DE2402200A1 - Verfahren zur herstellung neuer n(benzolsulfonyl)-erythromycylaminderivate - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer n(benzolsulfonyl)-erythromycylaminderivateInfo
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-
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Description
dr. O. DITTMANN
K. L. SCHIFF
DK. A. ν. PÜNER Dipl. ing. P. STRBHL
DK. U. SCIIÜBEL-HOPF
. D. EBBINGIIAXJS
D-8 MÜNCHEN ΘΟ MARIAiIILFPLATZ 2 &
POSTADRESSE D-8 MÜNCHEN 05 POSTFACH 95 0180
TELEFON (0811) 45 83 TBLEGR. AUROMARCPAT MÜNCHEN
TELEX 5-23 565 AtJRO D
PLIVA
Pharmazeutische und Chemische Fabrik
ZAGREB, Jugoslawien
DA-15038 17. 1. 1974
VERFAHREN ZUR HERSTELLUHCr NEUER N-(BENZOLSULFONYL)-ERYTHROMYCYLAKINDERIVATE
Priorität; 19. Januar 1975 Nr. P 131/73, Jugoslawien
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung neuer N-(Benzolsulfonyl)-erythromycylaniinderivate aus 9-Amino~3-0-cladynosyl-5-0-desosamynyl-6,11,12-trihydroxy-2,4,6,8,10,12-hexamethylpentadecan-13-olid
(Erythromycylamin) und p-substituierten Benzolsulfochloriden.
NHSO
J~Y*
N(CH,).
CH
(D 409830/1102
CH30
2407200
Dxe Formel I stellt ein N-(Benzolsulfonyl)-erythromycylamin-
1 derivat dar, worin R ein C,-Cp--Alkyl, Halogen oder -NHOCR be-
deutet (R ist C,-C-z-Alkyl bzw. Phenyl).
Erfindungsgemäß werden neue, bis jetzt noch nicht beschriebene
N-(Benzolsulfonyl)-erythromycylaminderivate durch Umsetzen ·
von Erythromycylamin mit 1 bis 2 Mol eines substituierten Benzolsulfochlorids je Mol Amin, in einen geeigneten Lösungsmittel,
abhängig von physikalischen Charakteristiken der Reaktionsteilnehmer, in Anwesenheit von 2 bis 4 Mol eines alkalischen
Mittels (Natriumhydrogencarbonat oder Natriumcarbonat) je Mol Amin, bei erhöhter Temperatur bzw. bei Rückflußtemperatur
(je nach dem Lösungsmittel) hergestellt.
Das Isolieren der Produkte aus dem Reaktionsgemicch wird auf
dem üblichen Wege, mittels Extraktion und Kristallisation durchgeführt.
Die neuen Verbindungen weisen eine ausgeprägte antibiotische Wirksamkeit auf Gram-positive und Gram-negative Mikroorganismen
auf, in einigen Fällen eine dem Erythromycin und Erythromycylamin überlegene.
Tabelle I zeigt das antibakterielle Spektrum in vitro an einigen pathogenen, an Patienten frisch isolierten Mikroorganismen.
MIC in mcg/ml
| Verbindung Mikrοorganismus |
E | EA | EAT | EAAc | EACl | EABr |
| '.j» COXx | oc- eLj-J |
J2,2 | 15,6 | 62,5 | 125,0 | |
| Pseudomonas aeruginosa |
500 | 500 | 250,0 | 250,0 | 250,0 | 250,0 |
|
Klebsieila
aerogenes |
500 | 500 | 250 | 62,5 | 125 | 62,5 |
9830/1102
2^02200
Tabelle I (Fortsetzung)
| [Streptococcus taa e molyticus |
31,2 | 31,2 | 0,9 | 0,45 | 0,9 | 0,9 |
| Staphylococcus pyog. aureus |
62,5 | '250 | 31,2 | 15,6 | 31,2 | 31,2 |
| Bnterococcus | 31,2 | 31,2 | 3,9 | 1,9 | 3,9 | 1,9 |
| Diplococcus pneumoniae |
62,5 | 62,5 | 1,9 | 1,9 | 1,9 | 3,9 |
| Proteus mirabilis |
500 | 250 | 250 | 125 | 250 | 250 |
E = Erythromycin; EA-Erythromycylamin;
EAT = N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-EA; EAAc = N-(4-Acetylamino-benzolsulfonyl)-EA;'
EACl = N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-EA; EABr = N~(4-Brom-benzolsulfonyl)-EA.
In Kombination mit Trimetoprim {2,4-Diamino-5~(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidinj
zeigen die neu hergestellten Verbindungen eine außerordentliche synergistische Wirkung.
409830/1102
Tabelle II
| Verbindung Mikroorganismus |
E | + | 8 | T | EA | + | 8 | T ■ | MIC | in mcg/ml | T | EAAc + | T | 0,2 | EACl + | T | EABr + | T |
| E. coli | 125 | 2 | 6,3 | 250 | 2 | 12,5 | EAT + | 0,4 | 3,8 | 1,7 | 15,6 | 0,8 | 31,2 | 1,7 | ||||
| Pseudomonas aeruginosa |
125 | 8 | 6,3 | 125 | 8 | 6,3 | 7,8 | 3,2 | 31,2 | 0,8 | 62,2 | 3,2 | 62,2 | 3,2 | ||||
| Klebsiolla aerogenes |
125 | 1 | 6,3 | 125 | 1 | 6,3 | 62,5 | 3,2 | 15,6 | 0,025 | 62,2 | 3,2 | 62,2 | 3,2 | ||||
| Streptococcus haemolyticus |
7, | 0,4 | 7, | 0,4 | 62,2 | 0,025 | 0,45 | 0,1 | 0,45 | 0,025 | 0,45 | 0,025 | ||||||
| Staphylococcus pyog. aureuc |
62, | 3,2 | 62, | 3,2 | 0,45 | 0,2 | 1,8 | 0,025 | 7,8 | 0,4 | 15,6 | 0,8 | ||||||
| Enterococcus | 7, | 0,4 ■ |
7, | 0,4 | 3,8 | 0,025 | 0,45 | 0,025 | 0,45 | 0,025 | 0,45 | 0,025 | ||||||
| Diplococcus pneumoniae |
31, | 1,7 | 31, | 1,7 | 0,45 | _ 0,025 |
0,45 | 0,8 | 0,45 | 0,025 | 0,45 | 0,025 | ||||||
| !Proteus mirabilis |
125 | 6,3 | 125 | 6,3 | 0,45 | 3,2 | 15,6 | 62,2 | 3,2 | 62,2 | 3,2 | |||||||
| 62,2 |
T = Trimetoprim
NJ M O O
Die Erfindung wird durch folgende Beispiele illustriert.
N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-erythromycylamin
3 g (0,00408 Mol) Erythromycylamin werden in 90 ml Benzol gelöst und bei Zimmertemperatur werden unter Rühren innerhalb
1 Stunde 0f78 g (0,00408 Mol) p-Toluolsuifochlorid, in 30 ml
Benzol gelöst, tropfenweise zugesetzt. Gleichzeitig wird eine Lösung von 1,8 g (0,01632 Mol) Natriumcarbonat in 30 ml Wasser
zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird danach auf 500C erhitzt und 4 Stunden gerührt«, Nach Reaktionsende wird das Reaktionsgemisch
auf Zimmertemperatur abgekühlt, tropfenweise mit 45 ml (etwa 0,0015 Mol) 0,1 N NaOH versetzt und weitere
2 Stunden gerührt. Die Schichten werden getrennt, die Benzolschicht
wird zweimal mit je 30 ml einer 1Q£a-igen Natriumcarbonatlösung
gewaschen und mit Calciumchlorid getrocknet. Nach Entfernung des Benzols bleibt reines N~(4-Methyl-benzolsulfonyl)-erythromycylamin„
Schmp. 136-1390C
Analyse:
Analyse:
| Ber.i S | 3 | ,61 | % | CHCl |
| Gef.s S | 3 | ,25 | % | |
| Wf - - | 41 | (1? | i in | |
| Beispiel | 2 | |||
Zu einer Lösung von 0,861 g (0,00408 Mol) p-Chlorbenzolsulfo
chlorid in 30 ml Aceton wird innerhalb 1 Stunde είπε Lösung
von 3 g (0,00408 Mol) Erythromycylamin in 100 ml Aceton und 0,687 g (0,00816 Mol) Natriumhydrogencarbonat in 30 ml Wasser
bei Zimmertemperatur, unter ständigem Rühren, tropfenweise zugesetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden
409830/1 102
unter Rückfluß erhitzt -und nach Reaktionsablauf auf Z
tesiperatur abgekühlt (pH des Reaktionsgemisches ist etwa 8,7)
Durch Verdampfen im Vakuum wird Aceton entfernt und die übrig
bleibende wässerige Suspension wird, nach der Einstellung mit
1 N HCl auf pH 6? mit 1 χ 100 ml und 2 χ 50 ml Dichlorcsethan
extrahiert. Die gesammelten Bichlorinethanextrakte werden mit
50 ml gesättigter NaHCO^-.Lösungs gefolgt von 50 ml Wasser gewaschen
und mit Kaliumcarbonat getrocknete Nach Entfernung des Lösungsmittels Im Vakuum bleibt die reine Substanz mit
Sclimp. 161-1690C übrig«
Analyse: C43H73N2O14C1S
Ber.: S 3,54 % ' % S 3,21 %
[oi]2Q = _
Beispiel 3 ?I-(4-Acetylaraino--benzolsulfonvl)-erythroiriycylamin
1-,92 g (0,00816 Mol) p-Acetylaminobenzolsulfochlorid werden
in 80 ml eines Aceton-¥asser('i si)-Gemisches gelöst. In die
Sulfochloridlösung werden innerhalb 1 Stunde unter Rühren bei Zimmertemperatur 3 g (0,00405 KoI) Srythroraycylamin, gelöst
in 60 ml Wasser, zugetropft. Nach beendetem Zutropfen
wird das Reaktionsgemisch 8 Stunden unter Rückfluß gekocht, danach auf Zimmertemperatur abgekühlt und das Aceton wird -
im Vakuum entfernt. Die übrigbleibende wässerige Suspension
wird nach dem Einstellen auf pH 6 mit 1 N HCl mit 1 χ 100 ml
und 2 χ 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die gesammelten Di-■chlormethanextrakte
werden mit Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft.
Die übrigbleibende reine Substanz ist II-(4-Äce"cylairiinc-!:or.;.;olsulfonyl)
-erythromycylamin mit dem Schnip. 171 -176°C.
Analyse: C
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Ber.: S 3,44 % Gef.: S 3,92 % J}*J2O = _32 (1 ?, in CHC1 %
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Claims (8)
1. N-(4-Alkyl-benzolsulfonyl)-erythromycylamin, worin das Alkyl 1 bis 5 C-Atome aufweist.
2. N-(4-Halogen-benzo!sulfonyl)-erythromycylamin.
3. N-(4-Acylamino-benzolsulfonyl)-erythromycylamin, worin
das Acyl 2 bis 4 C-Atome aufweist.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1,
2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Mol Erythronrycylamin mit 1 bis 2 Mol eines SuIfochlorids
der allgemeinen Formel
worin R ein Cj-C^-Alkyl, Halogen oder -NHOCR ist, wobei R1
ein C,-C-*-Alkyl oder Phenyl bedeutet, in Anwesenheit von 2 bis
4 Mol eines alkalischen Mittels, wie Natriumhydrogencarbonat oder Natriumcarbonat, in einem geeigneten Lösungsmittel, vi-c
Benzol oder Aceton, in Anwesenheit von Wasser bei erhöhter Temperatur umsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 1 und 4, dadurch gekennzeichnet
,. daß man die Benzolschicht zum Erhalt von N-(4-Alkyl-benzolsulfonyl)-erythromycylamin abtrennt
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und eindampft.
6. Verfahren nach Anspruch 2, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet
, daß man das Reaktionsgemisch im Vakuum eindampft wonach man die übrigbleibende wässerige Suspension
bei pH=6 mit Methylenchlorid extrahiert, sie mit gesättigtem NaHCO^ wäscht, mit KpCO, trocknet und das Methylenchlorid
im Vakuum abdampft.
7. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1, 2
oder 3, neben üblichen Trägern, Füllstoffen und anderen bekannten Zusätzen.
8. Arzneimittel nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich noch r2,4-Diamino~5-(3»4,
5-trimethoxybenzyl)pyrimidinJ enthält.
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Publications (2)
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Non-Patent Citations (1)
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