DE2460664A1 - Oxazolidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate - Google Patents

Oxazolidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

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DE2460664A1
DE2460664A1 DE19742460664 DE2460664A DE2460664A1 DE 2460664 A1 DE2460664 A1 DE 2460664A1 DE 19742460664 DE19742460664 DE 19742460664 DE 2460664 A DE2460664 A DE 2460664A DE 2460664 A1 DE2460664 A1 DE 2460664A1
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hydroxyphenyl
oxazolidine
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Laszlo Baum
Suzanne Szabo
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms

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Description

"Oxazolidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate"
Priorität: 21. Januar 1974· - Schweiz - Nummer 767/74
Die Erfindung betrifft Oxazolidin-Derivate der Formel I
(D
in der PL und R0 gleich oder verschieden sind und je ein Wasserstoff atom oder eine Hydroxylgruppe, A ein niederer Alkylreat mit vorzugsweise 1 -bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Arylrest der Formel II ist, X>
? φ V
(ID
in der X, Y.und Z gleich oder verschieden sind und je ein Wasser-
BAD
098 30/0941
stoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest oder eine Hydroxylgruppe bedeuten.
Für die Reste R1 und Rg geeignet sind z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- und Isobutylreste.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Oxazolidin-Derivate der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 2-Amino-l-phenyläthanol der Formel III
CH-CIL, /
2 (in)
in der R1 und Rp wie in Formel I definiert sind, mit einem Aldehyd der Formel IV
A - CHO .. (IV)
in der A wie in Formel I definiert ist, umsetzt.
Vorzugsweise führt man die Kondensation in einem aromatischen Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel durch. Das Reaktionsgemisch wird am Rückfluß erhitzt, wobei das sich während der Reaktion bildende Wasser azeotrop abdestilliert. Die Umsetzung dauert 1 bis 10 Stunden. Nach dem Abkühlen kann man das Rohprodukt isolieren und Umkristallisieren.
Die erfindungsgeinaßen Verbindungen der Formel I haben in therapeutischen Dosen eine broncholytische und eine blutdrucksteigernde
. .. BAD ORIGINAL
509830/0941
Wirkung.
Die Erfindung betrifft daher Arzneipräparate, die durch einen' Gehalt an einem Oxazolidin-Derivat der Formel I als Wirkstoff-in Kombination mit üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln gekennzeichnet sind. .
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
2-(2'-Hydroxyphenyl)-5-(4"-hydroxyphenyl)-oxazoüidin In einem 200 ml fassenden Rundkolben, der mit einem Rührer, einem Thermometer und einer azeotropen Trennsäule ausgerüstet ist, werden 15,3 g (0,1 Mol) 2-Amino-l-(4'-hydroxyphenyl)-äthanol, 12,2 g (0,1 Mol) Salicylaldehyd und 80 ml trockenes Benzol 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Während dieser Zeit werden 1,8 ml Wasser abgetrennt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert, der Peststoff wird unter vermindertem Druck bei 500C getrocknet. Man erhält 25 g Rohprodukt, Fp. l48 bis 1500C,. Ausbeute: 97 Prozent.
Nach dem Umkristallisieren aus 75 ml Äthanol erhält man 21,5 g 2-(2'-Hydroxyphenyl)-5-(4"-hydroxyphenyl)-oxazolidin, Fp. 155 bis 157°C, Ausbeute: 83,5 Prozent.
Beispiel 2
2-(2*-Hydroxyphenyl)-5-(3",4"-dihyäroxyphenyl)-oxazolidin Gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1 werden 16,9 g (0,1 Mol) 2-Amino-l-(3!,4'-dihydroxyphenyl)-äthanol, 12,2 g (0,1 Mol)
509830/094 1 aiDOB!ß^1
Salioylaldehyd und 8O ml trockenes Benzol 6 Stunden am Rückfluß' erhitzt. Während dieser Zeit trennt man 1,1 ml V/asser ab. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert, der Peststoff wird unter vermindertem Druck bei 50 C getrocknet. Ausbeute: 23,5 g Rohprodukt, Fp. 151 bis 2000C.
Gemäß einer gaschromatographischen Analyse enthält dieses Rohprodukt noch 25 bis 35 Prozent nicht umgesetztes Ausgangsmaterial. Durch Lösen .des Feststoffes in 270 ml Äthylacetat und .Filtrieren der heißen Lösung kann man 5*5 g 2-Amino-l-(3' ,4* -dihydroxypheny])-äthanol abtrennen. Man erhält dann 12 g 2-(2' "-Hydroxyphenyl )-5--(3",4"-dihydroxyphenyl)-oxazolidin, Fp. 128 bis 129°C, Ausbeute: 44 Prozent.
Gemäß der Arbeiteweise von Beispiel 1 werden folgende Verbindungen hergestellt:
2-Phenyl-5- (4' -hydroxyphenyl)-oxazolidin, - ..
Pp. 164 bis 165°C (Äthylacetat)., Ausbeute: 92 Prozent.
2-(3'-Hydroxyphenyl)-5-(4"-hydroxyphenyl)-oxazolidin, Fp. 154 bis 155°C (Isopropanol), Ausbeute: 80 Prozent.
2,5-Bis-(4'-hydroxyphenyl)-oxazolidin,
Fp. l49 bis 15O0C-(Äthanol), Ausbeute: 54 Prozent.
2-(3',4'-Dirnethoxyphenyl)-5-(4"-hydroxyphenyl)-oxazolidin, Fp. 157 bis 1580C (Äthylacetat), Ausbeute: 69 Prozent.
2-(3', 4',5'-Trimethoxyphenyl)-5-(4"-hydroxyphenyl)-oxazolidin, Fp. 170 bis 171°C (Äthanol), Ausbeute: 86 Prozent.
2-(3',4'-Dioxymethylenphenyl)-5-(4"-hydroxyphenyl)-oxazolidin, Fp. 170 bis 1720C (Äthanol), Ausbeute: 87 Prozent.
9830/0941 ' BAD ORIGINAL
2-(21-Chlorphenyl)-5-(4"-hydroxyphenyl)-oxazolidin, Fp. 1.43 bis l44°C (Äthanol), Ausbeute: 78 Prozent.
2-(2'-Hydroxyphenyl)-5-(3"-hydroxyphenyl)-oxazolidin, ■.
Fp. 132 bis 133°C (Äthanol), Ausbeute: 77 Prozent. . " 2-(2' ,5' -Dirnethoxyphenyl)-5-(3"-hydroxyphenyl)-oxazolidin, Pp. 232 bis 233°C (Äthanol), Ausbeute: 84 Prozent.
2-(2'-Chlorphenyl)-5-(3"-hydroxyphenyl)-oxazolidin, Fp. l43 bis l45°C (Äthanol), Ausbeute: 67 Prozent. · 2-(2',6'-Dichlorpheny1)-5-(3"-hydroxyphenyl)-oxazolidin, Fp. 149 bis 151°C (Äthanol), Ausbeute: 65 Prozent.
2-(2T J4'-Dihydroxy.phenyl)-5-(3"-hydroxyphenyl)-oxezolidin, Fp. 173 bis 175°C (Äthan.ol), Ausbeute: 40 Prozent.
2-Tolyl-5-(3T-hydroxyphenyl)-oxazolidin, Fp. l4l bis l42°C (Äthanol), Ausbeute: 6l Prozent. .
2-Isobuty1-5-(3'-hydroxyphenyl)-oxazolidin, Fp. 197 bis 1980C (Methanol), Ausbeute: 24' Prozent.
Pharmakologische Versuche
Die Versuche werden mit 2-(2'-Chlorphenyl)-5-(4"-hydroxyphenyl)-oxazolidin, 2-(2'-ToIy1)-5-(3"-hydroxyphenyl)-oxazolidin und 2-(2f-Hydroxyphenyl)-5-(3"-hydroxyphenyl)-oxazolidin durchgeführt, Die Verbindungen werden in wässriger, mit 0,1 η Salzsäure angesäuerter Lösung Wistar-Ratten oral, intraperitoneal und intravenös ' verabreicht. Tabelle I zeigt die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen. . . ■
609830/0941
- 6-Tabelle I
Verbindungen
der
Formel I		 LD1-,, oral
mg/kg		 Verabreichung LDr-„ intravenös
mg/kg
R1 = 4-OH LDp-Q intraperi-
0 toneal
mg/kg ·
Rp = H 500 19
A = 2-ClC6H^ 62.
R1 = 3-OH
R2 = H 520 26
A -■= 2-OHC6H2^ 92
R1 = 3-OH
R2 = H 320 18
A = 2-Tolyl 70 ...
Bei mit Pentobarbital-Natrium narkosierten Hunden steigt nach intravenöser Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen der arterielle Blutdruck sehr deutlich an. Tabelle II. faßt die Ergebnisse zusammen.
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Tabelle II
Verbindungen
der Formel I		 - ED^q mg/kg
R1 = 4-OH
R2 = H 0,8
A= 2-ClC6H4
R1 = >0H
R2 = H 10
A = 2-0HC6H4
R2 = H - 1,6
A = 2-Tolyl
Bei Meerschweinchen, bei denen durch Histamin Bronchiospasmen injiziert wurden, haben die erfindungsgemäßen Verbindungen auch eine broncholytische Wirkung._
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bei folgenden Zuständen indiziert: Hypotonie, Überarbeitung und Erschöpfungszustände, konstitutionelle Asthenie, Rekonvaleszenz, Wetterfühligkeit, Kollaps, Synkopen, Schocks, Vergiftungen, Wiederbelebung bei Bronchokonstriktion , verschiedenen asthmatischen Zuständen und Nasenbluten.
Die tägliche Dosis beträgt etwa 1 bis 50 mg, je nach Verabreichungsart und nach Toxizität der Verbindung.
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Claims (7)

Patentansprüche
1. ' Oxazolidin-Derivate der Formel I,
R-
(D
in der R. und Rp gleich oder verschieden sind und je ein Wasserstoffatom ader eine Hydroxylgruppe, A ein niederer Alkylrest mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Arylrest der Formel II ist,
(ID
in der X, Y und Z gleich oder verschieden sind und je ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest oder eine Hydroxylgruppe bedeuten,
2. 2-(2'-Chlorphenyl)-5-(4"-hydroxyphenyl)-oxazolidin.
3. 2-(2f-Tolyl)-5-(3"-hydroxyphenyl)-oxazolidin.
4. 2-(2'-Hydroxyphenyl)-5-(3"-hydroxyphenyl)-oxazolidin.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Amino-1-phenyläthanol der Formel III
609830/0941
(in)
in der FL und Rp nach Anspruch 1 definiert sind, mit einem Aldehyd der Formel IV
A-CHO (IV)
in der A nach Anspruch 1 definiert ist, umsetzt.
6. Verfahren nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem aromatischen Kohlenwasserstoff durchführt .und das sich bildende Wasser azeotrop abdestilliert. ' ;
7. Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 4 als Wirkstoff in Kombination mit üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
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DE19742460664 1974-01-21 1974-12-20 Oxazolidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate Pending DE2460664A1 (de)

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