2-0xa-3-hydroxy-6-syn-(3-hydroxyprop-trans-l-enyl
)-7-anti- (2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3,3,0]oktan
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: .
DSC (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol = 19:1); Rf = 0,23;
IR (flüssiger Film): v; 3390, 2930, 1350 und 1120 cm"1; =
NMR (CDCl3-LO sung j: δ; 5,75-5,15 (3H,· m) und 4,75-3,34 (8H, m)."
(5) 2a- (6-Methoxycarbonylhex-cis-2-enyl )-3ß- (3-hydroxyproptrans-l-enyl)-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)
cyclopentan-la-ol
Man suspendiert 2,94 g 65-%iges Natriumhydrid in 40 ml
Dimethylsulfoxyd und rührt 40 Minuten unter Erhitzen auf
650C, wobei man Natriummethylsulfinylmethylid erhält. Man läßt
das Reaktionsgemisch auf. Zimmertemperatur abkühlen und tropft es anschließend in die Lösung von 18,5 g (4-Carhoxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid
in 40 ml Dimethylsulfoxyd ein,
wobei die Reaktionstemperatur im Bereich 20° bis 25°C gehalten wird.
Man versetzt mit der Lösung von 2,84 g 2-0xa-3-hydroxy-6-syn-(3-hydroxy-prop-trans-1-enyl)-7-anti-(2-tetrahydropyranyloxy)-cis-bicyclo[3,3,03oktan
(wieoben beschrieben hergestellt) in 40 ml Dimethylsulfoxyd, rührt das Reaktionsgemisch 1 Stunde kräftig bei 25°C, gießt es in 500 ml Eiswasser
und entfernt Neutralstoffe durch Extraktion mit Aethylacetat/Difithyläther
(1:1). Die wässrige Schicht wird mit gesättigter wässriger Oxalsäurelösung auf pH 3 angesäuert und mit
Diäthyläther/Aethylacetat (1:1) extrahiert. Nach Waschen mit
-119- 7 0 9 8 ° 8 / 1 2 1 1
Wasser trocknet man den Extrakt über Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man rohes 2a-(6»Carboxyhexcis-2-enyl)-3ß-(3-hydroxyprop-trans-l-enyl)-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)
cyclopentan-la-ol mit folgenden physikalischen
Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol = 19:1); Rf = 0,23;
IR (flüssiger Film):ν ; 2930, 1720, 1240 und 1120 cm"1;
NMR (CDCl^-Lösung): δ; 5,70-5,25 (4H, m) und 4,62 (IH, m).
Man löst die so erhaltene rohe Säureverbindung in 40 ml Methylenchlorid, kühlt auf O0C ab und versetzt mit Diazomethanlösung
in Diäthyläther, bis das Reaktionsgemisch schwach gelbgefärbt ist. Danach engt man das Re akti ons gemisch bei vermindertem
Druck ein und säulenchromatographiert den Rückstand über Silikagel unter Verwendung von Aethylacetat/Cyclohexan
(1:1) als Eluiermittel, wobei man 2,87 g 2a-(6-Methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-(3-hydroxyprop-trans-l-enyl)-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)
cyclopentan-la-ol mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Aethylacetat/Cyclohexan = 2:1); Rf = 0,31; IR (flüssiger Film):ν ; 3420, 2930, 1740, 1435 und 1020 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung): δ; 5,75-5,20 (4H, m), 4,67 (IH, m),
4,20-3,30 (6H, m) und 3,67 (3H, s).
(6) 2a-(6-Methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-(3-acetoxyproptrans-l-enyl)-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)cyclopentan-la-ol
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 10 beschrieben, jedoch unter Ersatz des 2a-(6-Methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ßhydroxymethyl-4a-(2-tetrahydropyränyloxy)cyclopentan-la-ols
durch 14 g wie oben beschrieben hergestelltes, in einem
- 120 -
709808/1211
Gemisch aus 200 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 20 ml
wasserfreiem Pyridin gelbstes 2a-(6-Methoxyearbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-(3-hydroxyprop-trans-l-enyl)-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)cyclopentanr-la-ol
und unter Verwendung einer Lösung von 2,85 ml Acetylchlorid in 50 ml Methylenchlorid, so erhält
man 12,6 g 2a-(6-Methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-(3-acetoxyprop-trans-l-enyl
)-4a- (2-tetrahydropyranyloxy) cyclopentan-Ια-ol
mit folgenden physikalischen Kennwerten: DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 1:1); Rf = 0,64;
IR (flüssiger Film):ν ; 3450, 1740, 1440, 1240, 1030
und 980 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung): fr; 5,80-5,20 (4H, m), 4,75-4,45 (2H, m),
4,35-3,95 (2H, m); 3,76 (3H, s) und 2,03 (3H, s).
(7) la,4a-Bis(2-tetrahydropyranyloxJ ;-2oc-(6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-(3-acetoxyprop-trans-l-enyl)cyclopentan
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 11 beschrieben, Jedoch
unter Ersatz des 2ct-(6-Methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-acetoxymethyl-4cc-(2-tetrahydropyranyloxy)
cyclopentan-la-ols durch 7,9 g wie oben beschrieben hergestelltes', in 150 ml
Methylenchlorid gelöstes 2a-(6-Methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-(3-acetoxyprop-trans-l-enyl)-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)-cyclopentan-la-ol
und unter Verwendung von 50 mg p-Toluolsulfonsäure sowie 2,8 ml 2,3-Dihydropyran, so erhält man 9,4 g
la,4a-Bis(2-tetrahydropyranyloxy)-2a-(6-methoxycarbonylhexcis-2-enyl)-3ß-(3-acetoxyprop-trans-l-enyl)cyclopentan
mit folgendem physikalischen Kennwerts
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = 0,60.
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = 0,60.
121 -709808/1211
(8) la',4a-Bis(2-tetrahydropyranyloxy)-2α— (6-niethoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-(3-hydroxyprop-trans-l-enyl)cyclopentan
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 12 beschrieben, jedoch
unter Ersatz des la,4a-Bis(2-tetrahydropyranyloxy)-2a-(6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-acetoxymethyl-cyclopentans
durch 9,4 g wie oben beschrieben hergestelltes, in 150 ml Methanol gelöstes la,4a-Bis(2-tetrahydropyranyloxy)-2a-(6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-(3-acetoxyprop-trans-l-enyl)-cyclopentan
und unter Verwendung von 3,9 g wasserfreiem Kaliumcarbonat^ so erhält man 7,1 g la,4a-Bis(2-tetrahydropyranyloxy)-2a-(6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-(3-hydroxyprop-trans-1-enyl)cyclopentan
mit folgenden physikalischen Kennwerten: DSC (Lauf mittel Benzol/Aethylacetat =2:1); Rf =0,22;
IR (flüssiger Film): ν ; 3450, 1740, 1440 f 1030 und 980 cm""1;
IMR (CDC13-Lösung): δ; 6,00-5,20 (4H, m), 5,00-4,55 (2H, m)
und 3,76 (3H, s).
1«
}
4oc-Bis (2-tetrahydropyranyloxy) -2a- (6-me thoxycarbonylhexacis-2Ttrans-5-dienyl)-3ß-(3-hydroxyprop-trans-l-enyl)cyclopentan
Verfährt man wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Methyl-2-phenylseleno-9a,lla,15a'-tris(2-tetrahydropyranyloxy)-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprostacis-5',trans-13-dienoats
durch 7,73 g gemäss Bezugsbeispiel hergestelltes,· in 120 ml eines Gemisches aus Aethylacetat und
Tetrahydrofuran (2:1) gelöstes la,4a-Bis(2-tetrahydropyranyloxy)
2a-(6-phenylseleno-6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-(3-hydroxyprop-trans~l-enyl)
cyclopentan und unter Verwendung von 2,5 g Natriumbicarb'onat sowie 3,2 ml 3O-96igem Wasserstoff-
- 122 - 709808/1211
peroxyd," so erhält man 5,74 g der Titelverbindung mit folgenden
physikalischen Kennwerten: -
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = 0,25;
IR (flüssiger Film): ν; 3450, 1730, 1660, 1440 und 1030 cm"1;
NMR (CDCl3-LOSUiIg): δ; 7,32-6,75 (IH, m)', 6,15-5,30 (5H, m),
4,90-4,50" (2H, m), 3,76 (3H, s) und 3,15-2,80 (2H, m).
1«
'
4oc~Bis (2-tetrahydropyranyloxy )-2a- (6~methoxycarbonylhexacis-2f trans-5-dienyl )-3ß- (2-formyl-tr ans-vinyl) cyclopentan
Man versetzt die Lösung von 5,74 g gemäss Bezugsbeispiel
18 hergestelltem la,4a-Bis(2-tetrahydropyränyloxy)-2a-(6-methoxycarbonylhexa-cis-2,
trans-5-dienyl )-3ß- ( 3-hydroxyproptrans-1-enyl)
cyclopentan in 130 ml Methylenchlorid mit 40 g Mangandioxyd und rührt 2 Stunden bei Zimmertemperatur. Man
filtriert das Reaktionsgemisch,' engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie
über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat (4:1) als Eluiermittel, wobei man 3,85 g der Titel verbindung
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Lauf mittel Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = 0,50;
IR (flüssiger Film): ν; 1730, 1690, Ι66θ, 1440, 1Q30, 980
und 760 cm"1; .
NMR (CDClj-Lösung): δ; 9,72 (IH, d), 7,40-5,35 (6H, m),
4,90-4,50 (2H, m) und 3,80 (3H, s).
Me thyl-9o: f lla-bis (2-tetrahydropyranyloxy) -15£-hydroxy-l6-phenylthio-17,18 f 19 r 20-tetränorprosta-trans-2 f cis-5 f trans-13-trienoat
Man versetzt die Lösung von 1,17 nü. Thioanisol in 20 ml
- 123 - 709808/1211
trockenem Tetrahydrofuran bei -200C mit 8,4 ml 1 2m-n-Butyllithiumlösung
in η-Hexan und rührt 1,5 Stunden bei der gleichen Temperatur, wobei man eine O',28m-Phenylthiomethyllithiumlösung
in Tetrahydrofuran erhält.
Man versetzt die Lösung von 980 mg gemäss Bezugsbeispiel
19 hergestelltem la,4a-Bis(2-tetrahydropyranyloxy)~2a-(6-methoxycarbonylhexa-cis-2,trans-5-dienyl)-3ß-(2-formyl-transvinyl)cyclopentan
in 18 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -70 C mit 8'j'4 ml wie oben beschrieben hergestellter 0, 28m—Phenylthiomethyllithiumlösung
in Tetrahydrofuran und rührt eine Stunde bei derselben Temperatur. Das Reaktionsgemisch wird mit
0,3 ml Essigsäure abgelöscht, in gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung
gegossen und mit Aethylacetat extrahiert. Man wäscht den Extrakt mit wässriger Natriumbicarbonatlösung
und wässriger Kochsalzlösung t trocknet über Magnesiumsulfat*,"
engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von
Benzol/Aethylacetat (4:1) als Eluiermitter, wobei man 740 mg
der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = 0,48;
IR (flüssiger Film):ν j-3450, 1740} 1660, 1590, 1480
und 1030 cm"1;
NMR (CDCl3-LOSUiIg): δ; 7,55-6,70 (6H, m)'; 6,10-5,25 (5H, m),
4,82-4,45 (2H, m) und 3,72 (3H, s)."
- 124 - 7 0 9 8 0 8/1211
Methyl-9g Τ11α ;15g-trihydroxy-l6~T?henylthio--17.18 f 19 /20-tetranorprosta-trans-2Jcis-5rtrans-13-trienoat·[bzw..16-Phenylthio-
· 17f18'f19"T'20-tetrano3>-trans-A2-PGFoK -methylester]
Man gibt 4 ml In-Salzsäure zur Lösung von 740 mg gemäss
Beispiel 13 hergestelltem Methyl-9a',lla-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-15£-hydroxy-l6-phenylthio-17,18,19,20-tetranorprosta-trans-·
2^cis-5,trans-13-trienoat in 12 ml Tetrahydrofuran und rührt 4 Stunden bei 35°C. Man extrahiert das Reaktionsgemisch mit
Aethylacetat^ wäscht den Extrakt mit wässriger Natriumbicarbonatlösung,
Wasser und wässriger Kochsalzlösung, "trocknet über Magnesiumsulfat',' engt bei vermindertem Druck ein und reinigt
den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Aethylacetat (2:3) als Eluiermittel,
wobei man 150 mg der Ti.telverbindung, 120 mg von deren 15ß-Hydroxyisomer
sowie 125 mg eines Gemisches davon erhält. Die Titelverbindung weist folgende physikalische Kennwerte auf:
DSC (Laufmittel Aethylacetat); Rf = 0,15', (15ß-Hydroxyisomer:
Rf = 0,23); .
IR (flüssiger Film): v; 3400, 1730, 1660, 1590, 1480, 980
und 750 cm"1;
MR (CDC13-Lösung): δ; 7,_45-7,O7 (5H, m)', 6,95 (lH/dt),-5,82
(IH, d), 5,70-5,30 (4H, m)',- 4,30-3,80 (3H, m)', 3,70
(3H, s) und 3,06 (2H,- d)."
- 125 - 70 9808/1211
Methyl-9«'rlla:-bis (2-tetrahydropyranyloxy)-15--oxo-16- (3-chlorphenoxy)-17 f18 f19
1
20-tetranorprosta-trans-2 Tcis-
5 j
trans-13-trienoat
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 16 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Dimethyl^-oxo-^-phenoxypropylphosphonats
durch 585 mg gemäss'Bezugsbeispiel 6 hergestelltes, in 8 ml
trockenem Tetrahydrofuran gelöstes Dimethyl-2-oxo-3-(3-chlorphenoxy)propylphosphonat
und unter Verwendung einer Suspension von 54 mg 63-%igem Natriumhydrid in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran sowie der Lösung von 390 mg gemäss Bezugsbeispiel 15 hergestelltem
laf4a-Bis(2-tetrahydropyranyloxy)-2a-(6-methoxycarbonylhexa-cis-2'f trans-5-dienyl)-3ß-formylcyclopentan
in 5 ml trockenem Tetrahydro furan f so erhält man 420 mg der Titelverbindung
mit folgenden physikalischen Kennwerten: DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = 0}60;
IR (flüssiger Film): ν; 3020, 2950, 2870, 1730, 1700-1680, 1655, 1620, 1595, 1580, 1475, 1435, 1035, 1020 und 980 cm"1;
NMR (CCl^-Lösung): δ; 7,4-5,1 (1OH, m), 4,7-4,4 (4H, m)
und 3,6 (3H, s).
Methyl-9«flla-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-15^-hydroxy-l6-(3-chlorphenoxy)-17 f18 r19 r 20-tetranorprosta-trans-2 f eis-
5 r trans-13—trienoat
Verfahrt man wie in Beispiel 9 beschrieben, jedoch
unter Ersatz des Methyl-9a,lla-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-15-oxo-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-trans-2,
cis-5, trans-13- trienoats durch 420 mg gemäss Bezugsbeispiel 20 hergestelltes,
- 126 - 7 0 9 8 0 8/1211
in .15 ml Methanol gelöstes Methyl-9oc,lla-'bis(2-tetrahydropyranyloxy).-15-oxo-l6-:(3~ohlorphenoxy)-17.',18>19.,20--tetranor>prosta-trans-2',cis-5,trans-13-trienoat
und unter Verwendung von 110 mg Natriumborhydrid, so erhält man 270 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten:
BSC (Laufmittel Benzol/lethylacetat = 2:1); Rf = 0,36 und 0,42;
IR (flüssiger Film): ν-; 3600-3100, 2950, 2870, 1725, 1650",
1595, 1580, 1435, 1030-1020 und 980 cm""1;
EMR (CDCl^Lösung): δ; 7,3-6,6 (5H, m), 6,05-5,1 (5H, m),
4.8-4,4 (2H, m) und 3,66'(3H, s).~
Methvl-9a,llocf15a-tri'hydroxy-l6-(3-chlorphenoxy)-17f18f19r20-tetranorprosta-trans-2.fcis-5ftrans-13-trienoat [bzw.
Chlorphenoxy )-17
1
18 f 19 T 20-te tranor- trans- A^-
Verfährt man wie in Beispiel 4 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Methyl-9a,llaj15a-tris(2-tetrahydropyranyloxy)-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-trans-2,
cis-5 ,.trans-13-trienoats durch 270 mg gemäss Beispiel 15 hergestelltes, in
einem Gemisch aus 1 ml Tetrahydrofuran und 10 ml 65-%iger
v/ässriger Essigsäure gelöstes Methyl-9oc,lla-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-15C-hydroxy-16-(3-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprosta-trans-2,cJLS-5,trans-13-trienoat,
so erhalt man 80 mg der Titelverbindung sowie 40 mg von deren 15ß-Hydroxyisomer.
Die Titelverbindung weist die gleichen physikalischen Kennwerte wie jene des Produkts aus Beispiel 6 auf.
- 127 - 7 0 9 808/121 1
Methyl-9« r15«-(ühydroxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)
chlorphenoxy )-17 f 18 f19 f 20-tetranorprosta-cis-5 T trans-13~dienoat
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 3 beschrieben, jedoch
unter Ersatz des Methyl-goc-acetoxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy
)-15oc-hydroxy-l6-phenoxy-17,18 f 19,20-tetranorprosta-cis-5jtrans-13-dienoats
durch 379 mg wie unten beschrieben hergestelltes"f in 4 ml Methanol gelöstes Methyl-9a-acetoxylla-(2-tetrahydropyranyloxy
)-15cc-hydroxy-l6- (4-chlorphenoxy )-17,18,19,20-tetranorprosta-cis-5,trans-13-dienoat
und unter Verwendung von 145 mg Kaliumcarbonat, so erhält man 303 mg
der Titelverbindung mit folgendem physikalischen Kennwert: DSC (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol = 20:1); Rf = 0,32.
Das bei der obigen Arbeitsweise als Ausgangsstoff verwendete Methyl-9a-acetoxy-lla-(2-tetrahydro.pyranyloxy)-15cchydroxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprosta-cis-5,trans-13-dienoat
wird wie folgt hergestellt. (1) Dimethyl-2-oxo-3-(4-chlorphenoxy)propylphosphonat
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 3 beschrieben f jedoch
unter Ersatz des Aethyl-phenoxyacetats durch 10 g gemäss Beil. 6, 187 hergestelltes, in 60 ml Tetrahydrofuran gelöstes Aethyl-(4-chlorphenoxy)acetat
und unter Verwendung einer Lösung von 11,9 g Dimethyl-methylphosphonat in 67 ml Tetrahydrofuran sowie
63 ml einer 1 t 5m-n-Butyllithiumlösung in η-Hexan, so erhält
man 12 g Dimethyl-2-oxo-3-(4-chlorphenoxy)propylphosphonat mit
folgenden physikalischen Kennwerten:
Siedepunkt = 150°-180°α/0,06 Torr;
NMR (CDC13-Lösung): δ; 7,35-6,70 (4H, m), 4,68 (2H, s),
Siedepunkt = 150°-180°α/0,06 Torr;
NMR (CDC13-Lösung): δ; 7,35-6,70 (4H, m), 4,68 (2H, s),
- 128 - 709808/121 1
3,70 (6H, d) und 3,15 (2H, d).·
(2) Methyl^oc-acetoxy-lloc-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-oxo-l6-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprosta-cis-5,trans-13-dienoat
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 3 beschrieben, jedoch
unter Ersatz des Dimethyl-2-oxo-3-phenoxypropylphosphonats durch 11,125 g wie oben beschrieben hergestelltes, in 25 ml
Tetrahydrofuran gelöstes Dimethyl-2-oxo-3-(4-chlorphenoxy)-propylphosphonat
und unter Verwendung einer Suspension von 960 mg 63-%igem Natriumhydrid in 150 ml Tetrahydrofuran und
einer Lösung von 5,0 g gemäss Bezugsbeispiel 1 hergestelltem
la-Acetoxy-2a-(6-methoxycarbonylhex-cis-2-enyl)-3ß-formyl-4a-(2-tetrahydropyranyloxy)cyclopentan,
so erhält man 4,53 g Methyl-9a-acetoxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-oxo-l6-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprosta-cis-5,trans-13-dienoat
mit folgenden physikalischen Kennwerten: DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = 0,66;
IR (flüssiger Film,): v; 3400, 2940, 2850, 1735, 1700, 1625,
1600, 1595, 1495, 1440 und 1380 cm"1; NMR (CDCl3-LOsung): δ; 7,50-6,30 (OH, m), 5,50-4,90 (3H, m),
4,75-4,35 (3H, m) und 4,30-3,00 (6H, m).
(3) Methyl-9oc-acetoxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-15ahydroxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprosta-cis-5itrans-13-dienoat
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 3 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Methyl-9oc^acetoxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy
)-15-oxo-l6-phenoxy-17,18,19, 20-tetranorprosta-cis-59trans-13-dienoats
durch 4,53 g wie oben beschrieben herge-
-129- 709808/1211
stelltest in einem Gemisch aus 40 ml Methanol und 10 ml
Tetrahydrofuran gelöstes Methyl^a-acetoxy-lla-(2rtetrahydropyranyloxy
)-l 5-0X0-16- (4-chlorphenoxy )-17,18', 19", 20- tetranorprosta-cis-5,
trans—13-dienoat und unter Verwendung von 915 mg
Natriumborhydrid, so erhält man 1,1 g Methyl-9a-acetoxy-lla-( 2-tetrahydropyranyloxy) -15oc-hydroxy-l6- (4-chlorphenoxy )-17,18,-19,20-tetranorprosta-cis-5,trans-13-dienoat,
1,55 g von dessen 15ß-Hydroxyisomer sowie 1"" 2 g eines Gemisches davon. Die
Titelverbindung weist folgende physikalische Kennwerte auf: DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat = 2:1); Rf = 0,40,
(I5ß-Hydroxyisomer, Rf = 0,50);
IR (flüssiger Film): ν ; 3430, 2940, 2850, 1740, 1600, 1585, 1495; 1440, 1380 und 1255 cm"1;
NMR (CDCU-Lösung): δ; 7,40-6,80 (4H, m)", 5,90-4,92 (5H, m)
und 4,80-2,80 (1OH, m). ' ■ .
Methyl-9(X T11« T 15a-tris (2-tetrahydropyranyloxy)-16- (4-chi ο rphenoxy)-17 T18 T19
1
20-tetranorprosta-cis-5 Ttrans-13-dienoat
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 4 beschrieben, jedoch
unter Ersatz des Methyl-9oc,15oc-dihydroxy-llo;~(2-tetrahydropyranyloxy
)-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-cis-5 ,-trans-13-dienoats
durch 303 mg gemäss Bezugsbeispiel 21 hergestelltes,
in 5 ml Methylenchlorid gelöstes Methyl-9a,15adihydroxy-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-l6-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprosta-cis-5,trans-13-dienoat
und unter Verwendung von 20 mg p-Toluolsulfonsäure sowie 0,27 ml 2,3-Dihydropyran,
so erhält man 350 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten:
- 130 -
709808/121 1
DSC (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol = 19:1); Rf =0,73;
IR (flüssiger Film): ν ; 2950, 2850, 1740, 1685, 1600, 1580,
1490, 1355, 1250, 1030 und 980 cm"1;
NMR (CCl4-LOsung): δ; 7,5-6,6 (4Η, m)-, 6,0-5,0 (4Η, m) und
5,0-3,0 (17Η, πι).' '."■-■ . .
Methyl- 2-phenyl sei eno-9a
1
11 cc? 15 a- tr i s (2-1 e trahydropyr anyloxy) -16-(4-chlorphenoxy)-17 18 f19"20-tetranorprosta-cis-5 T trans-13-dienoat
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 5 beschrieben, jedoch
unter Ersatz des Methyl-9a,lla,15a-tris(2-tetrahydro- . .
pyranyloxy)-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-cis-5,trans-13-dienoats
durch 142 mg gemäss Bezugsbeispiei. 22 hergestelltes,
in 1,5 ml Tetrahydrofuran gelbstes Methyl-9a,lla,15a-tris(2-tetrahydropyranyloxy
)-l6-(4-chlorphenoxy )-17,18,19,20-tetranorprosta-cis-5,trans-13-dienoat
und unter Verwendung einer Lösung von 0,066 ml Diisopropylamin in 1,5 ml Tetrahydrofuran,
0,27 ml l,4m-n-Butyllithiumlösung in η-Hexan sowie
einer Lösung von 150 mg Diphenyldiselenid in 2 ml Tetrahydrofuran', so erhält man 102 mg der Titelverbindung mit folgenden
physikalischen Kennwerten:
DSC (Laufmittel Benzol/Aethylacetat =4:1); Rf =0,57;
NMR (CCl4-LOsung): δ; 8,0-6,5 (9H, m),- 6,0-5,0 (4H, m)
und 5,0-3,0(.17H, m).
-131 _ 70 9808/1211
Methvl-9a Hoc
:
15α-tris (2-tetrahydropyranyloxy)-l6- (4-chlorphenoxy)-17
1
18 f 19 T 20-tetranorprosta-trans-2 ? cis-5'trans-13-trienoat
Verfährt man wie in Beispiel 3 beschrieben, Jedoch unter Ersatz des Methyl-2-phenylseleno-9a,lla,15a-tris(2-tetrahydropyranyloxy)-l6-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprostacis-5,trans-13-dienoats
durch 176 mg gemäss Bezugsbeispiel hergestelltes, in 5 ml eines Gemisches aus Aethylacetat und
Tetrahydrofuran (2:1) gelöstes Methyl-2-phenylseleno-9cc,llff,-15a-tris(2-tetrahydropyranyloxy)-l6-(4-chlorphenoxy)-17,18
f -19,20-tetranorprosta-cis-5,trans-13-dienoat
und unter "Verwendung von 0}15 ml 30-%igem Wasserstoffperoxyd^ so erhält man
136 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten:
DSC (Lauf mittel Benzol/Aethylacetat = 4:1); Rf = 0,47;
NMR (CCl4-Lösung): δ; 5,45-6,5 (5H, m), 6,1-5,0 (5H, m)
und 5',0-3,I (17H, m).
Methyl-9a T11«f 15o:-trihydroxy-l6- (4-chlorphenoxy) -17 T18 f 19 r 20-tetranorprosta-trans-2rcis-5ftrans-13-trienoat [bzw. l6-(4-Chlorphenoxy)-17 r18 r19 r 20-tetranor-trans-Δ -PGFp^-methylester]
Verfährt man wie in Beispiel 10 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Methyl-9a,lla-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-15£-hydroxy-l6-phenoxy-17,18,19,2O-tetranorprosta-trans-2,cis-5,trans-13-trienoats
durch 136 mg gemäss Beispiel 17 hergestelltes, in einem Gemisch aus 4,5 ml Tetrahydrofuran und
2}1 ml In-Salzsäure gelöstes Methyl-9a,lla,15a-tris(2-tetra-
- 132 - 7 0 9 8 0 8/1211
hydropyranyloxy)-l6-(4-chlorphenoxy)-17,18 ,19,20-tetranorprostä-trans-2,cis-5',trans-13-trienoat,
so erhält man 59 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten:
DSC (Laufmittel Chlorofora/Tetrahydrofuran/Essigs&ure =
10:2:1); Rf = 0,22;
IR (flüssiger Film): ν; 3360, 3010, 2925, 1715, 1650f 1595,
1485, 1165 und 970 cm"1;
NMR (CDC13-Lösung): δ; 7,58-6,42 (5H, m)', 6,04-5,05 (5H, m)"f
4,75-4,30 (IH, m), 4,30-3,53 (7H, m) und 3,53-2,74 (3H,m).
- 133 - 7 0 9 8 0 8/1211
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind weiterhin
pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens ein pharmakologisch
wirksames Prostaglandin-analog der allgemeinen Formel VII,. oder ein Cyclodextrin-clathrat davon oder, falls R
für eine Gruppe COOR steht, in der R ein Wasserstoffatom darstellt^
ein nicht-toxisches Salz davon, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Ueberzugsmittel enthalten. In der
klinischen Praxis werden solche neuartigen Verbindungen üblicherweise peroral," rektal,' vaginal oder parenteral verabreicht.
Feste Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung umfassen gepresste Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver
und. Granulate. Bei solchen festen Zusammensetzungen wird einer .oder mehrere der Wirkstoffe mit mindestens einem inerten Streckmittel
wie Calciumcarbonate Kartoffelstärke, Alginsäure",
Mannit oder Milchzucker vermischt. Die Zusammensetzungen können ebenfalls in üblicher Weise zusätzliche Stoffe außer den
inerten Streckmitteln enthalten, beispielsweise Gleitmittel wie Magnesiumstearat. Flüssige Zusammensetzungen für perorale
Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, welche die auf
diesem Gebiet üblicherweise verwendeten inerten Verdünnungsmittel,,
wie Wasser und Paraffinöl, enthalten. Außer den inerten Verdünnungs- bzw. Streckmitteln können solche Zusammensetzungen
auch Zusatzstoffe, wie Netz- und Suspensionsmittel, sowie Süßstoffe, Geschmacks- und Aromastoffe und Konservierungsmittel
enthalten. Erfindungsgemäße Zusammensetzungen für perorale
Verabreichung umfassen ebenfalls Kapseln aus absorbierbarem Material wie Gelatine, die einen oder mehrere der Wirkstoffe
- 134-
709808/1211
mit oder ohne Zugabe von Streckmitteln oder Trägerstoffen enthalten.
Feste Zusammensetzungen für rektale Verabreichung umfassen Suppositorien', die auf an sich bekannte ¥eise formuliert
werden und einen oder mehrere der Wirkstoffe enthalten.
Feste Zusammensetzungen für vaginale Verabreichung umfassen Pessarieri, die auf an sich bekannte Weise formuliert
werden und einen oder mehrere der Wirkstoffe enthalten.
Erfindungsgemäße Zubereitungen für parenterale Verabreichung
umfassen sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele nicht-wässriger Lösungsmittel
oder Suspensionsmedien sind Propylenglykol, Polyäthylen- ' glykol, pflanzliche OeIe wie Olivenöl und injizierbare organische
Ester wie Aethyloleat. Diese Zusammensetzungen können
außerdem Zusatzstoffe wie Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren und Dispergierungsmittel enthalten. Man kann sie
beispielsweise durch Keimfiltrieren, durch Einverleibung von Sterilisiermitteln in die Zusammensetzungen oder durch Bestrahlung
sterilisieren. Man kann sie ebenfalls in Form steriler, fester Zusammensetzungen, die dann unmittelbar vor
Gebrauch in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen, ■
injizierbaren Medium aufgelöst werden können, herstellen.
Den Prozentgehalt an aktivem Bestandteil in den erfindungs gemäß en Zusammensetzungen kann man variieren, vorausgesetzt
daß sich ein als Dosis für die erwünschte therapeutische Wirkung geeigneter Anteil ergibt. Selbstverständlich
können mehrere Dosiereinheiten zu ungefähr gleicher Zeit verabreicht werden. Im allgemeinen sollen die Zubereitungen mindestens
709808/1211 - 135 -
0,025 Gew.-% Wirkstoff enthalten, wenn sie zur Verabreichung
durch Injektion bestimmt sind; für die perorale Verabreichung sollen die Zubereitungen Üblichervreise mindestens 0,1 Gew.-%
Wirkstoff enthalten. - Die verwendete Dosis hängt von der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg
und der Dauer der Behandlung ab. ·
Bei Erwachsenen liegt die individuelle Dosis im allgemeinen zwischen O505 und 500 μg bei peroraler, intravaginaler?
intrauteriner, intravenöser, intramuskulärer und extraovulärer Verabreichung, zur Schwangerschaftsunterbrechung und Weheneinleitung,
zur Behandlung verminderter Fruchtbarkeit sowie zur Konzeptionsverhütung und menstrualen Steuerung. Bei
weiblichen Haustieren wie Kühen, Stuten, Säuen, Mutterschafen und Hündinnen liegt die Dosis im allgemeinen zwischen 0,01 und
50 mg/Tier bei intramuskulärer, subkutaner, intrauteriner, intravaginaler und intravenöser Verabreichung zur Kontrolle
und zeitlichen Abstimmung des Brunststadiums, zur Behandlung verminderter Fruchtbarkeit und zur Abtreibungs- und Weheneinleitung.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern erfindungsgemasse
pharmazeutische Zusammensetzungen.
16-Phenoxy-17,18,19,20-te tr anor- trans- A2-PGF2a;-methylester
(2 mg) wird in Aethanol (10 ml) aufgelöst, mit Mannit (18,5 g) vermischt, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von
0,58 mm (30-mesh) gesiebt', bei 300C während 90 Minuten getrocknet
und erneut durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,58 mm (30-mesh) getrieben. Man gibt Aerosil (mikrofeines
- !36 r 709808/1211
Siliciumdioxyd; 200 mg) dazu und füllt das erhaltene Pulver
maschinell in hundert Hartgelatinekapseln Nr. 2 ein, wobei man Kapseln mit einem Inhalt von je 20 μg 16-Phenoxy-I7,18,19,20-
tetranor-trans-Δ -PGF2 -methylester erhält," welcher nach dem
Schlucken der Kapsel im Magen freigesetzt wird,
16-(3-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-trans-Δ2-PGP2a-alkohol
(2 mg) wird in Aethanol (10 ml) aufgelöst, mit Mannit (18,5 g) vermischtf durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,58 mm (30-mesh) gesiebt', bei 3O0C während 90 Mi-
nuten getrocknet und erneut durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,58 mm (30-mesh) getrieben. Man gibt Aerosil
(mikrofeines Siliciumdioxyd; 200 mg) dazu und füllt das erhaltene Pulver maschinell in hundert Hartgelatinekapseln Nr.
ein, wobei man Kapseln mit einem Inhalt von je 20 μg l6-(3-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-trans-A2-PGF2a-alkohol
erhält, welcher nach dem Schlucken der Kapsel im Magen freigesetzt
wird.
137 " 709808/1211
Claims (1)
- Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel:■ OHVII(worin A für eine Gruppierung.der Formel: 9HVIIIAbzw.IV1 2 und B für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, R und R gleich oder verschieden sein können und je für ein Wasserstoffoder Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1" bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, sowie R für eine Gruppe der Formel -COOR^, in der R-^ ein Wasserstoff atom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen dar-4 stellt, oder für eine Gruppe der Formel -CHpOR steht, in derλ
R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei die in Cp-C,, Cc-Cg bzw. C1^-C1--Stellung gezeigten Doppelbindungen trans, eis bzw. trans sind) und Cyclodextrin-clathrate solcher Prostaglandinanalogen sowie, falls R in der Gruppe -COOR für ein- 138 -709808/1211Wasserstoffatom steht, deren nicht-toxische Salze.2. Prostaglandin-analoge nach Anspruch 1, worin B für ein Sauerstoffatom und R für eine Gruppe -COOR steht, in der Rr die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und Cyclodextrin-clathrate solcher Prostaglandin-analogen sowie, . falls R^ für ein Wasserstoffatom steht> deren nicht-toxische Salze. ■ ■ ·3. Prostaglandin-analoge nach Anspruch 1, worin A füreine Gruppierung der Formel VIIIA, B für ein Sauerstoffatom und4 4 'R für eine GrUpPe-CH2OR steht, in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat·, und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,'sowie Cyclodextrinclathrate solcher Prostaglandin-analogen.4. Prostaglandin-analoge nach Anspruch 1 oder 2, worin A in der in Anspruch 1 wiedergegebenen allgemeinen Formel VII für eine Gruppierung der Formel VIIIA steht.,5. Prostaglandin-analoge nach Anspruch 1 oder 4, worin.B für ein Sauerstoffatom steht.6. Prostaglandin-analoge nach einem der vorhergehenden1 PAnsprüche, worin R für ein Wasserstoff atom und R für ein ' ' Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe steht. . .7. . Prostaglandin-analoge nach einem der Ansprüche 1, 2 und 4 bis 6, worin R in der in Anspruch 1 wiedergegebenen' allgemeinen Formel VII für eine Gruppe -COOR steht, in der R ein Wasserstoffatom oder·eine geradkettige oder verzweigte · Alky!gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.- 139 -■709808/1211"38. Prostaglandin-analoge nach Anspruch 7, worin R^ füreine Methylgruppe steht.9. Prostaglandin-analoge nach einem der Ansprüche 1 und 3 bis 6, worin R in der in Anspruch 1 wiedergegebenen allgemeinen Formel VII für eine Gruppe -CH2OR steht f in der R ein Wasserstoffatom darstellt.10. Prostaglandin-analoge nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die in den Formeln VII, VIIIA und VIIIB in Anspruch 1 in der α- oder ß-Konfiguration gezeigten Hydroxylgruppen an das Kohlenstoffatom in α-Konfiguration gebunden sind,11. Nicht-toxische Salze von Prostaglandin-analogen nach einem der Ansprüche 1, 2, 4 bis 7 und 10, worin R in der in Anspruch 1 wiedergegebenen allgemeinen Formel VII für eine Gruppe■z. -z-COOR steht, in der R ein Wasserstoffatom darstellt,12. Cyclodextrin-clathrate von Prostaglandin-analogen nach einem der Ansprüche "1 bis 10.13. Methyl-9a,lla,I5a-trihydroxy-l6-(3-trif luormethylphenoxy )■ 17,18,19 j 20-tetranorprosta-trans-2,cis-5,trans-13-trienoat.14. Methyl-9a,lla,15a-trihydroxy-l6-phenoxy-l7,18,19,20-tetranorpros ta-trans-2, cis-5, trans-13-trienoat.15. Methyl-9a,lla,15a-trihydroxy-l6-(3-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprosta-trans-2,cis-5,trans-13-trienoat.16. 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-trans-2,cis-5,trans-13-trien-l,9a,lla,I5a-tetrol.17. . l6-(3-Chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprosta-trans-2,cis-5,trans-13-trien-l,9a,lla,15a-tetrol.18. Methyl-gajlla^a-trihydroxy-ie-phenylthio-^jlSjig^O-" 14° " 709 808/1211tetranorprosta-trans-2,cis-5,trans-13-trienoat.19. Methyl-9a,lla,l5a-trihydroxy-l6-(4-chlorphenoxy)-17,18,19 j 20-tetranorprosta-trans-2,cis-5,trans-13-trienoat.20, Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-analogen nach Anspruch 1, die der allgemeinen Formel: ■/N=ZAyA, 3COORVIIA12 3worin A, R , R und R- die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, entsprechen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Cyclopentanderivat der allgemeinen Formel:IX^ 5(worin Z für Ct oder C=O, R für eine 2-Tetrahydrofuranyl-^H
gruppe, eine 1-Aethoxyäthylgruppe oder eine unsubstituierte oder durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte 2-Tetrahydropyranylgruppe und R für ein Wasserstoffatom, eine 2-Tetrahydrofuranylgruppe ·, eine 1-Aethoxyäthylgruppe oder eine unsubstituierte oder durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte1 2 ^5 2-Tetrahydropyranylgruppe steht sowie R , R und R-die in.Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben) hydrolysiert, um die- 141 - 709808/121 1Gruppe OR sowie, falls R für eine 2-Tetrahydrofuranyl- oder 1-Aethoxyäthylgruppe oder eine unsubstituierte oder durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte 2-Tetrahydropyranylgruppe steht, die Gruppe OR in eine Hydroxylgruppe umzuwandeln, wobei man,eine PGF- bzw. PGE-Verbindung der allgemeinen Formel:VIIBOH OH(worin Z die obenangegebene Bedeutung sowie R , R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben) erhält, sowie gewünschtenfalls den PGE-alicyclischen Ring einer Verbindung der allgemeinen Formel VIIB nach an sich bekannten Methoden in den einer PGA-Verbindung überführt.21. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-analogen nach Anspruch. 1, die der allgemeinen Formel:OH OH/12 3(worin R , R und R-^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben) entsprechen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:- 142 -709808/1211GOOR'XLVIIAOR15 O?15,15(vrorin R für eine 2-Tetrahydrofuranylgrup'pe, eine 1-Aethoxyäthylgruppe oder eine unsubstituierte oder durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte 2-Tetrahydropyranylgruppe steht1 2 "3Jsowie R , R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung15 haben) hydrolysiert,- um die Gruppen OR in Hydroxylgruppen .umzuwandeln.22. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-analogen nach Anspruch 1, die der allgemeinen Formel:VIIKOH(worin R für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht-ι ρsowie B, R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben) entsprechen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel: .- 143 -709808/1211LVIII XLIX(worin R die obenangegebene Bedeutung, R die in Anspruch 201 2 angegebene Bedeutung sowie B5 R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben) hydrolysiert, um die Gruppen OR "in Hydroxylgruppen umzuwandeln.23ο Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-analogen nach Anspruch ls die der allgemeinen FormeisVIISOH(worin R , R und R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben) entsprechen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel: ■O-.3L](XXVI'· 2G37393(worin R , R und R^ die in Anspruch 1 angegev ^ne Bedeutung und R die in Anspruch 20 angegebene Bedeutung haben) hydroly-' 5
siert, um die Gruppe OR in eine Hydroxylgruppe umzuwandeln.24. ' Verfahren nach Anspruch 20, 22 oder 23, dadurch gekennzeichnet, dass die Symbole R und/oder R für die 2-Tetrahydropyranylgruppe stehen.25. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet,15
dass das Symbol R für die 2-Tetrahydropyranylgruppe T^e26. Verfahren nach Anspruch 20, 22, 23 oder 24, dadurch5 -gekennzeichnet, dass die Hydrolyse der Gruppe(n) OR und/oder OR mit einer wässrigen Lösung einer organischen Säure oder mit einer verdünnten wässrigen anorganischen Säure bei einer Temperatur von Zimmertemperatur bis 60°C erfolgt.27. Verfahren nach Anspruch 21 oder V% dadurcu gekenn-·zeichnet, dass die Hydrolyse der Gruppen OR ■ mit einer wässrigen Lösung einer organischen Säure oder mit einer verdünnten wässrigen anorganischen Säure bei einer Temperatur von Zimmertemperatur bis 600C erfolgt.28. Verfahren nach Anspru ·. 2ö oder 27, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse iL. Gegenwart eines mit Wasser mischbaren anorganischen Lösungsmittels erfolgt,29. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-analogen nach Anspruch 1, die der allgemeinen Formel:VIIJ7 1211(worin R , R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben) entsprechen, dadurch gekennzeichnet, dass man, um die Gruppe COOR in eine Hydroxymethylgruppe zu überführen, eine Verbindung der allgemeinen Formel:OHVIIG"5"(worin R- für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppemit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht sowie R^ und R die in Anspruch 1- angegebene Bedeutung haben) nach für die Umwandlung einer Carbonsäureestergruppe in eine Hydroxymethylgruppe an sich bekannten Methoden reduziert, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel:VHF(worin R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben) erhält, sowie gewünschtenfalls anschliessend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VHF unter milden Bedingungen v selektiv zu einer Verbindung der allgemeinen Formel:-708808/1 21 1146 -63739.3OHVIIHworin R für eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen steht sowie Rr und Rrdie in Anspruch 1 angegebene Bedeutung -haben, acyliert«, .30. Verfahren zur Herstellung von- Prostaglandin-analogen der in Anspruch 29 wiedergegebenen allgemeinen Formel VIIJ,12 4worin R ,R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben? dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:XLVIII15 1(worin R die in Anspruch 21 angegebene Bedeutung sowie R , R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben) hydrolysiert.15um die Gruppen OR in Hydroxylgruppen umzuwandeln„ 31 „ Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-analogen nach Anspruch 1, die der allgemeinen Formel;■7 09808/1211- 147 -VHP/12 4(worin R , R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben) entsprechen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:LXXX/6'(worin R für eine 2-Tetrahydrofuranylgruppe, eine 1-Aethoxyäthylgruppe oder eine unsubstituierte oder' durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte 2-Tetrahydropyranylgruppe und19 1 2R für die Tritylgruppe steht sowie R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung und R die in Anspruch 20 angegebene5 61Bedeutung haben) hydrolysiert, um die Gruppen OR , OR und19 'OR in Hydroxylgruppen umzuwandeln, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel:148 -709808/121 1VIIQ-τ ρ(worin R und R die in Anspruch.1 angegebene Bedeutung haben) erhält, sowie gewünschtenfalls anschliessend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VIIQ unter milden Bedingungen selektiv zu einer Verbindung der allgemeinen Formel:VIIR12 Lworin R . und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung und R die in Anspruch 29 angegebene Bedeutung haben, acyliert.
32. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-analogen nach Anspruch 1, die der allgemeinen Formel:VIIT(worin R , R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben) entsprechen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine
Verbindung der allgemeinen Formel:-149 -709808/1211XCI3'312 5(worin R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung, R die19 in Anspruch 20 angegebene Bedeutung und R die in Anspruch 315 angegebene Bedeutung haben) hydrolysiert, um die Gruppen OR undOR sowie die Trimethylsilyloxygruppe in Hydroxylgruppen umzuwandeln, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel:VIIU(worin R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben) erhält, sowie gewünsentenfalls anschliessend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VIIU unter milden Bedingungen selektiv zu einer Verbindung der allgemeinen Formel:4»VIIW- 150 -7 0 9808/121 112worin R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung und R die in Anspruch 29 angegebene Bedeutung haben, acyliert. 33. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-analogen nach Anspruch 1, die der allgemeinen Formel:12 4(worin B, R , R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben) entsprechen, dadurch gekennzeichnet, dass man, um die16' ·Gruppe COOR in eine Hydroxymethylgruppe umzuwandeln, eine Verbindung der allgemeinen Formel:16' '(worin R für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht sowie B, R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben) nach für die Umwandlung einer Carbonsäureestergruppe in eine Hydroxymethylgruppe 'an sich bekannten Methoden reduziert, wobei man eine Verbindung der allgemeinen. Formel: ■ ·- 151 -8/1211OH12
(worin B, R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben) erhält, sowie gewünschtenfalls anschliessend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VIIL unter milden Bedingungen selektiv zu einer Verbindung der allgemeinen Formel:OHOH12 "worin B, R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung undAi
R die in Anspruch 29 angegebene Bedeutung haben, acyliert.34. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-analogen der in Anspruch 33 wiedergegebenen allgemeinen Formel VIIO,12 4
worin B, R , R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:- 152 -709808/1211LXXVIIOR5(worin R die in Anspruch 20 angegebene Bedeutung sowie B, R ,2 4R und R die in Anspruch 1 angegebne Bedeutung haben) hydro-5
lysiert, um die Gruppen OR in Hydroxylgruppen umzuwandeln.35. Verfahren nach Anspruch 29 oder 33, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel VIIG oder VIIN unter Verwendung von 6 bis 10 Moläquivalenten Diisobutylaluminiumhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel bei niedriger Temperatur erfolgt.36. Verfahren nach Anspruch 29, 31, 32, 33 oder 35, dadurch gekennzeichnet, dass die selektive Acylierung der Verbindung der Formel VHF, VIIQ, VIIU oder VIIL mit einer äquimolaren Menge eines Acylhalogenids in Gegenwart von Pyriün. in eiien inerten organischen Lösungsmittel bei niedriger Temperatur erfolgt.37. Verfahren nach Anspruch 30, 31, 32 oder 34, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse der Verbindung der Formel XLVIII, LXXX, XCI oder LXXVII mit einer wässrigen Lösung einer organischen Säure oder einer verdünnten wässrigen anorganischen Säure bei einer Temperatur von Zimmertemperatur bis 600C erfolgt.38. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren- 153 -709808/1211organischen Lösungsmittels erfolgt.39. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass man nachträglich ein Prostaglandin-analog der in Anspruch 1 wiedergegebenen allgemeinen Formel VII, worin R für eine Gruppe COOR steht, in der R^ ein Wasserstoff atom darstellt, nach an sich bekannten Methoden in einen entsprechenden Ester jener Formel, worin Rr eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellt, überführt.40. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass man nachträglich ein Prostaglandin-analog der in Anspruch 1 wiedergegebenen allgemeinen Formel VII, worin R für eine Gruppe COOR^ steht, in der R? ein Wasserstoffatom darstellt, nach an sich bekannten Methoden in ein nicht-toxisches Salz überführt.41. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 39, dadurch gekennzeichnet, dass man nachträglich ein Prostaglandin-analog der in Anspruch 1 wiedergegebenen allgemeinen Formel VII nach an sich bekannten Methoden in ein Cyclodextrin-clathrat überführt.42. Verfahren nach Anspruch 23, 31 oder 32, dadurch gekennzeichnet, dass man nachträglich den PGE-alicyclisehen Ring des erhaltenen Prostaglandin-analogen nach an sich bekannten Methoden in den eines PGA-Prostaglandin-analogen umwandelt.43. Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, dass die Umwandlung durch Behandlung mit einer wässrigen Lösung einer organischen oder anorganischen Säure bei einer Temperatur von 30 bis 600C erfolgt.709808/1211irr44. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie als aktiven Bestandteil mindestens ein Prostaglandin-analog nach einem der Ansprüche 1 bis 19 oder ein Cyclodextrin- clathrat davon oder, falls R in der in Anspruch 1 wiedergegebenen allgemeinen Formel VII für eine Gruppe COOR^ steht, in der R ein "Wasserstoffatom darstellt, ein nicht-toxisches. Salz davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder überzugsmittel enthalten.45. Verbindungen der allgemeinen Formel:IXworin Z, R und R die in Anspruch 20 angegebene Bedeutung12 3
sowie R , R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.46. Verbindungen der allgemeinen Formel:15 ΊXLVIIA15 'worin R die in Anspruch 21 angegebene Bedeutung sowie R , R und R-3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben. 47, . Verbindungen der allgemeinen Formel:155 -709808/1211OR'OHCOORrv»LVIII5 16worin R die in Anspruch 20 angegebene Bedeutung, R die in1 2Anspruch 22 angegebene Bedeutung sowie B, R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben. 48. Verbindungen der allgemeinen Formel:,5XLIX2 .5 ' 16worin R die in Anspruch 20 angegebene Bedeutung, R die in1 2Anspruch 22 angegebene Bedeutung -sowie B, R und R die inAnspruch 1 angegebene Bedeutung haben. · ·49. Verbindungen der allgemeinen Formel:XLVIII- 156 -709808/1 21 115 " 1 2 4worin R die in Anspruch 21 sowie R ,R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.50. Verbindungen der allgemeinen Formel:,5LXXVIIORworin R die in Anspruch 20 angegebene Bedeutung sowie R ,und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung, haben.51. Verbindungen der allgemeinen Formel:#OR5 OR6'12 · 5worin R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung·, R die in Anspruch 20 angegebene Bedeutung > R die in Anspruch19angegebene Bedeutung und R die in Anspruch 31 angegebene Bedeutung haben.52. Verbindungen der allgemeinen Formel:LXXXVI- 157 -70 9808/121112 3worin R , R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung und5
R die in Anspruch 20 angegebene Bedeutung haben.53. Verbindungen der allgemeinen Formel:• 0OR12 5worin R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung, R die19 in Anspruch 20 angegebene Bedeutung und R die in Anspruch 31 angegebene Bedeutung haben.54. Verbindung, die der allgemeinen Formel in Anspruch 45, 46, 47, 48, 49 oder 50 entspricht und in Beispiel 1, 3, 5, 9, 13j 15 oder 17 namentlich identifiziert ist.VEU/PB.- 158 -709808/121 1
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