DE2457090C2 - Verfahren zur Herstellung von Impfstoffen sowie Antibronchialimpfstoff - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Impfstoffen sowie Antibronchialimpfstoff

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Gerard Castres Normier
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Description

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als homogenes Zerkleinerungsprodukt eine Mikroorganismenkultur von Klebsieila 4~> pneumociae, Serratia marcessens, Streptococcus haemolyticus, Pneumococcen oder Haemophilus influenzae verwendet, die durch Zerkleinerung mit Hilfe von Ultraschall und Zentrifugation der erhaltenen Breimasse zur Sedimentation und Ab- ■-><> trennung der nicht zerstörten Zellen gewonnen ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den in Verfahrensstufe (a) erhaltenen Zenirifugationskuchen zur Zerstörung lytischer Enzyme vor dessen Extraktion durch v-> Erhitzen auf 100°C behandelt.
4. Antibronchialimpfstoff, enthaltend als Wirkstoff die nach den Ansprüchen 1 —3 hergestellten Ribosomenfraktionen und Membranglycopeptide.
W)
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Impfstoffen auf der Basis von aus Mikroorganismen extrahierten Ribosomenfraktionen und Membranglycopeptiden sowie einen Antibronchialimpfstoff.
Die bisher bekannten Impfstoffe bestehen aus Mikroorganismen, die entweder abgetötet oder durch verschiedene physiko-chemische Behandlungen abgeschwächt sind. Diese Impfstoffe sind zwar wirksam, haben jedoch nicht dieselbe antigene Wirkung wie die lebenden Mikroorganismen, da als Folge der Behandlung während der Herstellung der Impfstoffe ein wesentlicher Verlust an antigener Aktivität eintritt
Es ist bekannt, daß die antigene Wirkung bestimmter Mikroorganismen an den Ribosomen der Mikrobenzellen fixiert ist und daß die antigene Wirkung dieser Ribosomenfraktionen nur in Gegenwart von Immunitätshilfsmitteln auftritt Diese Immunitätshiifsmittel finden sich in natürlichem Zustand in den Cellularmembranen der Mikrobenkörper in Form von Molekülen vom Peptidoglycan- oder Glycopeptidtyp.
Aus der DE-OS 20 24 586 ist es ferner bekannt, α- und /f-Glykoproteine aus Mikrobenkörpern zu extrahieren und diese aufgrund ihrer antiinflammatorischen Eigenschaften und nicht spezifischen immunisierenden Eigenschaften als impfstoffe zu verwenden.
Aus der DE-OS 21 46 674 ist es schließlich bekannt, Organismen der Familie Enterobacteriaceae zu extrahieren und die Extrakte zur Verstärkung der durch Cortison bewirkten Enzyminduktion und zur Blutdrucksenkung einzusetzen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Impfstoffen anzugeben, die bestehen aus Ribosomenfraktionen, welche aus bestimmten Mikroorganismen extrahiert sind, in Kombination mit Zellmembranfraktionen, die aus denselben Mikroorganismen extrahiert sind und die gesamten Glycopeptidsubstanzen enthalten.
Gelöst wird diese Aufgabe in der in Patentanspruch 1 angegebenen Weise.
Das in der Verfahrensstufe (a) eingesetzte homogene Mikroorganismen-Zerkleinerungsprodukt ist in üblicher bekannter Weise herstellbar. Seine Herstellung erfolgt jedoch zweckmäßig durch Behandlung einer Mikroorganismenkultur durch Ultraschall bei niedriger Temperatur, um dadurch die Mikroorganismen zu zerkleinern, worauf das erhaltene rohe Zerkleinerungsprodukt zentrifugiert wird, um die nicht zerstörten Mikroorganismen zu sedimentieren, wobei das Zentrifugieren zweckmäßig bei lO'g erfolgt. Der auf diese Weise erhaltene Überstand stellt das homogene Zerkleinerungsprodukt dar, das in Verfahrensstufe (a) eingesetzt wird.
Die verwendete Mikroorganismenkultur wird nach den auf dem Gebiete der Mikrobiologie bekannten Methoden gewonnen.
Die Ultrazentrifugation in der Verfahrensstufe (a) erfolgt bei einer Beschleunigung zwischen 2 ■ 104 und 6· 10* g, zweckmäßig bei 4· 1(Hg während etwa 20 Minuten.
Die Extraktion der Membranen aus dem in Verfahrensstufe (a) angefallenen Zentrifugationskuchen erfolgt vorzugsweise nach vorheriger Zerstörung lytischer Enzyme von Zellbestandteilen, die im Zentrifugationsniederschlag enthalten sind, z. B. durch Erhitzen desselben auf 1000C, gegebenenfalls nach Lösen desselben.
Genauer gesagt erfolgt die Extraktion der Membranen aus dem in Verfahrensstufe (a) angefallenen Zentrifugationskuchen vorzugsweise durch ein- oder mehrmalige Behandlung der im Zentrifugationskuchen vorhandenen Zellkomponenten, gegebenenfalls nach Zerstörung lytischer Enzyme, mit einer Salzlösung, z. B. mit einer !molaren Natriumchloridlösune. und durch
anschließende Zentrifugation der erhaltenen Suspension, wobei der bei dieser Zentrifugation anfallende Überstand, der abgetrennt wird, die nichtmembranösen Verunreinigungen, z. B. Proteine und Nukleinsäuren, enthält, während der anfallende Zentrifugationskuchen -, die Membranen enthält Diese Zentrifugation erfolgt zweckmäßig bei 2 · 104g. .
Nach Abtrennung der Verunreinigungen (z. B. die Proteine und Nukleinsäuren) enthaltenden Salzlösung werden die Membranen in Gegenwart proteolytischer u, Enzyme, zweckmäßig in Gegenwart von Trypsin und Chymotrypsin, in Lösung bei pH 8 und 37° C 4 Stunden lang digeriert
Nach erfolgtem Abbau wird die Homogenisierung durch eine erneute Ultraschall-Zerkleinerung der ι -, Feststoffe des Abbauprodukts bewirkt. Das auf diese Weise erhaltene Produkt stellt die Glycopeptidfraittion des l;..pfstoffes dar.
Das Lösen der auf den Ribosomenfraktionen adsorbierten Proteine erfolgt mit Hilfe eines Lösungs- _> <> mittels, z. B. einer Lösung von Natriumdodecylsulfat. Die Trennung der Ribosomenfraktionen von den in Lösung befindlichen Proteinen erfolgt durch Ultrazentrifugation unter sehr starker Beschleunigung zwischen 105und2· Wg während einiger Stunden. ..-,
Der in Verfahrensstufe (a) erhaltene Überstand wird unter denselben Bedingungen zentrifugiert, nämlich bei einer Beschleunigung von 105 bis 2 · 105 g, zweckmäßig 1,4 · 105g, um die mit dem Lösungsmittel behandelten Ribosomenfraktionen zu sedimentieren. J11
Es genügt sodann, die erhaltene Ribosomenfraktion und die Membranglycopeptide zu vermischen, um einen erfindungsgemäßen Impfstoff zu erhalten.
Ein geeigneter Antibronchialimpfstoff gemäß der Erfindung läßt sich unter Verwendung der folgenden j-, Mikroorganismen herstellen:
— Klebsieila pneumoniae
— Serratia marcessens
— Streptococcus haemolyticus
— Pneumococcen 4"
— Haemophilus influenzae.
Im folgenden wird eine zweckmäßige Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung beschrieben, die insbesondere dazu geeignet ist, einen Antibronchial- v> impfstoff des angegebenen Typs herzustellen.
I. Erzeugung der Mikroorganismen
Die verwendeten Mikrobenstämme werden aus pathologischen Abstrichen isoliert. Diese Mikroorganis- -,o men werden reaktiviert durch Passage durch Versuchstiere, z. B. Mäuse. Sie werden in geeigneten Kulturmedien konserviert. Aus auf diese Weise erhaltenen Mikrobenstämmen werden die Impfmaterialien durch Einimpfen jedes Mikroorganismus in ein flüssiges Nährmedium gewonnen. Die Inkubation beträgt 24 Stunden bei 37°C Das Impfmaterial wird sodann zum Beimpfen einer Batterie von zur Impfstofferzeugung bestimmten Feimentern verwendet. Nach 24 Stunden langer Kultivierung unter Rühren wird das <,o Medium durch eine Klärvorrichtung z. B. vom Typ »Westfalia« geleitet, um die Zellen abzutrennen, die sodann direkt in der Klärvorrichtung mit einer Pufferlösung aus Tris-MgCl2-NaCI mit einem pH-Wert von 7 gewaschen werden. Die Mikroorganismen tv> werden isoliert und in der gleichen Pufferlösung suspendiert bei +40C in einer Konzentration von 10in Mikroorganismen/ml.
IL Gewinnung eines homogenen Zellenzerkleinerungsprodukfs
Die Suspension der gewaschenen Mikroorganismen wird durch Ultraschallbehandlung bei niedriger Temperatur zerkleinert Durch diese Behandlung wird ein Zerkleinerungsprodukt der Zellen erhalten, das noch Mikroorganismen enthält die durch die Ultraschallbehandlung nicht zerstört wurden. Es wird daher eine erste Zentrifugation bei lC^g 15 Minuten lang bei +4° C durchgeführt, um diese nicht zerstörten Mikroorganismen zu sedimentieren.
Der Überstand stellt das homogene Mikroorganismen-Zerkleinerungsprodukt dar, das Ausgangsprodukt des erfindungsgemäßen Verfahrens.
III. Herstellung der Ribosomenfraktion
Die Abtrennung der verschiedenen Zellfraktionen, darunter auch die oben angegebene, erfolgt in einer Ultrazentrifuge (Typ MSE MK 11.65), die mit einem winkeligen Rotor von 8 · 50 ml aus Aluminium ausgestattet war.
Das gemäß Verfahrensweise II erhaltene Zellzerkleinerungsprodukt wurde einer Zentrifugation bei 40 000 g 20 Minuten lang bei +40C unterworfen, wodurch die Zellbestandteile der geplatzten Mikroorganismen sedimentieren mit Ausnahme der Ribosomenfraktion, die im Überstand verbleibt Der Überstand wird vom Zentrifugationskuchen abgetrennt und einer zweiten Zentrifugation bei 140 000 g 3 Stunden lang bei +4°C unterworfen, wobei durch diese Zentrifugation die Robosomenfraktion mit an an den Ribosomen adsorbierten Proteinen sedimentiert wird.
Der auf diese Weise erhaltene Zentrifugationskuchen wird sodann eine halbe Stunde lang bei Umgebungstemperatur mit 0,5% Natriumdodecylsulfat behandelt, wobei es diese Extraktion ermöglicht, die Proteine, die an die Ribosomen adsorbiert sind, zu lösen.
Das Dodecylsulfat wird durch Ausfällung bei 0°C und Zentrifugation bei niedriger Geschwindigkeit abgetrennt.
Der Übel stand wird sodann 3 Stunden lang bei 140 000 g und +60C zentrifugiert um die Ribosomen zu sedimentieren, worauf diese in einer sterilen Lösung von 10-2 N MgCb in einem physiologischen Serum aufgenommen und in Ampullen von 1 ml abgefüllt werden.
IV. Gewinnung der Membranglycopeptide
Diese Fraktion wird aus dem Zentrifugationskuchen durch 20 Minuten lange Zentrifugation bei 40 000 g hergestellt. Der Feststoffkuchen wird in einem physiologischen Serum suspendiert, worauf die erhaltene Suspension 10 Minuten lang bei 1000C in ein siedendes Wasserbad eingebracht wird, um die lytischen Enzyme zu zerstören. Nach Abkühlung wird 30 Minuten lang bei 20 000 g zentrifugiert. Der erhaltene Feststoffkuchen wird zweimal mit einer 1 molaren NaCI-Lösung extrahiert, um die Proteine und Nukleinsäuren abzutrennen. Die Membranen werden durch 30 Minuten lange Zentrifugation bei 20 000 g gesammelt
Sie werden sodann einem 4 Stunden langen Abbau durch Trypsin bei einem pH-Wert von 8 und 370C und danach durch Chymotrypsin unter denselben Bedingungen unterworfen.
Die Membranen weiden sodann durch 30 Minuten lange Zentrifugation bei 2000 g gesammelt, mit physiologischem Serum und danach mit destilliertem Wasser gewaschen und schließlich einer Desintegration durch
15 Minuten lange Ultraschallbehandlung unterworfen. Durch Vermischen der auf diese Weise erhaltenen Fraktion mit den gemäß Verfahrensweise III erhaltenen Ribosomenfraktionen wird ein ertindungsgemäßer Impfstoff erhalten.
V. Analyse
Verfahrensausbeute
Die optische Dichte der Mikrobenkörper ist zwar κι spezifisch für den jeweiligen Typ des behandelten Körpers, doch soll deren durchschnittliche Ausbeute im folgenden angegeben werden.
So werden z. B. für einen 20-Liter-Fermenter erhalten: ι ϊ
150 ml Ribosomensuspension von 1010 Mikroorganismen/m!, oder 0,2 lyophilisierte Ribosomen entsprechend 7,5 ■ 109 Mikroorganismen/mg Lyophilisat, und
50 mg lyophilisierte Glycoproteine.
Analyse der erhaltenen Produkte:
Die antigenen Ribosomen enthalten zwischen 72 und 75% RNS und 25 bis 28% Proteine, während die Membranglycoproteine neben den Glycoproteinen Proteine, Lipide und Zucker enthalten.
Der auf diese Weise nach dem Verfahren der >-, Erfindung erhaltene Impfstoff ist in der Human- und Veterinärmedizin zur Behandlung von Infektionskrankheiten verwendbar.
Der Impfstoff kann nach üblichen bekannten Methoden konditioniert und verwendet werden, und zwar in !yophilisierter oder anderer Form, in zur Injektion oder zum Trinken bestimmten Ampullen, oder auch in Aerosol- oder Sprayform.
So wird z. B. ein erfindungsgemäßer Antibronchialimpfstoff aus einer Kombination von Ribosomenfraktionen und Membranfraktionen der folgenden Mikroorganismen gewonnen:
— Klebsiella piieumor.iae
— Serratia marcessens
— Streptococcus haemolyticus
— Pneumococcen
— Haemophilus influenzae.
/ede Ribosomenfraktion wird aus etwa IO9 lebenden Mikroorganismen extrahiert- Der Impfstoff weist demzufolge z. B. 0,1 mg lyophilisierte Ribosomenfraktionen und 0,025 mg Membranglycopeptide auf.
Bei Verwendung eines 20-l-Fermenters wie oben angegeben sind etwa 2000 Impfstoffdosierungen herstellbar.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Impfstoffen auf der Basis von aus Mikroorganismen extrahierten Ribosomenfraktionen und Membranglycopeptiden, -, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein homogenes Mikroorganismen-Zerkleinerungsprodukt bei einer Beschleunigung zwischen^ ■ Wunde · Wgultrazentrifugiertund in einen Überstand, der die Ribosomenfraktionen enthält, an denen Verunreinigungen vom Proteintyp absorbiert sind, sowie einen Zentrifugationskuchen, der die übrigen Zellbestandteile enthält, voneinander trennt,
b) die Membranen des Zentrifugationskuchens extrahiert durch ein- oder mehrmalige Behandlung mit einer Salzlösung und anschließende Zentrifugation,
c) die auf diese Weise isolierten Membranen zur Abtrennung der Membran-Glycopeptide digeriert durch Einwirkung proteolytischer Enzyme, Zentrifugation der erhaltenen Lösung und Zerkleinerung des erhaltenen Zentrifugationskuchens,
d) den Überstand aus Verfahrensstufe (a) bei einer Beschleunigung von 105 bis 2 · 105g zentrifugiert und die sedimentierte Ribosomenfraktion von den Proteinverunreinigungen abtrennt durch Lösen der Proteinverunreinigungen in jo Natrium-dodecylsulfatlösung, Ausfällung des Natrium-dodecylsulfats bei niedriger Temperatur und Abzentrifugation desselben, sowie Zentrifugation des erhaltenen Überstands bei einer Beschleunigung zwischen 105 und 2 · 105g r> zur Gewinnung eines die gereinigten Ribosomen enthaltenden Zentrifugationskuchens, und
e) die gemäß Verfahrensstufe (d) gereinigten Ribosomen isoliert und mit den in Verfahrensstufen (c) erhaltenen Membran-Glycopeptiden 4η vermischt.
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