DE2222094A1 - Verfahren zur herstellung von aminoazetidinonen - Google Patents

Description

FARBWERKE HOECHST AG vormals Meister Lucius & Brüning

Aktenzeichen: Datum: 2h. April 1972 Dr. Ka/stl

HOE 72/F 141

Verfahren zur Herstellung von Aminoazetidinonen

Gegenstand der Anmeldung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von Aminoazetidinonen der allgemeinen Formel I

^S\ -M - Z

in der Z die folgenden Bedeutungen haben kann

Z=H

CH, CH₃

COOH

CH₂A

COOH

wobei A für Wasserstoff, Acyloxy, Alkyloxy oder Hydroxy steht, indem man Acylaminoderivate der allgemeinen Formel II

R - CNH

- Z

in der Z die oben angegebenen Bedeutungen hat und R für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aryloxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder heterocyclischen Rest stehen kann, in Form ihrer Salze mit Phosphinsäure oll ΙυιΊίΐΜΐι der allgemeinen Formel III reagieren läßt,

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X ,1

P - Hal III

Κ²'

1 2
in der die Reste R und R für gleiche oder verschiedene Alkyl- oder Arylreste stehen, X ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom darstellt und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor bedeutet, und die erhaltenen gemischten Säureanhydride mit lmidhalogenidbildenden Mitteln unter wasserfreien Bedingungen umsetzt, die gebildeten Imidhalogenide in Iminoäther überführt, diese mit Wasser hydrolysiert und durch Steigerung des pH in den Bereich des isoelektrischen Punkts ausfällt. ·

Es ist bekannt, daß man Acylaminoderivate gemäß folgendem Schema in Amine und Carbonester spalten kann (Imidchloridbildung: Chem. Ber. £8, 2367 (1895); Iminoätherbildung: J. Chem. Soc. ^3, 321 (1903); Spaltung Iminoäther: Houben-Weyl 8, 700 (1952).

0 Cl

-C-NH- + PCl^ > -C = N- + POCl, + HCl

5 3

Cl (JR

-C=N- + HOR ^ -C = N- + HCl

-C=N- + H₂O

Die Anwendung dieser Reaktion auf Acylderivate der Aminoazeti' dinone der Formel II setzt voraus, daß keine weiteren Gruppen im Molekül mit lmidhalogenidbildenden Reagentien reagieren können, so daß es in Substanzen der allgemeinen Formel II notwendig ist, die vorhandenen reaktionsfähigen Gruppen zu schützen. Insbesondere trifft das für die vorhandene Carboxylgruppe zu.

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Diesen Schutz kann man auf verschiedenen Wegen durchführen. So ist bekannt, daß man die Säuregruppe mit verschiedensten Reagentien verestern kann.. In diesen Fällen muß die Estergruppe nach der Acylspaltung durch verschiedene, zum Teil komplizierte chemische Operationen gespalten werden, um die freie Carboxylgruppe zu regenerieren (vgl. HeIv. Chim. Acta jjl, 1108 (I968), DOS 1 770 712). ' ·

Einen Portschritt brachte die Einführung der Silylester (vgl. Liebigs Ann. Chem. 673, 166 (196¹I)). Diese Ester werden beim Versetzen mit V/asser rasch gespalten, erlauben jedoch die Umsetzung der Acylaminogruppe bei Verbindungen der allgemeinen Formel II mit lmidhalogenidbildenden Mitteln (vgl. Niederl. Patente 66 O68?2 und 67 10835).

Ein erheblicher Nachteil dieser Est_ser ist es jedoch, daß die Umsetzung mit lmidhalogenidbildenden Mitteln und die Umsetzung der entstandenen Imidhalogenide mit Alkohol zu Iminoäthern bei Temperaturen durchgeführt werden muß, die eine im technischen Maßstab auszuführende Herstellung der entsprechenden Aminoazetidinoncarbonsäuren sehr erschweren und verteuern. Als oberste Grenze der Reaktionstemperatur werden -10°C angegeben. Zur Erzielung hoher Ausbeuten wird gefordert, daß die Umsetzung bei -30 bis -5O⁰C durchzuführen sei (vgl. Recueil _8_9, 108l"(1970)

Im Gegensatz dazu wurde nun überraschenderweise gefunden, daß Phosphorverbindungen der allgemeinen Formel III sich mit Salzen von Carbonsäuren, die sich aus der allgemeinen Formel II ableiten, zu gemischten Anhydriden umsetzen, deren Acylaminosubstituenten mit imidhalogenidbildenden Mitteln schon bei Temperaturen oberhalb -10⁰C in Imidhalogenide überführt, werden können. Anschließend lassen sich die Imidhalogenide in bekannter Weise bei gleichen Temperaturen in Iminoäther überführen und durch Hydrolyse spalten. Gleichzeitig wird aber auch der als Schutzgruppe eingeführte Phosphinsäurerest entfernt, so daß bei Steigerung des pH in den Bereich des isoelektrischen Punktes die Aminoazetidinone der Formel I in hervorragender Reinheit auskristallisieren.'

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In den als Ausgangsmaterialien eingesetzten Verbindungen kann R stehen für Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest, insbesondere einen solchen mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei als Substituenten vorzugsweise eine Amino- oder Carboxylgruppe in Betracht kommen. Als gegebenenfalls substituierter Arylrest sei insbesondere Phenyl erwähnt, das beispielsweise durch Halogen, vorzugsweise Chlor oder BrOm, niedermolekulares Alkoxy, vorzugsweise Methoxy oder Hydroxy substituiert sein kann. Stellt R einen Aralkylrest dar, so seien insbesondere der Benzylrest genannt, der im Aromaten beispielsweise substituiert sein kann durch Halogen, vorzugsweise Chlor, niedrigmolekulares Alkoxy oder Hydroxy und im Alkylteil beispielsweise durch niedrigmolekulares Alkyl, vorzugsweise Methyl, Äthyl, Propyl, die Aminogruppe, Halogen, vorzugsweise Chlor, eine Azidgruppe, niedrigmolekulares Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, niedrigmolekulares Acyloxy, vorzugsweise Acetoxy. Hat R die Bedeutung einer Aryloxyalkylgruppe, so kommen besonders in Betracht ein Phenyloxyalkylrest, wobei der Alkylteil eine gegebenenfalls verzweigte niedrigmolekulare Alkylgruppe von vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen kann und die eventuell vorhandenen Verzweigungen vorzugsweise 1 bis 2 Kohlenstoffatome besitzen sollen. Der aromatische Teil kann beispielsweise substituiert sein durch Halogen, vorzugsweise Chlor, niedrigmolekulares Alkoxy oder Hydroxy.

Als Alkyloxyalkylrest findet vorzugsweise ein niedrigmolekularer Rest Verwendung. Wird eine Verbindung der Formel II mit einem heterocyclischen Rest R eingesetzt, so kann dieser entweder direkt oder durch eine niedrigmolekulare Alkyl- oder Oxyalkyl-, vorzugsweise eine Methyl- oder Oxymethylgruppe an die Carboxylgruppe gebunden sein. Es kommt also beispielsweise in Betracht eine Thienyloxymethyl-, Thienylmethyl-, Pyridylmethyl- oder Isoxalylgruppe.

Steht A für Acyloxy, so sei insbesondere niedrignolekular'es aliphaticches Acyloxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Valeryloxy

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genannt, steht A für Alkyloxy, so kommen insbesondere niedrigmolekulares Alkyloxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methoxy, Äthoxy, Butoxy, Pentoxy in Betracht.,

Die Salze von Carbonsäuren, die sich von den Verbindungen der allgemeinen Formel II ableiten, sind die Salze der Penicilline und Cephalosporine.

Die Herstellung dieser Verbindungen ist Gegenstand vieler Patente. Für die Acylspaltung kommen zweckmäßigerweise solche Salze in Betracht, die im großtechnischen Maßstab mittels biologischer Verfahren hergestellt werden.

Besonders erwähnt werden sollen das Penicillin G und Penicillin V, die als Natrium- oder Kaliumsalz oder als Salz organischer Basen gewonnen werden. Eine Zusammenstellung der biochemischen Verfahren findet man bei R. Brunner und G. Machek: "Die Antibiotika", Verlag Hans Carl, Band 1, S. 149 ff. (1962).

Es können jedoch auch andere, halbsynthetisch hergestellte Penicilline, wie z.B. das Propicillin, Pheneticillin, Methicillin, Oxacillin, Cloxacillin usw. der erfindungsgemäßen Spaltung unterworfen werden.

Bei den Cephalosporinen kommen insbesondere das Cephalosporin C und die Salze der Desacetoxycephalosporansauren in Betracht.

Als Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel II lassen sich die verschiedensten Salze einsetzen, besonders vorteilhaft verwendet man jedoch diejenigen, die in den bereits erwähnten biologischen oder chemischen Herstellungsverfahren für Penicilline und Cephalosporine anfallen, also z.B. die Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze, wobei "Ammonium" im weiten Sinne für stickstoffhaltige Kationen vom Typ

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steht, in dem die Reste Fr bis R^ für gleiche oder verschiedene niedrigmolekulare Alkylgruppen stehen, und Fr und R cyclisch miteinander verbunden sein können. "Ammonium" soll aber auch für solche stickstoffhaltigen Kationen stehen, in denen der Stickstoff Teil eines aromatischen Ringsystemes ist, wie z.B. im Pyridin oder Chinolin, oder für solche, in denen Alkyl- und Arylgruppen gemeinsam an Stickstoff gebunden sind, wie z.B. im Fall des N,N-Dimethylaniliniurnsalzes.

In den zum Schutz der Carbonsäurefunktion benötigten Phosphinsäurehalogeniden der Formel III

Ri

- Hai III

1 2
kann R und R gleich oder verschieden sein und eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, vorzugsweise mit 1 bis 10, insbesondere 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalky!gruppe, vorzugsweise mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Aryl, vorzugsweise Phenyl bedeuten. Für die erfindungsgemäße Umsetzung kommen von den Halogeniden insbesondere die Chloride in Betracht.

Als Beispiele für die erfindungsgemäß einsetzbaren Phosphinsäurehalogenide seien genannt: Dimethylphosphinsäurechlorid, MethylathylphosphinsäureChlorid, MethylhexylphosphinsäureChlorid, Methyloktylphosphinsäurechlorid, DioctylphosphinsäureChlorid, Methyldecylphosphinsäurechlorid, Methyl-phenylphosphinsäurechlorid, Diphenylphosphinsäurechlorid, Dicyclohexylphosphinsäurechlorid, Dicyclopentylphosphinsäurechlorid oder Dipropylphosphinsäurechlorid. Auch die entsprechenden Thiophosphinsäurechloride können eingesetzt werden.

Die Verbindungen der Formel III sind auf verschiedenen Wegen zugänglich. Eine übersichtliche Zusammenfassung der Herstellungsmethoden und der verschiedensten Verbindungen findet man in Houben-Weyl 12/J₁, S. 240 bis 2^7 (1963). So erhält man Dimethyl-

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phosphinsäureChlorid bei der Oxydation von Dimethylphosphinchlorid oder z.B. durch Umsetzung von Dimethylphosphinsäure mit Phosphorpentachlorid in trockenem Benzol.

Die Umsetzung unter Bildung des Anhydrids führt man in einem trockenen j inerten Lösungsmittel durch.

Als inerte Lösungsmittel kommen beispielsweise in Betracht chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Äthylenchlorid aber auch Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan oder Ester, wie z.B. Äthylacetat.

Die Reaktion verläuft in einem x\reiten Temperaturbereich, wobei es bei einigen Fällen nötig ist zu erhitzen, in anderen Fällen es jedoch günstig sein kann, die Temperatur nicht über +30⁰C ansteigen zu lassen.

Eine besonders zweckmäßige Ausfuhrungsform besteht darin, die Komponenten bei etwa 0 bis +10⁰C in Methylenchlorid zu vereinigen, wobei die Zugabe einer äquimolaren Menge, vorzugsweise eines etwa 2- bis "3-fachen Überschusses an tertiärem Amin sich in vielen Fällen als besonders günstig herausgestellt hat. Als tertiäres Amin empfiehlt sich z.B. das Ν,Ν-Dimethylanilin, Pyridin oder Triäthylamin.

Das gemischte Anhydrid wird ohne Isolierung mit imidhalogenidbildenden Mitteln umgesetzt, wobei die vorstehend erwähnte, zugefügte Base den bei der Umsetzung freiwerdenden Halogenwasserstoff neutralisiert.

Es empfiehlt sich zur Erzielung hoher Ausbeuten, die Base vor Zugabe der imidhalogenidbildenden Substanz zur Reaktionsmischung zu geben. Als Basen haben sich besonders bewährt Trialkylamine, wie z.B. Triäthylamin, Dimethylbenzylamin, Athyldicyclohexylamin aber auch Dialkylarylamine wie das bereits erwähnte Ν,Ν-Dimethylanilin.

Als imjdhalogcnidbildende Mittel können Säurehalogenide eingesetzt v/erden, wie z.B. Pbosphoroxychlorid, Phosphorpenta-Chlorid. Phoijphortrichloridj, Thionylchlorid, Phosgen odor

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Oxaly Ich lord. d. Aus Gründen der Preiswürdigkeit empfiehlt es sich, auf das Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid zurückzugreifen.

Die überführung der Acylaminogruppe in die Imidhalogenidgruppe wird in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Aus Gründen der Vereinfachung empfiehlt es sich, die gleichen Lösungsmittel wie bei der Herstellung des gemischten Anhydrids zu verwenden und das lmidhalogenidbildende Mittel in Substanz oder in Lösung einzutragen.

Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen von etwa + 20 bis - 6O⁰C, vornehmlich jedoch bei etwa +10 bis -10⁰C. Als besonders vorteilhaft stellt sich heraus, daß die Reaktion bereits bei 0 C mit großem Erfolg durchgeführt werden kann.

Die Überführung des Imidhalogenids in einen Iminoäther ist eine an sich bekannte Reaktion. Sie erfolgt durch Zugabe von Alkoholen zu der Reaktionsmischung. Dabei wird ein Überschuß von 5 bis ^O Mol Alkohol pro Mol Imidhalogenid verwendet. Als Alkohole dienen besonder die preiswerten niederen Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder Butanol, die mit einer Spur eines tertiären Amins, wie z.B. Dimethylanilin versetzt werden.

Zur Vermeidung unerwünschter Nebenreaktionen muß bei dem erfindungsgemäßen Verfahren mit möglichst wasserfreien Alkoholen gearbeitet werden, dagegen läßt sich die Umsetzung als solche bei Temperaturen von -50 bis +20 C durchführen, besonders bevorzugt ist der Temperaturbereich von -10 bis +10⁰C. Bei dieser Temperatur ist die Umsetzung im allgemeinen in 15 bis 30 Minuten beendet.

Die anschließende Hydrolyse der Iminoäther mit Wasser ist ebenfalls eine literaturbekannte Reaktion. Dabei wird gleichzeitig das gemischte Anhydrid gespalten und die Carboxylgruppe in Freiheit gesetzt.

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Die entstandenen Aminosäuren lassen sich besonders einfach isolieren, indem man den pH-Viert der Reaktionsmischung durch Zugabe von Basen steigert, bis man. in den Bereich des isoelektrischen Punktes der entstandenen Aminosäuren gelangt. Dabei fallen die Aminosäuren in hoher Reinheit kristallin an. Sie lassen sich anschließend durch normale Laboratoriumsmaßnahmon, beispielsweise durch Filtrieren oder Zentrifugieren gewinnen.

Die so hergestellten Aminoazetidinoncarbonsäuren der Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung antibiotisch wirksamer Substanzen, die sich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in einer·überraschend einfach durchführbaren Reaktionsfolge in einem Temperaturbereich herstellen lassen, der auch in einer großtechnischen Anlage leicht einzuhalten und besonders kostensparend ist.

Obwohl das Gebiet der Umsetzung mit Phosphinsäurehalogenxden, insbesondere Chloriden, schon sehr weitgehend erforscht wurde (vgl. Hoeben-Weyl XII, Teil 1, (1963), S. 243), ist bisher keine Umsetzung mit Carbonsäuren bekannt.geworden. Es war daher überraschend und nicht vorauszusehen, daß die erfindungsgemäße Umsetzung stattfinden würde.

Die nachfolgenden Beispiele sollen das Verfahren erläutern. In allen Beispielen wurde durch übliche Laboratoriumsmaßnahmen dafür gesorgt, daß die Umsetzung unter Feuchtigkeitsausschluß durchgeführt werden konnte. Die verwendeten Lösungsmittel wurden in bekannter Weise absolutiert.

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- 10 Beispiel 1

Zu einer Suspension von 15,52 g (40 m Mol) Penicillin V-Kalium in 60 ml abs. Methylenchlorid wurden bei 0°C 10 ml N,N-Dimethylanilin und 5,06 g (¹JO m Mol) Methyläthylphosphinsäurechlorid nacheinander unter Rühren zugetropft. Nach einer Stunde bei O⁰C wurde die Lösung auf -5°C gekühlt und innerhalb von 5 Minuten 9,0 g (43 m Mol) Phosphorpentachlorxd portionsweise eingetragen.

Die Reaktionsmischung wurde 30 Min. bei -5°C gerührt und anschließend mit 60 ml n-Butanol und 2 ml Dimethylanilin so versetzt, daß die Temperatur von -5°C gehalten wurde.

Nach weiteren 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung in 60 ml Eiswasser eingegossen. Mit festem NH^HCO., wurde ein pH von 4,0 eingestellt und gehalten. Beim Rühren der Suspension bei 0°C setzte nach einiger Zeit die Abscheidung der 6-Aminopenicillansäure ein. Zur Vervollständigung der Abscheidung stand die Reaktionsmischung 15 Stunden bei O⁰C. Nach Absaugen, Nachwaschen mit Eiswasser, Aceton und Äther wurden 6,63 g (79,5 % d.Th.) 6-Aminopenicillansäure als farblose Kristalle vom Schmp. 195°C (Zers.) erhalten, die nach IR und Mischschmp. mit authentischer 6-Aminopenicillansäure identisch ist.

Beispiel 2

Zu einer Suspension von 14,9 g Penicillin-G-Kalium in 60 ml abs, Methylenchlorid wurden in der in Beispiel 1 angegebenen Weise 5,06 g (40 m Mol) Methyläthylphosphinsäurechlorid und 10 ml Dimethylanilin gegeben, 1 Stunde gerührt und die so bereitete Lösung des gemischten Anhydrids bei -5°C mit 9,0 g (43 m Mol) Phsophorpentachlorid in das Imidchlorid überführt. Nach Zugabe von 60 ml n-Butanol und 2 ml N,N-Dimethylanilin wurde 30 Minuten bei -5°C gerührt, mit 60 ml Eiswasser versetzt und bei pH 4 die entstandene 6-Aminopenicillansäure abgeschieden.

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Es wurden β,H¹J g (76,4 % d.Th«) 6-Aminopenicillansäure als farblose Kristalle vom Schmp. 195°C (Zers.) isoliert, die nach IR und Mischschmp. mit authentischer 6-Aminopenicillansäure identisch ist.

Beispiel 3

In der in Beispiel 1 ausgeführten Form erhält man aus 14,25 g Penicillin-G-Natrium nach Überführung in das gemischte Anhydrid mit Methyl-äthylphosphinsäurechlorid durch Umsatz mit Phosphorpentachlorid, n-Butanol und anschließender Hydrolyse 6,5*1 g (77,3 % d.Th.) 6-Aminopenicillansäure.

Beispiel 4

Zu einer Suspension von 14,9 g Penicillin-G-Kalium in 60 ml abs. Methylenchlorid wurden bei 0⁰C 10 ml N,N~Dimethylanilin und 4,50 g (40 m Mol) Dimethylphosphinsäurechlorid unter Rühren zugegeben. Nach einer Stunde bei 0⁰C wurden 9,0 g (43 m Mol) Phosphorpentachlorid innerhalb von 5 Minuten portionsweise eingetragen. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei 0°C nachgerührt und dann mit 60 ml n-Butanol und 2 ml N,N-Dimethylanilin bei O⁰C versetzt. Nach 30 Minuten wurde in der im Beispiel 1 aufgeführten Weise hydrolysiert und die entstandene 6-Aminopenicillansäure isoliert. Es wurden 5,47 g (63,3 %) 6-APS als farblose Kristalle vom Schmp. 195°C (Zers.) erhalten, deren Identität wie im Beispiel 1 beschrieben überprüft wurde.

Beispiel 5

Zu einer Suspension von 14,9 g Penicillin-G-Kalium (40 m Mol) in 60 ml abs. Methylenchlorid wurden 10 ml N,N-Dimethylanilin und 8,42 g (40 m Mol) Methyl-n-oktyl-phosphinsäurechlorid nacheinander unter Rühren zugefügt. Nach einer Stunde bei 0°C wurde die Reaktionsmischung auf -25°C gekühlt und 9,0 g (43 m Mol) Phosphorpentachlorid eingetragen. Nach einer Stunde bei -25 C wurden 60 ml n-Butanol und 2 ml N,N~Dimethy!anilin

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-O,

eingetragen und durch 1-stündiges Nachrühren bei -25 C der Iminoäther gebildet. Anschließend wurde in der im Beispiel 1 aufgeführten V/eise hydrolysiert. Es wurden 7,^7 g (88,5 % d.Th.) 6-APS vom Schmp. 195°C (Zers.) als farblose Kristalle isoliert, deren Identität in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise gesichert wurde.

Beispiel 6

Im Beispiel 6 wurde die Reaktion des Beispiels 5 bei -5 C. wiederholt. Es wurden 6,77 g (80 % d.Th.) 6-APS isoliert und in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise charakterisiert.

In der folgenden Tabelle sind weitere Beispiele zusammengestellt In allen Fällen wurde die Bildung des gemischten Anhydrids in einer Stunde bei 0⁰C durchgeführt. Die Bildung des Imidchloride wurde durch 2-stündige Umsetzung mit Phosphorpentachlorid bei -60°C durchgeführt und die Bildung des Iminoäthers durch 2-stündige Reaktion des Imidchloride bei -60 C mit einer Mischung aus 60 ml n-Butanol und 2 ml N,N-Dimethy!anilin realisiert. Die Hydrolyse, Isolierung und Charakterisierung erfolgte in der im Beispiel 1 angegebenen Weise.

Beispiel Penicillin	Penicillin-G-Kalium	Phosphinsäure-	^Vi p /~\ /^t "1	Ausbeute	%
No.	It	chlorid	O2H^ CH3
7		(CH J2POCl	^TOCl	71,6	%
8	It	CH,	(C6H J2POCl
		^PSCl	70,5	%
9	It	(CH5J POCl		%
	tt	91,0	%
10	Peni ei llin-V-Kaliurn	24,3	i*
11	17,4
12	75,0

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Beispiel 13

Zu einer Suspension von 15>78 g (ΊΟ m Mol) Kaliumsalz der 6-jThienyl-3-oxyacetamido]-2,2-dimethyl-penam-3-carbonsäure in 60 ml abs. Methylenchlorid wurden nacheinander bei 0 C ^>50 g (¹JO in Mol) Dimethylphosphinsäurechlorid und 10 ml N,N-Dimethy!anilin gegeben und eine Stunde gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung auf -25°C gekühlt und mit 9,0 g

m Mol) Phosphorpentachlorid versetzt. Nach einer Stunde bei -25°C wurde das entstandene Imidchlorid bei der gleichen Temperatur mit einer Mischung aus 60 ml n-Butanol und 2 ml Ν,Ν-Dimethylanilin versetzt, Nach einer weiteren Stunde wurde in der in Beispiel 1 angegebenen Weise hydrolysiert, die entstandene 6-APS isoliert und charakterisiert. Es wurden 6,05 g (71,5 % d.Th.) 6-APS erhalten.

Beispiel 14

Zu einer Suspension von 4,18 g (10 m Mol) Natriumsalz der 7-(Thienyl-2-acetamido)-cephalosporansäure in 70 ml trockenem Methylenchlorid wurden bei Raumtemperatur unter Rühren 1,27 g (10 m Mol) Methyläthylphosphinsäurechlorid und 2,5 ml N,N-Dimethylanilin gegeben. Nach einer Stunde wurde auf -10 C gekühlt und 2,29 g (H m Mol) PCl₅ zugefügt. Die Reaktionsmischung rührte 3 Stunden bei -10 C und wurde dann mit 0,5 ml Dimethylanilin und 24 ml n-Butanol bei -10⁰C versetzt und weitere 2 Stunden gerührt. Anschließend wurde mit einer Mischung aus 30 ml Methanol und 30 ml Wasser hydrolysiert, 10 Minuten bei O⁰C nachgerührt und sodann durch Zugabe von festem Ammoniumcarbonat der pH auf 7 gesteigert. Nach 30 Minuten wurde mit 2 η HCl ein pH von 3,5 eingestellt und die Reaktionsmischung 15 Stunden bei O⁰C belassen.

Die ausgefallenen Kristalle wurden abgesaugt, erneut in Wasser suspendiert und durch Zugabe von festem Natriumbicarbonat in Lösung gebracht. Die Lösung wurde mit Kohlepulver behandelt, filtriert und durch Zusatz von 2'η HCl bis zum pH 3>5 die gereinigte 7-Aminocephalosporansäure ausgefällt.

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Nach Absaugen, Nachwaschen mit Eiswasser, Aceton und Äther wurden 2,25 g (82,5 % d.Th.) 7-Aminocephalospoisnsäure, Schmp. >3OO°C, isoliert, die nach dem IR-Spektrum mit einer authentischen Probe identisch ist.

Beispiel 15

Zu einer Suspension von 8,3 g (2o m Mol) Cephalosporin C in 100 ml trockenem Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur 6,5 ml abs. Pyridin und 7,60 g (60 m Mol) Methyläthylphosphin-· säurechlorid gegeben. Nach 15 Minuten werden zusätzlich 5 ml Ν,Ν-Dimethylanilin zugefügt und die Gesamtmischung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.

Nach dieser Zeit wird auf -5°C gekühlt und die Reaktionsmischung mit 4,3 g (20,7 m Mol) Phosphorpentachlorid umgesetzt.

Nach 2 Stunden bei ~5°C wird eine Lösung von 1 ml Ν,Ν-Dimethylanilin in 50 ml abs. Butanol zugefügt, eine weitere Stunde bei gleicher Temperatur und weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt und die Reaktionsmischung in 50 ml Eiswasser eingegossen. Durch Zugabe von festem Ammoniumbicarbonat wird der pH von 3,5 eingestellt. Nach 15 Stunden bei O⁰C wurden die ausgefallenen Kristalle isoliert und in der in Beispiel 14 angegebenen Weise gereinigt.

Man erhält 3,57 g (65,5 %) 7-Aminocephalosporansäure, Schmp. >300°C, nach IR-Spektrum identisch mit authentischer 7-Aminocephalosporansäure .

Beispiel 16

Eine Suspension von 6,96 g (20 m Mol) 7-Phenoxyacetamido-3-desacetoxycephalosporansäure in 80 ml trockenem Methylenchlorid wurde mit 2,02 g (20 m Mol) Triäthylamin in das Ammoniumsalz überführt. Die Lösung wurde auf O⁰C geküät, anschließend mit 2,25 g (20 m Mol) Dimethylphosphinsäurechlorid und 5,0 ml Ν,Ν-Dimethylanilin versetzt und nach 30 Minuten mit 4,3 g

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- 15 (20,7 m Mol) Phosphorpentachlorid in das Imidchlorid überführt.

Nach einer Stunde bei 0 C wurde die Reaktionsmischung mit der Lösung von 1 ml Ν,Ν-Dimethylanilin in 30 ml abs. Methanol umgesetzt, der entstandene Iminoäther nach weiteren 30 Minuten mit 30 g Eis und 50 ml Methanol gespalten und die entstandene

ι _t

7-Aminodesaeetoxycephalosporansäure durch Zugabe von festem Ammoniumbicarbonat in der im Beispiel 14 angegebenen Weise isoliert. Man erhält 2,98 g (69,7 % d.Th.) 7-Amino-3-desacetöxycephalosporansäure als farblose Kristalle vom Schmp. 246 - 248°C (Zers.), die nach IR-Spektrum und Mischschmp. mit authentischer 7-Amino-3-desacetoxycephalosporansäure identisch ist.

Beispiel 17

Eine Suspension von 6,96 g (20 m Mol) 7-Phenoxyacetamido-3~ desacetoxycephalosporansäure in 40 ml trockenem Methylenchlorid wurde mit 2,02 g (20 m. Mol) Triäthylamirf in 10 ml Methylenchlorid in das Ammoniumsalz überführt. Die Lösung wurde auf 10⁰C gekühlt, mit 2,5 ml N_}N-Dimethylanilin und 2,60 g (20,4 m Mol) Methyläthylphosphinsäurechlorid versetzt und nach 30 Minuten mit einer Lösung von 4,3 g (20,7 m Mol) Phosphorpentachlorid in 40 ml Methylenchlorid in das Imidchlorid überführt.

Nach 45 Minuten bei +10 C wurde eine Lösung von 1 ml Ν,Ν-Dimethylanilin und 30 ml abs. Methanol zugetropft, 15 Minuten bei +10⁰C und 15 Minuten bei Räumtemperatur nachgerührt und anschließend der Iminoäther mit 30 g Eis und 50 ml Methanol hydrolysiert.

Nach der Aufarbeitung, die in Beispiel 14 erläutert ist, wurden Ij92 g (45 % d.Th.) 7~Amino-3-desacetoxycephalosporansäure vom Schmp. 247 - 248°C (Zers.) isoliert.

Beispiel 18

Eine Suspension von 6,96 g (20 m Mol) 7"Phenoxyacetamido-3-desacetoxycephalosporansäure in 80 ml trockenem Methylenchlorid wurde mit 1,98 ml Piperidin (entspr. '20 m Mol) in das

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lösliche Piperidiniumsalz überführt, die Lösung auf O C gekühlt und mit ^i ,21 g (20 m Mol) Methyl-n-oktylphosphinsäurechlorid und 5 ml Ν,Ν-Dimethylanilin versetzt. Nach einer Stunde wurden bei 0⁰C 4,3 g (20,7 m Mol) Phosphorpentachlorid und nach einer weiteren Stunde bei O⁰C eine Lösung von 1 ml Ν,Ν-Dimethylanilin in 45 ml trockenem n-Butanol zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde nach einer weiteren Stunde in 30 ml Eiswasser eingegossen, 10 Minuten nachgerührt und anschließend mit festem Ammoniumbicarbonat ein pH-Wert von 3>5 eingestellt.

Nach 15 Stunden bei 0 C wurden die entstandenen Kristalle abgesaugt und in der in Beispiel 14 angegebenen Weise gereinigt.

Man erhält 3,47 g (81 % d.Th.) 7-Amino-3-desacetoxycephalosporansäure vom Schmp. 246 - 248°C (Zers.).

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Claims (5)

1. Patentansprüche

   - 17 -

   Verfahren zur Herstellung von Aminoazetidinonen der allgemeinen Formel I-

   CT-

   in der Z die folgenden Bedeutungen haben kann

   Z = H

   CH COOH

   COOH

   wobei A für Wasserstoff, Acyloxy, Alkyloxy oder Hydroxy steht, dadurch gekennzeichnet, daß man Acylaminoderivate der allgemeinen Formel II

   R -

   CNH .S

   - Z

   II

   in der Z die oben angegebenen Bedeutungen hat und R für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aryloxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder heterocyclischen Rest stehen kann, in Form.ihrer Salze mit Phosphin-

   'iin ι iilii iini lly 11 der allgemeinen Formel III reagieren läßt, jil~ Üb

   P - Hai

   III

   1 2
   in der die Reste R und R für gleiche oder verschiedene Alkyl- oder Arylreste stehen, X ein Sauerstoffatom oder

   309846/1124

   2222Q94

   Schwefelatom darstellt und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor bedeutet, und die erhaltenen gemischten Säureanhydride mit imidhalogenidbildenden Mitteln unter wasserfreien Bedingungen umsetzt, die Imidhalogenide in Iminoäther überführt, diese mit Wasser hydrolysiert und durch Steigerung des pH in den Bereich des isoelektrischen Punkts ausfällt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Phosphinsäurechlorid das Dimethylphosphinsäurechlorid, MethyläthylphosphinsäureChlorid, MethylhexylphosphinsaureChlorid, Methyloktylphosphinsäurechlorid, oder Diphenylphosphinsäurechlorid eingesetzt wird.
3. 3. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit imidhalogenidbildenden Mitteln
   bei Temperaturen von +10 bis -10⁰C durchführt.
4. 1\. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des Imidchlorids mit Alkohol bei
   Temperaturen von +10 bis -10⁰C durchführt.
5. 5. Verfahren gemäß Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Salzbildung der Verbindungen der Formel II unmittelbar vor der Umsetzung durch Zusammengeben der Carbonsäuren der Formel II und der basischen salzbildenden Komponente
   erfolgt.

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