DE2343400B2 - Verfahren zur 12 ß -Hydroxylierung von Digitalis-Glykosiden der A-Reihe - Google Patents
Verfahren zur 12 ß -Hydroxylierung von Digitalis-Glykosiden der A-ReiheInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur durch Suspensions-Kulturen von Digitalis lanata-Kal-Umwandlung von Digitalis-Glykosiden der Α-Reihe in lusgewebe.
die entsprechenden der C-Reihe (Formel I und Tabelle) 15
OH
H3C
o'W
A-Olykoside | Ri | R2 | C-Glykpsidc |
R3 = H | H | H | R3 = OM |
Digitoxin | CH3CO | H | Digoxin |
jS-Acetyldigi toxin | H | CH3CO | jS-Acetyldigoxin |
a-Acetyldigi toxin | CH3 | H | ff-Acetyldigoxin |
yj-Methyldigitoxin | H | CH3 | jff-Methyldigoxin |
a-Methyldigitoxin | Glucose | H | or-Methyldigoxin |
Puφureaglykosid-A | Glucose | CH1CO | Desacetyl-Ianatosid-C |
Lanatosid-A | Lanatosid-C | ||
Es ist bekannt, daß Kulturen entdifferenzierter Zellen von Digitalis zur Produktion von Cardenoliden nicht 5-,
fähig sind (J. M. H. Graves, W. K. Smith: Nature
214, 1248 [1967]; E. Teuscher: Pharmazie 28, 6 [1973]; H. Pilgrim: Phytochemistry 11, 1725 [1972];
T. Furuya et al.: Phytochemistry 12,1626[I973]). Als
Ursache hierfür ist das Fehlen bestimmter Enzymsyste- w)
me, die an verschiedenen Stellen der Cardenolid-Biosynthese eingreifen, erkannt worden. So fehlt in
Digitalis-Kallus-Kulturen z. B. das »Cholesterol-Side-Chain-Clcaving Enzyme«, das in der normalen Pflanze
für den Abbau des Cholesterins zur Cardenolid-Vorstufe Pregnenolon sorgt.
Weiterhin unterscheidet sich die Enzymausstattung der Kallus-Kulturen von der Normalpflanze an der für
die Biotransformation des Progesterons zu 5/3-H-Pregnan-3/?-ol-20-on verantwortlichen Stelle. Kallus-Kulturen bilden hier 5«-H-Pregnan-3/?-ol-20-on. Es ist
deshalb auch nicht gelungen, die Gewebekultur durch Zusatz der Cardenolid-Präkursoren Cholesterin oder
Progesteron zur Produktion von Cardenoliden anzuregen. Ferner ist bekannt, daß Kallus-Kulturen von
Digitalis purpurea zugesetztes Digitoxin zu Purpureaglykosid-A, Purpureaglykosid-B und Gitoxin umwandeln können, daß also eine Glucosidierung und
16/?-Hydroxylierung des Digitoxins zu Glykosiden der
D-Reihe stattfindet [T. Furuya et al.: Chem. Pharm. Bull. 18,1080(1970)}
Diese Umwandlung vcn Digitoxin in Gitoxin ist nicht nur wissenschaftlich interessant, sondern könnte auch
von einigem praktischen Wert sein, weil dieses Glykosid
in Form von Acylderivaten therapeutisch genutzt wird.
Von weit größerer Bedeutung ist jedoch die Hydroxylierung von A-Glykosiden in 120-Stellung zu
C-Glykosiden, also z. B. die Bildung von Dioxin aus Digitoxin. Es wurde überraschend gefunden, daß diese
12/?-Hydroxylierung erfolgt, wenn man Submers-Kallus-Kulturen
von Digitalis lanata mit zugesetzten A-GIykosiden (Digitoxin, ä- oder ß- Acetyldigitoxin, Lanatosid-A,
Purpureaglykosid-A, α- oder 0-MethyIdigitoxin) inkubiert.
Die Hydroxylierung findet bevorzugt in der Stufe
10 der »genuinen Glykoside« (zu Lanatosid-C, Desacetyllanatosid-C)
statt, was bedeutet, daß zugesetztes Digitoxin, «-Acetyldigitoxin, «-Methyldigitoxin erst in 4-Stellung
der endständigen Digitoxose glucosidiert und später 12j9-hydroxyliert wird. Im Laufe der Versuchszeit
treten, besonders bei Lichteinwirkung, jedoch alle aus den Endstufen der Glykosidbiosynthese bekannten
Enzymwirkungen auf: Glucosiditrung, Glucoseabspaltung,
Acetylierung, Desacetylierung, 12/?-Hydroxylierung(vgl. Reaktionsschema).
Reaktionsschema Umwandlung von Digitoxin in Lanata-C-Glykoside
I. bis 3. Tag bis 30. Tag
Digitoxin
I.Tag
Lanatosid A
+ 3'"-OCCH3
Glucodigitoxin
+ Glucose (Purpureaglykosid-A) —Glucose + 12-OH
Digitoxin
Digitoxin
Lanatosid-C
Hauptweg
bis 30. Tag
+ 12-OH
+ 3'"-OCCH3 /
Desacetyl-Ianatosid-C
Desacetyl-Ianatosid-C
— Glucose
Digoxin
Die einmal angebrachte 12/f-Hydroxylgruppe wird
jedoch bis zur Erreichung der optimalen Ausbeute an C-Glykosiden in nennenswertem Ausmaß nicht wieder
abgespalten.
Von besonderer Bedeutung ist die 12/?-Hydroxylierung
von /?-Methyldigitoxin zu dem wichtigen /J-Methyldigoxin.
Sie findet statt, obwohl infolge der Blockierung der 4-Hydroxylgruppe in der endständigen Digitoxose
durch die Methylgruppe keine Glucosidierung möglich ist und obwohl beide »Methyldigitoxoside« als teilsynthetische
Abwandlungen für Digitalis-Zellen »unnatürlich« sind.
Die Umwandlung der A-Glykoside findet hauptsächlich im Kallus-Gewebe statt, das die Reaktionsprodukte
im Laufe der Zeit mehr und mehr in die Nährlösung abgibt.
Zur Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden nach bekannten Methoden+) Gewebekulturen
angelegt, indem man Stengelteile von schossenden Digitalis lanata-Pflanzen oder andere Teile von ein-
oder zweijährigen Pflanzen oder auch von steril gezogenen Keimpflanzen keimfrei auf geeignete Nährmedien
(z. B. in Schrägagarröhrchen) aufbringt und im Licht verschiedener Intensität oder im Dunkeln bei 20
bis 25° C, vorzugsweise 24" C, bebrütet. Nach 3 bis 4, vereinzelt auch nach 6 Wochen bildet sich an den
Pflanzenteilen Wundgewebe in Form von undifferenzierten Zellmassen, die unter Beachtung steriler
Arbeitsbedingungen vom ursprünglichen Pflanzenteil getrennt und auf ein geeignetes Nährmedium in größere
Gefäße (z. B. 300-ml-Erlenmeyerkolben) aufgebracht
werden. Nach jeweils 4 bis 8 Wochen werden die Zellkonglomerate, die sich in dieser Zeit gebildet haben,
geteilt und die Teile erneut auf frisches Nährmedium übertragen.
sn Die Kulturen können auf den meisten in der
Gewebekultur verwendeten Nährmedien, bevorzugt auf den von N i t s c h *) angegebenen, gezogen werden.
Dem Medium können Wuchsstoffe (z. B. 5 mg/1 2,4-Dichlorphenoxyessigsäure) zugefügt werden.
Zur Durchführung der Hydroxylierung werden die Zellkonglomerate in Suspensionskultur gebracht. Je
nach Größe des vorgesehenen Reaktionsar.satzes kann die Kultur in verschiedenen Gefäßen erfolgen; bei
kleineren Ansätzen in Erlenmeyerkolben, bei größeren
in Fermentern+), die zur kontinuierlichen Kultur der Gewebesuspensionen geeignet sind. Die Inkubation
erfolgt bei Licht verschiedener Intensität oder im Dunkeln bei Temperaturen zwischen 18 und 38°C,
bevorzugt 20—25°C. Die für ein optimales Wachstum der Suspensionskultur notwendige Belüftung wird durch
Schütteln der Gefäße oder Einblasen von Luft sichergestellt.
Das umzuwandelnde A-Glykosid wird in einem geeigneten, leicht flüchtigen, mit Wasser verdünnten
-,ο organischen Lösungsmittel (z. B. Alkohol) gelöst und
nach Sterilfiltration der Suspensionskultur zugesetzt.
Die Versuchsdauer liegt zwischen 7 und 30 Tagen. Danach werden Gewebe und Nährlösung getrennt oder
zusammen entweder direkt oder nach Vorbehandlung
Yt (Konzentrat, Lyophilisat) nach bekannten Methoden
aufgearbeitet, indem man mit organischen Lösungsmitteln extrahiert, die in den Extrakten vorhandenen
Glykoside direkt oder nach vorausgegangener Einwirkung von schwachen Basen zur Abspaltung der
bo Acetylgruppe und nach Abspaltung der Glucose mit
einer /3-Glucosidase — wobei man das leicht zu
trennende Zweikomponentengemisch Digitoxin und Digoxin erhält — durch multiplikative Verteilung oder
adsorptionschromatographisch auftrennt und die ge-
bj suchten C-Glykoside kristallisiert.
f) H. K obi it z.Zell- und Gewebezüchtung bei Pflanzen
G. Fischer Verlag, Stuttgart 1972.
G. Fischer Verlag, Stuttgart 1972.
*) Vgl.H. Koblitz, loccit.
+ ) E. Reinhard: Dtsch.Apoth.Ztg. 107,1201 (1967).
Der Reaktionsverlauf und der Zeitpunkt optimaler
Ausbeute an C-Glykosiden kann durch qualitative und quantitative Dünnschichtchromatographie von Probeextrakten
der Gewebe und Nährmedium aus einzelnen Versuchsansätzen, die man alle 1 bis 4 Tage
zieht, verfolgt werden.
Man verwendet dazu am besten: DC-Fertigplatten Silicagel, Fließmitte! I = wassergesättigtes Methyläthylketon,
Fließmittel Il = Xylol-Methyläthylketon (2 :3)-t-5°/o Formamid auf mit Formamid imprägnierten
Platten. Die quantitative Glykosidmessung erfolgt dc-direktfluorometrisch, z. B. wie in Planta Medica, 21,5
(1972) beschrieben.
Beispiel 1
120-Hydroxylierung von Digitoxin (Lichtversuch)
120-Hydroxylierung von Digitoxin (Lichtversuch)
Als Nährmedium wird eine Lösung folgender Zusammensetzung (pro Liter Lösung) verwendet:
950 mg KNO3, 720 mg NH4NO3, 185 mg
MgSO4 · 7 H2O, 166 mg CaCI2, 68 mg KH2PO4, 25 mg
MnSO4 · 4 H2O, 10 mg H3BO3, 10 mg ZnSO4 ■ 7 H2O,
0,25 mg Na2MoO4 · 2 H2O, 0,025 mg CuSO4 · 5 H2O,
5 ml einer Lösung aus 7,45 g Äthylendiamintetraessigsäure Dinatriumsalz+5,57 g FeSO4 · 7 H/) pro Liter,
100 mg myo-Inosit, 2 mg Glycin, 5 mg Nicotinsäure, 0,5 mg Pyridoxin · HCl, 04 mg Thiamin ■ HCI, 0,5 mg
Folsäure, 0,05 mg Biotin, 20 g Saccharose, 300 ml Kokosmilch.
In 40 Erlenmeyerkolben (300 ml) werden Suspensionskulturen
aus vorkultivierten Zellkonglomeraten von Digitalis Ianata-Kallusgewebe in je 50 ml Nährmedium
mit je 2 mg Digitoxin, gelöst in 1 ml 40%ig. Äthanol, versetzt. Die Inkubation erfolgt auf einer
Rundschüttelmaschine mit 60 bis 70 Umdrehungen/Min, unter Belichtung. Die Sauerstoffspannung beträgt dabei
etwa 5 mMol O2/Stunde und Liter. Die Inkubationstemperatur
liegt bei 24° C. Inkubationsdauer: 25 Tage.
Danach wird der Inhalt der 40 Kolben durch Filtration in Gewebe und Nährlösung getrennt. Das
Gewebe wird direkt, die Nährlösung nach Einengen am Rotationsverdampfer bei 500C gefriergetrocknet.
Trockenrückstand Gewebe: 90 g.
Nährlösung: 18 g.
Die Trockenrückstände werden getrennt 20 Min. am Rückfluß mit 8O°/oig. Methanol extrahiert, die Extrakte
mit 30%ig. Ammonsulfatlösung versetzt und mit Petroiäther entfettet. Die Methanolphasen werden mit
Wasser versetzt und fünfmal mit der Hälfte ihres Volumens Chloroform ausgeschüttelt.
Die eingedampften Trockenrückstände betragen:
Gewebeextrakt (GE) 2,5 g, Nährlösungsextrakt (N LE) 0,4 g.
Zur dc-direktfluorometrischen Glykosidbestimmung
werden Proben entnommen.
Zusammensetzung in GE+ NLE in % der Glykosidsumme:
Purpureaglykosid-A Lanatosid-A Digitoxin |
28,2 2,8 Spur |
A-Glykoside | 31,0 |
Desacetyl-lanatosid-C Lanatosid-C Digoxin |
50,0 18,5 |
C-Glykoside | 69,0 |
Zur Isolierung der C-Glykoside als Digoxin werden GE und NLE gemeinsam wie folgt aufgearbeitet:
2,9 g Extrakt werden in 25 ml 70%ig. Methanol+ 6 mi
Triäthylamin 3 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen und anschließend am Rotationsverdampfer zur
Trockene gebracht. Nach Zugabe von 250 ml Wasser und 500 mg Strophanthobiase läßt man 6 Tage bei
Raumtemperatur stehen, versetzt danach mit 50 g Ammonsulfat, schüttelt viermal mit 80 ml Chloroform
aus und bringt die vereinigten Chloroformextrakte zur Trockne (2,2 g). Nach multiplikativer Verteilung im
Phasengemisch Chioroform-Tetrachlorkohlenstoff-Methanol-Wasser
(1 :1 :1 :1) über 4 Schritte erhält man aus der mit Chloroform extrahierten wäßrigen
Phase nach Umkristallisation mit Chloroform-MethanoI/Diisopropy!äther42
mg Digoxin.
Beispiel 2
12j3-Hydroxylierung von Lanatosid-A (Lichtversuch)
12j3-Hydroxylierung von Lanatosid-A (Lichtversuch)
Die Versuchsanordnung und Kulturbedingungen sind die gleichen wie in Beispiel 1 beschrieben.
Die Umsetzung wird durch Probenahmen alle 1 bis 4
Tage dc-direktfluorometrisch verfolgt Das Optimum des Gehalts an C-Glykosiden wird nach 22 Tagen
erreicht Es überwiegt die Hydroxylierung von Lanatosid-A zu Lanatosid-C, die nach dem 6. Tag verstärkt
verläuft Vom 10. Tag der Inkubation an bilden sich auch
geringere Mengen an Desacetyl-Ianatosid-C. In fast gleichbleibender Menge wird während der ganzen
Versuchsdauer Purpureaglykosid-A gefunden, das sich bereits am 1. Tag nachweisen läßt.
Glykosidzusammensetzung am 22. Tag in % der Summe:
12j3-Hydroxylierung von Lanatosid-A (Dunkzlversuch)
Die Versuchsbedingungen sind die gleichen wie im Beispiel 1 mit der Abweichung, daß die Kulturen im
Dunkeln gehalten werden.
Ein Optimum des Gehalts an C-Glykosid wird 25 Tage nach Beginn der Inkubationszeit erhalten. 90% der
Glykoside liegen dann als Lanatosid-C vor. Die restlichen 10% sind nicht umgesetztes Lanatosid-A.
D^sacetyl-Ianatosid-C wird nur in Spuren gebildet.
Bereits nach 6 Tagen sind 31%, nach 12 Tagen 60% Lanatosid-C enstanden. Purpureaglykoiid-A wird nicht
gebildet.
bo B e i s ρ i c I 4
^jS-Hydroxylierungvonß-Methyldigitoxin
(Lichtversuch)
(Lichtversuch)
Die Kulturbedingungen sind die gleichen wie in
b5 Beispiel 1 beschrieben. Bereits 7 Tage nach Beginn der
Inkubation ist das Optimum erreicht. Das Glykosidgemisch setzt sich Jann aus 60% /?-Methyldigitoxin und
40% ß-Methyldigoxin zusammen. Weitere Umwand-
Purpureaglykosid-A Lanatosid-A |
10 51 |
A-Glykoside | 61 |
Desacetyl-Ianatosid-C Lanatosid-C |
7 32 |
C-Glykoside | 39 |
liingsprodiiktc entstehen nicht. Die I laiiptmengc der
beiden Glykoside befindet sich während der gesamten
Vcrsiichsdiiucr im Gewebe.
B c i s ρ i e I 5
12/i-l lyclroxylicriing von nt-Aeetyldigitoxin
12/i-l lyclroxylicriing von nt-Aeetyldigitoxin
Die Vcrsuchsbedingungen sind die gleichen wie in
Beispiel I mit der Abweichung, daß im Dunkeln vorkultiviertc Zellkonglomeratc in der Suspensionskul·
tür nach Zusatz des rvAcetyldigitoxins erst 2 Tage lang
berichtet, dann bis zum Versuchsende im Dunkeln inkubicrl werden.
Nach 25 Tagen ist das Optimum der Umsetzung
erreicht.
Glvkosidziisammensetzung am 25. lag in % der
Stimme:
Purptireaglykosid-A
I.anatosid-A
I.anatosid-A
A-Glykosidc
4
15
15
24
Desacetyl-Ianatosid-C
l.analosidC
l.analosidC
C'-Cilvkoside
20
56
56
76
12/i-l Ivdroxylierung von /i-Methyldigitoxin
(Dunkclversuch)
(Dunkclversuch)
Du: Versiichsbedingiingen sind die gleichen wie in
Beispiel 4 beschrieben mit der Abänderung, dal! im Dunkeln vorkul Ii vierte Ciewcbesuspensionsktilturen
nach Zusatz des /i-Methyldigitoxins während des
gesamten Vcrsuchsabl.iufs im Dunkeln inkubiert werden.
Bereits nach 7 Tagen ist das Optimum der Umsetzung erreicht. 70% der zugesetzten Substanz
liegLii als /J-Mcthyldigo\in vor. wovon sich HO1Vu in der
Niihrlösiini? befinden.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur 120-Hydroxylierung von Digitalis-Glykosiden der Α-Reihe, dadurch gekennzeichnet, daß man Submers-Kallus- Kulturen von Digitalis lanata mit den A-Glykosiden inkubiert und die erhaltenen Glykoside der C-Reihe in an sich bekannter Weise isoliert.
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