DE2616086C2 - Substance for use in a colloidal blood volume substitute made from hydroxyethyl starch and hemoglobin - Google Patents
Substance for use in a colloidal blood volume substitute made from hydroxyethyl starch and hemoglobinInfo
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Description
Die Erfindung betrifft eine Substanz zur Verwendung in einem kolloidalen Blutvolumenersatzmittel aus Hydroxyethylstärke und Hämoglobin sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Substanz.The invention relates to a substance for use in a colloidal blood volume substitute from Hydroxyethyl starch and hemoglobin and a process for making this substance.
Blut- und Plasmaverluste bis zu ca. 1,5 Liter nach Verletzungen, Operationen und internen Erkrankungen lassen sich heutzutage durch Infusion kolloidaler Volumenersatzmittel (z. B. Gelatine, Dextrane, Hydroxyethylstarke) ausgleichen. Diese Kolloide tierischen bzw. pflanzlichen Ursprungs dienen dabei der Aufrechterhaltung eines kolloidosmotischen (onkotischen) Druckes und einer physiologischen Wasserbindung, welche im Blut im wesentlichen durch Humanalbumin geregelt werden.Leave blood and plasma losses of up to approx. 1.5 liters after injuries, operations and internal illnesses nowadays through the infusion of colloidal volume substitutes (e.g. gelatine, dextrans, hydroxyethyl starch) balance. These colloids of animal or vegetable origin are used for maintenance a colloid osmotic (oncotic) pressure and a physiological water binding, which in the blood in the are essentially regulated by human albumin.
Übersteigt der Blut- oder Plasmaverlust 1500 ml, so reicht die verbleibende Erythrocytenzahl für einen adäquaten Sauerstofftransport nicht aus, so daß Zellen, Gewebe und Organe nicht ausreichend mit Sauerstoff versorgt werden. In solchen Fällen mußte Vollblut übertragen werden, ein Vorgehen, welches trotz sorgfältiger Spenderauswahl mit Risiken behaftet ist Insbesondere treten folgende Nachteile auf:If the blood or plasma loss exceeds 1500 ml, the remaining number of erythrocytes is sufficient for an adequate one Oxygen transport does not stop, so that cells, tissues and organs are not adequately supplied with oxygen will. Whole blood had to be transferred in such cases, a procedure which, in spite of being meticulous Donor selection is fraught with risks In particular, the following disadvantages occur:
a) Gruppengleiches Blut, insbesondere seltenere Gruppen, wie Rh negativ, AB oder B, kann nicht unbegrenzt bereitgestellt werden.a) Blood of the same group, especially rarer groups such as Rh negative, AB or B, cannot be unlimited to be provided.
b) Mit jedem Blutpräparat (Vollblut ebenso wie Blutbestandteile) werden körperfremde Substanzen zugeführt, die eine Immunisierung bewirken und eine spätere lebensrettende Bluttransfusion durch anaphylaktische Zwischenfälle gefährden können.b) With every blood preparation (whole blood as well as blood components) exogenous substances are added, which cause an immunization and a later life-saving blood transfusion through anaphylactic Incidents.
c) Nach Vollbluttranfusionen unter Anwendung anderer Blutpräparate kann es zu einer Hepatitis kommen, welche oft zu einer lebenslangen Belastung des Patienten führt.c) After whole blood transfusions using other blood preparations, hepatitis may occur, which often leads to a lifelong burden for the patient.
d) Blutplättchen und weiße Blutkörperchen sind nur wenige Tage lebensfähig und eine Aggregatbildung zugrunde gegangener Zellen erfordert die Anwendung von Mikroflltern bei Bluttransfusionen, um Verstopfungen im Mikrokapillarenbereich von Lunge, Gehirn und Herz zu vermeiden.d) Platelets and white blood cells are only viable for a few days and aggregate Corrupted cells require the use of micro-filters during blood transfusions to clear blockages in the microcapillary area of the lungs, brain and heart.
e) Vollblut und Blutbestandteile sind wegen der erforderlichen Sicherheitsmaßnahmen und der kurzen Verwendbarkeit relativ kostspielig.e) Whole blood and blood components are due to the necessary safety measures and the short usability relatively expensive.
Zu den Präparaten, welche im Hinblick auf eine O2-tragende Funktion im tierischen Organismus seit Jahren getestet werden, gehören die FluorkohlenwasserstofT-Emulsionen und stromafreie Hämoglobinlösungen.The preparations that have been tested for years with regard to an O 2 -bearing function in the animal organism include the fluorocarbon emulsions and stroma-free hemoglobin solutions.
Der klinische Einsatz vollsynthetischer Fluorcarbonemulsionen (Clark und Geyer, Triangel, 1J %4,115 (1973) ist bisher nicht möglich. Emulsionsstabilität und quantitative Ausscheidung der körperfremden Fluorkohlen-Wasserstoffe und der Emulgatoren sind ungelöste Probleme.The clinical use of fully synthetic fluorocarbon emulsions (Clark and Geyer, Triangel, 1J % 4, 115 (1973)) has not yet been possible. Emulsion stability and quantitative excretion of exogenous fluorocarbons and emulsifiers are unsolved problems.
Auch der klinische Einsatz zellfreier Hämoglobinlösungen, welche von Rabiner (J. Exp. Med. 126, 1127 (1967) vorgeschlagen und von zahlreichen Forschern in Europa weiterentwickelt wurden, konnte bisher nicht realisiert werden, da diese Präparate nierentoxische Wirkung, Extravasationen und Gerinnungsstörungen zeigten. The clinical use of cell-free hemoglobin solutions, which Rabiner (J. Exp. Med. 126, 1127 (1967) proposed and further developed by numerous researchers in Europe has not yet been able to do so can be realized because these preparations showed kidney-toxic effects, extravasations and coagulation disorders.
Selbst die quantitative Beseitigung sämtlicher Zellfragmente durch Rslihan (Ann. Surg. 176, 700 (1972) als nachgewiesene Ursache nephrotoxischer Wirkungen von stromafreien Hämoglobinlösungen verhalf der Hämoglobinlösung nicht zur klinischen Anwendung, da die Verweildauer im Kreislauf für eine adäquate Volumenwirkung zu kurz ist.Even the quantitative elimination of all cell fragments by Rslihan (Ann. Surg. 176, 700 (1972) as proven cause of nephrotoxic effects of stroma-free hemoglobin solutions helped Hemoglobin solution not for clinical use, as the time it remains in the circulation ensures an adequate volume effect is too short.
Ferner ist die Verwendung von Dextranlösungen als Blutersatz und ein chemisch modifiziertes Hämoglobin Tür denselben Zweck bekannt (Rozenberg, G. Ya., Bibl. Haematoi. (Basel), 1971, Nr. 38 (pt 2), 737-745 bzw. C. A. Vol. 73 (1970), 53 713 y). Dort wird aber nichts über die Art der Modifizierung ausgesagt.Furthermore, the use of dextran solutions as a blood substitute and a chemically modified hemoglobin For the same purpose known (Rozenberg, G. Ya., Bibl. Haematoi. (Basel), 1971, No. 38 (pt 2), 737-745 resp. C. A. Vol. 73 (1970), 53 713 y). Nothing is said about the type of modification there.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine neue Substanz zur Verwendung in einem kolloidalen Blutvolumenersatzmittel aus Hydroxyethylstärke und Hämoglobin zur Verfugung zu stellen. The invention is based on the object of providing a new substance for use in a colloidal blood volume substitute made from hydroxyethyl starch and hemoglobin.
Die Volumenwirkung soll dabei nach Ausmaß und Dauer vorwählbar sein, und die O2-tragende Wirkung soll die Wirkung einer Vollbluttransfusion haben.The volume effect should be preselectable in terms of extent and duration, and the O 2 -bearing effect should have the effect of a whole blood transfusion.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß die Hydroxyethylstärke eine Eigenviskosität von 0,05 bis 0,30 dl/g bei 25°C und einen Ethersubstitutionsgrad bis zu 0,90 Hydroxyethylgruppen pro Glukose-Zuckereinheit im Stärkemolekül aufweist, und mit stromafreiem Hämoglobin mit Hilfe eines Vernetzungs-According to the invention this object is achieved in that the hydroxyethyl starch has an inherent viscosity of 0.05 to 0.30 dl / g at 25 ° C. and a degree of ether substitution of up to 0.90 hydroxyethyl groups per glucose-sugar unit in the starch molecule, and with stroma-free hemoglobin with the help of a cross-linking
reagenzes gekoppelt ist
Schematisch kann dies anhand eines Beispiels etwa folgendermaßen dargestellt werden:reagent is coupled
This can be shown schematically using an example as follows:
Hydroxyäthylstärke + Vernetzungsmittel (= HÄS) (Bromcyan)Hydroxyethyl starch + cross-linking agent (= HÄS) (cyanogen bromide)
- HAS—C—HGB - HAS-C-HGB
bzw. chemisch formuliert:or chemically formulated:
HÄS—OH + Br-CNHAS — OH + Br — CN
Il + H 2O .II + H 2 O.
HÄS-Cyan-Derivat + Hämoglobin zellfreiHÄS-cyan derivative + hemoglobin cell-free
(= HGB)(= HGB)
—HBr HÄS—O—C=N + H2N—HGB—HBr HÄS — O — C = N + H 2 N — HGB
—NH3 —NH 3
HÄS—O—C—HN—HGBHÄS — O — C — HN — HGB
Vernetzungs-ProdukteNetworking products
HÄS HydroxyäthylstärkeHÄS hydroxyethyl starch
CH2—O — CH2—CH2-OHCH 2 -O-CH 2 -CH 2 -OH
0-CH2-CH2-OH0-CH 2 -CH 2 -OH
ΟΟ
C=OC = O
HGB
HämoglobinHGB
hemoglobin
NHNH
>CH 2
>
-CH3 /
-CH 3
<H 3 C-
<
S 7"S 7 "
/ Ν νΝ / Ν νΝ
Ganz entsprechend lassen sich auch andere Vernetzungsreagenzien einsetzen, wie z. B. Diisocyanat, Succlnimidderivate, Halogenessigsäurederivate, Carbonsäureazide und andere Vernetzungsreagenzien.Correspondingly, other crosslinking reagents can also be used, such as, for. B. diisocyanate, succlnimide derivatives, Haloacetic acid derivatives, carboxylic acid azides and other crosslinking reagents.
Die Hydroxyethylstärke weist vorteilhaft einen Anteil von mindestens 90% Amylopectin-Hydrolysat, sineThe hydroxyethyl starch advantageously has a proportion of at least 90% amylopectin hydrolyzate, sine
Eigenviskosität von 0,05-0,30 dl/g bei 25°C, einen Ethersubstitutionsgrad bis zu 0,90 Hydroxyethylgruppen pro Zuckereinheit im Stärkemolekül, ein gewichtsgemitteltes Molekulargewicht Mw von 50 000 bis 700 000, ein teilchengemitteltes Molekulargewicht Mn von 20 000 bis 100 000 und einen Ethylenglykolanteil von weniger als 0,5 Gewichtsteilen Ethylenglykol auf 100 Teile modifizierte Stärke auf.Intrinsic viscosity of 0.05-0.30 dl / g at 25 ° C., a degree of ether substitution of up to 0.90 hydroxyethyl groups per sugar unit in the starch molecule, a weight-average molecular weight M w of 50,000 to 700,000, a particle -average molecular weight M n of 20,000 up to 100,000 and an ethylene glycol content of less than 0.5 part by weight of ethylene glycol per 100 parts of modified starch.
Das stiomafreie Hämoglobin wird vorteilhaft aus frischem Humanblut frei von Antigenen, Zellbestandteilen und Pyrogenen lyophilisiert hergestellt.The stioma-free hemoglobin is advantageously made from fresh human blood free of antigens and cell components and pyrogens lyophilized.
Die mit der Erfindung erzielten Vorteile bestehen insbesondere darin, daß die kurze Kreislaufverweildauer des Hämoglobins durch Verknüpfung mit HÄS gezielt verlängert wird. Sie läßt sich durch die Art der Vernetzung, Vernetzungsgiad und durch Molekulargewichtsverteilung und Substitutioncgrad der gewählten Hydroxyäthylstärke variieren. Somit ergibt sich die Möglichkeit, HÄS/HGB-Präparate mit unterschiedlicher Volumenwirkung nach Ausmaß und Dauer herzustellen, also z. B. ein Präparat mit 6 h mittlerer Volumenverweildauer (d. h. 50% des infundierten Volumens sind nach 6 h noch im Kreislauf nachweisbar) oder ein anderes Präparat mit 2 h mittlerer Verweildauer (d. h. 50% des infundierten Volumens sind nach 2 h noch im Kreislauf nachweisbar). Weiterhin wird die Hydroxyäthylstärke durch die Bindung des Hämoglobins zum O2- und CO2-Träger.The advantages achieved with the invention consist in particular in the fact that the short circulatory residence time of hemoglobin is specifically extended by linking it to HAS. It can be varied by the type of crosslinking, the degree of crosslinking and the molecular weight distribution and degree of substitution of the chosen hydroxyethyl starch. This makes it possible to produce HÄS / HGB preparations with different volume effects depending on the extent and duration. B. a preparation with an average retention time of 6 hours (i.e. 50% of the infused volume can still be detected in the circulation after 6 hours) or another preparation with an average retention time of 2 hours (i.e. 50% of the infused volume can still be detected in the circulation after 2 hours) . Furthermore, the hydroxyethyl starch becomes an O 2 and CO 2 carrier through the binding of the hemoglobin.
Die Bindungsfestigkeit des Sauerstoffes läßt sich durch Vernetzungsart und Vernetzungsgrad variieren. Weitere Vorteile des erfindungsgemäBen Volumenersatzmittels bestehen darin, daß es keine i^tpatitis oder andere Krankheiten überträgt, blutgruppenunabhängig einsetzbar, in großen Mengen definiert hersteHbar, über einen langen Zeitraum lagerfähig und daher überall verfügbar und rasch einsetzbar ist. Zum anderen kann dieses Ersatzmittel mit niedriger Viskosität als rajkrozirkulatorisch aktive Lösung für Durchblutungsstörungen gefertigt werden.The bond strength of the oxygen can be varied by the type and degree of crosslinking. Further Advantages of the volume replacement agent according to the invention are that there is no i ^ tpatitis or other Transmits diseases, can be used regardless of blood group, can be produced in large quantities in a defined manner, via one can be stored for a long period of time and is therefore available everywhere and can be used quickly. On the other hand, this can Substitute with low viscosity manufactured as a rajkrocirculatory active solution for circulatory disorders will.
Die Herstellung und Verwendung des erfindungsgemäßen iz3lumenersatzmittels ist im nachstehenden durch ein Beispiel erläutert:The production and use of the iz 3-lumen substitute according to the invention is explained in the following by means of an example:
HerstellungsbeispielManufacturing example
Eine Lösung von 1 g Bromcyan in 10 ml Dioxan wird bei pH 9,0 in eine wäßrige Lösung von 5 g HÄS unter Rühren und Eiskühlung zugetropft, wobei ein pH von 9fi durch Autotitration mit NaOH 6 η aufrechterhalten wird. Nach einstündigem Rühren unter Eiskühlung wird durch Zugabe der 5fachen Menge Aceton das Hydroxyäthylstärke-Cyan-Derivat ausgefällt, zentrifugiert und mit Aceton und Eiswasser gewaschen. Anschließend wird es bei 4°C in Phosphatpuffer (pH 7,3) gelöst, 5 ml einer zellfreien Hämoglobinlösung (10 mg/ml) zugegeben und 24 h unter Lichtabschluß gerührt. Anschließend wird die Lösung durch ein 0,2 Mikronfilter sterilfiltriert und in sterilen iichtgeschüizten Flaschen kühl gelagert.A solution of 1 g of cyanogen bromide in 10 ml of dioxane is added dropwise at pH 9.0 to an aqueous solution of 5 g of HAS with stirring and ice cooling, a pH of 9fi being maintained by autotitration with NaOH 6η. After stirring for one hour while cooling with ice, the hydroxyethyl starch-cyano derivative is precipitated by adding 5 times the amount of acetone, centrifuged and washed with acetone and ice water. It is then dissolved in phosphate buffer (pH 7.3) at 4 ° C., 5 ml of a cell-free hemoglobin solution (10 mg / ml) is added and the mixture is stirred for 24 hours in the dark. The solution is then sterile-filtered through a 0.2 micron filter and stored in a cool place in sterile, light-protected bottles.
Hydroxyäthylstärke/Hämoglobin-Vernetzungsprodukte dieser Art lassen sich durch entsprechende sterile
Verdünnung auf isotonische und isoonkotische Verhältnisse bringen und können nach erfolgreicher cheyiischer,
biologischer und Partikelkontrolle als kolloidale Volumenersatzmittel mit sauerstofftragender Wirkung eingesetzt
werden.
Dies läßt sich im Tierexperiment stellvertretend demonstrieren, wie vereinfacht beschrieben wird:Hydroxyethyl starch / hemoglobin crosslinking products of this type can be brought to isotonic and iso-oncotic conditions by appropriate sterile dilution and, after successful chemical, biological and particle control, can be used as colloidal volume substitutes with an oxygen-carrying effect.
This can be demonstrated in animal experiments, as described in a simplified manner:
Zwergschweine mit einem Körpergewicht unter 20 kg werden unter Narkose und konstanter Beatmung mit einem definierten Luft/O2-Gemisch in 10 min Abständen arteriell entblutet (10 ml/kg), gleichzeitig wird HÄS/ HGB-Lösung mit vergleichbarem Hämoglobingehalt intravenös durch Druckinfusion zugeführt.Miniature pigs with a body weight of less than 20 kg are arterially bleeded (10 ml / kg) under anesthesia and constant ventilation with a defined air / O 2 mixture at 10 min intervals, while HÄS / HGB solution with a comparable hemoglobin content is administered intravenously by pressure infusion.
Die Aufrechterhaltung eine^s normalen Blutvolumens und physiologischer arterieller und zentralvenöser O2-Spannungen dienen als Beleg, daß Volumenwirkung und sauerstofftragende Wirkung entsprechend dem eingesetzten HÄS/HGB-Präparat bis zu einem Blutersatz von 50% und darüber hinaus möglich ist.The maintenance of normal blood volume and physiological arterial and central venous O 2 tensions serve as evidence that volume effects and oxygen-carrying effects are possible up to a blood substitute of 50% and beyond according to the HÄS / HGB preparation used.
Eine laufende Überwachung der hämodynamischen Parameter Herzzeitvolumen, Pulmonalisdruck, linker
Vorhofdruck, peripherer Widerstand und direkter Blutdruck sowie der Nierenausscheidung und Methämoglobin ermöglichen eine weitere Wirkungskontrolle der verschiedenen einaetzbaren HÄS/HGB-Präparate.
Hydroxyäthylstärke/Hämogiobin-Vernetzungsprodukte lassen sich für die verschiedenen Anwendungsbereiche
von Blutersatzmitteln somit aus definierten Ausgangsprodukten und deshalb mit maßgeschneiderter
Volumen/Oxygen-Wirkung herstellen.Continuous monitoring of the hemodynamic parameters cardiac output, pulmonary pressure, left atrial pressure, peripheral resistance and direct blood pressure as well as kidney excretion and methaemoglobin enable a further control of the effectiveness of the various HÄS / HGB preparations that can be used.
Hydroxyethyl starch / hemogiobin crosslinking products can therefore be produced from defined starting products and therefore with a tailor-made volume / oxygen effect for the various areas of application of blood substitutes.
Die O2-Transportkapazität läßt sich dabei durch die Wahl der Vernetzungsreagenzien und des yernetzungsgrades variieren, da Hämoglobin in beliebigem Verhältnis mit HÄS gekoppelt werden kann. Die Kreisteufverweildauer und der Volumeneffekt ist vorherstimmbar durch die Wahl des jeweils eingesetzten HÄS-Präparates. Als mögliche Einsatzbereiche kommen in Frage:The O 2 transport capacity can be varied through the choice of crosslinking reagents and the degree of crosslinking, since hemoglobin can be coupled with HAS in any ratio. The length of stay in the circle and the volume effect can be predetermined through the choice of the HÄS preparation used in each case. Possible areas of application are:
a) Ersatz von Blut- und Plasmaverlusten, welche 1,5 Liter überschreiten (bei Unfällen, Operationen und
Erkrankungen;
b) Vorfüllung der Herz-Lungen-Maschine bei Herzoperationen,a) Replacement of blood and plasma losses that exceed 1.5 liters (in the event of accidents, operations and illnesses;
b) Pre-filling of the heart-lung machine for heart operations,
c) Cardiophlegische Lösung, .*«.----c) Cardiophlegic solution,. * «.----
d) Perfusion von Transplantaten,d) perfusion of grafts,
e) Rheologisch wirksame Lösungen mit hyperonkotischer Wirkung und geringer Viskosität.e) Rheologically effective solutions with hyperoncotic effect and low viscosity.
Beim Ersatz größerer Blutverluste durch HÄS/HGB-Lösungen ist eine Überwachung und Korrektur des Gerinnungs- und Immunsystems durch Substitution geeigneter Fraktionen erforderlich.When replacing larger blood losses with HÄS / HGB solutions, monitoring and correction of the Coagulation and immune system required by substitution of suitable fractions.
Claims (5)
that the hydroxyethyl starch is coupled with stroma-free hemoglobin with the aid of a crosslinking reagent.
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| Publication number | Publication date |
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| DE2616086A1 (en) | 1977-11-03 |
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