DE2209990A1

DE2209990A1 - Prostaglandin oxa phenylen ver bmdungen und Verfahren zu deren Her stellung

Info

Publication number: DE2209990A1
Application number: DE19722209990
Authority: DE
Inventors: Norman Allan Galesburg Mich Nelson (V St A )
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1971-03-05
Filing date: 1972-03-02
Publication date: 1972-09-21
Also published as: AU3892172A; CH580072A5; FR2128629B1; CH580581A5; FR2128629A1; CH580580A5; GB1343014A; AU456177B2; ZA72645B; NL7202825A; BE780216A

Description

The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.

Prostaglandin-oxa-phenylen-verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung

Die Erfindung betrifft PGE-, PGP-, PGA- und PGB-oxaphenylen-verbindungen, die für verschiedene pharmakologische Zwecke brauchbar sind und Verfahren zu deren Herstellung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neue Analoga der bekannten Prostaglandine wie z.B. Prostaglandin E Prostaglandin E₅ (PGE₀), Prostaglandin F, (PGP₄ . und PGP₁O), Prostaglandin P₀ (PGP_{0 f}. und PGP_oa), Prostaglandin A₁ (PGA₁), Prostaglandin A₂ (PGA₂), Prostaglandin B₁ (PGE₁), Prostaglandin B₂ (PGB₂) und die Dihydroderivate von PGE., PGP,_r , PGF„_D, PGA, und PGB,.

Die oben genannten, bekannten Prostaglandine sind Derivate der

209839/1225

Prootaneäure, die folgende Formel besitzt;

COOH

Ihr systematischer Name ist 7-/"~(2ß-Octyl)-cyclopent-1o( ~yl7-heptansäure. Als Beispiele für bekannte Prostaglandine seien aufgeführt:

OH

COOH

PGP^, :

HO

COOH

209839/1225

GOOH

OH

COOH

H ^ OH

Pie bekannten Prostaglandine PGE₂, PGF₂ t ^rGP2ß» ^Ϊ&Α2 ^und PGB₂ stimmen überein mit den entsprechenden PG₁-Verbindungen mit der Abweichung, daß die Kohlenstoffatome 5 und 6 durch eine cis-Doppelbindung verknüpft sind. So besitzt beispielsweise FGK₂ folgende Formel:

COOH

PGA₁ und

Die Dihydro-Berivate von PGE₁, PGF₁ , PGF_1ß, sind identisch mit den entsprechenden PG₁-Verbindungen mit der Abweichung, daß die Kohlenstoffatome 13 und 14 durch eine ünfachbiiidung verknüpft sind. So besitzt beispielsweise Dihydro-FGE.. folgende Formel:

209839/ 1 225

COOH

Die obigen Prostaglandin-Pormeln weisen mehrere Asymmetriezentren auf. Jede formel gibt ein Molekül der betreffenden optisch aktiven Form des aus "bestimmten Säugetiergeweben, is,B. Vesilrulärdrüsen von Schafen, Sehweinelunge und menschlichem Samenplasma erhältlichen Prostaglandins wieder (b^w. des Reduktions- oder Dehydratisierungsprodukts eines so erhaltenen Prostaglandins), siehe z.B. Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 2o, 1 (1968) und dortiger Literaturnachweis. Das Spiegelbild jeder Formel gibt das Molekül der anderen enantiomeren Form des betreffenden Prostaglandins wieder. Die racemische Form besteht aus gleichen Mengen beider KoIekülarten, von denen eine durch eine der obigen Formeln und die andere durch das entsprechende Spiegelbild wiedergegeben werden. Beide Formeln werden somit zur Definierung eines racemischen Prostaglandins benötigt. Zur Stereochemie der Prostaglandine sei auf Natur 212, 38 (1966) verv/iesen.

In den obigen Formeln I bis VI wie auch in den später aufgeführten Formeln bezeichnen gestrichelte Linien am Cyclopentanring Substitution in «^-Konfiguration, d.h. unterhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Dick ausgezeichnete Linien am Cyclopentanring bezeichnen Substituenten in ß-Konfiguration, d.h. oberhalb der Ebene des Cyclopentanrings.

Auch Prostaglandine, deren caroxyl-terminierte Seitenketten am Cyclopentanring in ß-Konfiguration vorliegen, sind bekannt. Sie sind Derivate der 8-Isoprostansäure, die folgende Formel besitzt:

209839/ 1225

COOH

VII

Der ßystemische Name dieser Säure ist 7-/""(2ß-Oetyl)-cyclopent-1 ß-yl7-heptansäure.

Die neuen Prostaglandin-Analoga gemäß vorliegender Erfindung besitzen einen Oxa-Sauerstoff (-0-) und eine zweiwertige Phenylengrujjpe __/ in eier carboxyl-terminier

4^f ^

ten Seitenkette der Prostansäurestruktur I oder der 8-Isoprostansäurestruktur VII. Die genannten zweiwertigen Gruppen "befinden sich zwischen der Carboxylgruppe und dem Cyclopentanring, und liegen entweder zusätzlich zu den 6 Methylengruppen dieser Seitenkette oder anstelle von 1 bis 5 dieser Methylengruppen vor. Die Bindungen am Phenylenring befinden sich in Ortho-, Meta- oder Para-Steilung. Die Oxa-Gruppe liegt zwischen dem Phenylenrest und der Carboxylgruppe vor.

Einige der neuen Prostaglandin-Analoga gemäß vorliegender Erfindung weisen ferner einen Benzolring als !eil der C,*- bis CpQ-Kette des Prostansäure- oder 8-Isoprostansäure-Gerüsts auf. Der Benzölring liegt in Form eines substituierten oder unsubstituierten Phenylrests vor, welcher als Substituent an eine der Methylengruppen zwischen C-15 und der endständigen Methylgruppe des Prostansäure- oder 8-Isoprostansäuregerüsts gebunden ist. Der unsubstituierte oder substituierte Phenylrest kann auch an das endständige oder UJ-Kohlenstoffatom des C^gbis C₂₀-TeUs der Kette gebunden sein, wobei er ein Wasserstoff-

202839/1225

atom der endständigen Methylgruppe, die gesamte endständige Methylgruppe oder die endständige Methylgruppe plus 1 bis 4 dazu benachbarte Methylengruppen ersetzt.

Beispielsweise werden 5 der neuen Prostaglandin-Analoga gemäß vorliegender Erfindung durch folgende Formeln wiedergegeben:

H OH

0 GOOH

VIII

COOH

IX

XI

H(J

209839/1225

0-CH₂CH₂GOOH

XII

OH

Aufgrund ihrer Beziehung zum PGE. und zur Prostansäure wird die Verbindung der Formel VIII 3-Oxa-4,5-inter-p-phenylen-PGI'i, genannt, analog heißt die Verbindung der Formel IX 13,14-Dihydro-15ß-3-oxa-3,6-inter-m-phenylen-4,5-dinor-PGF., , die Verbindung der Fox-mel X 8-Iso-3-oxa-19-phenyl-4,7-interm-phenylen-5,6-dinor-PGA., die Verbindung der Formel XI 3-0xa-16-(4-chlorphenyl)-3,5-inter-o-phenylen-4,17,13,19,2opentanor-PGI?_2ß und die Verbindung der Formel XII 5,6-Dehydro-4-oxa-4,5-inter~mpheirylen-PGB«.

Die obige Bezeichnungsweise wird durchweg für die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung in der folgenden Beschreibung benutzt. Die obigen Bezeichnungen können anhand der Formel der Prostansäure I erläutert v/erden: Diese Formel zeigt 7 Kohlenstoi'fatome in der carboxyl-terminierten Seitenkette und 8 Kohlenstoffatome in der hydroxylgruppenhaltigen Seitenkette. In den obigen Formelnamen bezeichnen "3-Oxa" und "4-0xa" einen Oxa-Sauerstoff, der eine Kethylengruppe in 3- oder 4-Stellung ergänzt.

Kit "nor", "dinor", "trinor", "tetranor", "pentanor", "kexanor" wird das Fehlen einer oder mehrerer Kohlenstoffatome der Kette samt deren Wasserstoffatomen bezeichnet. Die Zahl oder die Zahlen vor nor, dinor oder dgl. £ibt an, welches der Ursprung-

209839/K2b

lichen Kohlenstoffatome der Prostansäure in der betreffenden Verbindung fehlt.

In den Bezeichnungen der neuen Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung steht jeweils die Bezeichnung (inter-p-phenylen-), (inter-m-phenylen-) oder (inter-o-phenylen-), der zwei Zahlen vorangehen. Damit wird ausgedrückt, daß ein p-, m- oder o-Phenylenrest zwischen die beiden Kohlenstoffatome, deren Hummern vorangestellt sind, eingeschoben ist.

Die Verbindung der Formel X unterscheidet sich somit von der Prostansäure darin, daß das Kohlenstoffatom 3 durch ein' Oxa-Sauerstoffatom ersetzt ist, die Kohlenstoffatome 5 und 6 der Prostansäure fehlen und ein m-Phenylenrest zwischen die Kohlenstoffatome 4 und 7 der Prostansäure eingeschoben ist; ferner befindet sich eine Phenylgruppe am Kohlenstoffatom 19. Es handelt sich bei Formel X ferner um ein A-Prostaglandin, das einen Carbonylsauerstoff und eine 1o:11-Doppelbindung aufweist.

Neue Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung, bei denen die carboxyl-terminierte Seitenkette in ß-Konfiguration am Cyclopentanring vorliegt, sind 8-Isoverbindungen, was durch die Voranstellung von "O-Iso" gekennzeichnet wird, Eine Verbindung dieser Reihe ist die obige Verbindung X. Fehlt das Präfix 8-Iso, so kann angenommen werden, daß die Bindung der carboxylterminierten Seitenkette in tf-Konfiguration vorliegt.

Neue Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung mit Epi-Konfiguration der Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 15 werden durch den Zusatz "15ß-" zum Verbindungsnamen gekennzeichnet. Ein Beispiel dieser Reihe ist die obige Verbindung der Formel IX. Taucht die Bezeichnung 15ß nicht im Namen auf, so kann angenommen werden, daß die natürliche Konfiguration der C-15-Hydroxyl·

209839/1225

gruppe, entsprechend der S-Konfiguration von PG£, vorliegt.

Einige der neuen Prostaglandin-Analoga unterscheiden sich strukturell auch in anderer Weise von den bekannten Prostansäurederivaten, indem sie beispielsweise mehr oder weniger Kohlenstoffatome in einer der Seitenketten aufweisen, und einen oder mehrere Alkyl- und/oder Pluorsubstituenten in den Ketten besitzen.

Durch folgende Formeln v/erden die neuen Oxa-phenylen-verbindunge gemäß vorliegender Erfindung wiedergegeben:

HO H' ^Νο^Χ R^ ^G

XIII

XIV

XV

209839/1225

OH I

CH₂CH-C-G I I R* Ra

R₂

CH-C₉H₂₉-

XVI

CpH_2p-O-CqH_2q-COOR₁

XVII

R₂ RsRe I I t CH-C=C-CjH₂J

^R₄

C_pH_2p-O-C_qH_2q-COOR₁

XVII I

Hd H

R₂ I

C_pH₂p-O-C_qH_2q-COORx

XIX

HO

HO,

CH-C₉H₂₉-Ί^ OH

C_pH₂p-O-C_qH_2q-COORi

XX

HO

^CH₂-CH-C-G I I R4 Rs

209839/1225 OFHQMAL

CH-C_gH_2g-

XX

C=C. .OH

R₅Re __ S \

R₂ R₅Re

CH

Ί ^J

OH XX

R₂

CpH_2p-O'C_qH_2q-COOR₁

XXI I

C=Cf .OH r

Re'Ns

R₂

OH I

CH₂-CH-C-G I I R₄ R₃

C_pH_2p-O-C_qH_2q-COOR₁

XXI V

R₂

XXV

.0H

Ra

209839/1225

_n R₉ R₁-R.
O ,2 ,5,6

>i CH-C=C-C.HU ■

C=C' OH

^x C "" ^R

XXVI

XXVII

OH

CH₀-CIi-C-G ^ ι ι

^R4 ^R3

XXVIII

Die Formeln XIII bis XVI bezeichnen Oxa-phenylen-verbindungen vom PGE-£yp. Die Formeln XVII bis XX bezeichnen Oxa-phenylenverbindungen vom PGF-Typ, die Formeln XXI bis XXIV entsprechende Derivate vom PGA-Typ und die Formeln XXV bis XXVIII entsprechende Derivate vom PGB-Typ.

In den Formeln XIII bis XXVIII bedeutet R^ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 1o Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch 1 bis 3 Chlor-

209839/1225

atome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest oder einen in ß-Steilung durch 3 Chloratome, 2 oder 3 Bromatome oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituierten Äthylrest. R₉, ^5» ^4. **»&, R₁- und Rg bedeuten V/asserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

In den Formeln XIII bis XXVIII bezeichnet ferner C H₀ einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, mit 1,2 oder 3 Kohlenstoffatomen zwischen -0- und -COOR.. CH bezeichnet eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen zwischen dem Ring und -0-.

In den I'ormeln XIII, XVI, XVII, XX, XXI, XXIV, XXV und XXVIII

bedeutet C₀-H₉ eine Valenzbindung, d.h., wenn g die Zahl 0 g ^g

ist, oder einen Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen zwischen -CHR₂- und dem Ring. CgH₂, C ^₂ und CL besitzen zusammen 1 bis 2o Kohlenstoffatome, mit Gesamtkettenlängen von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen.

In den Formeln XIV, XV, XVIII, XIX, XXII, XXIII, XXVI und XXVII bedeutet C-H₉. eine Valenzbindung, d.h., falls 3 die Zahl 0 ist, oder einen Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen zwischen =CRg- und dem Ring, unter der Maßgabe, daß die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome von -CR_C=CR_C-C.H₀.- den Uert 8 nicht überschreitet. 5 ο 3 23

C.H₂·, C J₂ und CH₂ besitzen zusammen Z 1. bis 17 Kohlenstoff atome, mit Gesamtkettenlängen von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.

Berücksichtigt man die Bedeutung von CJ₂ , C-H₂-, CH und CHp so ersieht man, daß unter die erfindungsgemäßen Derivate Verbindungen fallen, bei denen ein Kohlenstoffatom des

209839/1225

Phenylenrests· direkt an -GHRp- oder =CR,-- gebunden ist, in Ortho-, Meta- oder Para-Stellung zum oxahaltigen Teil der Carboxylkette. Ist C H₉ ein Alkylenrest, go ist die ICohlenstoffkette, die die Gruppe -CHR₂- mit einem Kohlenstoffatom des Ehenylenrects verbindet 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatom lang. Ist C.Hp. ein Alkylenrest, so ist die Kohlenstoffkette, die die Gruppe ^CRg- mit einem Kohlenstoffatom des Phenylenrests verbindet, 1 oder 2 Kohlenstoffatome lang. C H_? bezeichnet eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen, mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen zwischen, dem Ring und dem Sauerstoffatom. CH ist stets ein Alkylenrest, d.h. die Carboxylgruppe -COOIL ist nie direkt an die Oxagruppe gebunden, und diese Alkylenkette ist 1,2 oder Kohlenstoffatome lang. Eine oder mehrere dieser Alkylenketten können durch ein oder mehrere Alkylgruppen substituiert sein, wobei der Gssamtkohlenstoffgehalt jeder Kette gemäß obiger Definition beobachtet wird, d.h. 8 C-Atome bei C H„ , 5 C-Atome bei C.Hp., 6 C-Atome bei C Hp und 6 C-Atome bei GHp . Ist C Hp oder C.Hp. ein Alkylenrest so kann dieser gleich mit oder verschieden von C Hp oder CgH₂ sein, wobei 2o Kohlenstoffatome den maximalen Gesamtkohlenstoffgehalt und 5 Kohlenstoffatome die maximale Kettenlänge für die Kombination aus C H„ , C Hp und C H₂ , und 17 Kohlenstoffatome die maximale Gesamtkohlenstoffzahl und 3 Kohlenstoffatome die maximale Kettenlänge für die Kombination aus C.H₂-, C H„ und C H₂ darstellen. Letztere Kombination unterliegt noch, der Maßgabe, das der Gesamtkohlenstoffgehalt des Restes -CRc=CRg-C-H₂--, worin R_c und Rg Viasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, die Zahl 8 nicht überschreiten darf. Ebenso darf der Gesamtkohlenstoffgehalt des Restes -CsC-C-H₂.- die Zahl 8 nicht überschreiten. Der Veranschaulichung diene folgendes Beispiel: ¥enn C H₂ Trimethylen ist, so sind CL und C_qH₂ Methylen, oder einer dieser Reste ist eine Valenzbindung und der andere eine Äthylengruppe, gegebenenfalls mit Alkylsubsti-

209839/1225

tuenten. Beide Gruppen können jedoch nicht Äthylenreste sein.

In den Formeln- XIII bis XXVIII stellt G ein Y/asserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 1o Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1, 2 oder 3 Fluoratome substituiert sein kann, einen Alkylrest mit 2 bis 1o Kohlenstoffatomen, der durch 4 oder 5 Fluoratome am letzten ■ und vorletzten Kohlenstoffatom substituiert ist, oder einen einwertigen Rest der Formel

-⁰At

dar, worin C+Hp, eine Valenzbindung oder.einen Alkylenrest mit 1 bis 1o Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituiert sein kann, mit 7 Kohlenstoffatomen zwischen -CR.,OH- und dem Ring, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder einen Rest -ORq dar, worin R_Q Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Tetrahydropyranyl^st ist, während s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bezeichnet, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei Substituenten T von Alkyl verschieden sind. .

Eine Schlangenlinie in den Formeln XIII bis XXVIII bezeichnet die Bindung der betreffenden Gruppe an den Ring in o(- oder ß-Konfiguration. Im Fall der Verbindungen der Formeln XVII, XVIII, XIX und XX sind zwei Schlangenlinien vorhanden. Diese Formeln bezeichnen Verbindungen, bei denen die Konfigurationen der Hydroxy-' und carboxyl-terminierten Rest oC,c< J <X,ß; ß,ß£ und ß,ß sein können.

Unter die Formeln XIII bis XXVIII fallen auch die niedrigen Alkanoate sowie die pharmakologisch zulässigen Salze der Verbindungen, bei denen R^ Wasserstoff ist. Ferner fallen unter die Formeln XIII bis XXVIII die getrennten Isomeren, bei

209839/1225

denen die Hydroxylgruppe der Seitenkette in oi- oder ß- (natürlicher oder Epi-)-Konfiguration vorliegt.

Die Formeln XIV, XVIII, XXII und XXVI umfassen die eis- und trans-Verbindungen bezüglich der Kohlenstoff-Doppelbindung in der carboxyl-terminierten Seitenkette. In sämtlichen Verbindungen mit der Gruppierung -CH=GR.- liegt diese Doppelbindung in trans-Konfiguration vor, und die R, tragende Kette ist an den Cyclopentanring in den Verbindungen XIII bis XXIV in ß-Konfiguration gebunden.

Zu den neuen Oxa-phenylen-derivaten gemäß vorliegender Erfindung gehören sowohl die racemischen Verbindungen wie auch beide optisch aktiven enantiomeren Formen. Wie bereits erwähnt, benötigt man zur genauen Definierung dieser racemischen Verbindungen zwei Strukturformeln. Der Einfachheit halber wird nur eine einzige Strukturformel verwendet, siehe z.B. die Formeln XIII bis XXVIII, um racemische und beide enantiomere Formen der neuen Prostaglandin-Analoga wiederzugeben. Jede Formel soll jedoch die racemischen Formen und beide optisch aktiven enantiomeren Formen vertreten.

Die Formel XIII bezeichnet das 3-Oxa-4,5-inter-p-phenylen-PGE^ (siehe obige Formel VIII), falls R^, R₂, R₅ und R. Wasserstoff sind, CJHp den Äthylenrest, C„Hp den Methylenrest, C-H₂ den Methylenrest vertritt, C H« und C Hp para-ständig gebunden sind, G ein Pentylrest ist, die carboxyl-terminierte Seitenkette in ot-Konfiguratiori gebunden ist und die Konfiguration der Hydroxylgruppe der Seitenkette ß ist.

Beispiele für Alkylreste mit. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Formeln XIII bis XXVIII sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butylrest und deren isomere Formen. Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sind die obigen sowie der

209839/1225

Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octylrest und deren isomere Formen. Beispiele für Alkylreste mit 1 Ms 1o Kohlenstoffatomen sind die obigen sowie der Nonyl- und Decylrest und deren isomere Formen. Beispiele für Cycloalkylreste mit 3 Ms 1o Kohlenstoffatomen einschließlich alkylsubstituierter Cycloallcylreste sind der Cyelopropyl-, 2-Methylcyclopropyl-, 2,2-Dimethylcyclopropyl-, 2,3-Diäthylcyclopropyl-, 2-Butylcyclopropyl-, Cyelobutyl-, 2-Methylcycl-obutyl-, 3~Propylcyclobutyl-, 2,3,4-iriäthylcyclobutyl-j Cyclopentyl-,' 2,2-l)imethylcyclopentyl-, 3-Pentylcyclopentyl-, 3-tert.-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 4-tert.-Butylcyclohexyl-, 3-Isopropylcyclohexyl-, 2,2-Dimethylcyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl- und Cyclodecylrest. Beispiele für Aralkylreste mit 7 Ms 12 Kohlenstoffatomen sind der Benzyl-, Phenäthyl-, 1-Phenyläthyi-, 2-Phenylpropyl-, 4-Phenyl"butyl-, 3-PheiryTbutyl-, 2-(1-Haphthyläthyl)- und 1-(2-Naphthylmethyl)-rest. Beispiele für durch 1 Ms 3 Chloratome oder Alkyl mit 1 Ms 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste sind der p-Chlorphenyl», m-Chlorphenyl-, o-Chlorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 2,4,6-Trichlorphenyl-, p-Toiyl-, m-Tolyl-, o-Tolyl-, p-Athylphenyl-, p-tert.-Butylphenyl-, 2,5-Dimethylphenyl-, 4-Chlor-2-methylphenyl- und 2,4-Dichlor-3-methylphenylrest.

Beispiele für durch 1 Ms 3 Fluoratome substituierte Alkylreste mit 1 Ms 1o Kohlenstoffatomen sind der 2-Fluoräthyl-, 2-Fluorbutyl-, 3-Fluorbutyl-, 4-Fluorbutyl-, 5-Fluorpentyl-, 4-Fluor-4-methylpentyl-, 3-Fluorisoheptyl-, 8-Fluoroctyl-, 3,4-Difluorbutyl-, 4,4-Difluorpentyl-, 5,5-Difluorpentyl-, 5,5,5-Trifluorpentyl- und Ιο,ΐο,ΐο-Trifluordecylrest.

Beispiele für durch 4 oder 5 Fluoratome am letzten und vorletzten Kohlenstoffatom substituierte Alkylreste mit 2 bis 1o Kohlenstoffatomen sind der 1,2,2,2-Ietrafluoräthyl-, 1,1,2,2,2-Pentafluoräthyl-, 3,3,4,4-^f-Cetrafluorbutyl-, 3,3,4,4,4.

209839/122 5

Pentafluorbutyl-, 4,4,5,5-!Eetrafluorpentyl-, 4,5 _r 5,5-ietra~ fluorpentyl-, 4,4,5,5,5~I-entafluorpentyl-, 6,6,7,7,7-Pentafluorhcptyl- und 9,9,lOjiOjio-Pcntafluordecylrejjt.

Beispiele für die Reste CJI₅, _, C-H₉., C H„ , C_nH₉ und C₊H₅,. sind der !!ethylen-, Äthylen-, Trimethylen-, 'Xetramethylen-, Pent ame thy len-, Hexaiuethylen- und Heptamethylenrest und derar tige Alkylenreste mit ein oder mehreren Alkylsubstituenten an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen, e.B. die neste -CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-, -CH(CK₂CH₅)-, -CH₂-CH(CH₅)-, CH(CH₅)-, -CH₂-C(CH₅)₂-, -CH₂-CH(CH₅)-CH₂-, -CH₂-CH₂ CH₃)-, -CH(CH₃)-CH(CiU)-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CIi₂-C(CH₅)₂-GH₂-, "CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH(CH₅)-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-C(CH₃)_£-, -CH(CH₅)-CH₂-CH(CH₇)-CH₂-CH₂-CH(CH₃)- und -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-C CH₂-C(CH₃)₂-,

Beispiele für durch ein oder zwei Fluoratome substituierte Alkylenreste C_tH_2t sind die Reste -CHP-CH₂-, -CHF-CH?-, -CH₂-CH₂-C]T₂-, -CH₂-CHP-CH₂-, -CH₂-CH₂-CP(CH₃)-, - und -CHP-CII₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-Ch₂-.

Beispiele für -U M sind der Phenyl-, p-Tolyl-, m-Tolyl-

o-Tolyl-, p-Pluorphenyl-, m-Fluorphenyl-, o-Pluorphenyl-, p-Chlox'phenyl-, m-Chlorphenyl-, o-Chlorphenyl-, p-iDrifluormethylphenyl-, m-Trifluorinethylphenyl-, p-Trifluormethylphenyl-, p-Hydroxyphenyl-, m-Hydroxyphenyl-, 0-Hydroxyphenyl-, p-Methoxyphenyl-, m-Methoxyphenyl-, o-Kethoxyphenyl-, p-Tetrahjiydropyranyloxyphenyl-, m-Tetrahydropyranyloxyphenyl-, o-Tetrahydropyranyloxyphenyl-, o-Äthylphenyl-, m-Isopropylphenyl-, p-tert.-Butylphenyl-, p-Butoxyphenyl-, 3,4-Dimethylphenyl-, 2,4-Diäthylphenyl-, 2,4,6-Trimethylphenyl-, 3,4f5-Trimethylphenyl-, 2,4-Dichiorphenyl-, 3,4-Difluorphenyl-, 2-Chlor-4-methylphenyl-, 2-Pluor-4-methoxyphenyl-, 3,5-Di-

209839/1225

raethyl-4-fliiorphenyl-, 2,6-Dimethyl-4-hydroxyphenyl- und 2,4 Di (trif luormethyl) phenylre st.

, Dihydro-PGE₁ und die entsprechenden PGF^ -, PGA- und PGB-Verbindungen, deren Ester, Acylate und pharmakologisch zulässige Salze sind äußerst wirksam in der Erzeugung verschiedener biologischer Reaktionen und eignen sich daher für pharmakologische Zwecke, siehe z,B. Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 2o, 1 (1968) und dortiger Literaturnachweis. Solche biologischen V/irkungen sind z.B. die systemische Erniedrigung des arteriellen Blutdrucks durch PGE-, 3?GI?ß- und PGA-Verbindungen, gemessen beispielsweise an mit Pentobarbital-Natrium anästhetisierten und mit Pentolinium behandelten Ratten, mit einführender Kanüle in Aorta und rechte Herzkammer; die Stimulierung der glatten Muskulatur, nachgewiesen beispielsweise an Streifen von Meerschweinchen-Ileum, Kaninehen-Duodenum oder Colon von Wühlmäusen; die Verstärkung anderer Stimulanticn der glatten Muskulatur;;die antilipolytische Wirkung, nachgewiesen am Antagonismus der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren oder der Inhibierung der spontanen Glycerinabgabe aus isolierten Rattenfettpolstern; die Inhibierung der Magensekretion durch PGE- und PGA-Verbindungen, nachgewiesen an Hunden, deren Sekretion durch Putter oder Histamin-Infusion stimuliert worden war; die Wirkung auf das Zentralnervensystem; Verminderung der Haftung der Blut plättchen., nachgewiesen an der Haftung von Blutplättchen an Glas, und die Inhibierung der durch physikalische Einwirkungen, z.B, Verletzung der Arterien, oder biochemische Einwirkung, 2.B. ADP, ATP, Serotonin, Thrombin oder Kollagen induzierten Blutplättchen-Aggregation und Thrombosebildung. Durch PGE- und PGB-Verbindungen wird ferner Hautwachstum und Keratinisierung gefördert, wie durch Applikation auf Segmente von embryonischer Küken- und Rattenhaut gezeigt.

2 0 9839/1225

- 2ο -

Aufgrund ihrer biologischen Wirkungen sind die bekannten Prostaglandine nützlich zur Untersuchung, Verhinderung, Bekämpfung oder Erleichterung zahlreicher Krankheiten und unerwünschter physiologischer Zustände bei Vögeln und Säugetieren einschließlich Menschen, landwirtschaftlichen Nutztieren, Haustieren und zoologischen Arten, sowie laboratoriumstieren wie Mäusen, Ratten, Kaninchen und Affen.

Beispielsweise können die Verbindungen, insbesondere die PGE-Verbindungen, bei Säugetieren einschließlich Menschen zum Abschwellen der Nase verwendet werden. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen in Dosen von etwa 1o/ug bis etwa 1o mg pro Milliliter eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers oder als Aerosol-Spray zur topischen Anwendung eingesetzt.

Die PGE- und PGA-Verbindungen sind bei Säugetieren einschließlich Menschen sowie bestimmten Nutztieren wie Hunden und Schweinen brauchbar zur Verminderung und Steuerung übermäßiger Magensaftsekretion, womit die Bildung von Magen/Darmgeschwüren vermindert oder vermieden werden und die Heilung solcher, bereits vorhandener Geschwüre beschleunigt werden kann. *'ür diesen Zweck werden die Verbindungen intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder infundiert, bei einer Infusionsdosis von etwa o,1 /ug bis etwa 5oo/ug pro kg Körpergewicht pro Minute, oder mit einer G-esamtdosis pro Tag durch Injektion oder Infusion von etwa o,1 bis etwa 2o mg pro kg Körpergewicht, wobei die genaue Menge vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Die PGE-, PGF₀^- und PGF_ß-Verbindungen sind brauchbar zur Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation, zur Verminderung der Haftneigung der Plättchen und zur Beseitigung oder Verhütung der Thrombosebildung bei Säugetieren einschließlich

209839/1225

Menschen, Kaninchen und Ratten. Beispielsweise sind die Verbindungen brauchbar zur Behandlung und Verhütung von Myocard-Infarkten, zur Behandlung und Verhütung post-operativer Thrombosen, zur Beschleunigung der öffnung von Gefäßpfropfen nach chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von Krankheitszuständen wie Atherosclerose, Arteriosclerose, Blutgerinnung durch Lipämie, sov/ie gegen andere Hinische Zustände, bei denen die zugrundeliegende Ätiologie mit einem lipoid-Ungleichgewicht oder mit Hyperlipidämie zusammenhängt. Pur die genannten Zwecke werden die Verbindungen systeraiseh, z.B. intravenös, subkutan, intramuskulär oder in Form steriler Implantate zur. Dauerwirkung verabreicht. Zur raschen Aufnahme, insbesondere in NotSituationen, wird die intravenöse Verabreichung bevorzugt. Man verwendet Dosen von etwa o,oo5 bis etwa 2o mg pro kg Körpergewicht pro Tag, wobei die genaue Menge wiederum von Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ' und der Häufigkeit und Art der Verabreichung abhängt.

Die PGE-, PGF^ - und PGF_ß-Verbindungen sind ferner brauchbar als Zusätze zu Blut, Blutprodukten, Blutersatz und anderen Flüssigkeiten, die zur künstlichen, außerkörperlichen Zirkulierung und Perfusion isolierter Körperteile, z.B. Gliedern und Organen, verwendet werden, die sich-noch am Spenderkörper befinden, davon abgetrennt und konserviert oder zur Transplantation vorbereitet werden oder sich bereits am Körper des Empfängers befinden. Während dieser Zirkulationen neigen aggregierte Blutplättchen zur Blockierung der Blutgefäße und von Teilen der Zirkulationsvorrichtung. Diese Blockierung wird bei Anwesenheit der obigen Verbindungen vermieden. Für den genannten Zweck werden die Verbindungen allmählich oder in einer oder mehreren Portionen dem zirkulierenden Blut, dem Blut des Spenders, dem perfundierten Körperteil, dem Empfänger oder beiden oder sämtlichen in einer stetigen Gesamtdosis von etwa o,oo1 bis 1o mg pro Liter zirkulierender Flüssigkeit

209839/ 1 228

zugesetzt. Die Verbindungen sind insbesondere brauchbar unter Verabreichung an Laboratoriumstiere wie Katzen. Hunde, Kaninchen, Affen und Ratten zur entwicklung neuer Methoden und Techniken zur Organ- und Gliedertransplantation.

Die PGE-Verbindungen sind äußerst wirksame Stimulatoren der glatten Muskulatur, auch sind sie hochaktiv bei der Verstärkung anderer bekannter Stimulatoren der glatten Muskulatur, beispielsweise von Oxytocin-i-iitteln wie Oxytocin und den verschiedenen Mutterkornalkaloideη einschließlich ihren Derivaten und Analoga. PG-E₂ beispielsweise ist daher brauchbar anstelle von oder zusammen mit weniger als den üblichen Kengen dieser bekannten Stimulatoren, beispielsweise zur Erleichterung der Symptome von paralytischem Heus oder zur Bekämpfung oder Verhütung atonischer Uterus-Blutung nach Fehlgeburt oder Entbindung, oder zur Erleichterung der Abstoßung der Placenta, v/ie auch während des Wochenbetts. Für die letzteren Zwecke wird die PGü-Verbindung durch intravenöse Infusion direkt nach der Fehlgeburt oder Entbindung in einer Dosis von etwa o,o1 bis etwa 5o/ug pro kg Körpergewicht pro Hinute verabreicht, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Nachfolgende Losen werden intravenös, subkutan oder intramuskulär injiziert oder während des Wochenbetts in einer Menge von o,o1 bis 2 mg pro kg Körpergewicht pro Tag infundiert, wobei die genaue Dosis vom Alter, Gewicht und Zustand des Patienten abhängt.

Die PGE-, PGP_ß- und PGA-Verbindungen sind ferner brauchbar als hypotenslve Mittel zur Herabsetzung des Blutdrucks bei Säugetieren einschließlich Menschen. Zu diesem Zweck erfolgt die Verabreichung durch intravenöse Infusion in einer Menge von etwa o,o1 bis etv/a 5o/Ug pro kg Körpergewicht pro I-Iinute, oder in einer oder mehreren Dosen von etwa 25 bis 5oo /Ug pro kg Körpergewicht pro Tag.

209839/1225

Die PGE-, PCI^- und PGP_R-Verbindungen sind ferner verwendbar anstelle von Oxytocin zur Einleitung der Wehen bei tragenden -weiblichen I'ieren wie Kühen, Schafen uiid Schweinen sowie beim Menschen, bei oder nahe beim Geburtszeitpunkt, oder bei intrauterinera Sod des Fötus von etwa 2o Wochen vor dem Geburtsseitpunkt an. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös mit einer Dosis von ο,οΐ bis 5o/Ug pro kg pro Körpergewicht pro Hinute infundiert, bis oder nahezu bis y/ur Beendigung der zweiten Wehenstufe, d.h. der Ausstoßung des Fötus. Die Verbindungen sind besonders dann brauchbar, wenn ein oder, mehrere Wochen nach dem GeburtsZeitpunkt die natürlichen Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis 60 Stunden nach dem Reißen der Membran, ohne daß die natürlichen Wehen begonnen haben. Auch orale Verabreichung ist möglich.

Die PGE-, PGP₀C - und PGF_ß-Verbindungen sind ferner brauchbar zur Steuerung des Empfängniseyelus bei ovulierenden weiblichen Säugetieren wie Affen, Ratten, Kaninchen, Hunden, Rindvieh und dgl., sowie beim Menschen. Unter ovulierenden weiblichen Säugetieren werden solche verstanden, die bereits die zur Ovulation erforderliche Reife haben, jedoch noch nicht so alt sind, daß die regelmäßige Ovulation aufgehört hat. Zu diesem Zweck wird beispielsweise PGPp systemisch in einer Dosis von o,o1 bis etwa 2o mg pro kg Körpergewicht verabreicht, zvieckmäßig während des Zeitraums, der etv/a mit dem Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der Menses oder kurz zuvor endet. Auch intravaginale oder intrauterine Verabreichung ist möglich. Ferner wird die Ausstoßung eines Embryo oder Fötus durch ähnliche Verabreichung der Verbindung während des ersten Drittels der Tragzeit oder der Schwangerschaft verursacht.

Da die PGE-Yerbindungen wirksame Antagonisten der durch Epinephrin induzierten Mobilisierung freier Fettsäuren darstel-

209839/1225

len, sind diese Verbindungen in der experimentellen Medizin für Untersuchungen in vitro und in vivo an Säugetieren einschließlich Menschen brauchbar, die zum Verständnis, zur Vorbeugung, Erleichterung und Heilung von Krankheiten mit abnormaler Lipoidmobilisierung und hohem Gehalt an freien Fettsäuren verbunden sind, z.B. diabetes mellitus, Gefäßkrankheiten und Hyperthyroidismus.

Die PGA-Verbindungen, deren Derivate und Salze steigern den Blutfluß in der Niere von Säugetieren, wodurch Volumen und Elektrolytgehalt des Urins erhöht werden. Die PGA-Verbindungen sind daher brauchbar gegen Mieren-Disfunktion, insbesondere bei stark beeinträchtigter llierendurchblutung, beispielsweise beim hepatorenalen Syndrom und beginnender Abstoßung einer transplantierten Niere. In Fällen von übermäßiger oder unerwünschter ADII (antiuretisches Hormon, Vasopressin)-Sekretion kann der diuretische Effekt dieser Verbindungen noch größer sein. Bei anephritischen Zixständen ist die Vasopressin-Wirkung der Verbindungen besonders günstig. Die PGA-Verbindungen eignen sich z.B. zur Erleichterung und Beseitigung von Ödemen, die beispielsv/eise aus massiven Oberflächenverbrermungen resultieren, und zur Behandlung von Schocks. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen vorzugsv/eise zunächst intravenös indiziert in Dosen von to bis 1ooo /ug pro kg Körpergewicht, oder intravenös infundiert in einer Menge von o,1 bis 2o/ug pro kg Körpergewicht pro Minute, bis der gewünschte Effekt erzielt ist. Anschließende Dosen können intravenös, intramuskulär oder subkutan injiziert oder infundiert werden, bei Anwendung von Dosen von 0,05 bis 2 mg pro kg Körpergewicht pro Tag.

Die PGE- und PGB-Verbindungen fördern und beschleunigen das Wachstum von Epidermis-Zellen und Keratin bei Tieren einschließlich Menschen, z.B. wertvollen Haustieren, zoologischen Arten und Laboratoriumstieren. Aus diesem Grund wer-

209839/1226

den die Verbindungen zur Förderung und Beschleunigung der Heilung "beschädigter Haut eingesetzt, beispielsweise "bei Verbrennungen, Viunden, Abschürfungen und nach chirurgischen Eingriffen. Die Verbindungen sind weiterhin brauchbar zur Förderung und Beschleunigung des Anwachsens von Hautstücken (autografts), insbesondere kleinen tiefen (Davis)-Uinsätzen, die hautfreie Stellen überdecken sollen durch anschließendes Wachstum nach außen, und zur Verzögerung der Abstoßung eigener Haut (homografts).

Für die obigen Zwecke werden die Verbindungen vorzugsweise topisch oder nahe der Stelle, an der Zellwachstum oder Keratinbildung erwünscht sind, vorzugsweise als Aerosol-Flüssigkeit oder feinteiliger Pulver-Spray, als isotonische Lösung im Fall feuchter .Umschläge oder als Lotion, Creme oder Salbe zusammen mit üblichen pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmitteln verabreicht. In manchen Fällen, beispielsweise bei starkem Flüssigkeitsverlust als Folge großflächiger Verbrennungen oder aus anderen Gründen empfiehlt sich eine systemische Verabreichung, beispielsweise durch intravenöse Injektion oder Infusion, allein oder in Kombination mit der üblichen Infusion von Blut, Plasma oder Blutersatz. Weitere Verabreichungsw.^ge sind die subkutane oder intramuskuläre Verabreichung na.he der zu behandelnden Stelle, die orale, sublinguale, buccale, rektale oder vaginale Verabreichung. Die genaue Dosis hängt von der Art der Verabreichung, Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab. Beispielsweise verwendet man in einem nassen Umschlag zur topisehett. Anwendung bei Verbrennungen zweiten und/oder dritten Grades mit Be-

2
reichen von 5 bis 25 cm zweckmäßig eine isotonische wässrige Lösung mit 1 bis 5oo /ug/ml der PGB-Verbindung, oder ein Mehrfaches dieser Konzentration an PGE-Verbindung. Insbesondere bei topischer Anwendung v/erden diese Prostaglandine zv/eckmäßig mit Antibiotika wie Gentamycin, Neomycin, PoIy-

209839/1225

- a« - 16

myxin B, 'Bacitracin, Opectinomycin und Oxy tetracyclin, mit anderen antibakteriellen Mitteln wie luafenid-hydrochloriri, Sulfadiasin, Furazoliumchlorid oder liitrofurascn oder mit Corticoid-JJteroiden, z.B. Hydrocortison, Prednisolon, Methy!prednisolon oder Pluprednisolon eingesetzt; die letztgenannten Komponenten worden in dex" "bei ihrer alleinigen Verwendung üblichen Konzentration verwendet.

'Die neuen P(K-artigen Oxa-phenylen-verbindungen XIlI bis XVI, die neuen PGF_0x - und PGFß-artigen Oxa-phenylen-verbindungen XVII bis XX, die neuen PGA-artigen Oxa-phenylen-verbindungcn XXI bis XXIV und die neuen PGB-artigen Oxa-phenylen-verbin·- dungen XXV bis XXVIII verursachen die gleichen biologischen Reaktionen, die vorstehend für die entsprechenden bekannten Prostaglandine beschrieben wurden. Me neuen Verbindungen sind daher für die oben angegebenen pharmakologischen Zv/ecke verwendbar.

Die bekannten PGE-, PGF^ -, £GF_ß-, I¹GA- und PGB-Verbindungen sind sämtlich in mehreren Richtungen v/irksam, auch bei niedrigen Dosen. Beispielsweise sind PGE. und PGiip äußerst wirksam als Vasodepressoren und zur Stimulation der glatten Muskulatur, ferner sind diese Verbindungen wirksame antilipolytische Mittel. In zahlreichen Anwendungsfällen zeigen die bekannten Prostaglandine außerdem eine sehr kurze Dauer der biologischen Wirkung. Im Gegensatz dazu sind die neuen Verbindungen der Formeln XIII bis XXVIII wesentlich spezifischer in der Verursachung prostaglandin-artiger biologischer Reaktionen, ferner ist ihre '«"iiickungszeit verlängert. Die neuen Prostaglandin-Analoga sind daher überraschenderweise brauchbarer als die oben erwähnten bekannten Prostaglandine für mindestens einen der oben genannten pharmakologischen Zwecke. Bei Verwendung der neuen Prostaglandin-Analoga für diesen Zweck treten weniger unerwünschte Nebeneffekte auf als bei Verwendung des

209839/1225

■bekannten Prostaglandins. Aufgrund der verLüigerten Wirkung genügen ferner geringere und kleinere Dosen der neuen Proαtaglandin-Analoga zur Erzielung dee gewünschten Ergebnisses.

Zur Erzielung einer optimalen Kombination aus spezifischer l/irlcung, Virkungsstärke und Y/irkungsdauer v/erden bestimmte Verbindungen der Formeln XIII bis XXVlII bevorzugt. Vorzugsweise enthält beispielsweise in den Verbindungen der Foi-hiGln ZIII, XVI, XVII, XX, XXI, XXIV, XXV und XXVIII die carboxyl-terrainierte Seitenkette incfegesamt 2 bis 4 Ketten-Kohleustoffatome, ausschließlich des Phenylenrests und der Gruppe -COOii., jedoch einschließlich des iiests -CHRp-. Bevorzugte Verbindungen dieser Formeln sind-somit solche, in denen C IL , C H₂ und C₀Hp₀ 1» 2 oder 3 Ketten-Kohlenstoff atome darstellen. Besonders bevorzugt werden Verbindungen; bei denen C^Hp und 0 Hp jeweils eine Va.lenzbindung darstellen, während C H₀ 1 oder 2 Ketten-Kohlenstoffatome besitzt, insbesondere eine Kethylen·- oder Äthylengruppe ist, sowie Verbindungen, bei denen CH eine Valenzbindung ist, während C Hp und C Ha jeweils ein einziges Ketten-Kohlenstoffatora enthalten, d.h. Kethylen sind.

In den Verbindungen der Formeln XIV, XV, XVIII, XIX, XXII, XXIII, XXVI und XXVII enthält die carboxy1-terminierte Seitenkette insgesamt 4 oder 5 Ketten-Kohlenstoffatome, abgesehen vom Phenylenrest und der Gruppe -COOK., jedoch unter Einschluß der Reste -CHR₀-CRc=CR/-- und -CHR₀-CsO-. Mit anderen Worten, bevorzugte Verbindungen dieser Formeln sind solche, bei denen CHp., C Hp und CH zusammen 1 oder 2 Ketten-Kohlenstoffatome ergeben. Unter diese Verbindungen fallen solche, bei denen C-H₂- und C H₂ jeweils eine Valenzbindung darstellen, während C H₂ eine Kette mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist, d.h. Kethylen oder Äthylen, und solche, bei denen

209 8 39/1225

O .IL. eine Valenzbindung ist, während C .LI- und C₀H^ Ketten mit einem Kohlenstoffatom, d.h. Methylengruppen sind.

Das Ketten-Kohlerißtoffatom ist Teil der direkten Kohlenrstoffkett· die die Gruppen -CHRp- oder =CR,— mit dem Phenylenrest, den Phenylenrest mit dem Oxa-Saucrstoff und den Oxa- Sauer st off mit der Carboxylgruppe -COOR^ verbinden. Die !Lette -C1I(CH₅)-C(CII₇)₂- enthält 5 Kohlenstoff atome, jedoch nur Kettenatome.

Dine weitere Bevorzugung hinsichtlich der carboxyl-terminierten Seitenkette bei Verbindungen der Formel XIII bis XXIV liegt darin, daß der I'henylenrest meta-ständig gebunden ist.

"Weiterhin bevorzugt werden Verbindungen der Formeln XIlI "bis XXVIII, bei denen R₂, R₅, R., R₅ und R^ Viasserstoff atome oder I-iethylgruppen sind. Sämtliche dieser Substituenten können aus WasDerstoffatomen bestehen, ebenso aus Kethylgruppen, oder es können beliebige Kombinationen dieser beider Substituenten vorliegen.

Bestimmte Veränderungen in der Art des Rests G in den Verbindungen der Formeln XIII bis XXVIII sind von besonderer Bedeutung. Bei den bekannten Prostaglandinen, z.B. PGE₁, besteht der dem Substituenten G entsprechende Molekülteil aus einem n-Pentylrest. Ist G ein unsubstituierter oder fluorsubstituierter Alkylrest gemäß obiger Definition, so gibt

es zwei weitere Bevorzugungen, die zu Verbindungen mit optimalen Kombinationen biologischer Eigenschaften führen. Eine Bevorzugung besteht darin, daß G ein geradkettiger Alkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, mit oder ohne Fluorsubstituent in 1-Stellung, z.B. -CHF-(CH₂)_a-CH₃, worin a die Zahl 1, 2, 3» 4 oder 5 bedeutet. Besonders bevorzugt unter diesen Resten sind der n-Pentyl- und der 1-Fluorpentyl-

209839/1225

rest. Me v/eitere Bevorzugung, insbesondere, wenn man eine verlängerte "irkungsdauer anstrebt, besteht darin, daß Alkyl-» verzweigung oder Fluorsubstitution oder beides am endständigen (Ιυ) Kohlenstoffatom von G und/oder am dazu benachbarten Kohlenstoffatom ( LU -1) vorliegt. Besonders bevorzugt in dieser Hinsicht sind Verbindungen der Formeln XIII bis XXVIII, worin G die Formel -(GH₂),-X aufweist, in der b die Zahl O, 1, 2, 3 oder 4 und X einen Isobutyl-, tert.-Butyl-, 3,3-iJifluorbutyl-, 4,4-Difluorbutyl-, 4,4,4-Trifluorbutyl- oder 3,3,4,4,4-Pentaflxxorbutylrest darstellen. Bei den letztgenannten Bevorzugungen wird die optimale Kombination biologischer Spezifizität und Wirksamkeit gewöhnlich dann erhalten, wenn die Kombination aus -(CH,.),- und -X eine Kette mit 5 Kohlenstoffatomen, ausschließlich der Methylverzweigung, ergibt. Somit ist vorzugsweise b die Zahl 1, wenn X ein Difluorbutyl-, T'rifluorbutyl- oder Pentafluorbutylrest ist, 2, wenn X ein Isobutylrest ist und 3» wenn X ein tert.-Butylrest ist. Ist G ein substituierter Alley Ire st, so ist vorzugsweise die 1-Stellung durch 1 oder 2 Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert. Speziell bevorzugt werden Verbindungen der Formeln XIII bis XXVIII, worin G in 1-Stellung durch Methyl und/oder Äthyl substituiert ist, und z.B. einen der Reste -CH(CH₅)-(CH₂J₀-CH₅, -CH(C₂H₅)-(CH₂J₀- -C(CH₅J₂-(CH₂J₀-CH₅, -C(C₂H₅J₂-(CH₂J₀-CH₅ oder -₅

(CH₉J-CH., darstellt, worin c die Zahl 2, 3 oder 4 ist. ° ()

Ist G ein Rest der Formel -C₊H₀₊-T^ 7 , so bevorzugt

man für Verbindungen mit optimaler Kombination biologischer Eigenschaften das Vorliegen der Gruppierung 0+H₂+ als Valenzbindung, d.h. t ist die Zahl 0, oder als Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, d.h. als Rest der Formel -(CH₂),-, worin d die Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet, v/obei ein solcher

209839/1225

Rest gegebenenfalls einen Fluor- oder Alkylsubfitituenten an dein dem hydroxylsubstituierten Kohlenstoffatom (C-15 in IGE.) benachbarten Kohlenstoffatom auf v/eist, z.J'u Reste -CHF-(OH₂)_e-, -CiI(OH₅)-(CK₂)_e- oder -G(CH₅)₂-(CH^)₀-, worin e die Zahl O, 1, 2 oder 3 ist. Vorzugsweise sollte ein allfällig vorhandener substituierter Phenylring luinde in Para-Stellung substituiert sein.

Mn weiterer Vorteil der neuen Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung besteht, im Vergleich zu den bekannten Prostaglandinen, darin, daß die neuen Verbindungen mit Lrfolg oral, sublingual, intravaginal, buccal oder rektal verabreicht werden können, neben der üblichen intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Injektion oder Infusion, idese Eigenschaft ist von Vorteil, da sie die Aufrechterhaltung gleichmäßiger Konsentrationen der Verbindungen im Korper durch weniger, kürzere oder kleinere JJosen erleichtert und die Eigenverabreichung durch den Patienten ermöglicht.

Die PGE-, FGF₀₁ -, PGF₁₃-, PGA- und PGB-artigen Gxa-phenylenverbindungen der Formeln XIIl bis XXVIII einschließlich der oben erwähnten Sonderklassen werden für die oben beschriebenen Zwecke in Form der freien Säure, in Esterform oder in Form pharmakologisch zulässiger Salze verabreicht. Bei Verwendung von Estern benützt man solche, bei welchen R. der obigen !Definition entspricht. Bevorzugt werden Alkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methyl- und Äthylester, aufgrund ihrer optimalen Absorption durch den menschlichen oder tierischen Körper.

Pharmakologisch zulässige Salze der Verbindungen der Formeln XIlI bis XXVIII, die für die obigen Zwecke verwendet werden können, sind solche mit pharmakologisch annehmbaren Metallkationen, mit dem Ammoniumion, Aminkationen oder quaternären

209839/1226

Auanoniumkationen.

Besondere bevorzugte Metallkationen sind, die der Alkalimetalia, z.B. Lithium, Natrium oder Kalium, und der Erdalkalimetalle, z.B. hagnecium oder Calcium, obgleich auch Kationen anderer Metalle, z.B. Aluminium, Zink und Lisen, infrage kommen.

Pharmakologiscli zulässige Aiuinkationen sind von primären, sekujidären oder tertiären Aminen abgeleitet. Als Beispiele für geeignete Amine seien genannt: Methylamin, Dimethylamiii, Trimethylamin, Äthylamin, Dibutylainin, Triisopropylamin, W-Iuethylhexylamin, Decylainin, iJodecylamin, Allylamin, Crotylainin, Cyclopentylarain, Dicyclohexylamiri, Benzylamin, Dibenzylamin,^-Ihenyläthylamin, ß-Phenyläthylamin, Äthylendiamin, üiätliylentriamin und ähnliche aliphatische, cyclaaliphatinche vind araliphatische Amine mit bis zu etwa 18'Kohlenstoffatomen, sowie heterocyclische Amine, z.B. Piperidin, Morpholiri, Pyrrolidin, Piperazin und durch niedrige Alkylreste substituierte Derivate davon, z.B. 1-Methylpiperidin, 4-Athylmorpholin, 1-Isopropylrtyrx'olidin, 2-Methylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 2-Kethylpiperidin und dgl., ferner Amine mit wasserlöslich machenden oder hydrophilen Gruppen, z.B. Mono-, Di- und Triäthanolamin, Äthyldiäthanolamin, N-Butyläthanolamin, 2-Amino-1-butanol, 2-Amino-2-äthyl-1,3~propandiol, 2-Amino-2-methyl-1-propanol, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, N-Phenyläthanolamin, N-(p-tert.-Amylphenyl)-diäthanolamin, Galactamin, N-Kethylglucamin, K-Kethylglucosaniin, Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin, Procain und dgl.

Beispiele für geeignete pharmakologisch zulässige quaternäre Ammoniumkationen sind das Tetramethylammonium-, TetraäthylaBUBonium-, Benzyltrimethylaramonium-, Phenyltriäthylammoniumion und dgl. ■

2 09839/1225

Die IGE-, PGF_x,-, PGF_ß-, PGA- und PGB-üxa-phenylon-verbindungen der Formeln XIIl Ms XXVIII einschließlich der oben erwähnten Sonderklassen sind für die genannten Zwecke auch mit freien Hydroxylgruppen oder nach Umwandlung der Hydroxylgruppen in niedrige Alkanoatgruppen, z.B. -OH——> -OCOCIL,, verwendbar. Beispiele für niedrige Alkanoatreste sind der Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Valeryloxy-, Hexanoyloxy-, Heptanoyloxy-, Octanoyloxyrest sowie verzweigtkettige Isomere dieser Reste. Für obige Zwecke.werden unter den Alkanoaten insbesondere die Acetoxoverbindungen bevorzugt. Die Verbindungen mit freier Hydroxylgruppe oder mit Alkanoyloxygruppe werden als freie Säuren, als Bster oder in Salzform, wie oben beschrieben, eingesetzt.

Wie bereits erwähnt, v/erden die Verbindungen der Formeln XIII bis XXVIII für verschiedene Zwecke auf verschiedene Weise verabreicht, K.B. intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, intravaginal, rektal, buccal, sublingual, topisch oder in Form steriler Implantate zur Dauerwirkung.

Zur intravenösen Injektion oder Infusion werden sterile wässrige isotonische Lösungen bevorzugt, "wegen der erhöhten Wasserlöslichkeit verwendet man zu ihrer Herstellung Verbindungen XIII bis XXVIII, worin E₁ ein Wasserstoffatom oder ein pharmakologisch zulässiges Kation ist. Zur subkutanen oder intramuskulären Injektion können sterile Lösungen oder Suspensionen der Säure, eines Salzes oder Esters in wässrigem oder nichtwässrigem Medium hergestellt werden. Tabletten, Kapseln und flüssige Präparate wie Sirups, Elixiere und einfache Lösungen mit den üblichen pharmazeutischen Trägern werden zur oralen oder sublingualen Verabreichung verwendet. Zur rektalen oder vaginalen Verabreichung v/erden Suppositorien hergestellt» Zur Herstellung von Implantaten wird eine sterile Tablette oder Siliconkautschuk-ICapsel oder dgl., welche die Wirksub-

209839/1225

stanz enthält oder mit dieser imprägniert ist, verwendet»

Die neuen Oxa~phenylen~PGl·;-, PGF₀, -, PGP_ß-, PGA- und PGB-Ver bindun«;en der Tormein XIII "bis XXVIII werden nach den nach-

-¹O

stehend beschriebenen Verfahren erhalten:

Die PGI^ - und PGi^-Verbindungen der Formeln XVII bis XX werden durch Carbonylreduktion der entsprechenden PGL-Ver~ bindungen der PormeIn XIII bis XVI hergestellt. Z.B. ergibt die .Reduktion von 3~0xa~3,7~i:n-ter-:ni-phenylen-4,5,6-trinor-PGE. ein Gemisch aus 3-Oxa-3,7-inter-m-phenylene,5,6-trinor-PGP. , und 3-Oxa-3,7-inter-n-phenylen-4,5,6-trinor-PGP._ß.

Diese Deduktionen von ringständigen Carbonylgruppeη werden nach bekannten Verfahren aur Reduktion solcher Carbonylgruppen von bekannten Prostanbluirederivaten durchgeführt, siehe z.B. Bergstrom et al., Arkiv Kemi 19, 563 (1963), Acta Chem. Scand. 16, 969 (1962) und britische Patentschrift 1 o97 533. Kan kann jedes beliebige Pieduktionsmittel verwenden, welches nicht mit Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen oder Estergruppen reagiert. Bevorzugte lleagentien sind Lithium-(tri-tert, butoxy)-aluminiumhydrid, die Metallborhydride, insbesondere Natrium-, Kalium- und Zinkborhydrid, die Ketalltrialkoxyborhydride, z.B. liatriumtrimethoxyborhydrid oder Katriumtriäthoxyborhydrid. Die Gemische aus c^- und ß-Hydroxylreduktionsprodukten werden nach an sich bekannten Verfahren zur Trennung analoger Paare bekannter isomerer Prostansäurederivate zerlegt, siehe z.B. Bergstrom et al., loc. cit., Granstrom et al., J. Biol. Chem. 24o, 457 (1965) und Green et al., J. Lipid Research 5, 117 (1964). Besonders bevorzugte Trennmethoden sind die VerteilungsChromatographie, sowohl mit normaler wie mit umgekehrter Phase, die präparative Dünnschichtenchromatographie und die Gegenstromverteilung.

209839/1225

Die verschiedenen PGA-Verbindungcn der Formeln XXI bio XXIV werden durch saxire Dehydratisierung der entsprechenden PGil-Verbindungen der Formeln XlH Ms XVI gebildet. Beispielsweise ergibt die savire Dehyuratisierimg von 3-Oxa~3,7-inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-PGK. das 3-Oxa-3,7-inter-mphenylen-4,5,6-trinor-PGA,..

Diese sauren Dehy&ratisierungen werden in an sich bekanntor Weise zur sauren Dehydratisierung bekannter Prostansäurederivate durchgeführt, siehe z.B. Pike et al., Proc. Hobel Symposium II, Stockholm (1966); Interscience Publishers, riew *ork, S. 162-163 (1967) und britische Patentschrift 1 o97 533. Zu dieser sauren Dehydratisierung werden bevorzugt Alkancarbonsäuren mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Essigsäure, eingesetzt. Auch verdünnte wässrige Lösungen von Mineralsäuren, z.B. Salzsäure, können eingesetzt werden, insbesondere in Gegenwart eines Löslichkeitsvermittlers, z.B. Tetrahydrofuran, obgleich mit diesen eine partielle Hydrolyse eines Lster-Ausgangsmaterials eintreten kann.

Die PGB-Verbindungen der Formeln XXV bis XXVIII werden durch basische Dehydratisierung der entsprechenden PG^-Verbindungen der Formeln XIII bis XVI erhalten, oder indem man die entsprechenden PGA-Verbindungen der Formeln XXI bis XXIV mit einer Base in Berührung bringt. Beispielsweise ergeben 3-Oxa-3,7-inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-PGE₁ und 3-Oxa-3,7-inter-mphenylen-4,5,6-trinor-PGA., bei Behandlung mit einer Base das 3-Oxa-3,7-inter-m-phenylen~4,5,6-trinor-PGB₁.

Die basischen Dehydratisierungen und Doppelbindungsverschiebungen werden nach Methoden durchgeführt, die von bekannten Prostansäurederivaten her bereits bekannt sind., siehe z.B. Bergstrom et al., J. Biol. Chem. 238, 3555 (1963). Als Basen eignen sich solche, deren wässrige Lösung einen pH-Wert von

209839/1225

mehr als 1o besitzt. Bevorzugte Basen sind die Alkalimetallhydroxyde. Als Rcaktionsikedium eignet sich ein Gemisch aus Uasser und einer zur Herstellung eines homogenen Reaktionsgemische ausreichenden Kenge eines mit Wasser mischbaren Alkanols.. Die PGl·.·- oder PGA-Verbindung wird in einem solchen keaktioriRiflediuin gehalten, bis keine weitere PGB-Verbindung mehr gebildet wird,-was anhand der charakteristischen UV-Absorption, nahe-- 278 myu für die PGB-Verbindung, erkennbar ist.

lUie verschiedenen Umwandlungen dei" PGE-artigen Oxa-phenylenverbindungen der Formeln XIII bis XVI unter Bildung der entsprechenden PGiV₁/, -, PGi¹O-, PGA- und PGB-üxa.-jDhenylenverbindungen sind aus Schema A ersichtlich, \;orin R.., R_?, R₇, G und (V die obige Ledeutung besitzen -und Έ -CH₂CHR^- oder trans-CII=CIl₄- und 3 . _f —_Λ/ ^Gp^H2p~°~^Cq^Il2q

trans-C=C-]-I- oder -C=C-K- bedeuten,. wo.bei M

ist, wobei in. diesen Substituen-

ten C H₂ , C-H₂-, C H₂ , C H₂ , R^ und Rg .wiederum die obige Bedeutung besitzen.

209839/1225

BAD ORfGINAL

Schema A

HO

?2

CH-J-COOK,

CarbonyIre dukt ion

CH-J-COOR.

Säure

■>

CH-J-COOR

Base

CH-J-COOR

OH

E-C-G t

IL

209839/1225

Die Dihydro-I-GE.,-, Dihydro-PGl·¹, , Dihydro-PGF., _-, Dihydro-PGA.- und Dihydro-PGB..-Verbindungen der Formeln XVI, XX , XXIV und XXVIII werden hergestellt, indem man die Kohlenstoff-Kohlenstoff -Doppelbindung der entsprechenden PG-jL— , PGP₁^--, PGIV-, PGA- und PGB-Verbindamgen mit trans-Doppelbindung in dei' Irydroxylgruppenhaltigen Seitenkette reduziert. In der durch Carboxylgruppe terminierten Seitenkette des ungesättigten Ausgangsmaterials kann ferner eine eis- oder trans-Doppelbindung vorliegen, die gleichzeitig reduziert v/ird unter Bildung einer iithylengruppe. So wird beispielsweise die Verbindung 13,14-Dihydro-3~oxa-3,7~inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-PGJü. durch Reduktion von 3-Oxa-3,7-inter-m-phenylen~4,5,6-trinor-PGlü^, 3-Oxa-3,7~inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-PGE₂ oder 5,6-Dehydro-3-oxa-3,7-inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-PGE₂ erhalten.

Die Reduktionen werden durchgeführt, indem man die ungesättigten PGD-, PGi¹^-, £GP_ß-, PGA- oder PGB-Verbindungen mit Diiniid umsetzt, nach der allgemeinen Vorschrift von van Garnelen et al., J. Am. Chem. Soc. 83, 3725 (1961), vgl. auch Fieser et al., "Topics in Organic Chemistry", Reinhold Publishing Corp., New York, S. 432-434 (1963) und dortiger Literaturnachweis. Die ungesättigte Säure oder der Ester wird mit einem Salz der Azodiameisensäure, vorzugsweise einem Alkalimetallsalz wie z.B. dem Dinatrium- oder Dikaliumsalz, in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels, vorzugsweise eines niedrigen Alkanols wie Methanol oder Äthanol, und bevorzugt in Abwesenheit v/esentlicher "tfassermengen, vermischt. Man verwendet mindestens 1 Moläquivalent der Azodiameisensäure pro Mehrfachbindung des ungesättigten Ausgangsmaterials. Die resultierende Suspension wird dann gerührt, vorzugsweise unter Ausschluß von Sauerstoff, dann v/ird das Gemisch sauer gestellt, zweckmäßig .mit einer Carbonsäure wie Essigsäure. Arbeitet man mit einem Ausgangsmaterial, bei welchem R.. ein Wasserstoff atom ist, so dient dieses selbst zum Ansäuern einer äquivalenten Menge

209839/1225

des AzodiaineiGenöäuresalKes. Im allgemeinen eignen sich Rcaktionstemperaturen im Bereich von etwa 1o bis otv/a 40 Ό. Iimexhabl dieses Temperaturbereichs ist die Umsetzung im allgemeinen nach weniger als 24 Stunden beendet, Das gewünschte Dihydroprodukt wird dann in konventioneller V/eise isoliert, z.B. durch Abdampfen des Verdünnungsmittels mit anschließender _}, Abtrexmung anorganischer Materialien durch lösungsmittelextraktion.

Im Fall der PGE-, P^¹Q, - und PGP_ß-artigen Ausgangfjmaterialien kann die Reduktion au den entsprechenden Dihydro-PGi,-, Li~ hydro-PG?· , - und Dihyd3.¹o-PGF._1ß-Verbindurj.gen emch durch kataly tisch Hydrierung ex-folgen. Zu dieser Hydrierung bevorzugt man die Verwendung von Palla,diuLi-Katalysatoren, insbesondere auf einem Kohleträger. Ferner bevorzugt man die !nachführung der Hydrierung in Gegenwart eines inerten flüssigen Verdünnungsmittels, z.B. Methanol, Äthanol, Moxan, Athylacetat und dgl. Bevorzugt werden wasserstoffdrucke von etwa Normaldruck bis etwa 3,5 Atmosphären, und Hydriertemperaturen zwischen etwa 1o und etv/a loo C. Das resultierende Dihydro Produkt wird in konventioneller Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert, beispielsweise durch Abfiltrieren oder Abzentrifugieren des Katalysators, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird.

Das folgende Schema B zeigt Diimid-Reduktionen und katalytische Hydrierungen zur Herstellung der neuen Dihydro-Verbindungen der Formeln XVI, XX, XXIV und XXVIII aus den entsprechenden PGE-, PGP-^:, PGP_ß-, PGA- und PGB-Oxa-phenylenverbindungen der PG^-, PG₂"» ■fcrans~5,6-Dehydro-PG₁- und 5,6-Dehydro-PG₂-Reihe. In Schema B besitzen G, J, R^, R₂, Iu, R. und f^j die obige Bedeutung, während L den Rest

⁰^

0 H, v/iederuia die obi°"e

209839/1225

ochema B

CH-J-COOR

HO W

Ra

/ C

OH

Di imid -»

oder

Wässerstoff +

Katalysator O₁

HO

CH-L-COOR₁ OH

CH₂CHR₄-C-G

R:

CH-J-COORi

OH

Di imid- ·

oder

Wasserstoff

4-

Katalysa.tor

1'

CH-J-COORi

H^

OH

T).i imid

CH-L-COORV

OH I

-C-G I

CH-J -COORi

OH

Ra

Di imid

209839/^1: ;2.2&

Die Oxa-phenylcn-PGl·^-, PG-Pp,,-, PGA₀- und PGBp-Yerbindungen, bei welchen die Kohlenstoff-Kohlenstoff-DoppelMndung in der carboxyl-terminierten Seitenkette in cis-Koni'igixration vorliegt, v/erden durch Reduktion der entsprechenden Acetylenverbindung, d.h. der Verbindung mit einer Dreifachbindung anstelle der genannten Doppelbindung, erhalten. Zu diesem Zweck wird ein beliebiges bekanntes Reduktionsmittel eingesetzt, welches eine Acetylenbindung unter Bildung einer cis.-Athylenbinuung reduziert. Pur diesen Zv/eck besonders bevorzugt wird Diimid, oder 'wasserstoff und ein Katalysator, z.B. Palladium (5'>) auf Bariumsulfat, insbesondere in Gegenwart von Pyridin, siehe z.B. Fieser et al., "Reagents for Organic Synthesis'⁵, S. 566-567, John V/iley u Sons, Inc.. New York, H.Y. (1967). Diese Reduktionen werden in Schema C illustriert, worin G, Ια, R., Rp, IU, R. und ^ die obige Bedeutung besitzen. Die Oxa-phenylen-cis-Verbindungen der IGlJ₂-, BGF₂^ -, PGF_2ß-PGAp- und PGB^-Reihe können auch wie nachstehend beschrieben hergestellt werden.

209839/ 1225

Schema C

R₂

CH-C-C-M-COORi

HO H

OH
G

H H

R₂ C=C

CH ^XM-COOR₁

R₂

CH-C⁵C-M-COORi

OH

H,

CH

^M-COOR-

CH-C=C-M-COOR

,R₄

OH

R₃

CH M-COOR₁

r£ ^g

R₂
CH-C=C-M-COOR₁

C=C

209839/122 B

-COOR₁

Die Gxa-pheiiylcn-I'Ü-ii-Verbindungen der l'Ormoln ΧΙΪ1 Με XVl mit Ausnahme solcher, "bei denen IL yaüserstoff ist, und die Gxa-phenylen-PCA-Yerbindimgen dei- Formeln XXI bi^ XXIV, mit Ausnahme derjenigen, bei denen R₁ Y/asBür stoff lot, werden durch die in Schema D gezeigten Reaktionen erhalten, wobei in diesem Schema G, J, Kp, R_ und R, die obige }Jedeutung besitzen; G¹ besitzt die gleiche Bedeutung v/ie It mit der Abweichung, daß ΐ durch T' ersetst ist, v/obei T¹ die gleiche Bedeutung besitzt wie 'T mit der Abweichung, daß Hq nicht Viascerstoff sein kann. R₁ entspricht der Definition von K₁ mit der Abweichung, daß es kein Wasserstoff sein kann. R^ und R^₂ sind Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R₁^ bezeichnet einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und —^ bezeichnet die Bindung des Rests -CiIRp-J-GOUR₁ an den Cyclopentanring in ^- oder ß-Kor.figuration sowie Lxo- oder ündo-Konfiguration hinsichtlich des am CyclopropanrJng gebundenen Rests.

209839/1225

Schema P

CR₄-CR₃G

V⁰"

XXIX

Rp

CH-J-COOR₁O

■<-■

/CR₄-CR₃G'

1 I

R₁₃O₂SO OSO₂R₁₃

XXXI

CH-J-COOR₁O \

XXXI

XXX

XXXI

.CH-J-COOR₁₀

CR₄-CR₃G

,CH-J-COOR₁O

/CR₄-CR₃G¹

^: I Ί ■"

OH OH

R₂

CH-J-COOR₁₀

XXXIV

CR₄-CR₃G'
HO OSO₂R₁₃ ^χχχν

]Jie Oxa-i/nonj^lx-n-Iv^-Verbindungen XlJI, die Oxa-phcnylen-5,6-dehy eiro-rGj^-Vorbindungen XV, die Oxa-plienylen-rGA,-Verbindungen XII υηΛ die üxa~phenylen-5,6~deliydro~PGA₂-Verbindungen XXIlI v/erden ferner durch die in Schema L gezeigte keaktionofolge erhalten. In diesem Schema besitzen G, G', Ro, Ii-Zt ^At ft-io ^1ind ^V; die obige Bedeutung; Z besitzt die Bedeutung von Ij oder iet -Ö^C-K-, wobei L und M die obige Bedeutung besitzen, und ^^ bezeichnet die "Bindung des Reste -CiIIu-Z-COOR. an den Cyclopentanring in <Λ~ oder ß-Ivonfiguration, sov.'ie Kxo- oder JJiido-Konfiguration hinsichtlich des r,iu Cyclopropanring gebundenen Rests.

209839/ 1225

Schema E

CR₄=CR₃G

XXXVI

/CR₄-CR₃G¹

I I R₁₃O₂SO

XXXiXl

R₂
CH-Z-COORio

CR₄-CR₃G

10

CR₄-CRsG '

I I

OH OH

XXXVI I

XLI

209839/1225

Im Zusammenhang mit den Schemata D und l-j sei darauf hingewiesen, daß die vom Glycol XxXI ausgehenden Reaktionen gemäß Schema, D ähnlich sind den vom G-Iycöl XXXVIII ausgehenden reaktionen gemäß Schema E. Der einsige Unterschied liegt in den Definitionen der zweiwertigen neste J (Schema D) und Z (Schema E.). J umfaßt gesättigte, eis- und trans-äthylenische und acetylenische zweiwertige Reste. Z ist auf gesättigte und acetylenische Reste gemäß J beschränkt. Hit anderen Worten, die PGL-Verbindungen der Formel XXXIiI (Schema D) umfassen die Verbindungen der Formeln XIII bis XVI. Die PGA-Ihid produkte der Formel X7IXIV (Schema D) umfassen die Verbindungen der Formeln XXI bis XXIV. Andererseits umfassen die PGE-Produkte der Formel XL (Schema Jj) nur die Verbindungen der Formeln XIII und XV, und die PGA-ündprodukte der Formel XLI (Schema Ii) umfassen lediglich die Verbindungen der Formeln XXI und XXIII.

Wie später noch "beschrieben werden wird, wird ein acetylenisches Zwischenprodukt der Formeln XXX, XXXl oder XXXVIII durch stufenweise Reduktion zu den eis- oder trans-äthylenischen Zwischenprodukten der Formeln XXX oder XXXI reduziert, und acetylenische Zwischenprodukte der l'ormeln XXX, XXXI oder XXXVIII oder eis- oder trans-äthylenische Zwischenprodukte der Formeln XXX oder XXXI v/erden durch Reduktion in die gesättigten Zwischenprodukte der Formeln XXX, XXXI oder XXXVIII überführt.

Das als Ausgangsmaterial dienende Bicycloketon der Formel XXXVI in Schema E wird auch zur Herstellung des bicyclischen Keton-Ketals der Formel XXIX gemäß Schema D eingesetzt. Folgende Reaktionen ergeben das cyclische Ketal XXIX (THP = Tetrahydropyranyl, 0 = Phenyl):

209839/ 1 225

Oi¹HP

G=O

r ΓΙ "ΓΙ Π.,

^GV^Gu3^v

XLIII

über mehrere Stufen

ι 4 t ^

OH OH

XXXVI

XLIV

XXIX

Das Bieycloketon der Formel XXXVI existiert in vier isomeren Formen, nämlich Exo- und Lndo- hinsichtlich der Bindung des Restes -CR.^CIUG,' und eis- und trans- hinsichtlich der l)oppelbiiidung dieses Rests. Jedes dieser Isomeren, einzeln, oder verschiedene Gemische davon können als Ausgangsniate- . rialien gemäß vorliegender Erfindung zur Herstellung von im wesentlichen den gleichen Produktgemischen aus Oxa-phenylen-PGl·;- oder PG-A-Produkt verwendet werden.

Die Herstellung der üxo- oder Endo-Konfiguration des M-cyclischen Ketons XXXVI ist bekannt, siehe belgische Patentschrift 7o2 477 (Abdruck in Farmdoc Complete deifications, 714, Nr. 3o 9o5, S. 313, 12. März 1968; DOS 1 937 912; Abdruck in Farmdoc Complete Specifications, 14, Nr. 6869 R, Voehe R₁-, 18. März 197o>

209839/1225

Gemäß der belgischen Patentschrift 7o2 477 ist die Reaktionsfolge zur Herstellung des ixoketons XXXYI wie folgt: die Hydroxylgruppe von 2-Cyclopentenol wird geschützt, beispielsweise mit einem Tetrahydropyranylrect. Dann wird ein Diazoessigsäureester an die Doppelbindung addiert unter Bildung eines Exo-l^ndo-Gemischs eines Bicyclo--^""3.1.0,7-hexans, welches in 3-Stellung durch die geschützte Hydroxylgruppe und in 6-Ötellung durch eine veresterte Carboxylgruppe substituiert ist. Dieses Gemisch wird mit einer Base behandelt, um das Endo-Isomer zu isomerisieren unter Bildung von weiterem Lxo-Isomer. Dann wird die Carboxylatestergruppe in 6-Stellung zu einer Aldehydgruppe oder Ketogruppe -CHO oder R,

-C=O ,

worin R, die obige Bedeutung besitzt, umgewandelt. Danach wird die Aldehydgruppe oder Ketogruppe durch Wittig-Reaktion in einen Rest der Formel -CR^=CR₇G überführt, v/elcher hinsichtlich der bicyclischen Ringstruktur kxo-Konfiguration besitzt. Sodann vird die Schutzgruppe entfernt unter Regenerierung der 3-Hydroxylgruppe, die anschließend oxydiert wird, beispielsweise mit Jones-Reagens, d.h. Chromsäure (siehe J. Chem. Soc. 39 (1946) ), wobei man das Bxoketon XXXVI erhält.

Die Trennung der eis-ix-o- und trans-Exoisomeren von XXXVI ist in der belgischen Patentschrift 7o2 477 beschrieben. V/ie vorstehend bereits erwähnt, ist diese Trennung gewöhnlich jedoch nicht erforderlich, da man auch das cis-trans-Gemisch als Ausgangsmaterial in der nächsten Verfahrensstufe verv/enden kann.

Das in der belgischen Patentschrift 7o2 477 beschriebene Verfahren zur Herstellung der ixo-i'orm des Bicycloketons XXXVI verwendet als Zwischenprodukt die Lxo-Form eines Bicyclo-Z~5.1.Ojhexans, welches in 2-Stellung durch eine geschützte Hydroxylgruppe, z.B. eine Tetrahydropyranyloxygruppe, und

209839/ 1 225

in 6-S"tellung durch eine veresterte Carboxylgruppe substituiert ist. Setzt man die entsprechende Endo-Verbindung anstelle des Exo-Zwischenprodukts ein, so führt das Verfahren der DOS 1 937 912 zur Endo-Form des Bicycloketons XXXVI. Die zu verwendende Endο-Verbindung besitzt folgende Formel:

Q--

OOCH,

H XLV

Die Verbindung XLV wird erhalten, indem man Endo-bicyclo-/~3.1.ü7-hex~2-en-6-carbonsäure-methylester mit Diboran in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Diäthyläther umsetzt. Diese Reaktion ist an sich bekannt. Man erhält dabei den Endo-bicyclo_i/*"3.1 .o7hexan-3-ol-6~carbonsäure~niethylester, der anschließend in Gegenwart katalytischer Mengen POCl, mit Dihydropyran umgesetzt wird, wobei man die gewünschte Verbindung erhält. Diese wird dann wie in der DOS 1 937 beschrieben, zur Herstellung der Endo-Form des Bicycloketons XXXVI eingesetzt.

"Das obige Verfahren liefert ein Gemisch der Endo-cis- und Endo-trans-Verbindungen. Dieses wird, wie am Beispiel der

209839/122 5

Trennung von IJxo-cis- und Lxo-trans XXXVI "beschrieben, zerlegt, jedoch ist diese Zerlegung gewöhnlich nicht erforderlich, da auch hier das cis-tr&ns-Gemisch als Ausgangsmaterial in der nächsten Verfahrensstufe verwendbar ist.

Die Verfahren der obigen belgischen Patentschrift und der obigen DOS benötigen bestimmte organische Halogenide, z.B. Chloride und Bromide, zur Herstellung der Vittig-Reagentien, mit denen der Rest -CR.--CiUG des Bicycloketons XXXVI gebildet wird. Diese organischen Chloride und Bromide der Formeln R* R*

G-CHCl und G-CH-Br sind bekannt oder können nach bekannten Methoden erhalten werden.

Um die Zugänglichkeit dieser organischen Chloride zu illustrieren, seien als Beispiel die Oxa-phenylen-PGE-Verbindungen der Formeln XIII bis XVI betrachtet, worin IU Wasserstoff und G entweder (a) Wasserstoff, (b) ein Älkylrest mit 1 bis 1o Kohlenstoffatomen, der durch O, 1, 2 oder 5 Fluoratome substituiert sein kann, (c) ein Alkylrest mit 2 bis 1o Kohlenstoffatomen, der durch 4 oder 5 Fluoratome am letzten und vorletzten Kohlenstoffatom substituiert sein kann, oder (d) der Rest ^ ^

// ^ ist, worin C₊H₀₊ eine

Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 1o Kohlenstoffatomen darstellt, der durch 0, 1,2 oder 3 Fluoratome substituiert sein kann, mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen zwischen -CR^OK- und dem Ring; Ϊ ist in diesem Rest ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, eine Srifluorinethylgruppe oder ein Rest -ORq, worin Rq Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen odex" einen Tetrahydropyranylrest bedeutet, s bezeichnet die Zahl 0, 1, 2 oder 3, mit der Einschränkung, daß nicht mehr als zwei dubstituenten T

209 839/1225

von AIIqO. verschieden sein können.

I'ür die Typen il-(a) t>nd H-(b), d.h. Verbindungen, in denen R-Wasserstoff und G entweder (a) \v'asserstoff oder (b) ein Alkylrest mit 1 "bis 1o Kohlenstoffatomen, der durch 0 bis 3 Pluoratoiae substituiert sein kann, darstellen, sind die entsprechenden Honohalogenkohlenwasserstoffe zugänglich, z.B. Brom- (oder Chlor-)methan, -äthan, -propan, -pe^fcan, .-octan und -αβοειη; ferner die entsprechenden Monohalogenfluorkohlenwasserstoffe, z.B. CHgFCHgBr, CHF₂CH₂Cl, CF₅CIi₉Br, P(CHg)₃Br, CH₅CF₂CH₂Cl, CP₅(CHg)₂Br, F(CHg)₄Cl^ CH₅CF₂CH₂CH₂Cl C₄H₉CFHCH₂Br, CP₃(CHg)₃Cl, CP₃(CHg)₂Br, CHgP(CHg)₄Cl, CgH₅CP₂(CHg)₂Cl, CP₃(CHg)₄Cl, CH₃(CHg)₄CPg(CHg)₂CHgCl und CH₇,(CH₂).,-CP₂(CH₂J₃CHgCl, s. "Aliphatic Fluorine Compounds", A.M. Lovelace et al., Am. Chem. Soc. Monographien, 1958, iieinhold lubl. Corp. Halogenide, die nicht bereits vorhanden sind, körmen in bekannter Ueise erhalten v/erden, indem man den entsprechenden Alkohol der Formel G-CH₂OH mit Phosphortrichlorid, Phosphortribromid oder einem anderen, für diesen Zweck geeigneten nalogenierungsmittel umsetzt. Verfügbare Alkhole sind 2.B. die Verbindungen CH₂CH(CF₅)CH₂OH, (CH₅J₂CiICH₂CH₂OK, (CH₃ J₃CCEgOH, CF₅CH(CH₇)CH₂CH₂Oh. Bei Halogeniden der Formel G-CH₂-HaI,worin Hai ein Chlor- oder Bromatom ist, G öie Formel -(CHgJ^-X aufweist, worin h die Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 ist und X einen Isobutyl-, tert.-Butyl-, 3,3-Difluorbutyl-, 4,4-Mfluorbutyl- oder 4,4,4-Trifluorbutylrest darstellt, v/erden die als Zwischenprodukte benötigten Alkohole wie folgt hergestellt:

Ist X ein Isobutyl- oder tert.-Butylrest, so überführt man die bekannten Alkohole in die Bromide, dann mit Katriumcyanid in die nitrile, die zu den entsprechenden Carbonsäuren hydrolysiert v/erden, und letztere werden durch Reduktion, beispiels weise mit Mthiumalwniniumhydrid, in die entsprechenden pri-

209839/122 5

mären Alkohole überführt, womit die Kohlenstoff kette um ein Kohlenstoffatom verlängert wurde. Auf diese Weise können sämtliche primären Alkohole hergestellt werden.

Ist X der 3,3-Difluorbutylrest, so erhält man die erforderlichen Alkohole aus den Ketocarbonsäuren der Formel CHj-OO-(OIIg)₁-COOH₁ worin r die Zahl 2, 3, 4, 5 oder 6 bedeutet. Sämtliche dieser Säuren sind bekannt. Hau stellt die Methylester her_r die mit Schwefeltetrafluorid zur entsprechenden Vex*bindung der Formel CHy-CP₂-(CH₂) -COOCH₃ umgesetzt v/erden. Letztere .Kethylester v/erden mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert unter Bildung des Alkohols CH,-CP₉-(CH₉) -CH₉OH. Diese Alkohole v/erden dann durch "Umsetzung mit PhospliOrtribromid oder Phosphortrichlorid in die Bromide oder Chloride überführt.

Ist X der 4,4-Difluorbutylrest, so verwendet man als Ausgangsmaterialien oie bekannten Dicarbonsäuren der Formel HOOC-(CH₂)_f-COOH, worin f die Zahl 3, 4, 5,6 oder 7 bedeutet. Diese Dicarbonsäuren werden verestert, dann unter Bildung der Halbester HGOC-(CHp J^-CGOCH., verseift, beispielsweise mit Bariumhydroxj'-d. Die freie Carboxylgruppe wird zunächst mit Thionylchlorid zum Säure.chlorid umgesetzt, dann wird durch Rosenmund-Ileduktion der Aldehyd hergestellt. Durch Umsetzung des Aldehyds mit Schwefeltetrafluorid erhält Dian die Verbindung CiiFp-(CHp)^-CuOCH,, die durch stufenweise Umsetzung mit Lithiumaluminiumhydrid und dann mit Phosphortribromid oder

Phosphortrichlorid die erforderlichen Bromide oder Chloride

₂₂^₂ oder CHP₂-(CH₂)_f-CH₂Cl liefert. Die letzten Pormeln können auch wie folgt geschrieben werden: CHP₂CH₂CH₂CH₂(CHg)₄-CH₂Br oder CHFgCHgCHgCHg(CHg)₄-CH₂Cl.

Ist X der 4,4,4-Srifluorbutylrest, werden die Aldehyde der Formel CH₇OOC-(CH₂)" -CHO wie oben beschrieben hergestellt. Die Reduktion des Aldehyds mit Natriumborhydrid führt zum

209839/ 1 225

Alkohol, CH₅Ü0C-(CH₂)_f-CH₂0H, und dieser liefert mit Phosphortribromid oder Phospliortrichlorid die Halogenverbindimg CH-UOC-(CH₀) ,,-0H₀-X. Durch Verseifung des Esters erhält man die Carbonsäure, die beim Umsetzen mit SchwefeltetraiTuorid die gewünschte Verbindung CP₅-(CH₂)^-CH₂-Br oder CF₃-(CH₂)^- CH₂-Cl ergibt. Bezüglich der Umsetzungen mit Schwefeltetrafluorid sei auf U.S.-PS 3 211 723 und J. Org. Chem. 27, 3164 (1962) verwiesen.

Bei Verbindungen vom Typus H-(c), d.h. Verbindungen, bei denen R₇, Wasserstoff und G ein am UJ- und am (jj~1-Kohlenstoffatom durch Fluor substituierter Alkylrest ist, arbeitet man mit vorhandenen Konohalogen-fluorkohlenwasserstoffen, z.B. den Verbindungen C₀Hr-CH₀Br oder C₀Fr-CH₀Cl. oder man stellt solche Halogenide aus den entsprechenden zugänglichen Altaiiolen, z.B. HCP₂CPy(CHp)₇OH, her. Zur Herstellung von Halogeniden der Formel G-CH₂-HaI, worin G der Rest -(CH₂),-X und X der 3 »3,4 ,^A, ,4-Pentafluprbutylrest ist, wird der bekannte Alkohol der Formel CF-CF₂CH₂OH mit Phosphortribromid oder Phosphortrichlorid umgesetzt unter Bildung der Verbindungen CF-CF₂CH₂Br bezw. CF₃CF₂CH₂Cl. Die Umsetzung dieser Halogenide mit Katriumcyanid, Hydrolyse des resultierenden Nitrile, Reduktion der resultierenden Säure mit Lithiumaluminiumhydrid und Umsetzung des resultierenden primären Alkohols mit Phosphortribromid oder Phosphortrichlorid ergibt das erste Glied der Reihe, nämlich CF₅OF₂CH₂CH₂Br oder CF₅CF₂CH₂CH₂Cl. Wiederholt man die obige Reaktionsfolge, so werden nacheinander die restlichen Glieder in Form der primären Pentafluorbromide oder -chloride erhalten.

Für Verbindungen vom Typus H-(d), d.h. Verbindungen, bei denen Wasserstoff und G der Rest f, Λ ^S s

ist,

209839/1225

v/erden die erforderlichen Halogenide, falls nicht "bereits vorhanden aweickmäßig hergestellt, indem man den entsprechenden primären Alkohol der Formel

mit Phosphortriehlorid, I-hosphortribromid, Bromwasserstoff oder einem anderen, zu diesem Zv/eck geeigneten Halogenierungsmittel umsetzt. Einige leicht erhältliche halogenide sind in Tabelle I zusamräenge st eilt, wobei sich die am Kopf der Tabelle angegebenen Symbole auf die obige Pormel beziehen bezv/. UaI Chlor, Brom oder Jod bezeichnet. In der Verbindung Nr. 1 der Tabelle I bezeichnen s und t die Zahl o, Hai ist Chlor, es handelt sich also ura die Verbindung oi~Chlortoluol oder Benzylchlorid. In der Verbindung l-Jr. 8 der Tabelle I ist s die Zahl O, t die Zahl 2 und Hai ist Brom, d.h. es handelt sich um die Verbindung 1-Brom-3-phenylpropan bzw-3-Bromproylbenzol. In der Verbindung Nr. 63 der Tabelle I ist s die Zahl 3, T ist ein Methylrest in 2-, 4- und 5-Stellung, t ist die Zahl 2 und Hai ist Brom, d.h. es handelt sich um die Verbindung 1-(3-BroKipropyl)-2,4,5~trijnethylbensol.

203839/1226

Talselle I

Halogeni-d-Zwisclienprodulrbe der Pormel HaI-GH₀-C₊Hr

Hr,

IC

Hai

1	0
2	0
3	0
4	O
5	O
6	ΰ
7	O
8	O
9	O
1o	O
11	O
12	O
13	O
14	1
15	1
16	1
17	1
18	1
19	1
2o	1
21	1
Abgeändert gem	laß
Angegangen am ...

—	0	Cl
-	O	Br
-	0	I
- -	1	Gl
-	1	Br
-	1	I
	2	Cl
-	2	Br
-	2	I .
—	3 3⁺	Cl Cl
-	3	Br
-	4	Cl
2-CH₃	0	Cl
2-C₂H₅	ö	Cl
4^C₂H₅	0	Cl
2-GP₃ 4-OCH₃	0 0	Cl Cl
3-GH₃	0	Br
4-CE	0	Br
(t- η τι ^r 5 11	0	Br

209 839/ 12 2 5

Tabellel (Fortsetzung) 22099SO

No. s T t Hal

22	1	4-Cl	0	Br
25	1	2-CF₃	0	Br
24	1	5-CF₃	0	ßr
25	1	4-CHa	0	I
26	1	4-F	1	Cl
27	1	5-Cl	1	Bi
28	1	4-Cl	1	Br
29	1	4-F	1	Br
50	1	2-Cl	2	Br
51	1	5-Cl	2	Br
52	1	4-Cl	2	Br
55	1	4-F	5*	Er
54	1	2-Cl	4	Pr
55	2	f2-CH₃ (4-CH₃	0	C I
%	2	(2-CH₃	0	(. I
57	2	C2-Cil₃ [6-CHa	0	Cl
58	2	f5-CH_? 14-CH₃	0	C 1
59	2	• (2-CH₃ (4-Cl	0	C
40	2	(2-CH₃ 15-CH₃	0	Pr
41	2	(2-CH₃ {6-CH₃	0	Pr
42	2	(5-CH₃ /5-t-butyl	0	Bi

209839/1225

Tabelle I (Fortsetzung)

No. s T t Ha

43	2	(2-CHa b-Br	0	Br
44	2	[3-0CHa [4-0CH₃	0	Br
45	2	(3-0CHa	0	Cl
46	2	["3-0CH₃ b-OCHa	0	■ ■ ci
47	2	[2-CHa (4-CH₃	O	Dr
48	2	[2-CHa 14-CH₃	- 1 .	Cl
49	2	}3-CH₃ (.4-CH₃	1	Br
50	ro.	f3-0CH₃ (4-OCH₃	1	Br
51	2	[3-0CHa b-OCM₃	1	Br
52	2	U-OCHa	1	Br
53	2	[3-OC H₃ (4-0CHa	1	I
54	2	/3-OCH₃ (5-OCH₃	2	ß.·
55	2	(5-OCH3	2	Br
56	2	(2-CH₃ Vt-CH₃ (5"CH₃	4	Be
57 ·	3	(2-C Kj M -CH-, (6-CHa	0	C I
58	3	0	Cl

209 839/1225

Tabelle I (Fortsetzung)

Hal

4-CH 2-OCH,

5-och;

Gl

2-CH,

5-gh;

6-Ch'

Br

2-CIL

Br

2-CH,

5-OGH,

6-OCh'

Br

2-CH₅ 4-GH₃

Br

verzweigtes -CH-

it

Halogenide zur Herstellung der Oxa-phenylen-PGE-Verbindiingen der l'ormeln XIII bis XVI, bei denen R₅ ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (A) ist, und G einem der vier obigen Typen (a), (b), (e) oder (d) angehört, sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.

209839/1225

Pur Verbindungen vom Typ A-(a) und A-(b), d.h. Verbindungen," bei denen Ii₇ ein Alkylrest und G entweder (a) Wasserstoff oder (b) ein Alkylrest mit 1 bis 1o Kohlenstoffatomen und 0 bis 3 Pluoratomen ist, stehen Monohalogen-fluorkohlenwasserstoffe wie z.B. CHP₂CHClCH₅, CP₅CHBrCH₅, CP₇CH₂CIiJJrCH₅, CH₅CP₂CHClCH₇, CP₅CHClC₂H₅ und C₂H₅CP₂OHClCII₅ zur Verfügung. Nicht vorhandene Verbindungen können aus dem entsprechenden

TJ

sekundären Alkohol der Pormel 3

G-CHOII durch Umsetzung mit

Phosphortrichlorid, Phosphortribromid oder einem anderen, zu diesem Zveck geeigneten iialogenierungsmittel hergestellt werden, Beispiele für derartige Alkohole sind z.B. die Verbindungen der Formeln CH₂PCH(UH)CH₂P, CP₇(CH₉)₉CH(OH)CH₇, CP₇CIi(OH)(CH₉)CH,, CP₇CH(OH) (CHp)₇CH₇, CP₇CH(OH)C(CH₇)₇ und

J C- J J £· J S ^ JJ

Ist X der Icobutyl- oder tert.-Butylrest, so werden primäre Alkohole niedrigeren Holekulargev/ichts zunächst in die entsprechend längerkettigen Carbonsäuren überführt und danach in die entsprechenden sekundären Alkohole, indem rniin in an sich bekannter Weise das Keton 3 -

G-C=O herstellt,·

beispielsweise gemäß der Reaktion G-COCl + (li₇)pCd, worauf dieses mit Katriumborhydrid zum sekundären Alkohol reduziert wird.

Ist X der 5,3-Mfluorbutylrest, so kann man auf die eben beschriebene 1/eise den Methylester CH₅-CF₂-(CHp)₂-COOCH₇ in den Alkohol ^R3

CH₅-CF₂-(CH₂J₂-CHOH überführen. Die Alkohole v/erden dann mit PBr₇ oder PCl₇ in das Bromid oder Chlorid überführt.

Ist X der 4,4-Difluorbutylrest, so erhält man den entsprechenden

209839/1225

sekundären Alkohol wie o"ben beschrieben unter Verwendung der aus den primären Alkoholen hergestellten entsprechenden Zwi s ehe npr ο duk t e.

Ist X ein 4,4,4~Trifluorbutylrest, so erhält man die entsprechenden sekundären Alkohole, indem man in bekannter Weise die Reaktion 0H_w00C-(CH₂)_f-CH0 —> CH₅OOC-(CH₂^-C(H₅)O durchführt und anschließend das Keton vie am Beispiel der Aldehyde unter H--(b) beschrieben v/eiterbehandelt.

Pur Halogenide vom Typ A-(c), d.h. Verbindungen, bei denen R~ ein Alkylrest und G ein am UJ- und UJ-1-Kohlenstoffatom durch 4 bis 5 Pluoratome substituierter Alkylrest ist, v/erden die entsprechenden sekundären Alkohole in üblicher V/eise mit HiospViortrichlorid oder Phosphortribromid umgesetzt, v/o bei man beispielsweise als Aucgangsraaterialien die Verbindungen Cl-VCP₂CH(OH)CH₇, CF₅CP₂CiI(Ou)CK₂CH₅, CP₅CP₂CH(OH

(CH₉) .,CH,, oder CIMJF₉CH(Oh)C(CH,.),. verwendet. Bei Halogeniden

c- j J Ti JJ

der Poriiie 1 5

G-CH-HaI , worin G der Rest -(CH₂)_d-X und X der 5,3,4,4,4-Pentafluorbutylrest ist, wird das entsprechende Carbonsäure-Zv/ischenprodukt, das wie efe unter H-(c) oben beschrieben hergestellt worden ist, in ein Alkylketon überführt, dieses vird zum sekundären Alkohol reduziert und letzterer wird schließlich broiniert oder chloriert, z.B. mit Phosphortribromid oder Phosphortrichlorid.

Einige leicht zugängliche Halogenide vom Typus A-(d), d.h. Verbindungen, bei denen H_x ein Alkylrest und G ein Rest

(D ³

-C₊H₉₊-/' ΑΛ ist, sind in der folgenden Tabelle II

aufgeführt. Bei der Verbindung Hr. 1 der Tabelle II, bei der die in der Pormel verwendeten Symbole folgende Bedeutung be-

209839/1225

sitzen: s = O, R~ = Methyl, 4; = 0 und Hai = Cl, handelt es sich somit um das i-Cliloräthyl-benzol. In der Verbindung Kr. der tabelle II ist s die Zahl 2, T ein Methylrest, IU ein Methylrost, t die Zahl 1 und Hai Brom, d.h. es handelt sich um die Verbindung 4-(2-Brornpropyl)-o-xylol be zw. 1-(2-brompr opyl) -3-iaethyl-4-nia thylbenzol.

Tabelle II

Halogenid-Zv/ischenprodukte der Formel HaI-CH-C₊H_n+-V

R R₅

Kr. s T R- t Hai

1	0	-	/■χττ O-Q ^	0	Cl
CVJ	ο	-	C₂H₅	O	Cl '
3	0	-	C₂H₅	O	Br
4	0	-	CH₃	0	I
5	0	-	CH₃	1	Cl
6	0	-	n-C₃H₇	1	• ei
7	ο'	.-	CH₃	1	Br
8	0	4-C₂H₅	C₂H₅	2	Cl
9	1	4-F	CH₃	0	Cl
1ο	1	4-Cl	CH₃	0	Cl
11	1	4-F	C₂H₅	0	Br
12	1	J 3	C₂H₅	0	Br
13	2	\4-CH₃	3	1	Br
		ι *4-^ WO Jl «^
14	2	J2-OCH₃	OH,	1	Br
15	2	OH,	1	Br

209839/1225

Andere Halogenide dex" allgemeinen Formel H-, - ^{K J}

HaI-C-(CJU

können wie oben beschrieben a\is den sekundären Alkoholen hergestellt v/erden. Die sekundären Alkohole, bei dunon il, ein Alkylrest ist, werden hergestellt, indem man die Carboxylgruppe der entsprechenden Carbonsäure

HüüC-(C_tH_2t)-(^

^U3

in bekannter Weise in eine Ketogruppe überführt, z.B. über das Acylchlorid mit einem Dialkyladmiuin. Uie Reduktion des Ketone mit liatriumborhydrid liefert dann den entsprechenden sekundären Alkohol.

Hydroxylgruppen am aromatischen Ring werden wahrend dieser Reaktionen zweckmäßig geschützt, indem man zunächst mit Dihydropyran die entsprechenden l'etrahydropyranyläther herstellt. Die Hydroxylgruppen v/erden später in an sich bekannter weise durch mildsaure Hydrolyse wieder hergestellt.

Für Verbindungen, bei welchen der Rest C.Hp+ durch 1 oder 2 Fluoratome substituiert ist, gibt es mehrere Herstellverfahren. Die entsprechenden Alkohole, z.B. ß-Fluorphenethylalkohol, ß-Fluor- <χ -methyl-phenethylalkohol, ß-Fluor- c*,ß-dimethyl~ phenethylalkohol oder dgl., werden mit Phosphortrichlorid, Phosphortribromid oder Bromwasserstoff unter Bildung des Halogenids umgesetzt. Ferner kann man die Carbonsäure, die in der Kette ein Kohlenstoffatom weniger aufweist als das gewünschte Halogenid, d.h. eine Vex*bindung der Formel

O J^
HO-C-(CH₂) .-If W » ⁱⁿ welcher g - t-1, durch mehrere

bekannte Reaktionen in das 2,2-Difluorhalogenid überfüliren. Dabei wird die freie Carboxylgruppe zunächst mit Thionylchlorid

209839/1225

in das Jllurechlorid und dann über das Nitril in die'^l-Ketosäure überführt. i:odann v/i:rd die Carboxylgruppe mit Diboran -sun!. Alkohol redigiert und dann zum o^-Ketohalogenid umgewandelt Schließlicli. erfolgt die Ulis et sung der Ketogruppe mit Schwefel tetrafluorid, wobei man. die Verbindung .

erhält.

Vie bereite erv/ähnt, stellen die Verbindungen der Fcrraeln XIII bis XXVIII mit einem fv-Flixorsubstituenten in einem geradkettigen de st G irit 3 biö 7 Kohlenstoffatomen, d.h. einem Heöt der i-ormel -OHF-(Clip),,-CH₅.., worin a die Zahl 1, 2, 3", 4 oder 5 darstellt, bevorzugte Verbindungen genäß vorliegender Erfindung dar. Zu ihnen gehört beispielsweise das Derivat 3-0xa-16-iluor-5~7-inter-L:"-phen5^!"len-4,5,6-trinor-tGil.. Die •AMT Herstellung die.oer Konofluorverbindungen erforderlichen Eicyclokeiorie der iOrmel XXXVI werden zweckmäßig hergestellt, inderii man ciiien der oben erwähnten Bicycloaldehyde (Σχο- oder Lndo-Pcriii) i;.it einem V/ittig-xieagens umsetzt, v/elches aus CH^-(Cj?p) -CO-CHp-Br und Triphenylphosphin hergestellt worden ist. Die Aldehydgruppe wird dabei in eine Gruppierung der Formel 0 .

-CH=CH-C-(CH, ) -CH,, umgewandelt. Das resultierende unge- <- a j

sättigte Keton v;ird reduziert unter Bildung der entsprechenden Verbindung mit dem kest OH

-GH=CH-CH-(CH₂ )_a-Cii₇. Dann wird die Hydroxylgruppe in diesem Kest in s,n sich bekannter v/eise durch Fluor ersetzt, beispielsweise durch direkte Umsetzung mit 2-Chlor-1,1,2-trifluorti'iäthylamin oder indirekt, beispielsweise durch überführung der Hydroxylgruppe in einen Tosyloxy- oder Kesyloxyrest, vorauf die resultierende Verbindung mit wasserfreiem Kaliuiijfluorid in Diathylenglycol umgesetzt wird. Auch, die üxa-'phenylen-IG-Verbindungen, bei denen G ein liest der Formel

209 8 3.9/1225 bad ORHMNAl.

ist, die einen oC-Fluox-subßtituenten

an dem dem Hydroxyl-substituierten Kohlenstoffatom (C-15 bei I³GK₁) benachbarten Kohlenstoffatom aufweisen, stellen eine bevorzugte Verbindungsklasse gemäß vorliegender Erfindung dar. Bei der Herstellung der Bicycloketon-Zwischenprodukte der Formel XXXVI verwendet man ein IVittig-Reagens, welches auG einer Verbindung _y—_Λ ^-"" ß .

und

Triphenylphosphin hergestellt worden ist. Anschließend an die obigen Stufen wird das resultierende ungesättigte Keton, welches den Rest

O
-CH=CH-C-(CII₂)^ 'Λ auf weiet,

zum entsprechenden sekundären Alkohol reduziert. Dann wird die Hydroxy!gruppe in bekannter Veise durch Fluor ersetzt.

Gemäß einer v/eiteren Bevorzugung ist die 1-Stellung des Rests G in den Formeln XIII bis XXVlII durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere einen Methyl- oder Äthylrest, mono- oder disubstituiert. In den in den Schemata D und E gezeigten Synthese stufen ist G dann ein Rest der Fonnel G¹ ' '-CRp.. R₀₀-, v/orin R₂₁ und R₂₂ Kethyl-oder Athylreste darstellen und G¹¹' vorzugsweise ein Alkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Rest der .formel ■ . . ^^--- ^x 's

-(CH₀).-v ^) ist, in welchem

k die Zahl O, 1, 2 oder 3 bezeichnet. Zur Herstellung eines Olefins der Formel XXXVI wird also ein^ "wittig-iteagens aus einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel G¹''-CR₂₁R₂₂-CR^H-HaI, in der Hai Chlor oder Brom bezeichnet, hergestellt. Die genannten Verbindungen sind bekannt oder

209839/ 1225

können nach bekannten Methoden hergestellt werden, siehe auch die oben angegebenen Herstellverfahren.."

Wenn beispielsweise G¹'· = CtU(CH₂),-, IU und Rp. = Wasserstoff und lipo = Methyl, so arbeitet man mit 1-Brom- (oder · -chlor)-2-methylhexan. Ist die Halogenverbindung nicht vorrätig, so wird die entsprechende Carbonsäure in den. Alkohol und dieser in.das Halogenid überführt. So ergibt beispielsweise 2,2-l)iäthyl-valeriansäure das 1-Brom^2,2-diäthylpentan, d.h. G¹" = CH₃(CH₂)₂-, R₅ « Wasserstoff und R₂₁ und R₂₂ = Äthyl.

Die 2-Äthylhexansäure ergibt 3-Chlormethylheptan, worin G¹" = CH' (CHg)₅-, R₅ und R₂₁ = Wasserstoff und R₂₂ = Äthyl. 2-Äthyl-2~methylhexansäure liefert 3-Brommethyl-3~methylheptan, worin G^f'· = CH₅(CH₂)--, R₅ = Wasserstoff, R₂₁ s Methyl und R₂₂ = iithyl. 2-Phenylpropionsaure liefert 1-Brom-2-phenylpropan, worin G^1f· = Phenyl, R- und R₂₁ = Wasserstoff und R₂₂ = Methyl. 2-Methyl-2-phenylbutters'äure liefert 1-Brom -2-methyl-2-phenylbutan, worin G¹'^f = Phenyl, R, = Wasserstoff, R₂₁ = Methyl und R₂₂ = Äthyl. 2-Kethyl-4-(2,4,5-trimethoxyphenyl)-buttersäure ergibt 1-Chlor-2-methyl-4-(2,4,5-trimethoxyphenyl)-butan, worin G^1l· = (2,4,5-irimethoxyphenyl)äthyl, R^ und R₂₁ = Wasserstoff und R₂₂ = Methyl.

Zur Herstellung der obigen Halogenide geeignete, monoalkylsubstituierte Alkancarbonsäuren werden durch Alkylierung einer <^-ICe to säure der Pormel G¹ · '-CO-COOH, z.B.

(CH₂)_k-C0-C00H (über Säurechlorid und Nitril hergestellt) mit einem Grignard-iieagens, beispielsweise derjB'ormel R₂₂MgHaI, hergestellt.

209839/1225

Die Umv.'aiidlung des Bicycloketon-Olefins XXXVI in ein Glycol XLIV erfolgt, indem man das Olefin XXXVI mit einem iiydroxylierungsmittel umsetzt. Zu diesem Zweck geeignete Hydroxylierungsmittel ttfid angemessene Verfahren sind an sich bekannt, siehe z.B. Gunstone, Advances in Organic Chemistry, Ld. I, S. 1o;>-147, Interscience Publishers, New York, ii.Y. (i960). Man erhält verschiedene isomere Glycole, je nachdem, ob das Olefin XXXVI eis- oder trans- und Jindo- oder Lxo-Konfiguration besitzt, und je nachdem, ob ein eis- oder trans-Hydroxylierungsmittel verwendet wird. Man erhält aus einem i-ndo-cisolefin XXXVI mit einem cis-Hydroxylierungsmittel, z.B. Osmiumtetroxyd, ein Gemisch der beiden isomeren Lrythroglycole der Formel XIiIV. Analog liefert ein indo-trans-ulefin XXXVI mit einem trans-Hydroxylierungsmittel, z.B. V/asserstoffperoxyd, ein ähnliches Gemisch derselben Erythroglycole. Endocis-olefine und Endo-trans-olefine XXXVI ergeben mit cisbezw. trans-Hydroxylierungsmitteln ähnliche Gemische der beiden isomeren Threoglycole. Diese verschiedenen Glycolgemische können durch Silikagel-Chromatographie zerlegt werden. 'üine Zerlegung ist gewöhnlich jedoch nicht erforderlich, da jades isomere Threoglycol als Zwischenprodukt gemäß Schema D zur Herstellung der Endprodukte der Formeln XXXlII und XXXlV geeignet ist, woraus dann gemäß den Schemata A, B und C die anderen Endprodukte gemäß vorliegender Erfindung gebildet werden. Die verschiedenen isomeren Glycolgemische der Formel XLIV, die aus den verschiedenen isomeren Olefinen der Formel XXXVI erhalten werden, sind somit sämtliche für die gleichen Zwecke gleichermaßen geeignet.

Die Umwandlung des Glycols XLIV in das cyclische Ketal der Formel XXIX (Schema D) erfolgt, indem man das Glycol mit einem Dialkylketon der Formel R^-Cü-R.p, v/orin R.. und R^₂ Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B. Kaliumbisulfat oder

209839/ 1225

7o'/-age wässrige Perchlorsäure, umsetzt. Pur diese Reaktion empfiehlt sich ein großer Überschuß an Keton und die Abwesenheit vonVasser. Beispiele für geeignete IDialkylketone sind Aceton, Hethyläthylketcm, Diäthylketon, Methylpropylketon und dgl. Aceton wird bevorzugt.

Gemäß Schema D wird dad cyclische Ketal XXIX durch Alkylierung mit einem Alky lie rung srnitt el der Formel Rp

HaI-GH-J-COuJl₁₀

worin ii_?, K₁ und J die obige Bedeutung besitzen und Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, in das cyclische Ketal XXX überführt. Gemäß Senema L·¹ wird das Olefin XXXVI durch Alkylierung mit einem Alkylierungsmittel der i'Oriael Rp

Hal-CH-Z-CüOR.

worin Rp, R-j_o> Z und Hai die obige Bedeutung besitzen, in das Olefin XaXVII überführt.

Bei den Umwandlungen der Verbindungen XXlX in XXX und XXXVI in XXXVII können beliebige bekannte Verfahren zur Alkylierung cyclischer Ketore mit Alkylhalogeniden und iialogenalkancarbonsäureestern angewandt v/erden, siehe z.B. die belgische Patentschrift 7o2 477, gemäß v/elcher ähnliche Alkylierungen durchgeführt werden, z.B. unter Verwendung der Bicyclo-enamine.

Bei diesen Alkylierungen ist das Halogen vorzugsweise Brom oder Jod. Bei der Reaktion brauchbar sind die üblichen Alkylierungsbasen, z.B. Alkalimetallalkoxyde, Alkalimetallainide und Alkalimetallhydride· Die Alkalimetallalkoxyde werden bevorziigt, insbesondere die tertiären Alkoxyde· Die bevorzugten Alkalimetalle sind Natrium xind Kalium* Insbesondere bevorzugt wird Kalium-tert.-butylat. Bevorzugte Verdünnungsmittel für diese Alkylierungen sind {Tetrahydrofuran und 1,2-Dircethoxyäthan. Im übrigen liegen üie Verfahren zur Herstellung und Isolierung eier gewünschten Verbindungen der Formeln XXX und

? 0 9 8 3 9 / 1 ? 2 5

XXXVII im Rahmen üblichen fachmännischen Können,?.,

Die obigen Alkylierungoverfahren liefern Gemische ausov- und ß-Alkylierungsprodukten, d.h. Gemische aus Produkten der Formel XXX, "bei denen ein Teil der Substituenten -CHKp-J-COOit.. imx.-Konfiguration und ein 'Heil in ß-Konfiguration vorliegt, oder Gemische aus Produkten der Formel XXXVII, bei denen der Rest -CIIKp,-'Z-COOR.. sowohl in o(- vie in ß-Konfiguration vorliegt. Arbeitet man mit etwa 1 Äquivalent Base pro Äquivalent Keton XXlX oder XXXVI, so überwiegt gewöhnlich die (X-Konfiguration. Bei Verwendung von überschüssiger Base und längeren Reaktionszeiten werden gewöhnlich größere Kengen der ß-I-rodukte gebildet. Die O^ß-Isomerengemische können in dieser Verfahrensstufe oder in einer beliebigen späteren Stufe der mehrstufigen Verfahren gemäß den Schemata I> und L¹ getrennt v/erden. Zur trennung bevorzugt man die Anwendung der Silikagelchromatographie.

Die für die obigen Alkylierungen erforderlichen Alkylierungsmittel, d.h. Verbindungen der Formeln

R₂ R₂

HaI-CH-J-COOR₁₀ und HaI-CH-Z-COOR₁₀ ,

v/erden nach bekannten Methoden hergestellt. Ks gibt vier Verbindungsgruppen, die unter die beiden obigen allgemeinen Arten von Alkylierungsmitteln fallen.

■²

Die Alkylierungsmittel der -c'ormel HaI-CH-Z-CuGR₁ umfassen Verbindungen der i'ormelil

V₂P-O-V₂CfCOOK₁ ο ■

Hal-CH-C_gH_2g-/^/ -*\ XlVI

209839/ 1225

HaI-CJi-C-C-C-H₉.

XIVII

Die Alkylierungsmittel der Formel Hal-CH-J-CüüR. umfassen die obigen Verbindungen der Formeln XLVI und XlVII und ferner Verbindungen folgender Formeln:

HaI-CH

XlVIII

XLIX

Diese Alkylierungsmittel der Formeln XLVI bis XLIX sind dem Fachmann zugänglich. Gemäß einem Verfahren v/erden die Verbindungen der Formel Rp

HaI-CH-J-COOR₁₀ wie folgt aus Aldehyd- oder Keton-Ausgangsmaterialien hergestellt:

Ti C

K₂

II

LI I

209839/ 1 225

Beispielsweise ergibt Hethyl-m-formyltephenoxyacetat bei der Reduktion mit Natriumborhydrid das l'iethyl-in-Chydroxymethyl)-phenoxyacetat, welches seinerseits mit Thionylchlorid in die· Verbindung der i'ormel LII, nämlich I-Iethyl-ia-(cHorioethyl)-phenoxyacetat überführt wird.

Diejenigen Verbindungen der Formeln L oder LI, die nicht im Handel erhältlich sind, v/erden zweckmäßig durch Anwendung der Williamson-iithersynthese hergestellt, z.B. unter Verwendung eines hydroxylgruppenhaltigen Ausgangsmaterials zusammen mit einer halogensubstituierten Säure oder einem entsprechenden 'Ester. Die Reaktion

^C _P ^H2p-^0H

+ HaI-G H₂

in der Hai Chlor, Brom oder Jod und vorzugsweise Jod ist, verläuft in Gegenwart einer starken Base, z.B. Natriumhydrid, falls R₁ ein kohlenstoffhaltiger Rest ist, und in Gegenwart von Lithium-diisopropylamid, falls K₁ l/asserstoff ist. Geeignete Ausgangsmaterialien entsprechend den Definitionen von C_-11H₂ , CpH₂ und C H₂ sind leicht zugänglich oder können nach bekannten Methoden hergestellt v/erden.

209839/1225

Unter Berücksichtigung der Variationen hinsichtlich C_rH₉ und G H₂ ergeben sich, wenn iU "Wasserstoff ist, als Aldehyd-Ausgangcmatcrialien Verbincmngen v/ie (o, m od. p)-Hydroxybenzaldehyd, (ο, m od. p~ilydroxyphenyl)acetaldehyd, (ο od. p)~ Kydroxyhydrozimtaldehyd, 4-(ο od. p-liydroxyp}ienyl)butyraldehyd _i o-(2»Hydroxyäthyl)-benzaldehyd und dgl. V/eitere Aldehyd-Ausgangsmaterialien sind dem Fachmann zugänglich. Beispielsweise v/erden die (o, ia od. p-Hydroxyäthyl)benzaldehyde aus (o, m od. p)-'Erorastyrol dux-i:h folgende Realctionsfolge hergestellt:

Br ₀

+ GH₂ CH₂

CH₂CH₂OH

JLfK

Jjie Heaktion mit Äthylenoxyd wird mit einem Grignard-Keagens durchgeführt, das aus Bromstyrol und Magnesium gebildet wird. Hit substituierten Athylenoxyden, z.B. ' . Propylenoxid, 1,2-Epoxy-2-methyl propan, 1,2-iJpoxybutan, 1,2-Iipoxy-2,3~ dimethylbutan und dgl., erhält man substituierte C H -Ketten. Anstelle der Verwendung von Ozon zur Bildung des Aldehyds kann man auch mit Osmiumtetroxyd und Perjodsäure hydroxylieren und oxydieren (siehe J. Org. Chem. 21, 478, 1956).

209839/1225

mit C H_? ,-Ketten werden erhalten, indem rorm

das Xsroinktyrol durch eine Verbindimg der ΐ'οπηοΐ

Hal

ersetzt, 2.B. durch i-AHyl—^-bromben^ol, i-Allyl-2-clilorbenaol, 4-(o, ra od. p~Chloj-phenyl)-1 -tuten oder dgl. Verbindungen mit C Hp -Ketten v/erden erhalten, indem man das Athylenoxyd durch geeignete AlkyIieriingsmittel, z.B. iPrimethylenoxyd, 1,3-Lpoxybutan, 1,3--^po>:y-J5-Ketliylbutan oder dgl. oder geeignete Reaktionsstufen ersetst.

Weitere Variationen der obigen iteai:tionen liegen für den Pachniann auf der Hand. Beispielsweise kann man ein Alkensubstituiertes Phenol mit einer halogennubstituierten Säure oder einem Ester kondensieren, anschließend den Aldehyd bilden und diesen in ein Halogen-Alkylierungsmittel der J/ormel LII umwandeln gemäß folgenden iieaktionsstufeii:

OH

+ HaI-C H₂ -CuOU₁ ⁰-^Cq^H2<f^C00R1

CH₂-GHGK₂

CH₂=CHGH₂

O=CCH

20983

9/1225

HO-CH₂CH₂

Halogenierung

HaI-CH₂CH₂

Zugänglich für diese .Reaktionsfolge sind Verbindungen wie (o-, m- oder p-)-Vinylphenol, p-Allylphenol, 4-(o-, m- oder p-Hydroxyphenyl)-1-buten und dgl.

Ferner kann man ein Halogenallcylphenol mit einer halogensubstituierten Säure oder einem Ister gemäß folgender Gleichung umsetzen:

OH

HaICH

+ HaI-C H₂-COOR₁

HaICH

Geeignet hierfür sind Verbindungen wie p-(2-33romäthyl)-phenol, p-(3-Broiflbutyl)-phenol und dgl.

2098 3 9/1225

Berücksichtigt man die Auswahl an halogensubstituierten Säuren oder Latern für obige Synthesen und die Variafcj ouen von G Up , so ergibt eich eine Vielzahl von J.eagentien, die zum gewünschten Alkylierungsmitt.el der Formel LlI führen.

beispielsweise sind äie Verbindungen R_0x

ι <-s Br-CH-Ooun, worin 'R_n.*

Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1-5 C-Atomen, Br-(OR₂ ^ Br-O (CH_r ) ₂-COOH, Br-C (C₂Ii₅ ) ,,-COCH, BrG (CH₇ ) ( Cgll,-)-COGIi, Br-CH(Cd₇ )-CH₂-COOH, Br-(CH₂ ).,-COOCa₅, Cl-CK(C₂Il₅ )-CK₂-COOCA₇, Cl-CH(n-C H )-CH₂-COOCH₅, Fr-CK(CH₅)~(CH₂)₂-COOC₂RV, Br-CH(CiI₃ )-Cxi₂-Cix(CH₇)-Cö0C₂H_r , Br-CIi(CH₅)-CVI₂-Br-C(CH_v)₂-CH₂-Cü(CH₅)-COOC₂H₅, Cl-CH(Ii-C₄H₉)₅ Cl-C(CIU)₂-CH₂-COOC₂Ii₅, Br-CHCn-C₂H,.)-(CEg)₂-CUUH und ϋ1-0Η(0₂1'ύ)-(0Η₂)₂-ϋυ0Η zugänglich. Die bevorzugten Jodverbindungen können nach bekannten liethoden hergestellt v/erden.

Palis in einem Rest C Η_2α ^2wei Alkylgruppen am letzten oder vorletzten (Ui oder vjü-1 )-Kohlenstoffatoia der halogensubstituierten oäure oder des Esters vorliegen, v/ird das Halogen vorzugsweise vor der Äthersynthese durch eine Kesyloxy- oder Tosyloxygruppe ersetzt, ferner v/erden relativ milde Basen und Heaktionsbedingungen angewandt, z.B. Kalium-tert.-butylat in Dimethylsulfoxyd.

Bei einem v/eiteren Verfahren zur Herstellung der Alkylierungsmittel LII verwendet die VilliamsOn-Äthersynthese Hydroxyester oder -säuren der formel HO-C H₂ -COOK, zur Kondensation mit halogensubstituierten Ausgangsmatex'ialien gemäß folgender Gleichung:

209839/ 1 225

W^Jlal

IiO-C

IU-COGK - —-*>

■.hei.r.rdo]sv;r:i.f5e erhalt nan aus cx',cy '-Dibrom-o-xylol und glycolat in Gegonv/art von ljatriunüiydrid cias i:t]iyl~o- - Lcnayloxj'-acetat.

typische a-alogenverLindungeii, die für diese jieaktion geeignet sind, Bind (Χ-Ια:θϋι-(ο, m od. Oy-clilortoluol, 1-Erom-(2 od. 3)-(2-broinätliyl)üüiiaol, 1-(3-i.roinpropyl)-(1 od. 2)-chl"ortenaol und 1 - (4-3'.roF!butyl)-1 -chlorbenabl.

Besitzt der Kest C Ii₂ zv;ei Alkylgruppen am liohlenstoi'fatom, an welcbeiri das J^alogen gebunden ist, so wird dieses vorsugsv/eise vor der iLthersynthese durch die llesyloxy- oder iiosyloxygruppe ersetst, und man wendet relativ milde Basen und iieaktionsbedingungen an.

Beaüglich dei' Hydroxysäuren oder -ester sind eine Vielzahl geeigneter Verbindungen der Formel HO-C Hp -COOR. augänglich, die zum gewünschten Alkylierungsinittel LII führen, z.B. die Verbindungen IiUCiI(CH₅)-COuCH₅, HuC(CIU)₂-COCH, HOCH(C₂Ii₅)-G¹GGH, IiOC(CH_)C₂H_r)-COOH, HO(CI^)₂-CuOC₂H₅, HOCH(CH₅J-CHg-CUOII, HGCH(n-C_vlI₇)-CüGH, JlOC(Ii-C₅H₇) (CH₅)-COOH, HOCu(C₂H₅)-CH₂-C00H, KOCH(ClI₅)-(Cil₂)₂-C00H, HUCH(II-C₄Hq)-COOH, HUC(n^C.Hq) (CH₅)-COGH₃

209839/1225

HOGH(n-O₃H₇)-GH₂-GuOCH₅, HOCH(C₂H^)-HOCH(Ii-C₅H₁₁)-COOH, IJOnH(H-G₄II₉^CJi₂-COOH, COOH.

Strebt man Alkylierungcmittel der *'ormel HI an, bei denen ßicli an "beiden, dem Oxa-Sauerstoff benachbarten Kohlenstoffatomen zwei Alkylsubstituenten befinden, so sollte, bei der Herstellung über die Ilalogensäure das Halogenatom der Säure ein Chloratom sein, und als Base sollte frisch gefälltes, feuchtes Magnesiumhydroxyd in einem inerten Lösungsmittel verv/endet v/erden» Geht man über die Hyciroxysäure, so sollte der Rest -C H₀ -Hai vorzugsweise ein liest der I'ormel -C H₀ -Cl sein. Sendet man das Hydroxysäure-Verfahren mit

P ^P
-CJL -I an, so wird als Base Silberoxyd verv/endet.

Me Alkylierungsmittel der Formeln I.LV1 bjs XlIX sind lister. Sämtliche oben erwähnten Säuren verden leicht in Lster überführt, und Variationen hinsichtlich R₁ innerhalb der liefinition von R₁ können leicht in belcaimter iveise ausgeführt werden. Die Estergruppe wird entsprechend dem gewünschten Typus des endgültigen Oxa-phenylen-rG-Produkts gewählt.

Aldehyde der formel L, die zu Alkylierungsmitteln der I'ormel LII führen, v/erden ebenfalls durch Umsetzung des halogensubstituierten Aldehyds mit Hydroxysäuren oder -estern erhalten. Man verv/endet hier Verbindungen wie o-(£romäthyl)-benzaldehyd, p-Chlorhydratopaldehyd oder dgl.

Ist R ein Alkylrest, so stellt man die Alkylierungsmittel·

HaI-CH-J-COOR₁₀ der Formel LII aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien her, bei denen R₂ ein Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylrest oder ein Isomeres davon ist. m-Brom- <X-methylstyrol reagiert beispielsweise wie folgt:

209839/1225

Br

/⁰V

+ CH₂ - CH₂

CH

CH₂CH₂OH

HaI-C H₂ -COOR₁

CH₂CH₂-O-C H₂ -COOR₁

Typische, zu diesem Zweck vorrätige halogensubstituierte Ketone sind z.B. (2¹, 3' oder 4 ·)-(Brom-, Chlor- oder Jod)-acetophenon, (5¹ oder 4¹ )-Brompropiopiienon, (3¹ oder 4¹ )-Chlor"butyrophenon und 4'-(BrOiE- oder Chlor)-valerophenon. Auch andere, zu Alkylierungsmitteln LII mit R₂ (Alkyl)-Substitution führende Ausgangsverbindungen sind dem Fachmann zugänglich.

obigen Methoden sind allgemein auf die Herstellung von Alkylierungsmitteln dei* Formeln ^R?

HaI-CH-J-COOR₁₀ und

209839/1225

?2

HaI-CH-Z-COOR.. anwendbar, doch β ibt es bevorzugte Methoden zur Herstellung von Verbindungen der Formeln XLVII, die den -C^C-C .Hp .-liest aui'-weisen.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel

₀ _r -CE-CsC-r

verwendet man in der folgenden Reaktionsfolge als Ausgangs material (o, m od. p)-Vinylanisol:

OCH,

HpC=CH

(a)

OH

(c)

OGH,

m w »irtiV _

OCH₂CH₂O-THP

(d)

?2 (e) ?2 (f)

O=C-Q *? HO-CH-Q -> HaI-CH-Q

(g)

OCH₂COOH

V2 ff

-CH-CSC-//

LIU

In den obigen Formeln bezeichnet THP den Tetrahydropyranylrest und Q einen Rest der Formel

Die Reagentien und Bedingungen zur Durchführung der obigen

209839/1225

Umsetzungen sind deia Paclimann bekannt. In Stufe a wird zunächst mit Brom und dann mit Katriumamid in flüssigem Ammoniak umgesetzt, wobei man das Acetylenderivat erhält (siehe J. Am. Chem. ßoc. 56, 2o64, 1S34). Die Stufe b kaini beispielsweise mit Borti'ibromid durchgeführt werden. Die Stufe c verläuft entweder 3nit iithylenehlorliydrin und einer starken Base, z.B. Hatriumhydroxyd- oder Kaliusahydroxyd, imter anschließender
"umsetzung mit Dihydropyran in Gegenwart eines Säurekatalysators, oder mit öem Tetrahydropyranyläther des Chlorhydrins und einer starken Base. Die Stufe d arbeitet mit einem Chlorid der i'ormel R_?CÜC1 in Gegenwart einer starken Base, z.B.
Hatriumamid, Phenyllithium oder Hatriiiintriphenylmethan. Palis R₂ Wasserstoff sein soll, so wird hier mit Paraformaldehyd gearbeitet (siehe J. Am. Chem. Soc. 92, 6314 (I97o) ). Die Stiife e wird mit einem Ketallhydrid durchgeführt, z.B. mit Hatriumborhydrid. In der Stufe f ei'hält man mit Thionylchlorid die Chlorverbindung der i'orjnel LIII. Schließlich wird in
Stufe g der i'etrahydropyranylresir durch milde Hydrolyse in saurem Medium selektiv entfex-nt und die endständige -GHpOH-Gruppe wird zur Carboxylgruppe oxydiert, z.B. mit Jones-Reagens, Das Alkylierungsmittel wird in bekannter "Weise in einen ist ei- gemäß der Definition von R.. überführt, wobei
man das gewünschte Endprodukt erhält.

Zur Herstellung von Verbindungen der i'ormel

0-C H₀ -COOR.

q 2q 1o
//ve

HaI-CH-C=C

'./erden die obigen Reaktionsstufen verwendet mit' der Abweichung, daß in Stufe c das ClCH₂CH₂OH durch Cl-C H₂ -CH₂OH
ersetzt wird. Kan-erhält dann in Stufe f Verbindungen der
Formel

209839/1225

- 80 0-C H₂ -CI

2 /

h-0-0-//

lIal-Oh-0-0

LlV

v/orin G H₀ , Hal," R₀ und I¹HP die obige Bede\itung besitzen-. Dann werden diene Verbindungen der i'ormel LlV gemäß Stufe g in die gewünschten Produkte umgewandelt.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel

_T? CIi₀CII₀-O-CH₀-CuOR

-CH-C-C-^ ^K

i₀CII₀

C. C.

HaI-CH-C-C

verwendet man als Ausgangsiaaterialien die ar-Halogenstyrole. Die> werden wie folgt umgesetzt:

Hai

CH₂=CH

ff

(a)

CH₂CH₂OH

(c)

HC=C

,CH₂CH₂OH

Hal-OH-CSC

LV

Die Verbindungen der Pormel LV werden dann wie in der obigen Stufe g in die gewünschten Produkte umgewandelt. Gemäß Stufe a wird die Halogenverbindung mit Magnesium in ein Grignard-Reagens überführt und dann mit Äthylenoxyd umge

209839/ 1225

setzt. Gemäß Stufe b wird die Hydroxylgruppe mit Dihydropyran in die Tetrahydropyranyloxygruppe überführt,. die Acetylenbindung wird wie in Stufe a des Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen LIII gebildet, und der Tetrahydropyranylrest wird durch mildsaure Hydrolyse entfernt. In Stufe c wird dann die Kette durch Umsetzung mit der Verbindung HaI-CHpCHpOH, vorzugsweise dem Brom- oder Jodderivat, in Gegenwart einer starken Base, z.B. Phenyllithium, latriumtriphenylmethan oder Natriumhydrid, verlängert. Dann folgen in Stufe d die Umwandlungen entsprechend dem allgemeinen Schema der Stufen d-f zur Herstellung der Verbindungen LIII, wobei man jedoch im .vorliegenden Fall die Produkte LV erhält. Die obige Stufe g liefert sodann die gewünschten Verbindungen,

Zur Herstellung von Verbindungen'der Formel

« CH₉CH₉O-C_nH_9n-COOR.

,2 /—^/ ^{2 q q 1o}

werden die im vorangehenden Absatz beschriebenen Umwandlungen verwendet mit der Abweichung, daß in Stufe c die Verbindung HaI-OH₂CH₂OH durch HaI-CH₉-CH₂OH ersetzt v/ird. Man erhält auf diese Vieise die Verbindungen

HaI-CH-CSC-

CH₉CH₉O-C_nH_9n-CH₉OTHP

die dann gemäß Stufe g in die gewünschten' Ester überführt werden.

2ur Herstellung von Verbindungen der Formel

man ala Ausgangsmaterialien anisoylsubstituierte alipnatische Säuren, z.B. AnisoylessigsUure gemäß folgenden i ί fi al·; ϊ ι < ι \: κ:-; t. u i" > η :

2 0 9 B 39/12 2 5

HOOC-Cii

(a)

OCH,

Ts-OCH₂CH₂

(c)

OCIi-,

OCH,

HaI-CH-C=C-CH₂CH₂

OCH₂CH₂Ol¹HP

LVIII

In der obigen Stufe a wird die Carboxylgruppe mit einem Ketallhydrid, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, reduziert. In Stufe b wird, wenn Ts den Toluolsulfonylrest bedeutet, mit Toluolsulfonylchlorid und Pyridin umgesetzt. In Stufe c v/ird die Acetylengruppe mittels Lithiumacetylid eingeführt (siehe J. Am. Chem. Soc. 80, 6626, 1958), wobei man die Zwischenprodukte der Formel LVlI erhält. Me folgende Stufe d zur Herstellung tier Verbindungen LVIII folgt dann den bei der Herstellung der Verbindungen LIII beschriebenen Stufen b bis f. Schließlich werden die Verbindungen LVIII gernäß der obigen Stufe g in die gewünschten Lster umgewandelt.

Zur herstellung von Verbindungen der !formel

¹M- · - ■· ' · ■-·.' Jf

-Cj-

verv.erjf]et i.'ian ale AuB££«n£:si:5ateriß.lieri üensioldicarboncäuren, ii.B. ll^:.eni'.oIläie.'.:Gitji;i-ixire, geiaüf i'oügenöon liealctioncstufen:

JOÜ-ClL-r T

(a)

(c)

-7

φ ο Γι Π VT CVT J/

CH₂CH₂O-C H₂ -CH₂OTHP

(d)

HC=C-CH₂CH₂

CH₂CiI₂O-C H₂ -CH₂OTHP

(e)

HaI-CH-CSC-CH_nCH

CH₂CH₂O-C H₂ -CH₂OTH?

LIX

In Stufe a v/erden die Carboxylgruppen mit einem Metallhydrid, z.B. LithiunaluiTiiniumliyärid, x'eduziert. In Stufe b erhält

209839/1225

BAD

man dann o.urch Umsetzung mit 'ioluolsulfonylhalogeiiicl daß LiD-tosyläerivat. Jn SIuXe c wird eine 'J.'QByloxygru;npc äuxxh Umsetzung mit der Verbindung HU-O IL, -ΟΠρΟΊΠΡ in Üegemvart von iiatri'ümhydrid in einem inerten Lösungsmittel, ß.B. Dimethylformamid, ersetzt. Dann v.^rird in Stufe d die Acetylengruppe eingeführt, wie bei der Bildung der Verbindungen LYII beschrieben. Me folgende Stufe e zur Herstellung der Verbindungen LIX entspricht dann den bei der Herstellung der Verbindungen LIII beschriebenen Stufen b bis f. Schließlich v/erden die Verbindungen LIX gemäß der obigen Stufe g in die gewünscht en Lster überführt.

Abwandlungen hinsichtlich der Verbindungen LIlI bis LIX \ind ihrer entsprechenden lister hinsichtlich Ketten'länge und Verzweigung in den liolekülariteilen C H₉ , O.H_?., CH und

L> *-b J '-J P --Ρ C Hp sind dem Fachmann ohne weiteres möglich.

Vorgesehen ist ferner die Verwendung von Alkylieiungsmitteln, bei welchen das Halogen durch einen iCohlenwaseerstoffsulfonylrest, z.B. dexn Tosyl- oder iiesylrest, ersetzt ist. Ferner kann man die Verbindungen der Formeln LIlI, LlV, LV, LVI, LVIII und LlX anstelle der entsprechenden Lster als Alitylierungsmittel einsetzen, und die alkylierten Verbindungen der Formeln XXXIX und XXXVI anschließend in die gewünschten i'orrneln XXX und XXXVII überfünren, und zwar durch milde Hydrolyse unter Entfernung des Tetrahydropyranylrests, Oxydation zur Umv/cmdlung der Hydroxymethylengruppe in die Carboxylgruppe, und gegebenenfalls Veresterung,

Die Alkylierungsmittel der Formeln XLVIII und XLIX mit cis- und trans-Athylenbindung v/erden vorzugsweise äux^ch eis- oder

vectrans-Keduktion der entsprechenden Acetylenbindungen XLVlI, oder durch eis- oder trans-Keduktion eines früheren acctylenisehen Zwischenprodukts, bei welchem beide Seiten der Ace-

209839/1225

BAD ORK3INAL

tylenbindung substituiert sind, hergestellt. Ferner kann die eis- odor trans-Reduktion auch in einer späteren Stufe, einschließlich dem Endprodukt XIjVII, ausgeführt werden.

Pur die cis-Reduktionen von Acetylenbindungen verwendet man zweckmäßig Vasserctoff plus einen Katalysator, der die Hydrierung der Acetylenbindung nur bis zur cis-CH-CH- katalysiert. Derartige Katalysatoren und ihre Verwendung sind bekannt, siehe z.B. Pieser et al., 4 "Reagents for Organic Syntheses", S-. 566-567; John V/iley & Sons, Inc., New York, N.Y. (1967). Ein geeigneter Katalysator für diesen Zweck ist Palladium (5p) auf Bariumsulfat, insbesondere in Gegenwart von !fyridin als Verdünnungsmitted. Andere geeignete Reagentien zur'Umwandlung von Acetylenbindungen in cis-Äthylenbindungen sind Bis(3-methyl-2-butyl)boran ("Disiamylboran") und Diisobutylaluminiumhydrid.

Zur trans-Redufction der Acetylenbindung, abgesehen von solchen Verbindungen, die Halogen enthalten, arbeitet man zweckmäßig mit Natrium oder Lithium in flüssigem Ammoniak oder einem flüssigen Alkylainin, ζ.B. Ätbylamin. liegt in der zu reduzierenden Acetylenverbindung der Rest HO-CH₂-C=C- vor, so erfolgt bei Verwendung von üthiumaluminiumhydrid transReduktion der Dreifachbindung. Verfahren zur Durchführung solcher trans-Reduktionen sind bekannt, siehe z.B. dieser et al., loc. cit,, S. 577, 592-594 und 6o3, und J. Am. Chem. Soc. 85, 622 (1963).

Ein weiteres brauchbares Alkylierungsverfahren zur Alkylierung des Cyclopentanrings verwendet als Zwischenprodukt ein ünainin X. Dieses Lnamin wird hergestellt, indem man entweder das Ketal XXIX oder das Olefinketon XXXVI mit einem sekun-.därcn Amin der Ponnel s^ ^lv24 vermischt, v/orin R_n, und

c: ^rJ h 8 ο 3 / 1 2 2 , BAD ORKSiNAL

E₀r- Alkvlreste sind oder zusammen über Kohlenstoff oder 25

Sauerstoff verbundene Alkylenreste darstellen, die mit de?u Stickstoff einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen iting bilden. Geeignete Amine dieser Art sind Mäthylamin, Mpropylamin, jJibutylainin, Ldhexylair-in, Dioctylaiuin, Licyclohexylümin, hethylcyclohexylamin, Pyrrolidin, 2-Iiethylpyrroliclin, iiperidin, 4-I"ethylpiper idin, l-iorpholin, Hexamethylenimin uiicl dgl.

Jünamiri wird hergestellt, indem man ein Gemisch aus dem Ketal ΧΧΪΧ oder dem Olefinketon XXXVI mit überschüssigem Amin, vorzugsweise in Gegenv/art eines stark sauren Katalysators wie 2.B. einer organischen Sulfonsäure, z.B. p-'i'oluoi-· sulfonstlure, oder einer anorganischen Säure, z.B. Schv/efeisäure, mischt. Zweckmäßig v/ird die umsetzung in Gegenwart eines mit .v'asser nicht mischbaren Verdünnuxi^ruiittelc, z.E. Benzol oder üjoluol, durchgeführt unter Entfernung des bei der xleaktion gebildeten V/assers durch aseotrope Destillation. Nachdem aie Vasserbildung aufhört, wira aas Lnamin in konv-iitioneller Weise isoliert.

Dieses Lnamin v/ird dann mit einem Halogenester der Formel

HCOO umgesetzt unter Bildung des gewünschten Produkts

XXX oder XXXYId Die Umsetzung mit dem iinamin erfolgt in an sich bekannter Weise, siehe a.B. "Advances in Organic Chemistry", Interscience Publishers, Hew York, K.Y., Bd. 4, S. 25-47 (1965) und dortiger Literaturnachweis. In der Verbindung der Formel R₉

X-Cii-J-COOii. kann X nicht nur ein Halogen, sondern auch ein 'losylat-, Iiesylatx'est oder dgl. sein. Vorzugsweise !tit X Brom oder Jod. Als Veraünnun^smit bei eignet sich bei der Ui.tgetzung des Enamins üiit der. rL-.lcv onester insbesondere uin.e liiylsii Lf oxyd.

2 Π B 8 < ο ' V 2 BAD ORKSiNAL

(/OiiiLik Scbem j) Λ/irct nach der obigen Alkylierung d£.s cyclische Ji et al XX1^V'. durch Uuicet prang wit einer bihxxe _t deren pj_v-\/ert niedriger al» 5 ist, in das Glycol -XXXI überführt. Geeignete Säuren und Verfahren Kur Hydrolyse cyclir.cher Ketale unter Bildung you (JIycolon sind "bekannt. Als Ü-riwren kann man bei-BpielfiV/eisc Ameisensäure, Salzsäure oder borsäure verwenden. Bevorzugte Verdünnungsmittel für die genannte Keaktion sind Tetrahydrofuran und ß-Kethoxyäthanol.

G-eraüß Schema i, v;.ird liacli der oMgen Alkylierung das Olefin XXXV]I hydroxyliert tinter Bildung des Glycols XXXVlII..V/ie bereits erwähnt, uinfa.Qt der zweiwertige Kole3:ülanteil-Z-keste der l'ornel ^^ ^Gp^H2p""°~^Cqⁱⁱ2q~

die obif-e Bedeutung besitzen. Ist Z ein Jiest

G H₀ -Ü-C H₀ ρ 2p q 2(1

, so v/ird die Hydroxylierung der

Verbindung XXXVIl wie vorstehend am Beispiel der Hydroxylierung des Olefins XXXVl unter Bildung des Glycols XLIV durchgeführt, d.h. mit einem der von Gunstone, loc. cit. beschriebenen Keagentien. Ist Z ein Hest der formel

so besteht bei einigen der von Gunstone beschriebenen lteagentien und Verfahren die Neigung zum Angriff der Acetylenbindung vie auch der Ithylenbindung des Olefins XXXVII. Man bevorzugt dalier hier Jlydroxylierungsmittel und Verfahren, die bevorzugt die Äthylenbindung angreifen. Mese Olefine XXXVII mit Acetylenbindung v/erden mit Vorteil durch organische 1-er-

209839/1225

ORSGSMAL

εο -

,säuren, ? ,33* l-erameisonslvivre , JVerer.cigcüure , 1 erben^oesäure , m-Cjilorperberj^oesäure liydroxyliert, si ehe Guiiijtorse, loc« c.it,, S. YdA-Vjo.

V/ic bereits bei der 'ue Schreibung der Hydroxylierung nichtalkylierter Olefine XXXVI unter bildung nicht-alkylierter Glycclc XLIV beschrieben, entstehen auch bei der hydroxylierung des alkylicrten OlefinsXXXVII versohiedone .Isomere Glycole. Welches Glycol XXXVIII oder Glycolgeraisch erhalten wird, häivt von verschiedenen Palctoren ab, beispielsweise davon, ob da.s Olefin XXXVlI eis- oder trans- und bndo- oder Lxü-Koniiguration besitzt, und ob eine eic- oder trans-Ilyaroxylieruriij, stattfindet, uäcitliche der isomer en x.rythro~ und 'iiireoglycole sowie die verschiedenen Glycolgeinische, die auf diese V/eise erhalten werden, sind als Zwischenprodukte des Verfahrens gemäß Schcjaa K zur Herstellung der Endprodukte der i'orrneln XL und XLl geeignet, und letztere können sodann nach den Schemata A. "B und O in die erfincVungsgemäiien inüprodukte überführt werden. Gev/ohnlich ist es daher nicht erforderlich, die «einzelnen G-3-ycol-lsomeren XyLXVlII vor den weiteren Synthesestufen zu trennen, obgleich diese Trennung durch Silikagel-Chronatographie möglich ist.

Die Glycole XXXI tind XXXVIII gemäß Schemata D und L· sollten vorzugsweise vor der Alkansulfonierung von phenolischen Hydroxylgruppen frei sein, liegen in den Verbindungen XXXI oder XXXVIII solche Hydroxylgruppen vor, so wertton diese zweckmäßig durch Umsetzung mit !Dihydropyran, ζ.ϊ>. in Gegenwart einer katalytischen Kenge IrOCl^, in "Tetrahydropyranyloxygruppen überführt. Diese können später unter mildsauren Bedingungen leicht in hydroxylgruppen aiirüekverwandelt werden.

Gemäß den Schemata D und ü werden Bis-alkansulfonsäureester

^209839/1225

XXXlIL mid XXXIX durch l'insetaunß dor GIycole XXXI und XXXVIII mit c:inen Alko-nsuiliOnylchloricj oder -bromid oder mit einem AllcanBulfonsaiirec'Eliydrid erhalte·.!, wobei die Alkylreste in diesen Keagentien 1 Mc 5 Kohlenstoff at oi-ie aufweisen. Vorzugsweise arbeitet man mit Alkansulfonylchloriden. Die Urnset Aiiig v/.ird in Gegenv/art einer Base durchgeführt¹, die zur !Neutral! κ ie rung des Mebenproduktο dient. Besonders geeignete Basen sind tertiäre Amine, us.IS. Diinethylanilin oder Pyridin. Gewöhnlich reicht es aus, die beiden iieaktionsteilnehmer und die Base lediglich zu mischen und das Gemisch mehrere Stunden bei 0 bis 25°C au belassen. Me Bis-sulfonsäureester der i'OrrrieIn XXXII und XXXIX werden dann in an sich bekannter l/eise isoliert.

Gemäß Schema Iu werden die Bis-sulfonsäureester XXXII entweder in O3ra-"iihenylen-PG-It)-Verbindungen XiCXIlI oder inOXaphenylen-PGA-Verbindungen XXXIV überführt. Gemäß Schema E v/erden die Bio-stilfonsäureester XXXlX entweder in üxaphenylen-PGlii-Verbindungen XL oder in
dungen XLI umgev/andelt.

Uie Umwandlungen der Verbindungen XyLXII und XXXIX in die P Verbindungen XXXIII bsv/. XL erfolgen, indem man die Bis-ester XXXIl bzw. XXXIX mit ',/asser bei einer Temperatur z\^ischen etwa Ü und etwa 6o°C behandelt. Zur Herstellung der Oxa-phenylen-PGh.-Verbindungen eignet sich eine Reaktionstemperatur von 25°C, bei v/elcher die umsetzung in etwa 5 bis 2o Stunden beendet ist. Zweckmäi3ig liegt ein homogenes lieaktionsgemisch vor. Dieses eier eicht man, indem man eine ausreichende Menge eines wasserlöslichen organischen Verdünnungsmittels zusetzt, welches nicht in die Reaktion eingreift. Ein geeignetes Verdünnungsmittel diesel' Art ist Aceton. Das gewünschte Produkt wird durch Abdampfen von überschüssigem Wasser und gegebenenfalls Verdünnungsmittel isoliert. Der Rückstand enthält ein

209839/1225

BAD

Gemisch dor Isolieren der -."orj.-olu XjSlHI bzw. XJ , uio räch in der Konfiguration der Leitcuil^tten-i-yuro^ylgrur^o aiitcr^cii^iden, liie in "natürlicher¹' ocicr ''j^pi'-'-lCori. figuration, CIi. ^>L - oder /.":-· st lind ig voj-liefen 3::t,nr!. J-¹Ic l;;oßere,i verden von Nebenprodukten und voneinander durch ,^:Jilikagal~elu:m<;-,to₍-..₎rov,;_iiie getrennt. Lin übli^ohes lioben'prcäukt ir.t dor lonüsulfυηεΜνπ--ester der i'Ormel XXXV (fc.caoraa .Ij) bzw, der i'Orirel XJ'ij"! (ScliOiaa E). J)io Konosulionsaiu'eester v/crücn untcx· >.Jildiv:i^ der Bis-Gulfonüilureeatei' 7SjIjSH b^v.^r. Ji.JClX \/ie oben an-i^nc'i de;r iJniV/nndliin^en el ei* GIy cole XJCXI b«w. XXXVXII in oie J-^i.s-estci· "böschrieben verestert und liefern oorait v/eiterco _,>idprodii^r.:t XXXlIl bzw. XI.

Die Ur:H/iindlunr; der Verbindungen λλΧΙΙ und XXXIZ in j.^fiA-Ver« binduii£;en XXXIV und XLI erfolgt, indem nan die i-ia-ester XXXII bis XXXIX mit einer i-iieenun?-; aus Wasser, einer Base, deren v/ässrige Lüsung einen p.i-\,ert von 8 bis Ya aufweist, und 2Ui" Eildting eines basiscken und ira wesentlichen homogenen Keaktionsgeißischs ausreichenden Lengen eineo inerten, v/asserlöslichen organischen Verdünnungsmittels bei 40 bis 1oo°C hält. Gewöhnlich arbeitet man mit iceaktionszeiten von 1-1 ο Std. Bevorzugte Basen sind die wasserlöslichen Salze der Kohlensäure, insbesondere die Älkaliinetallbicarbonate, z.3. Eatriumbicarbonat. Ein geeignetes Verdünnungsraittel ist Aceton. Jjie Produkte v/erden v/ie vorstehend anhand der Umwandlungen der Bis-ester XXXII und XXXIX in rGL-Produkte beschrieben isoD.iert. Man beobachtet ebenfalls die Honosulfonsäureester XXXV bzw. XLII als Nebenprodukte bei der Herstellung der i-GA-artigen trodukte XXXIV und XLl.

Zur Umwandlung der "Jüs-sulfonsäureester XXXH und XXXIX in die Endprodukte XXXIII, XXXlV, XL und XI«I bevorzugt man die Verwendung der Bis-inesylestei', d.h. von Verbindungen XXXII bzw. XXXIX, worin R₁₅ ein Methylrest ist.

209839/122 5

BAD ORK3JNAL

Υ.ΙΠίΧ'Θϋά der ΐϊΐ:Λ.τηιά1ιrngcn XXXII —-> XXXIlIy XX]LlV mid 3DLZV und XvV-IX -~Λ XL, XLI und XLlI gej.:öß don Schemata D und Ε ändert r.·.j eh die Konfiguration des αο.^ι;ϊο Kp

R₉ -CH-J-OOüIi.. j η XXXII bzw.

eic-;s Aießtö "OH-Z'-CGU,. in XXXlX nicht, und beispielsweise in einer Verbindung der l'Orsoel XXXII O

UH₂-O-CII₂--, G¹ -(CH₂),-CH₇ und R₂, R₅ und H_/

wasserstoff, so erhält man 3~Oxa-4,5-inter-o-phenylen-I-Gi'J₁-ester (XXXIII) iuit natürlicher und äpi-Konfiguration, wenn

'CIi-J-COu^₁ BSLi ils* iß. Ich. in>x~Ko)Tfigurat.i on vorlag, und 6-Iso-3-oza-4,5-inter-o-pJicnyleii-iGE.-oster (XXXIlI) in natürlicher und Lpi-Lomi^uration, wenn letzterer iieot in £^J-Konfiguration vorlag. Analog erhält man, wenn in einer Verbindung der

J CiS-CiI=CIi-C N)-CH₂-C-CH₂- oder -6~G-

CH₂-O-CH₂-,

G¹ -(CHp).-Ca₇ und R₂, R₇ und K₄ w'asserstoff sind, 5,6-jjehydro-5-oxa-4,5-inter~p-lDhenylen-l·Cτ5₂-ester mit natürlicher und ilpi-Konfiguration, v/enn Rp

-CH-J-COOR₁₀ ursprünglich in

C^. -Konfigiiration gebunden var, und die entsprechenden 8-lso-Ve3;"bindungen, wenn letzterer Rest ursprünglich in. ß-Konfiguration gebunden v;ar. Die gleiche Auf recht erhaltung der Konfigviration von R₀

-CH-J-GOOiI₁ erfolgt bei der Herstellung

von Verbindungen dex" i'orineln X)LXIV und XXiZV, und analog wird die Konfiguration von Rp .

₀ beibehalten bei der Her-

208839/1225

BAD 0RK3INAL

Stellung von Verbindungen der Formeln XL, XLl und XLII aui; Bis-estern XXXIX.

Lie üxa-Phenylen-PG-E-Verbindungen XXXIlI und XL und die Ora-Phcnylen-PGA-Verbindungen XXXlV-TLl gemäß den Schemata Ii und h sind sämtliche JL· -Carbonsäureester, worin H. die obige Bedeutung besitzt. Werden diese PGjJ- und PGA-R -ester zur Herstellung der Prostaglandin-artigon" Oxa-Phunylen-Ve?:- bindungen gemäß den Schemata A, B und C verwendet, so bilden sich meist ebenfalls die entsprechenden u^-ilster, insbesondere im Fall der Oxa-Phenylen-PGP-Verbindimgen. Für einige der oben angegebenen Verwendungszwecke bevorzugt man Ox.a-Phenylen-Prostaglandine XIlI bis XXVIlI in Form der freien Säure oder in Salzform, die die freie Säure als Ausgangsmaterial erfordert. Die PGF-üster der Formeln XVII bis XX und die PGB-Verbindungen der Formeln XXV bis XXVIIl werden leicht nach an sich bekannten Verfahren zu den freien Säuren hydrolysiert oder verseift, insbesondere wenn R.. (bzw. ) ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Vorzugs-

weise der Methyl- oder A'thy Ire st, ist.

Andererseits sind die PGÜ-Lster der Formeln XIlI bis XVI und die PGA-J^ster der Formeln XXl bis XXIV schwierig zu hydrolysieren oder verseifen, ohne daß unerwünschte v/eitere Strukturveränderungen eintreten. Es gibt zwei Verfahren zur Herstellung der freien Säuren der Verbindungen XlII bis XVI und XXI bis XXIV:

3Jas erste Verfahren ist hauptsächlich auf Allylester anwendbar, deren Alkylgruppe 1 bis 8 Kohlenstoffatome aufweist. Bei diesem Vex'fahren wird der Allylester der ^x'ormeln XIII bis XVI oder XXI bis XXIV dem Acylase-Lnzymsystem eines Mikroorganismus von Subphylum 2 von Phylum III unterworfen, worauf die Säure isoliert wird, siehe JJOS 1 937 678; referiert

209839/1225

BAD ORKaINAL

in tfarmdoe Complete Specifications, Buch 13, Nr. 6863 Ii, v/oche Ü5, 18.3.197ο.

Die ensyiuatische Hydrolyse ist auch auf die PGF-Alkylester IVII bis XX und die PGB-Alkylester IXV bis XXVIIEanwendbar.

L'in weiteres Verfahren zur Herstellung der freien Säuren der PGlJ-Verbindungen XlII bis XVI und der PGA-Verbindungsn XXI bis XXIV besteht in der Behandlung bestimmter Halogenäthylester dieser Säuren mit metallischem Zink und einer Alkancarbonslltire mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Essigsäure, iis handelt sich hierbei um Ester, bei denen R. ein in ß-Steilung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1,2 oder 3 Jodatome substituierter Äthylrest ist. Bevorzugt v/erden die β,β,β-irichloräthylester. Als physikalische Por in des Zinks bevorzugt man Zinkstaub. Mischt man den Ilalogenäthylester mit Zinkstaub bei etwa 25 C während mehreren Stunden, so wird der Halogenäthylrest der Ester der i'ormeln XIII bis XVI oder XXI bis XXlV praktisch vollständig durch Wasserstoff ersetzt. Die freie Säure wird dann in bekannter V/eise aus dem ileaktionsgemiseh isoliert. Nach diesem Verfahren kann man auch freie Säuren der PGir-Verbindungen XVII bis XX oder der PGB-Verbindungen XXV bis XXVIII herstellen. . '

Als Zwischenprodukte für diese Herstellung der freien PGx.-, PGP-, PGA- und PGB-Säuren benötigt man cyclische Ketale XXX und Olefine XXXVII, worin R. ein Halogenäthylrest der oben definierten Art ist. Diese Ilalogenäthylester XXX und XXXVII können durch Alkylierung des ν cyclischen Ketals XXIX (Schema U) oder des Olefins XXXVI (Schema E) mit dem entsprechenden Alkylierungsraittel der Formel XLVI bis XLIX, worin R. ein Ralogenäthylrest der oben definierten Art ist, hergestellt werden. Bevorzugte Herstellungsverfahren für die Halogenäthylester XXX und XXXVII werden jedoch in den Schemata

209839/1225

l·¹ und G aufgezeigt.

In den Schemata" F und G- "besitzen G, J, Tu, R.., I^ , J-M-j* ^ϊ:-λο> Z und ·λ- die obige Bedeutung. Unter "ilalgenäthyl" i/.i:>.-d ein in ß-&teilung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituierter iithyIrefet, vorzugsweise der Rest -OiLOCl.,, verstanden. U^_r bezeichnet einen All:ylrcBt iait 1 bis 4 Kohlenstoffafomen, vorzugev/eise den Kethyl~ oder i.thylrest.

BAD 209839/1225

Schema F

\\ CH-

rf

-J-COORi₅

CR₄-CR₃G I I O .0

LX

R₂ CH-J-COOR₁₅

CR₄-CR₃G

CH-J-COO- Ib 1 ο Rjenäthyl f

LX

CR₄-CR₃G I I

RlI R12

LXII

H-J-COO-HaIg Kenkthyl

CR₄-CR₃G

CH-J-CGOH

LXV

CR4-CR3G

209839/12 2

öehe im G

CR₄=GR₃G

LXVI

CH-Z-COOR₁.,

CR₄=CR₃G LXVI I

CH-Z-COO-Halogenäthyl

CR₄-CR₃G

Nl/

LXIX

R₂

CH-Z-COO-Ha logenäthyl

<r

LXX

209839/1225

Die Verbindung LX in Schema P fällt unter die ^ormel XXX in Schema D. Me Verbindung LXVI in Senema ¹G- fällt unter die Verbindung XXXVII gemäß Schema E. Die Ketone LX und LXVI werden zu den entsprechenden Hydroxylverbindungen LXI bzw. LXVIl reduziert, unter· Verwendung eines carbonylgruppen-reduzierenden Mittels, z.33, Natriuiaborhydrid, siehe die Diskussion von Schema A. Dann werden die Hydroxyester LXI und IjXVII in an sich bekannter V/eise verseift unter Bildung der Hydroxysäuren LXlI und LXVIII. Mese Hydroxysäuren werden durch Oxydation der Hydroxylgruppe zur Ketogruppe und Veresterung der Carboxylgruppe unter ^ildung der Gruppe -CGO-Kalogenäthyl in die KetQ-Halogenäthjrlester LXV und LXXl umgewandelt. Vie aus den Schemata 3? und G- ersichtlich, können diese beiden Reaktionen in beliebiger !Reihenfolge durchgeführt werden. Vorzugsweise wird jedoch zunächst oxydiert und dann verestert,

Di© Hydroxyäisäuren LXlI und LXVIII werden zu Keto säuren LXIV und LXX oxydiert, die Hydroxy-Halogenester LXIII und LXIX werden hingegen zu Kotokhalogenestern LXV und LXXI oxydiert, indem man sie rait einem Oxydationsmittel umsetzt, welches andere !Teile dieser Moleküle nicht angreift, insbesondere die cyclische Ketalgruppe der Verbindungen LXII und LXIII oder die Äthylenbindung der Verbindungen LXVIII und LXIX. Besonders geeignet für diesen Zweck ist Jones-Reagens, d.h. saure Chromsäure, und als Verdünnungsmittel eignet sich Aceton. Vorzugsweise sollte ein gex'inger Überschuß des Oxydationsmittels angewandt v/erden bei iL'emperaturen von höchstens etwa O⁰O, vorzugsweise von etwa -1o bis etwa -2o°C. Die Oxydation vei\Läuft rasch und ist gewöhnlich in etwa 5 bis etwa 2o kinuten beendet. Überschüssiges Oxydationsmittel wird dann zerstört, z.B. durch Zusatz eines niedrigen Alkanols, vorzugsweise Isopropylalkohol, und der Aldehyd in konventioneller V/eise isoliert, beispielsweise durch

209839/1225

Extraktion mit einen geeigneten Lösungsmittel v/i ο JJiätiiyläthoi· Auch andere Oxydationsmittel können eingesetzt v/erden, beispielsweise Gemische i-ais Chromtrioxid und l'yridin oder Gemische aus Mcyelohexylcarboaümid und Dirnethylsulfoxyd, siehe z.B. J. Am. Chern. Soc. 87, 5661 (1^CJG|?).

Die Halogenäthylester der i'orraeln LXIII, LXV, LXIX und LXXI v/erden erhalten, indem man die Säuren LXII, LXIV, LXVIII und LXX mit dem entsprechenden. iialogenUthanol, z.B. ß,ß,ß-l'x-ichloriithanol, in Gegenwart eines Carbodiir'.ids, s.Is. Dicyclohexylcarbodiimid, und einer Base, z.B. Pyridin, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten flüsaigen Verdünnungsmittels, ü.B. Ke ti
umsetzt.

ü.B. Kethylenchlöi'id, mehrere Ötimden "bei etva 25°G mitein£-.nde:

"w'ie "bereits ervrähnt, ergeben die Alkylierung;en der cyclischen Ketale XXIX und der Olefine XXXVI gemäß den Schemata L" und ~ü unter Bildung der.Produkte XXX und XXXYII gewöhnlich Gemische aus o(- und ß-Alkylierungsprodukten "bezüglich der iieste

-CH-J-CüÜit. und -CH-Z-GCOlU₀. Vvie ebenfalls "bereits erv/ähnt, ergeben diese beiden Isomeren verschiedene Lndprodukte, wobei diecC-Zwischenprodukte zur PG-Serie, die ß-Zv/ischenprodukte isur 8-Iso-PG-Serie führen. ¥ird eine Verbindung aus der einen oder anderen der beiden Serien bevorzugt, so gibt es zv/ei Methoden zur begünstigten Bildung des bevorzugten Endprodukts:

Bei der einen Methode viird das Endprodukt der i'ormeliXIII bis XXVIII isomerisiert. Hierzu wird entweder das^-Isomer der betreffenden Verbindung XIII bis XXVIII, als Ester oder freie Säure, oder das entsprechende ß-Isomer bei einer Temperatur zwischen 0 und Bo⁰C in Gegenv/art einer Base, deren wässrige Lösung einen pH-Wert unterhalb etwa 1o besitzt,

209833/1225

in einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel gehalten, Ms eine wesentliche Menge des Isomeren isomerisiert ist unter Bildung des anderen Isomeren, d.h. der ^-Verbindung in die ß-Vei-bindung oder umgekehrt." Zu diesem Zweck bevorzugte Basen sind die Alkalimetallsalze von Carbonsäuren, insbesondere Alkancarbonsäuren mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Katriumacetat. Geeignete inerte flüssige Verdünnungsmittel sind Alkanole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Äthanol. XIese .Reaktion benötigt bei ca. 25⁰C! etwa 1 bis 2o Tage. Offensichtlich bildet sich ein Gleichgewicht aus. Gemische der beideen Isomeren v/erden in bekannter V.·eise vom iieaktionsgemisch abgesondert, dann v/erden die Isomeren ebenfalls in bekannter l.eise getrennt, beispielsweise durch Chromatographieren, l-mkristallisieren oder eine Kombination dieser l-iaLnahmen. Das weniger bevorzugte Isomer wird sodann erneut der gleichen Isomerisierung unterworfen, v/obei weitere Mengen des bevorzugten Isomeren entstehen. Auf diese 1/eise wird dtirch wiederholte Isomerisierungen und !Trennungen praktisch die gesamte L'enge des weniger bevorzugten Isomeren in das stärker bevorzugte Isomer überführt.

Bei der zweiten Methode zur Begünstigung der Bildung eines bevorzugten Isomeren der Verbindungen XlII bis XXVIII wird entv/eder die o(- oder die ß-Form eines Keto-Zwischenprodukts der Formel XXX, XXXI, XXXVII oder XXXVIII (Schemata D und K) in ein Gemisch beider Isomeren überführt, indem man das eine oder andere ((X oder ß)-Isomer in einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel in Gegenwart einer Base bei einer Temperatur zwischen O und 1oo°C hält, bis eine wesentliche Henge des Ausgangs-Isomeren zum anderen Isomer isomerisiert wurde. Bevorzugte Basen für diesen Zweck sind die Alkalimetallamide, Alkalimetallalkoxyde, Alkalimetallhydride und Triarylmethylalkalimetalle. Bevorzugt v/erden Alkalimetall-tert.-alkoxyde mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, z.B. Kalium-tert.-butylat.

209839/122

- 1 ο ο -

Die Reaktion verläuft "bei etwa 25°0 ranch (1 fiinute Im; mehrere Stunden), -ß bildet sich offenbar ein GIeJ cjgevacht.sro^.i.Deh

/'"je von¹ ?Tv:J e τ·· >;·) aus beiden I monieren ,ausgehend vom einen Xsotter, jjaa im Gleichgewichtsge^ir-ch vorliegende lEomererigc-^iisch wird in an bj cn bekannter -.«eise isoliert, dann werden die beiden Isomer con in bekannter, weise getrennt, s.u. durch Chromatographieren. Das weniger bevorzugte 1 cosier wird danach nochmals der gleichen Isoinerisierung unterv/orfen, ma v/eitere IJengen des bevorzugten Isomeren κυ ergeben. Auf dieae i/eise wird durcli wiederholte JsoEicriöisrunrjen und 'Trennungen pralrtiucli die Gesamtmenge des weniiccr bevor-i.;uf,teji Isomeren eines dieser Zv/ischonprodukte in daa bevorzugte Isomer überführt. Die cyclischen Ketalkctone der -»-'ormel ΧΧΣ \/erden gegenüber anderen Zv.'ischsnprodiJkten bei dieser Isomerisierung bevorzugt.

Die neuen Gxa-xhenylen-lGL-, IGF-, I³GA- und PGL-Verbindungen der Formeln XIlI bis XlVlII, v.-orin H„ einen Alkylrect mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzmgsv/eise den Methyl- oder Äthylrest, bedeutet, v/erden gegenüber entsprechenden üxa-lhenylen-1'Gi.-, 1Gj?'~y 1^JGA- und l'GB-Verbindungen, bei welchen R₇ V/asserstoff ist, bei Verwendung au den oben genannten pharmaßkologischen Z\/ecken bevorzugt,

Diese li^-Alkyl-lrostaglandin-Analoga sind überraschend brauchbarer als die 15--..^:asserstoff-Verbindungen, da sie v/esentlich spezifischer sind hinsichtlich der Stärke der Verursachving prostaglandinartiger biologischer iveaktionen, und da ihre "irkungsdauer verlängert' ist. Aus diesem Grund v/erden seltenere und geringere Gaben dieser 15-Alkyl-Irostaglandin-Analoga zur erzielung der erwünschten pliarmakologischen iürgebnisse benötigt.

208839/1225 BADOR₁G₁NAL

Obgleich, die genannten 15-Alkyl-Verbindungen nach den Methoden der Schemata A Ms h erhalten werden können, werden "bevorzugte Herstellungsverfahren in den folgenden Schemata ■U und Ϊ erläutert.

209839/1225

Schema H

CH-J-COOR

Rie OH LXX

(Oxidation)

₂ CH-J-COOR

^E/^C\^G

R_ie OH LXXI I I

309839/1225

(Re)₃-Si-O

HO.

- 103 -

Schema I

CH-J-COOR.

(Oxidation)

HO

(Hydrolyse

CH-J-COOR₁

E-C-G /S

) CH-J-COOR₁

20983d/ 1

LXXIV LXXV LXXVI

LXXVI I

LXXVI

fccherca H aci;<:t die 'üiawandlun·: der i^-Alkyil-jXll'^r-äuren \mC -alkylester in die entsprechenden Η^-.'^-ίυ.Γοη und «alkylü.'-ter durch Oxydation. Zu o.iesem Zweck verwandet man ein Oxyd.r..-tionrnrdttel, welches selektiv sekundäre iiyö:r'oxy]_c-vj'uppen in Gegenwart von Kohlenoto.ff-Uohlenstofj.^-.i.-oppelbindungen κυ Carbonylgriippen oxydiert. !Die ü'orwel L)LIIl in Schema Ii urai'ußt optisch aktive Verbindungen der dargestellten Art vs'ie auch racemische Verbindungen aus den Verbindungen der dargestellten, formel und ihres Spiegelbilds, ferner die 15~1sonoren davon, d.h. Verbindungen, bei denen die Koniißuration am C~15 nicht, ν/ie ßCHCi^t, o< sonOean ß ist.3!n ijcheuif.-. ιί besitzen Π, L··, Ct, J, Ii₁ und Rp die obige Bedeutung, und Ii.,- ist ein Alkylrest mit 1 bis 4 Lohlenstoi'x'atomen.

Bei den l)nv;r.ndlun^;en gemäß Schema 11 bevorzugt Kan als Auega.nßsmaterialien die ß-Hydroxy-Isoraeren von LXXlI, wenn die carboxylgruppenhaltige Seitenkette ^-Konfiguration besitzt, obgleich die entsprechenden (X-hydroxy-Isoneren ebenfalls brauchbar sind. Oxydationsmittel zur jjurchführung äev liiiiv/andlungen gemäß Schema H sind bekennt. Besonders geeignet ist Jones-Keagens, d.h. angesäuerte Chromsäure, siehe J. Chem. Soc. 39 (1946). kan arbeitet mit einem geringen Überschuß über die zur Oxydation einer der sekundären Hydroxyl gruppen, des Ausgangsmaterials IliXll erforderlichen Menge, hin geeignetes Verdünnungsmittel ist Aceton, und die lieaktionstcmperatuien sollten höchstens etwa O C betragen. Bevorzugte iieaktionstemperaturen liegen bei -1o bis-5o C. Die Oxydation verläuft rasch und ist gewöhnlich in etwa ¹J bis 2o Minuten beendet, überschüssiges Oxydationsmittel wird dann zerstört, beispielsweise durch Zusatz eines niedrigen Alkanols, vorzugsweise Isopropylalkohol, dann wird das PGL-Produkt LXXIlI in konventioneller Weise isoliert.

Als Beispiele für andere Oxydationsmittel zur !»urchführung

209839/1225 bad ORiG₁NAL

- 1οί> -

ciex· Umv/aiidlimfcen genäfö Schema H seien Silbercru?bonat auf Celite (Ohom. Comr.vm.. 11 o2 (1969) ), Gemische aus Chroi&trioxyd und ryridin ('i'etrahodron Letters 3365 (1968), J. Am. Chem. üoc. 75, 422 (1953) und Tetrahedron, 18, 1351 (1962) ), Gemische aus Schwefcltrioxyd in Pyridin und länethylsulfoicyd (J. km. Oüen. öoc. 89, 55o5 (1967) ) und Gemische axis Dicyclohexylcarbodiimid und .viinethylsulfoxyd (J. Am. Chem. Soc. 87, 5661 (1965) ) genannt.

Die neuen 15-Alkyl-oxa-phenylen-I-GP^ - und PGJ?_ß-Säuren und -iister der i'ormeln .XVlI Ms XX, worin U₇ 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, v/erden vorzugsweise aus den 15-V/assersto±'f-VerMndungen durch die iiealctionsfolge gemäß Schema I hergestellt. Jn diesem Schema umfassen die Formeln LXXIV bis LXXVIII optisch aktive und racemische Verbindungen der gezeigten i'Oruieln und ihrer Spiegelbilder mit natürlicher und !tipi-Konfiguration. Auch in Schema I bedeutet 11. g einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff?)tomen, v/ährerifl E, G₅ rial, J, R., Rp und ^j die obige Bedeutung besitzen. G¹¹ in i^l'"ormel LXXVI ist identisch mit G mit der Abv/eichung, daß 5 durch T¹¹ ersetzt ist, wobei letzteres die gleiche Bedeutung besitzt wie ΐ mit der Abv/eichung, daß in Rg der wasserstoff durch -Si(Ro)'^ ersetzt ist. R_g bezeichnet einen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen, Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen durch 1 oder 2 Fltioratome, Ghloratome oder Allrylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest. R₁₇ ist R₁ oder ein Silylrest der Formel -Ui-(R₀)-,, worin R_g die obige Bedeutung besitzt. Die verschiedenen Substituenten R^ dieses Rests können gleich oder verschieden sein. Beispielsweise kann der Rest -Si(Rg)-Z ein I'rimethylsilyl-, DimethylphenylsiIyI- oder Methylphenylbenzylsilylrest sein. Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind der I-iethyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- und tert.-Butylrest.

BAD

J55iDT>ifcle für Arallkylroijtc mit 7 t-ir; 12 kolunri!;ioij.';.tu:.· on uinri der Benzyl-, ihene I: ',y'L~, ·;■;' --rncnylilthyl--, 3-j i'uJ^'lorGpyl-, V^ -üap'jthyliiiotjiyl- und 2-(L~j^pIithyl)-äthylro;:;t.. }</;.; rpicu e für durch 1 oder 2 ritiorato^e, Chlorates o6c.r ;.l]';/lro; to !ait 1 bin 4 Kohlen;-·.; t of fat oron eaibritj tuierte ιτιο.·.^, Ire.",to r;ind der p-Üh'Lürphenyl-, lr^jliiorpncuyl-, o-j.'olyl-, ^., 4-^.Lc-.Iilc>rphenyl-, ρ-tsrt. -in.itylpheiryl~ _f 4~^ii.lor-2-iäSti'iyl~phcjiiyl~ und 2, J-':Lchlor~3-ine"fchylpiic_iiylre Dt.

In Schema I werden die JrG-I^ - und PGuV-Xndproo.p^te durch die i'ormeln IXXVII und LjOLVIIΪ v/ieaer^e^ebon.

JJic optifjch aktiven odar raccHiiseneiA Aas^fi-Tif-rir.atoT-i.ol j en der ^xOrir.el LjlXIV von uch.er.La I, d.h. die Oxa-p onylen-j GI' -, JG-Fr,-, 5,6-liehydro"-1GPp- und Jjihydro-l-Gl¹^-VerbindLuisen in ihren v<- und ß-X-Ojcmen und deren lister werden nuch in vorliegender Beschreibung ei'läuterten Verfahren erhalten. So werden die racemischen Oxa-piienylen-dihydro-xC-j.·^,, - und -J.G1¹'· _o-Verbindungen und deren Lster durcii katalytisehe riydrierung der entsprechenden racemischen O^a-pnenyIeJi-[IrGI'¹^ , oder ^α1''_2Λ -_t KrJ?.._ß- oder IG-Ppß-Vcx-bindungen hergestellt, 2.B. in Gegenwart von 5/^ Palladiura a.uf Kohle in Xthylacetatlööung bei 25°C und einer Atmosphäre Uasserstoffdruck.

Die oben beschriebenen Säuren und Bster der i'oriael LlXIV werden durch. Oxydation mit iteagentien wie 2,3-'-iJichlor-5,6-dicyan-1,4-benzociii:ion, aktiviertem kanganaioxyd oder Hickelperoxyd (Fieser et al., "Keagents for Organic Syntheses", John Viley & Dons, Inc., hew York, K.Y., S. 215, 637 und 731) in die entsprechenden 15-i<ehydro-Säuren und -jester der Formel LXXV überführt. Auch kann man die Oxydation, insbesondere bei Verbindungen der -"-'onnel LLiIV, worin il der Kest -ChpCHp ist und J der obigen Definition von L entspricht, durch Oxygenierung in Gegenwart der 15-iiydroxy-prostaglanüin-

209839/1225 _RAn^n

BAD ORIGINAL

- ι υ / —

ο·" υ·,-a.:o^:r· ;_;.·.,';! dug tohv/fcincluii'jc (i.ie}«c Arkiv i'or Kerci 23, ?Sy (l-■·"■(■-) ) durchführen, '.'iie p/inamitcn ^ea^cntien werden ;i.η b^'iirr-i'c'jj. Mti ve t-inj/eKotst, siehe ζ.JJ. J. Biol_e Cheiri, 2;39, 4o97 (190-1) .

Ge.n.äß Scjioi.K, 1 werden die Z\vibeheo3jjrodukte der formel LX)IY in an sich lu];:a]mtcr Wej.ae in Gilylderivate dear i'ormel LXXVI üDt::':-.i'il irt 5 niche a,3i. Pierce, ''.Silylation of Organic GojiipouiiüL", J/ierce Ohci-ical Co._} j{oc]ci"o3:'d_r 111. (1968). j-'aboi wercicn boiao Jayc.'xo;:yli^jjruppGii der Aiic£angi^:;materialicn DjI-;XV in -0«,.Ji(ii_o)_v:-Crr\i.ppGn, voriii i:_r, die obi^je Bedeutung befii'tut, illicrxiiiirt, \;ei.,n i-ian ^enti^cnd Silylierungsinittel

tiit. Int j\. in der J-'orrnel IXXY VfasserDtorf, .so v/ird die Garl3o;:ylgruppe ;jleicliKeitig in einen Kest -CGO-Ui(Ii₀)_v, überführt, v/obei hieri'ur tiUfc'.iitslicJies oilylierunrsiiiittcl benötigt v/iri.. ÜJie letztere ümv/ondlimg \;ird durcji die Anwendung von überschüseigoiTi üilyliei-ungsnittel im el längeren Lehaiidliiii^c sei ton bejjünsti^t. Ist k_o im Substituenten ΐ der i'ormel Ll-'-.V w'aEserstoff, so wird auch die phenoüische Hydrcozylt^ruppe bei der iJilylierung in eine Gruppe der i'orBel -ü-^i(i'i„)., überführt. G¹ ' in i"onr:el 1-XXVI entspricht somit der i3edeutunr; von C- mit der Abv/eicirun^, daß Ϊ durch T'¹ ersetzt ist, wobei Ϊ¹' die gleiche Bedeutung besitzt wie T mit der Abweichung-, daß in Kq der Wasserstoff durch -Si (^ο)·ζ ersetzt vird. 1st Ii₁ in l'oriael IXXV ein Alley Ire st, dann wird auch it..η in x-'ornel LXXVl ein Allryli'est sein. Bie für die obigen Umwandlungen erforderlichen Silylierungsmittel sind bekannt oder können nach bekannten Hethoden hergestellt \ievden, siehe 2.B. Post, "Silicones and Other Organic Silicon üompounds", Reinhold i-ublisliing Corp., Hew York, Ii.Ϊ. (1949).

Gemäß Schema 1 v/erden die Zwischenprodukte der i'Ormel LXXVl dann in die Endprodukte der i'Ormeln LXXVII und LXXVIII überführt, indem man zunächst die Silylverbindung mit einem Grig-

209839/1225

nara-xleagens der I'Orir.el ii^gligiial umsetzt, worin R ..^- die obige Bedeutung besitzt und ria-1 Ciiloi^, Brom oder Jod bezeichnet, Bas Halogen der Grignard-Verbindung ist vorzugsweise Brom. Die Umsetzung wird in der für Grignardie längen üblichen Weise durchgeführt unter Verwendung von Ldäthyläther als Lösungsmittel und gesättigter wässriger AmmoniumchD-oridlöcung zur Hydrolyse des Grignard-Kowplexes. 33er resultierende di-, tri- oder tetra-silylierte tertiäre Alkohol wird dann zwecks Lntfernung der Silylgruppen mit Vasser hydrolysiert. Zu eiesein Z-wecke verwendet man mit Vorteil ein Gemisch aus Wasser und zur Bildung eines homogenen Reaktionsgemische ausreichenden Mengen eines mit V/asser mischbaren Lösungsmittels, z.B. Äthanol. Die Hydrolyse ist gewöhnlich in 2 bis G Stunden bei 24⁰C beendet, sie wird vorzugsweise in Inertgasatmosphäre, z.B. in Stickstoff oder Argon, ausgeführt.

Das durch die Grignard-Reaktion und Hydrolyse erhaltene Gemisch aus 15— c/— und 15-£—Isomeren wird nach bekannten Methoden zur Trennung von Prostansäurederivaten zerlegt, z.B. durch Chromatographieren an neutralem Silikagel. In manchen Fällen lassen sich die niedrigen Alkylester, insbesondere die Methylester eines Paares von 15— c< ~ und 15-ß-Isomeren durch Silikagel-Chromatographie leichter trennen als die entsprechenden Säuren. In diesen Fällen wird das Säuregemisch zweckmäßig wie nachstehend beschrieben verestert, dann v/erden die Estex¹ getrennt und gegebenenfalls anschließend in bekannter weise verseift.

Obgleich auch Verbindungen der ^x'ormeln LXXVII und LXXVIII, worin E den Rest -CHpCHR.- bedeutet und J der Definition von L , entspricht, nach den Reaktionen von Schema 1 erhalten v/erden können, v/erden diese neuen -^ihydro-PGP,-Analoga vorzugsweise durch Hydrierung einer entsprechenden ungesättigten Verbindung gebildet, d.h. einer Verbindung der Formeln LXXVII od.

2 0 9 8 3 9/1225 bad ordinal

- -toy -

LXiLVIII, worin is trans-Cri^-Cil«- ist und'J = L, -CII=GH-H- oder -C^C-R-, wobei H die obige Bedeutung besitzt. Üie Hydrierung wird zweckmäßig katalytisch dairchgeführt, beispielsweise in Gegenwart eines 3'/'° lalladium/liohle-Katalysators in iithylacetatlösung bei 2¹J⁰O und einer Atmosphäre Vasserstoffdruck.

Me neuenll^-Allcyl-oica-plienylen-PGA- und PGB-Säuren und -lister der ^x'drmeln XZI bis XXVlII werden aus den 15-Alkyl~oxa~ phenylen-PGK-Verbindungen durch Dehydrierung und Wanderung der Doppelbindung gemäß Schema A erhalten. Ferner können ö.ie 1 ^-Alkyl-IGB-Verbindungen hergestellt v/erden, indem man die 15-Allcyl-PGÄ-yerbindungen mit einer Ba.se in Berührung bringt. Zur Umwandlung der 15-Allryl-PGL-Verbindungen in 15-All:yl~ PGA-Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung (Schema J) bevorzugt man ein Dehydratisierungsmittel, welches die Hydroxylgruppe am alicyclischen iting in Gegenwart einer Hydroxylgruppe an einem tertiären Kohlenstoffatom, entfernt.

209839/1225

- no -

Sclienia J

CH-J-COOR₁

O Cil-J-CUOri,

te

OH

LXXIX

LXXX

209839/1225

D.ic Poruiol LVLaIX umfaßt optisch aktive und raceinische Verbindungen diecer i'onael und ihres Spiegelbils, ferner die 1!3-Lpiiaeren beider- Zur Itoeetisung arbeitet man mit einem praktisch neutralen LehyuratisierungGiaittel, siehe !''leser et al., loc. cit. Bevorzugte üiehydratisierungsmittel sind Gemische aus mindestens einem Äquivalent eines Garbodiinids und einer katalytisehen Menge eines Kupfer(ll)-salaes. Besonders bevorzugt v/erden Gemische aus mindestens einem äquivalent !uicyciilie^lcarbodiiiaid und einer lcatalj^tisehen i-ienge Kupfer(II)-chlorid. !nine äquivalente Menge CarbodüHid lEseiehnet ein MoI Carbodiimid pro A-iol Verbindung I/XXIX. Um die vollständige Umsetzung sicherzustellen, empfiehlt sich ein Überschuß an Garbodiimicl, d_t]i_c die Verwendung von 1_r5 bis 5 oder ruehr Äquivalenten Carbodiimid.

jjehydratisiei'ung v/ird zv/eclonäß-ig in Gegenwart eines inerten organischen Verdünmm^siriittels durchgeführt, welches ein homugeiiejs Reaktioiisgemisch hinsichtlich Verbindung LXXIX und Oarbodiimid bereitstellt. Diäthylather stellt ein geeignetes Verdünnuiirsißittel dar. Zv/ecloaäßig arbeitet man in Inertgasatmosp.iäre, z.B. in Stickstoff, Helium oder Argon. Die zur liehydra-cisiez'ung benötigte Zeit här-r* teilv/eise von der :-ieaktionstemperatur ab. Bei ileaktionsteciperaturen zv/ischen 2o und 3o C ist die .dehydratisierung gewöhnlich in etwa 4o bis 60 Std, beendet.

Las Produkt der !''orciel LXXX v;ird dann in an sich bekannter Weise isolie3.*t, z.B. unter Piltration des Reaktionsgemische und Eindampfen des Piltrats. Das Produkt λ-zird anschließend in bekannter V/eise gereinigt, zweckmäßig durch Chromatographieren an Silikagel.

Auf vorstehend beschriebene Art erhaltene Endprodukte der Formeln XIII bis XXVIII in Porm der freien Säuren v/erden durch

209839/122S BAD ORIGINAL

Neutralisieren mit entsprechenden Mengen der jeweiligen anorganischen odea: organischen Basen, für die vorstehend Beispiele angegeben wurden, in pharmakologisch zulässige Salze überführt. 'Oiese Umwandlungen erfolgen nach verschiedenen "bekannten Methoden, die allgemein sur Herstellung von anorganischen, d.h. von iletall- oder Ammoniumsalzen, oder Amin-Säureadditionssalzen und quaternären Ai.;r.oniums£i,lzen geeignet sind. Juie \vahl der methode hängt teilweise von den Löslichireitseigenschaften des herzusteilenden Salzes ab. Im Fall anorganischer Salze empfiehlt es sich gewöhnlich, die Säure der Pormel .XIIl bis XXYIlI in Ivasser, welches die stöchiometrische Kenge eines Jiydroxyds, Oarbonats oder jiicarbonats entsprechend dem angestrebten SaIs enthält, zu lösen. Beispielsweise erhält man so mit ifetriumhydroxyd, Natriumcarbonat oder l!a~ triumbicarbonat eine Lösung des liatriumsalzes. Beim Eindampfen des wassers oder Zusatz eines mit w'asser mischbaren Lösungsmittels mäßiger Polarität, beispielsweise eines niedrigen Aliianols oder eines niedrigen Alkanons, wird das feste a.norganische Salz erhalten, falls diese i'orin gewünscht wird.

Zur Herstellung eines Aminsal%zes wird die Säure der formel XIII bis XXVIII in einem Losungsmittel mäßiger oder niedriger Polarität gelöst. Beispiele für erstere sind Äthanol, Aceton und ixthylacetat, für letztere -^iäthyläther und Benzol. Mindestens eine stöchiometrische I-Ienge des betreffenden Amins wird dann der Lösung zugesetzt, ialls das resultierende Salz nicht ausfällt, wird es gewöhnlich durch Zusatz eines mischbaren Verdünnungsmittels niedriger Polarität oder durch Eindampfen in fester Porm erhalten. 1st das Amin relativ flüchtig, so kann ein "Überschuß leicht abgedunstet v/erden. Bei weniger flüchtigen Aminen bevorzugt man die Verwendung stöchiometrischer Kengen.

Salze, deren Kation ein quaternäres Aminoniumion ist, v/erden

_{Ä Λ} ,. BAD OFHGiNAL

209839/1225

erhalten, indem man die Säure der !'orrael XlIl bis XXVIII mit dem entsprechenden quaternären Ammoniuinhyclroxyd in wässriger Losung vermischt, worauf das "t/asser abgedampft wird.

Säuren oder "ister der 1'Ormeln XlII bis XXVlII v/erden in niedrige Alicanoate überführt, indem man die Hydroxylverbindung XlII bis XXVIII mit einem Carboxyacylierungs-iiittel, vorz\igsweise dem Anhydrid einer niedrigen Alkancarbonsäure, d.h. einer Alkancarbonsäure mit 1 bis δ Kohlenstoffatomen, umsetzt. Mit Acetanhydrid beispielsweise erhält man das entsprechende Macetat. Analog werden mit 1-ropionsäureaiihydrid, Isobuttersäureanliydrid, riexansäureanhydrid die entsprechenden Carboxyacylate gebildet.

Die Carboxyacylierung wird zweckmäßig durchgeführt, indem man die Hydroxy !verbindung und da.s Säureanhydrid, vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin oder i'riätfrylaroinj vermischt. Nan arbeitet mit einem merklichen Überschuß des Anhydrids von vorzugsweise etwa Io bis etwa Ίο ooo Mol Anhydrid pro LoI der Hydroxylverbindung. Überschüssiges Anhydrid dient als Verdünnungs- und Lösungsmittel. Auch ein inertes organisches Verdünnungsmittel, z.B. Dioxan, kann zugegeben werden. Vorzugsweise v/ird das tertiäre Amin in solcher Menge eingesetzt, daß es die bei der Reaktion entstehende Carbonsäure sowie die in der Hydroxylgruppe gegebenenfalls vorliegenden freien Carboxylgruppen neutralisiert.

Die Carboxyacylierung v/ird vorzxigsweise zwischen etwa 0 und etv/a 1oo°C durchgeführt. Die Reaktionszeit hängt von Faktoren v/ie der Aeaktionstemperatur, der Art des Anhydrids und dem tertiären Amin ab. Hit Acetanhydrid, Pyridin und einer Reaktionstemperatur von 25⁰C beträgt die Reaktionszeit 12-24 Std.

2 0 9 8 3 9/1225 BAD ORKälNAL

Das carbo^yacylierte Produkt v/ird in konventionellex· weicc aus dem j.:eaktior>S£,er:m:cn isoliert. Beicpielcv/eifft v;ird überschiisüiges Anhydrid mit "Wasser zersetzt, das rcrmltierenue Gemisch v/ird an&esäuert unci aa>m mit einein Io suiKrc mittel vie Diätliyläther extrahiert. l^;as gev/üncchte Oarboirvr.cylat v/iru darm aus dein iitherextrakt durch LindP-mpfcn gcv/orvaen. l'ie Keinigung erfolgt in konventioneller \7eise, sv/eclunäßig durch ChrOrnatographieren.

Auf diese -./eise v/erden die IC^-YerMnclungen ZIlI Ms XVI .in

Dialkanoate, die l'G-i«'-Yerl)inäiin^;üii XVIl Ms *'Ji in 'i'rialke.no; te

und die PG-A- xaiä lüB-VerMndungen XXl Ms XaVIII in Lono?~13ianoate überfiü'-rt.

v«ird ein lG.:-:Cialkanoat durch Gf^rtonylreouktion ^ernäß Sehe :a A in eine PGri'"ⁱ-VerM.ndung uai£;ew8iidelt, so erhält ir.an aas JGx¹-Di&lkanoat, das zu den v/eiteren licisetzungen als solches verwendet oder auf obige ueise in ein Trialkanoat überführt v/erden kann. In letzterem Fall kann die dritte Alkanoyloxygruppe gleich oder verschieden von den bereits vor der Garbonylreclu -tion vorhandenen zwei Allranoyloxygruppen sein.

Die Moleküle sämtlicher Verbindungen der i'ormeln XIII bis XXVIII und sämtlicher Zv/is chenpr odukt e mit Ausnahme der Verbindungen XXXVI und XLIII besitzen mindestens ein Asymmetriezentrum, sie können daher in raceiaischer i'orm oder /"einer der enantiomeren iOrmen, d.h. -in d- oder l-Form, vorliegen. üine die d-^orm exakt wiedergebende formel ist das Spiegelbild der Formel, die die l-3Orm definiert. Beide i'ormeln sind zur genauen wiedergabe der racemischen i'orm erforderlich. Der xlinfachheit halber werden jedoch von den oben angegebenen 3? or me In sov/ohl die racemischen v/ie die d- und 1-Verbindungen umfaßt.

209839/1225 . bad original

Strebt man ein j-.-uö produkt in optisch aktiver (d oder 1)τϊ·όπϊ; an. so erüält man dieses euren Zerlegung des Jiaccmats oder durch Zerlegung eines asymmetrischen racemischen Zwischenprodukts. I>iesö 'x'reniTan^on v/erden in bekannte!" w-eise durchgeführt. 1st beispielsweise aas indprocuijct XIII his IXVIII eine freie Säure, so v.'ird die dl-Form zerlegt, indem man die Säure mit' einer optisch aktiven Ease, z.B. Brucin oder Strychnin, umsetzt unter bildung eines Gemischs aus zwei 1/iastereoisoineren, die in bekannter i/eise getrennt werden, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, wobei die einzelnen -y diastereoisoineren SaI^e erhalten v/erden. Me optisch aktive Säure der Formeln XIII bis XXVlZI wird darm durch Behandlung des Salzes mit einer Säure gebildet. Auch kann nan das cyclische Ketal XXX, das Olefin XXXYII oder die GIycole XXXI oder XXXVIII in I¹OrEi der freien Säuren -in die d- und 1-i'orm zerlegen, dann verestern und anschließend die jeweilige optisch aktive Form ßenlii den obigen Veri'&hrensstufen in ein 'Endprodukt der Forcielii XlIl bis IXVlII umwandeln.

I'erner kann man die Bicycloketone XXXI oder XXXVIII in Lxo- oder x^ndo-Porm mit einem optisch-aktiven 1,2-Glycol, z.B. mit i;-(-)-2,3-But&ndiols in Ketale überfüliren, indem man die Verbindung XXXl oder XXXVIlI imö das 1,2-Glycol in Gegenwart einer star3cen Säure, z.B. p-Soluolsulfonsäure, miteinander umsetzt., j)as restiltierende ILetal ist ein Gemisch aus MastereοIsomex-en, welches in die d- und l-Porm überfülirt wird, worauf jede dieser i'ormen mit einer Säure, z.B. Oxalsäure, hydrolysiert wird unter Bildung der ursprünglichen Ketoverbindung, die nun Jedoch in optisch aktiver Form vorliegt. Solche umsetzungen mit optisch aktiven Glycolen zur Trennung von Iie.cematen sind allgemein bekannt, siehe z.B. Chem. Ind. 1C64- (1961) und J. Am. Gheia. Soc. 84, 2938 (1962). Anstelle der Glycole können auch Dithiole verwendet v/erden.

209 839/1225 _ßAD

In den folgenden Beispielen wurden die Ini'rarot-Aljrjorptioru-:- spektren i,iit einem lOrkin-Elrucr-iipektrophotoiuetor Ijodell 421 gemessen, FaIIs nichts anderes angegeben, wurden unverdünnte Proben verwendet. Me liltraviolett-Spektren wurden mit einem Cory-iJpektrophotometer Modell M> aufgenommen. Me Kl-i-i-iupe v/urden mit einem Varian-Spektrophotor-jeter A-6o in Meutere— chloroforialösrang mit Tetramethylailan als innerem i-Jtandard (felo.abwarts) "bestimmt, Die r-iassenspektren wurden mit einem Maösenspektrometer Atlas CH-4 mit einer ΐΟ-4-Quelle (lonioo. tionsspaimung ?o ev) gemessen. Das Auffangen von chromatographischen Lluatfraktionen wurde "begonnen, sobald die Lluierungöfront den Boden der Säule erreicht hat.

Präparat 1 öl-Lndo^-6- (1 -heptenyl) -3- (1 -pyrrolidyl) -bicyclo- £"'5* 1 .o/hex-2-en.

Losung von 15 g ilndo-6-(cis- und trans-1-heptenyl)-

3· 1 .£7^exan-5-on XXXVI (siehe Beispiel 29 der DOS 1 937 912), 25 ml ]-yrrolidin und 2oo ml Benzol wird am Hückfluß gekocht, während das bei der Reaktion gebildete Wasser entfernt wird. Nach 2 Stunden wird das Benzol durch 5o ml Toluol ersetzt, welches anschließend im Vakuum entfernt wird. Dabei erhält man das .ündo-6-(1-heptenyl)-3-(1-pyrrolifdyl)-bicyclo/~"3.1 .£7iiex-2-en. Diese Verbindung liefert ein Infrarotspektrum, das eine der Enamin-Doppelbindung zuzuordnende Bande be;
tion frei ist.

-1

nende Bande bei 161 ο cm aufweist und von Carbonyl-Absorp-

Präparat 2 Hethyl-m-chlormethyl-phenoxyacetat

(Formel XLVI: C H« und 0 H₅ = Valenzbindungen in

meta-Stellung, 9 PP

C H₂ = Methylen? Hai = Chlor, R₂ = Wasserstoff,

₄ R₁₀ ^β Methyl).

209829/1225

ÖAD ORIGINAL

a. m-J/orinylphenoxyessigsäure: Zu einer lösung von 4&,8 g m-Hydroxybe-nzaldehyd und 16,16 g Matriiinihydroxyd in 5oo ml Wasser v/ird eine Lösung zugegeben, die aus '75 g Chloressigsäure, 32 g üatriumhydroxyd und 1oo ml V/asser hergestellt worden war. !Das Gemisch v/ird 2 Sttinden am ilüekfluß gekocht, dann abgekühlt, danach v/ird der pH-Wert auf 1 oder 2 eingestellt. Dann v/ird das Gemisch mrt Methylenchlorid-Äther

extrahiert, der Extrakt v/ird getrocknet und eingedampft. Der !feststoff v/ird in gesättigter wässriger Hatriumbicarbonatlösung aufgenommen, diese v/ird mit Äther extrahiert und die wässrige 1-hase v/ird angesäuert. Sie wird anschließend mit Methylenchlorid"extrahiert, die organische Schicht v/ird eingeengt und der Rückstand v/ird aus v/ascer umkristallisiert, wobei man 34,ο g· m-j/'ormy!phenoxyessigsäure vom Schmelzpunkt 114-117⁰O erhält.

b. Kethyl-m-formyl-phenoxyacetat: Mne lösung von 3o,o g

Di-Jj'ormy!phenoxyessigsäure in 4oo ml uiäthyläther-l'etrahydrofuran v/ird mit einem Überschuß an ätherischem Diazomethan behandelt, welches aus 32,5 g y-Iiethyl-N'-nitro-l^-nitrosoguani-

-et din und 2oo ml Jo^iger Kaliumhydroxydlösung zubereitf worden war. Der organische Extrakt wird mit 5/^iger Katriumhydroxydlösung gev/aschen, getrocknet und eingeengt, wobei.man 17 ε Methyl-m-formylphenoxyacetat in i"orm eines hellgelben üls erhält.

c. Kethyl-m-(hydroxymethyl)-phenoxyacetat: Iiine lösung von 3o,o g Methyl-m-(formylphenoxy)-acetat in 2oo ml Hethanol, die in einem Jiisbad auf O⁰C abgekühlt v/ird, wird mit 1,55 g Natriumborhydrid in 3o ml kalten Wassers behandelt.. Bach beendeter Zugabe v/ird noch 3o Minuten gerührt, dann v/ird das Methanol entfernt und es erfolgt Zusatz von 6o ml gesättigter wässriger iiatriumchloridlösung. Me v/äs sr ige Phase wird mit Äther extrahiert und die ätherische lösung v/ird gewaschen,

209839/1225

- 11b -

zunächst nit 5^igor wässriger Salzsäure, darm mit gesättigter Matriumchloridlösung, dann wii'd getrocknet. Eeim Abäfii/ipfen des Lösungsmittels erhält man 27,ο g I'jeth3'l-iü-(hyuroxyi;ietnyl)-phenoxyacetat.

d. nethyl"n'i-(chlorinethyl)-phenoxyacetat: Zu 27,ο g i-ethyl-m-(hydroxyi:?ethyl)-phenoxyacetat v/erden unter Kühren 2o LiI '.Thionylchlorid zugegeben, icach der Zugabe wird das Gemisch 3o Minuten "bei 25 ί-ί und 3o Hinuten am lvückfluß gei'ührt. 1-Jach deia Abkühlen wird das Gemisch in irther gelöst und sorgfältig mit «asser, gesättigter wässriger Eatriiiwbicart-onatlösung vjnä gesättigter Mati'iuHiehloriulösung ge\/asohen. Lie organische Kiase värd getrocknet, eingeengt und destilliert, wobei man 11,ο g der Titelvcrbindung XLVl vom Kp „ = 98-:1o°0

O y Oj

erhält.

Wiederholt man das l/ertohren gemäß Präparat 2, jedoch unter i-.rsatz der Cnloressigsäure durch 3-Chlorpropionsä\ire, so erhält man nacheinander die Verbindungen 5-(ia-^Ormylphenoxy)-propionsäure und deren Hethy!ester, . Hethyl-3-/~ni-(hydroxymethyl)-phenoxy_7-propionat, Kethyl-3-/~ia-(chlormethyl)-pnenoxyJ'-propionat XLVI.

Ferner kann man durch fcichael-Addition des m-Hydx'oxybenzaldehyds an ilethylacrylat unter Basenkatalyse, und iteduktion des Produkts mit Natriumborhydrid die Verbindung iMethyl-3-/~m-(hydroxymethyl )-phenoxj_7-propionat herstellen.

209839/1225 ^

^BAD

Präparat 3 Ät^yl-o~bro/ju..ethyl-benzyloxyacctat (Poi-iGel XLYl: OJIr₁ - Valenzbindung-, CK und C Jj = i-ietlwlen, G H₀ und C JI₀ in artho-Stellung.

Π ^Q fe AS P ^P

Hai = ürojß, R₀ ~ Wasserstoff, il. = Äthyl).

2λι einem Gemisch aus 1υο g O¹V, (X'-MlDroin-o-xylol, 47 G glycolat und 5co Eil ldK.ethylforma.mid v/erden unter hühren iia Verlauf von 1 Stunde bei ü Mg 5°C 18 g 57,-'iges Katritunhyärid BUi;ei,eberi. L-as Gemisch v/ird bei etv;a 25°0 16 Stunden lang gerührt und darm au!" einem ironmie!verdampfer boi 4o bis 5ο C

eingeengt, roer xiüclcstanü v;ird mit 1 1 eines Gcnisclis aus isolieren üexenen (SIcellysolve B) und Mäthyläther (Yoluiiienverhültms 1:2) verdünnt 'and die organische Lösung v/ird nacheinanüer mit verdünnter Lalasäure, verdünnter KaliurshydroxyälöGung, wasser inid gesättigter Eatritunchloridlösung gc-.vaschen, schliefclich getrocknet und eingedampft. Der ;iüc3;> stand v/ird an einer iiäule chromatographiert, die durch Kaßpacken Λ^οη 5 kg üililcagel (Brinlar.an) mit 6 1 15',« iithylacetat in bjrellysolire "B und 3o ml absolutem Äthanol hergestellt worden ist. L"ie Gradienten-iluierung der Säule mit 16 1 15-35/ä ilthy lace tat in bkellysolve B ergibt !Fraktionen von jev/eils 4oo ml, die aufgrund des jJünnschichtenchromatügramnis vereinigt werden. Aus den Fraktionen 18 bis 27 erhält man 35 g der Sitelverbindung Äthyl-o-CbroiimiethylJ-benzylozyacetat XLVl, λ. max. in Äthanol bei 251 m/U (G= 755o), Schultern bei 272 (6 7oo) und 27β m,-u (6 462). Die Schlüssel-Absorption im Ki'iii-Spektrun liegt bei etwa 7,3 (offenbar Singulett), 4,7 (Singulett), 4,64 (Singulett), 4,o6 (Singulett), 4,o-4,35 (Quartett) und 1,1-1,34 (Triplett) <£. Peaks im hassenspektrum bei 2o6, 199, 2o1, 185 und 183.

BAD ORIGINAL· 209839/1225

- 12ο -

'Präparat 4 Jrtido-6-(cin-4-phenyl-1 -butenyl)~bicyclo/"™3.1. o.7~ hexan-3-on ^r-rx

(Formel XXXVl: G = -(G±i₂)_o-<^{/ x}) ; Ii_x und R,
3erstoff,
- end ο).

Wasserstoff, ^¹ '

a, hlrxQ Lösung von 597,3 g i-BroBi-^-plienylTJropan und 786· TripJaenylphosphin in 15oo ml Toluol v/ird unter Stickstoff 16 Stunden am Rückfluß gekocht, dann wird das Gejnrsch abgekühlt xmä. das feste Produkt wird abfiltriert. l)er Feststoff wird r.odann in einem V/arins-'i^ischer mit Toluol aufue

j
schlänaat, dann v;ird filtriert und 18 Stunden bei 7o C und vermindertem. Druck getrocknet, v/obei man 1oS6 g (3~Plienylpropyl)-tr(phenylphosphoni'uinbromid vom Schmelzpunkt 21 o,5-211,[5⁰C erhält.

b. Mne Suspension von 314 g (3-Elienylpropyl)«-triphenylphosphoniunbromid in 3 1 Benaol v/ird boi Raumtemperatur (25°G) unter Stielest ο f.x' gerührt, dann werden 4-oo ml 1, 6m-B\ityllithium in Hexan im Verlauf von 2o Kinuten zugesetzt. Uas Gemisch wird 3o Kinuten auf 35 G erwärmt, dann auf -15 C abgekühlt und im Verlauf von 3o I-iinuten mit einer Lösung aus 1oo g x.ndo-bicyclo/*~;>.1 .£7lⁱexan-3-ol-6-carboxaldehyd-3-tetrahydropyranyläther in 2oo ml Benzol versetzt. Dieses Gemisch v/ird

2 1/2 stunden auf 7o G erwärmt, abgekühlt und filtriert.

Das Filtrat v/ird 3 x mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 17o g rohen indo-6-(eis-4-phenyl-1-butenyl)»-bieyclo/~3.1 .o7hexan-3~ol-o-tetrahydropyranyläther erhält.

Line lösung von 34o g (2 Ansät se) dieses rohen 'üetrahydropyranyläthers und 2o g Oxalsäure in 36oo ml Ket-janol v/ird

3 1/2 Stunden am iiückfluß gekocht. Dann wird das Gemisch abgekühlt, das Methanol wird bei vermindertem Druck abdestilliert,

209839/122 5

BAD ORIOiNAL

Der 'Rückstand wird mit 'hethylenchlorid vormischt, die Kethylenchloridlösung wird, mit wässriger Hatriumbicarbonatlösung gewaschen, über natriumsulfat-getrocknet und eingedampft, wobei man 272 g ündo-6-(cis-4-phenyl-1~butenyl)~bieyclo/~"5.1 .£7-hexan~5-ol erhält.

"oiV 257 l

Line Lösung von S5 g aes "obigeiVin 257o ml Aceton wird auf -5 G abgekühlt, dann werden I6o ml Jones-Jieagens (mit den Mengen 42 g Chromsäureanhydrid, 12o ml Wasser und 54 ml konzentrierte Schwefelsäure) unter Kühlen auf -5 C im Verlauf von 5o Minuten zugesetzt. Das Gemisch wird dann noch 1o Kinuten stehen gelassen, danach v/erden 1oo ml Isopropylalkohol zugegeben und man schüttelt 5 Minuten. Dann wird das Gemisch mit 6 1 Wasser verdünnt und mehrmals mit Kethylenchiorid extrahiert. Die organischen Phasen werden mit verdünnter Salzsäure, 'Wasser, verdünnter wässriger Katriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann über natriumsulfat getrocknet, vereinigt und eingedampft, wobei man 85 g rohes Lndo-6-(cis-4-phenyl-1-butenyl)-bicyclo/~5.1»ojhexan-5-on erhält.

162 g des rohen x)ndo-6-(cis-4-phenyl-1-butenyl)-bicyclo/~5.1.0,7-hexan-5-ons (2 Ansätze) werden in isomeren Hexanen (Skellysolve B) gelöst und an 5 kg mit Skellysolve B gepacktem Silikagel chromatographiert, v/obei nacheinander mit 111 Skellysolve U, 62 1 2,5$ Äthylacetat in Skellysolve B und 52 1 5>3 Äthylacetat in Skellysolve B eluiert wird. Die letzten 8 1 des Eluats mit 2_t5^ Äthylacetat in Skellysolve B und die 52 1 mit 5/« Äthylacetat in Skellysolve B werden vereinigt und eingedampft und ergeben 75,8 g i)ndo-6-(cis-4-phenyl-1-butenyl)-bicyclo/~5.1 .£7hexan-5-on XXXYI, Ili-Absorption bei 5ooo, 175o, 161o, ΐ5οο, 1455, 14o5, 1265, 115o, 778, 75Ό und 7o2 cm"¹, NMii-Peaks bei 7,18 (Singulett) und 4,75-6,0 (breites Multiplett)8

209839/1225

Präparat 5 ?i_Jndo~6-(cis-5-püenyl-1-pt:iitenyl)-bieyclo/"~;i.1 .£7-

(formel TjJLYIi G = -(CH₂)--/ \\ ; K_r und ii. Wasserstoff, ^

= end ο).

a. !«ine Lösung von 145 g 4-inenyl-1-bronibutan und 179 £ 'iriphenylphosphin in 35o ml ϊοΐιχοί wird unter Stickstoff Stunden am loickfluß gekocht. Das Geinisca wird dann lang earn abgekühlt und mit Äther versetzt, v/obai tean einen niederschlag axis (4— P^henylbutyl)-tr.iphenylphosphoniumbromid einhält, der sorgfältig mit Bensol/iither gewaschen und 18 btd. bei 5ο G und vermindertem !Druck getrocknet v/ird. Dabei erhält man 268 g (4-lhenylbutyl)-triiJheriylpiiospiioniuml)romid vom Schmelzpunkt 159-14o C.

b. i.ine ü\ispension von 242 g (4-!henyl'biityl)-triphon3^rlphos~ phoniumbromid in 2,3 1 trockenen Benzols von 25 C v/ird unter -Rühren in Verlauf von 15 Hinuten mit ":>oo ml 1,6-m-Lutyllithium .in Hexan versetzt, wan rührt das Gemisch 1 Stunde lang bei 3o°C, dann v/ird auf 1o°G abgekühlt und eine Lösung von 75 g

pyranylather in 2oo ml Benzol im Verlauf von 15 Minuten zugegeben. Las Gemisch wird 3 Stunden auf 65 bis 7o°G erwärmt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat v/ird mit !fässer und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 117 g rohen i;ndo-6-(cis-5-phenyl-1-pentenyl)-bicyclo/~3.1 .£7-hexan-3-öl-tetrahydropyranyläbher erhält, der im Dürmschichtenchromatogramm auf siükagelplatten unter Entwicklung mit 2o^ Äthylacetat in Gyclohexan einen einzigen I'leck vom R_f-V/ert o,75 ergibt.

209839/1225 _BAD obiginal

- 423 -

Losung von 117 g dieses rohen inäo-5-(eiß-5~plienyl--1-·- nJrI)-hicyclop 3· 1 «_o7ae:':a2i-3-ol—tGtranycb:-opyranylätherij und 6 g Oxalsäure in 25oo ml kethanol wird 2 1/2 Stunden am inickfluE gekocht. Dann wird das !-!ethanol "bei vermindertem Druck abdestilliert und der i-olckstand wird mit Wasser verdünnt und mit Kethylencyilorifi extrahiert, Die l-Ietiiylenchloridextrakte v;erden vereinigt, rait wässriger 23atriurabiearbonat~ lösung und gesättigter Eatriumchloridlosung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und "bei vereindertem Druck eingeengt, wobei man 95,7 £ rohes Undo-6-{cis-5-phenyl-1-pentenvl)-■bicyclo_/"5.1 .£7hexan-5-ol erliält. Das gesamte kohprodukt ν.'ίϊ'α an 1,5 kg mit bkellysolve Ü gepaclttem bilikagel chromatographiert, v.^roboj unter Auffangen von 6oo ml-i'raktionen nacheinan der i.iit 5 1 Skellysolve B, 4 1 2,5'/-, 6 1 5;>_t 3 1 7,5^, 12 1o;J, 8 1 15'>, 1o 1 2o;i vaiä 1o 1 Joyb Äthylacetat in SkellysoIyc B cluiert vird. Die letzte li'raktion mit 1o'p Äthylacetat in ükellysolve B, sämtliche Fraktionen mit 15 und 2o> Äthylacetat in ;j]-:e lly solve S und die ersten drei Fraktionen mit 3o;'< Äthylccetat in bkellysolve B werden vereinigt und eingedampft und ergeben 6o,5 g gereinigtes iindo-6-(eis-5-phenyl-1-pentenyl) -M cyclo/f 3.1. o/hexsn-3-Gl·

Line Lösung von 6o,5 g des gei^einigten Alkohols in I6oo ml Aceton v/ird auf -1o G abgekühlt, dann werden 1o3 ml Jones-Keagens sugetrojDft. riach beendeter Zugabe wird das Gemisch 1o L'inuten bei ü°C gerührt, dann \/erden 65 ml Isopropylalkohol zugesetzt. Anschließend värd das Gemisch in 8 1 V/asser gegossen und mehrmals mit Methylenehlorid extrahiert. Die hethylenchloi^idextrakte v/erden vereinigt, mit verdünnter Salzsäure, wässriger iistriuabicarbonatlösung und gesättigter Ratriuiachloridiösung gewaschen, über Hatriumsulfat getrocknet

/man und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei 56 g rohes Lndo-6-(cis-5-phenyl-1-pentenyl)-bieyelo/ 3.1.£7hexan-3-on erhält. Das rohe Keton v/ird in Skellysolve B auf ge schlämmt

209839/1225

und an 23oo g mit Skellysolve B gepacktem Si.Ii'kai.·el chrouatograplxiert, v/o bei unter Auffangen von 625 ml-Fraktionen nacheinander mit 6 1 8 kelly solve B, 16 1 2,5;- Ätaylacetat in Stekllysolve B und dann unter Graciienten-Lluierung mit 5 2,5v> und 5 1 5^£/> ithylacetat in ükellysolve B und schließlich mit 16 1 5/- Äthylacetat in Skellysolve B oluiert wird. ■iJie letzten Fraktionen der Gradienten-'Uluate und die ersten 19 l^!'rakt.iorien mit 5;> Äthylacetat in i; Ice lly solve 'b werden eingeengt und ergeben 23,6 g j.-ndo-6-(cis-5-phenyl-1-pcnto:.:iyl)-bicyclo/"3.1.£7hexan~5-on XXXVl, IR-Absorption bei 298o, 1745, 16oo, 149o, 145o, 126o, 1145, 77o, 75o und 7o2 cm"¹, Kl-m-Peaks bei 7,17 (Singulett), 6,o~5,4 (hultiplett) und 5,?.-, 4,7 (breiten Hultiplett) S·

Präparat 6 j.-;ndo-6-(1,2-dihydroxy-4-phenylbutyl)-bicyclo- ^/~*5 ₁ 1 _f ojhe scan- 3 - on-ac e t oni d /—^ (Formel XXIX: G = -(CHo)₀-V / 5 R« ™&

Wasserstoff, ' ^>

Κ_ΛΛ und H₁₉ = Methyl, /~> = endo).

a. Zu einer Lösung von 1o,o g L·ndo-6-(cis-4-phenyl-1-butenyl)· bicyclo/~3.1 .£7¹-¹-exan-3Ton (siehe Präparat 4) in etwa 1oo ml Tetrahydrofuran wird unter mihren eine Lösung von 1o,o g Kaliuiiichlorat und o,65 g Osmiumtetroxyd in 25o ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wird bei 5o C 5 Stunden lang kräftig gerührt, dann wird das abgekühlte Gemisch bei vermindertem 'Druck eingeengt. Der Rückstand wird mehrmals mit Kethylenchlorid extrahiert, die ¥ vereinigten Extrakte werden getrocknet und zu einem öl eingeengt. Dieses wird an etv/a 1ooo g Öilikagel chromatographiert, wobei nacheinander mit 3 1 1o£> Äthylacetat in iakellysolve B, 5 1 25>= Äthylacetat in Skellysolve B und dann mit 5o'/o Äthylacetat in ßkellysolve B eluiert wird unter Auffangen von 5oo ml-iluatfraktionen.

209839/1225

220999p

Die Fraktionen 13-19 (5o^ Äthvlacetat) v/erden vereinigt und

/man zur Trockene eingedampft, wobei oas ündo~6-(1, 2-dihydroxy-4-phenyltutyl)--bicyclo/"^.1 *oJhexza\.-'5-<m XLIV erhält.

b. j-jine lösung -von etwa 8,ο g der Dihydroxy-Verbindung XIIV und 7oo mg Kaliuiiibi sulfat in 14o ml Aceton wird bei 25°C 64 Stunden lang gerührt, Dann v/erden 71 ο mg Natriiuncarbonatmonohydrat angegeben, das Gemisch wird noch 1o Minuten gerührt. Das Aceton wird bei vermindertem Druck abgedampft, dann wird wasser zugesetzt. Die wässrige Lösung wird mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte werden vereinigt, mit viasser "gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man etwa 9,3 g eines üls erhält. Dieses' wird an 4oo g Silikagel chroms-tograpliiert, wobei mit 2 1 1o$ Äthylacetat in Skellysolve B und da,nn mit 4 1 15/» iithylacetat in Skellysolve B eluiert wird. Die L-luate mit 15>^ Äthylacetat werden eingedampft und ergeben 7,4 g imdo-6-(1,2-dihydroxy-4~phe'nylbutyl)-bicyclo-

XXIX.

Präparat 7 Methy.l-9-brom-3-oxa-3,7-inter-ra~phenylen-4,5 ,· 6-trihor-7-noninoat

(Formel XLVII: C.H₀ .und C H- = Valenzbindungen

J^-J P '-P in meta-Steilung, C EL = Methylen, Hai = Brom,

R₂ = V/asserstoff, R,_Q = Methyl).

a. Zu einer kalten Lösung von 13,4 g m-Vinylanisol in 4o ml Diäthyläther v/ird-unter Rühren langsam eine Lösung von 15,9 g Brom in 6o ml Diäthyläther zugegeben. Zur Umwandlung des Produkts m-(1,2-Dibromäthyl)-anisol in m-Methoxyphenylacetylen durch Halogenwasserstoffabspaltung (siehe Ϊ.Η. Vaughn, J. Am. Chem. S.OC. 56, 2o64, 1934) v/ird direkt diese ätherische Lösung eingesetzt. Die obige Lösung wird unter kräftigem •Rühren langsam zu einem Gemisch von aus 4,6 g Natrium herge-

209839/1225

BAD ORIGINAL

stelltem Uatriuraamid in etwa 2oo ml flunsigori AmmoaxruzB t.ugegeben. Ix'ach beende tor Umsetzung viirc'L ei a?; .-.oaktiouoVolruuen rxvS. etwa die üälftc vermindert, dann wird ein gleiches Volumen Was Si-r vorsichtig zugesetzt. Die das l^:roo.ukt enthaltende Phase wird abgetrennt, mit verdünnter balztJclure geu?schon, getrocknet und destilliert.

b. ?λι einer Lösung der gemäß ii'eil a erhaltenen iCeti'oxvverbir!-· dung in 2^o ml Hethylenchlorid, die unter Stickstoff bei u°0 gehalten wird, wird im Verlauf von etv/a 1 utunde unter kräftigem iuihren eine Lösung; von etv/a 15 ml iiortribromid in 2oo ml Hethylenchlorid zugetropft, k'an kühlt unter itührcn noch 1 Stunde. Sobald die Uiasetaung "beendet ist, v/ie durch das '.üimnschichtonchromatogranim feststellbar, gibt i:ian vorsichtig eine wässrige iiatriusicarbonatlosung zu, um das Gemisch au neutralisieren, kann v/ird die Lösung mit festen MatriuiTichlorid gesättigt, die organische "Phase v/ird abgetrennt und später mit weiterem i.thylacetat, das beim 'waschen der v/äs sr igen Phase erhalten worden ist, vereinigt. Die organischen Lösungen v/erden iait gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man das acetylenische Phenol erhält.

c. Zu 11,8 g des gemäß Stufe "b erhaltenen acetylenischen Phenols wird allmählich eine Katriumäthylatlösung (aus Natrium und absolutem ilthanol hergestellt) zugegeben. Dann erfolgt der Zusatz von 8,ο g Athylenchlorhydrin in kleinen Portionen. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch etwa 1 ütd. oder bis zur beendeten Umsetzung am üückfluß gekocht, dann heiß filtriert. Vereinigte Filtrate und Äthanol-yaschlösungen v/erden vom Alkohol befreit, dann v/ird das Produkt bei vermindertem Druck destilliert.

209839/1225

BAD ORIGINAL

Zu 16,2 £ des so crhalte.uen Hydroxyäthyläthers, · der auf 1^ bis 2o 0 gekühlt wird, v/erGen 2o ml Dihyöropyr&n und 1oo ml Ii-•äthyläther und unter führen 1 ial nit Chlorwasserstoff gesättigt er v/assserfreier üiätny lather zugegeben. Kach dem Ahklingen der exothermen lie&ktion v/ira das Gemisch 15 Stunden bei 2!> 0 gehalten, dann mit wässriger Eatriuiubicarbonatlösimg und v.asscr gewaschen vxiü. bei vermindertem Druck eingeengt, wobei L.an den IVürahydropyranyläther erhält.

d. und e. Zu eiiicr Lösung von log des so erhaltenen Tetrahydropyraiiyläthers in loo ral v/asserireiem 'i'etrahydrofuran v/ird" in ArgOiiatmospiir.re bei -7&°C die äquivalente i-ienge n.-^utyllitliivini in Hezan istigeset&rb. I'ie reciiltierenae !uöstmg v/ird bei -7ö 0 noch 3o Minuten gerührt. i;;ine üuspenjjion cius trockenem 1 araforiiialdehyd (2 äquivalente) in wasserfreiem Tetrahydrofuran v.'irü zugegeben, da.nn \/ird das G-emisch ±in Verlauf von Io Minuten auf Jvauutemperatur erwärmt. Wan rührt noch 1 Stande, dann v/ird das Gemisch, in gesättigte Katriuinchloridlösung gegossen, anschließend vird mit ilther extrahiert und der extrakt v/ird getrocknet, wobei man die Hyaroxyverbindung erhält.

f. Die Hydroxyverbindimg gemäß Stufe e vird in die Bromverbinduii£ überführt, inden man zunächst durch Umsetzung mit 4 ml fcethansulfonylchlorid in 8o ml Pyridin bei -2o°C das Hesylderivat herstellt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei -2o°C gerührt, dann unter iiühren in ein Gemisch aus 3oo ml 3n-Salzsäure und 5oo inl liiswasser gegossen. Das letztere Gemisch wird mit L'iäthyläther extrahiert, der Extrakt v/ird mit kalter Iii-Salasäure und gesättigter Katriumchloridlösung gev/aschen, getroclcnot und eingeengt, isu einer Lösung des Rückstands (Kesylderivat) in 1oo ml trockenen Acetons werden 5 g Lithiumbromid zugegeben und das Gemisch v/ird unter Kochen am Rückfluß 1 Stunde lang gerührt, dann 15 Stunden bei 25°C stehen

209839/1225 _BAD

gelassen, !»aim -wird das Aceton "bei verhindertere Druck abgedampft und der .Rückstand wird mit Diathyläthcrr extrahiert. Der Extrakt wird irdt wasser und gesättigter Natriumchlorid.-lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der !Rückstand wird an Silikagel chromatograpiiiert, wobei mit 1o';i Äthylacetat in ^kellj^solve B eluiert wird. Me gemäß Düimscbichtencliromatograiiim das !Produkt ent hai t end ca Pr alct ionen v/erden vereinigt uii.ü eingedanpft und ergeben das Zwischenprodukt der i'oi'iüel LIlI.

g. Das Produkt der Stufe f wird wie folgt in die entsprechende Carbonsäure und deren Kethylester überführt: die Tetrahydropyranyloxygruppe wird durch eine Hydroxylgruppe ersetzt, indem man das Produkt gemäß Teil f mit einem Gemisch aus iiBsigsäure, V/asser und l'etrahydi-ofuran (2o:1o:3) bei 4o C 2 stunden in Berührung bringt, woi-auf die Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt v/erden.

Das obige, substitviierte Glycol wird dann in Acetonlösung zur Säure oxydiert, v/obei man mit einem geringen Überschuß an Jones-i-Leagens (21 g Chromsäureanhydrid, 6o ml Wasser, 17 ml konzentrierte Schwefelsäure) arbeitet und kühlt, um eine Temperatur von -5 bis O⁰C aufrecht zuerhalten. Nach etwa Go Ilinuten wird Isopropylalkohol zugegeben, das Gemisch wird 1o I-linuten gerülirt und dann in Lisv/asser gegossen. Die Säure wird durch Extraktion mit Chloroform isoliert, der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt.

Die so erhaltene Säure wird dann durch Umsetzung mit Diazomethan in Diäthylather bei etwa 1o bis 25°C, unter anschließendem Eindampfen zwecks Erzielung der Titelverbindung XLVII, in den Kethylester überführt.

209839/1225

Wiederholt man das Verfahren gemäß Präparat 7, jedoch unter üroatis dec m-Vinylanisols durchhethyl~(o-, in- oder p-)vinylbenzylclther, go erhält man die Verbindungen Kethyl-9-brom-5-oxa~4,7-inter~o-phenylen-5,6-dinor-7-noninoat, Hethyl-1 o-broin-3~oxa-4,8-inter-m-phenylen~5,6,7~triiior~o-decino&t und Methyl-11 -brom-3~oxa-4,9-inter-p-phenylen~5,6,7,8-tetre.nor-3~undecinoat.

Präparat 8 Methyl-9~brom-3-oxa-3»7-inter-m-phenylen-4,'b, 6- - -. trinor-cis-7-nonenoat

(Formel XLVlII: C.H₀. und C E~ = Valenzbindungen in meta~oteilung. C H_n = Hefijylen, Hai = Brom, IU = Vvasserstoff, H. = Methyl).

iiine Lösung von 2,ο g 9-Brom-3~oxa-3,7-inter-ß-phenylen-4»5,6-trinor-7-noninoat (siehe Präparat 7) in 1o ml Pyridin v/ird in Gegen'wart eines Ka.talysators aus 5'A Palladiüia/Bariuiüsulfat (15o rag) bei 25 G und einer Atmosphäre Druck hydriert.· JDas resultierende Gemisch v/ird filtriert und das iiltrat v/ird auf et\ifa 1/3 des Ausgangsvolumens eingeengt. Dann werden.4 Volumenteile Athyiacetat zugesetzt, restliches Ivridin v;ird durch Zugabe von Lis und 1n-Salzsäure entfernt. Me Äthylacetatphase v/ird abgetrennt, nacheinander mit 1n-halzsäure und gesättigter Hatriumchloridlösung gev/aschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand v/ird an 25o g Silikagel chromatographiert, das vorgängig auf pH 4 sauer gewaschen worden war (öilicar CG,, Seilchengröße o,15-o,q7 mia, Hersteller Mallincrodt Co.), wobei mit 3 1 25-75)* Jith3'-laceta.t-Ske].lysol\'e B-Gradient unter Auffangen von 1oo ml-l^?re.ktionen eluiert v/ird. iiie gemäß iuünnschichtenchroiuatogi'aiüm das gewünschte Produkt frei von .Ausgangsiuaterial enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und bei vermindertem !Druck eingeengt, wobei man die gewünschte 'rite!verbindung der i'Ormel XLVIII mit dem

209839/1225

- 13ο -

c i f.; - C H - C ί i - it e s t e r fr ä 11.

Wiederholt r.ian das Verfahren von I-räparat 8, jedoch unter Lraatζ des l-je thyl-S-brοκ-3-oxa-'^, 7-inter~ir.~pheriyleii-4,5, 6rtrinor-7-noninoats durch Kethyl~9-brora~>-oxa~4·, 7~inter-ophenylen-5,6-äinor-7-noninoai;, Kethy 1-1 ο~οϊ·οι,;-3-ο.\χ.~4,G-iirter-nx-pheiiyleri-5, 6,7-trinor-8-decinoat oder i-'ethyl-11-brou~;>-oxa-4, S-inter-p-plienylen-ii ,6,7, S-tetranor-SJ-unaccinoat, so erhält nan die entsprechenden VerMiultm^en. XLVJll, worin die Aeetylengriipx>e durch, den ciß-O/i--CH-!;eßt er se tut ist.

Präparat 9 i-.ethyl-9-T>ro:ü-3-oxa-3,7-inter-m-phenylen-4,5, C-trinor-trc-.riS-7-nonenos-t (l'orniel XLIX: C^H₂- und C Hp = Valenahindunge/j in meta-Steilung, C„Hp = I-iethylen, hai = Brom, Rp = Wasserstoff, it. = Methyl).

üine Losung von 1,o g der Verbindung

(Präparat 7, Stufe e) in 2o ml i'etrahydrofuran wird auf -1o°C abgekühlt. Liese Lösung wird zu einer frisch zubereiteten Lösung von Lithiumalurainiumhydrid (11o>j der 'Theorie) in Tetrahydroiui'an zubegeben.-Das Keaktionsgemisch wird 16 Std. bei 25°C gerührt, dann werden 2o ml Vasser zugegeben und die resultierende Lösung v/ird mit 1n-üal2saure angesäuert und mit irbhylacetat exti-ahiert. Der Extrakt \/ird nacheinandf--r mit wässriger Katriuiübicarbonatlcsung und gesättigter Katriurnchloridlösung gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an Lilikagel chromatographiert, wobei mit einem 25-75/j iithylacetat-okellysolA^e L-

209839/1225

• BAD ORIGINAL

Grau lenken eluiert und die gerailß I)ürmscli;iehtencjiromato£rai;im ürs ^ev/ünschte Produkt entJmlteHueii Pral-rfcionen. vereinigt v/erden, idcee Fraktionen werden hei verEinderteia Jüruefc vom Lösung&inittel "befrei"!;, Λνοΐίθΐ jr-zm das Iroüukt ß.ei? 'Foxmtu.

ei-Jiält.

c]i ex'hü.11. wan. nach der Yorsehrifi; der Stufen f "bis g von rräparat 7, die gev/ünschte Titel-verMndung XLIX mit dem trans-Oii

"v.'icderholt is?.n das Verfahren von Präparat 9, "V¹ ßrvfciiuuiig einer entfaprechenöen Verbindung, in v/elehsr der d-urcli die i'etrahydx-opyranylgruppe terminierte liest in ortlio- oder para-otelliing gebunden ist, so erhält man die entsprechenden ProduLte der iJOrrael XiIX, in denen die Acetylen^ruppe durch den trans-CH=CIi-Jiest ersetzt ist.

Beispiel 1 Lethyl-T-^endo-o-Ci-heptenyl-^-oxoMcyelo-j/^.i >o hex-2oc -yl7-3-oxa-3,7-inter~m-plienylen-4,5,6-trinor-heptanoat

(Formel XXXVII, Schema ü: G = n-Pentyl', K₂, Pw und R- = V/asserstoff, il.. = liethj^l, . ■ 0-

Z= J' M = ÖL und endo).

A. Line Lösung von 5,ο g ^ndo-6-(i-heptenyl)-3-(i-pyrrolidyl)-

209839/1225

BAD 0RK2JNAU

1209990

.1.oJhex-Z-en (Präparat 1) und 4,4 β Hetbyl-ra-(chlorine t}iyl)-nhenoxyace tat (Präparat 2) in βο ml wird in StickstoffatmoF.phäre "bei etwa 25 C 2 -Tage gerührt und dann 7 Stunden am Rückfluß gekocht. !Dann wird das Reaktionegemisch mit Uasser versetzt, auf einem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und mit Äther extrahiert. Der Lxtraict wird nacheinander mit verdünnter (etwa 5'piger) Salzsäure., dann mit gesättigter llatriumchloridlöscng gewaschen, getrocknet .und eingeengt. -Der Rückstand v/ird an 7oo g Silikagel, das mit 2o$ Äther-Skellysolve B-Gemisch vorbereitet worden war, chromatographiert, wobei mit 1,5 1 2o;j iither-Skellysolve B, 1,5 1 25$ iither-ükellysolve B und 1_}5 50/J Äther-Skellyßolve B unter Auffangen von 1oo ml-i'raktionen eluiert v/ird. Die Fraktionen 25 his 31 enthalten die gewünschte iitclverbiiidung XXXVII (1,7 g).

B. Zweites Verfahren: xdne Lösung von 9»ο g Kalium-tert,-butjriat in 5oo rnl mit Stickstoff durchspülten Tetrahydrofuran wird im Verlauf von 45 Kinuten unter Kühren zu einer Lösung von 1o,o g x.-ndo-6-(1-heptenyl)-bicyclo_-£"~3.1 .£7hexan~ 3-on XaXVI (s. Beisp. 9 der DOS 1 937 912) und 13 g hethyl~rii-(chloridethyl)-phenoxyacetat (s. Präparat 2) in 25o ml Tetrahydrofuran-in Stickstoffatmosphäre bei 25°C zugetropft. Das resultierende Gemisch wird auf einmal mit 12o ml 5/Jic^er Salzsäure angesäuert und dann bei vermindertem Druck und Temperaturen unterhalb 4o C von der Hauptmenge des Tetrahydrofurans befreit. Dem rückstand v/erden 4oo ml Wasser zugegeben und das Gemisch wird 3 x Kit je 4oo ml Athylacetat extrahiert. Die vereinigten Lxtrakte werden nacheinander mit wässriger llatriumthioeulfatlösung und gesättigter wässriger Katriuinchloridlösung gev/aschen, getz*ockno;t und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an 4 kg mit 20;» Ather-Skellysolve. B gepacktem Silikagel chroma-

209839/1225

tograpliiert, wobei mit J'ither-Skelly solve B-Gemischen-mit. einem i-thergeha.lt von 2o "bis '')o)> eluiert wird. Die gemäß jJünnschichterichromatograjr.rn. das gewünschte Alkylierungsprodukt enthaltenden Fraktionen v/erden vereinigt, wobei man das gewünschte alkylierte Olefin XäXVII erhält.

Wiederholt man das Verfahren von 'iJeispiel 1 Teil B, jedoch unter Ersatz des Lndo-o-O-heptenylJ-bicyclo/"^. 1 .o7hexan--3-ons XXXVI (Schema E) durch entsprechende Bicyclo-olefine, die durch Umsetzung des 3-Tetra,hydropyranyläthers des i)ndo-'bicyclo₍^_i""3.1 .27he>:an-3~ol-6-carboxaldehyds mit quaternären Biosphoniumhalogeniden (siehe DOS 1 937 912) aus 1-Brombutan, 1-Chlorpentan, 1-Bromheptan und 1-Chloroctan gebildet v/erden, so erhält man die entsprechenden alkylierten Olefine XXXVII, worin G ein geradkettiger Alkylrest mit 3, 4, 6 bzw. 7 Kohlenstoffatomen ist.

ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil B, jedoch unter Verwendung von Bicyclo-olefinen XXXVl, die mit i-Brom-2-fluorbutan, i-Chlor-2-fluor-pentan, 1-Brom-2-fluorhexan, 1-J3rorn-2-fluorheptan und i-Ghlor-2-fluoroctan gebildet worden waren, ; . " die entsprechenden alkylierten Olefine XXXVII, worin G ein geradkettiger Alkylrest mit 3 bis Kohlenstoffatomen und einem Pluorsubstituenten.in 1-Stellung ist.

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil B unter Verwendung von Bicyclo-olefinen XXXVI, die mit primären Brorniuen der i'ormel X-(OHp), -CHpBr gebildet worden sind, worin b die Zahl 1, 2, 3 oder 4 und X den Isobutyl-, tert,-Butyl-, 3,3-JJifluorbutyl-, 4,4-Uifluorbutyl-, 4,4,4-Trifluorbutyl- oder 3,3,4,4,4-i'entafluorbutylrest darstellen, die entsprechenden Produkte XaXVII, die anstelle des 1-'iLeptenylrestß einen ^eot der !''"orrnel X-(CHp),-OH=Ou- besitzen.

2 0 9 8 3 9/1225 _ßA0

Weiterhin erliu.lt man nach dem Verfahren von Beispiel 1, i'eil B "bei Verwend\mg bicyclißcher Olefine XaXv⁷I, die lait primären Ei'omiden der· Formel GiI--(CH₉) -Clip.. R₀₀-CH₀Br gebildet worden sind, worin e die Zahl 2, 5 oder 4 und R₂₁ und R₂₂ Kethy 1 oder Äthyl bedeuten, z.B. mit den Verbinüuii^Gn Cn₅-(OH₂)₂-C(C₂Ii₅)₂-CH₂Sr, CH₅-(Cn₂)₅-Ciii(CÜ₅)-Cji₂-Er, CH₇-(OH₂),,.-OH(C₂H₅)-CH₂-Cl, CII₇-(CH₂)₅~O (OiL,)₂-Cii₂-Er und 0iU-(CH₂)_v-C(CH,,)(C₂H_f.)-C'II₂-Br, die entspreeilenden alleyIicrten Olefine XXXVII, worin G ein in 1-stellung durch 1-lethyl oder iithyl mono- oder diaubstitu^ierter liest ist.

Weiterhin erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 1, •i'eil ±5, jedoch unter Verwendung von Sieyclo-olofincn XXXVi, die mit (X-Bromtoluol, (2-Brornäthyl)-benzol, (5-Cnlorpentyl)-bensol, (6-Bromhexyl)-benzol oder (7-Jodheptyl)-benzol, (1-Chloräthyl)-benzol, (1-Brompropyl)-benzol, (2-Brorapropyl)-benzol, (3-Ohlorpentyl)-benzol, (4-I-rorapentyl) benzol, (6-Bromnonyl)-benzol oder (7-Bromnonyl)-benzol, 1 -Brom-2-phenylpropan, 1 -Brora^-methyl^-phenyl propan, 1 -Chlor-2-äthyl-3-i)henyl propan, 1 -BroIri-2-πlethyl-4-phenylbutan oder 1-Brom-2,2-dimethyl-5-phenylpentan, O( -Broin-m-xylol, ot-Chlor-p-äthyltoluol, oi-Brom-p-chlortoluol, C>(' -Chlor- öl, Ol, ol-trifluor-ru-xylol, 1-(2-£roniäthyl)-4-fluorbenzol, 1-(5-Brompentyl)-2-chlorbenzol, 4-(3-Jodpropyl)-1,2-üiraethoxybenzol oder 1-(3-Broraliexyl)-2,4,6-trimethylbenzol; (2-LOaM-^uOrStIIyI)-benzol, (2-Brom-1-fluorpropyl)-benzol, (2-Chlor-1-fluor-1-methylpropyl)-benzol, (5-Brou-4-fluorpentyl)-benzol, (7-Jod-6-fluorpentyl)-benzol, (4-trom--3, difluorbutyl)-bencol oder (6-Brom-5,5-aifluorhcx2v^rl)-benzol gebildet worden sind, die entsprechenden alkyliei'tcn Olefine XXXVlI, worin G ein liest der I'oriael

209839/1225

BAD ORIGINAL

- 155 -

ist, einschließlich solcher Verbindungen, bei denen V+ü-n-k durch 1 oder 2 Fluoratome substituiert ist*

Au;3erdem erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil B, jedoch unter Verwendung von Bicyclo-olefinen XXXVI, die mit sekundären Brorniden der Formel R₇

G-CH-Br gebildet worden

sind, in welcher G die obige Bedeutung besitzt und R_v einen Alkylrest darstellt, die entsprechenden alkylierten Olefine, die anstelle des 1-Heptenylrests einen Rest der Formel G-C-^CII- besitzen.

Ferner erhült nan nach dem Verfahren von Beispiel 1, Teil B unter Verwendung von Bicyclo-olefinen XXXVI, die_öaus Bicyclo/7"5.1.oJhexan-Ausgangsmaterialien mit R^-O- anstelle von O

Il

H-O- gebildet worden sind, die entsprechenden alkylierten Olefine XXXVI, die anstel3.e des 1-ileptenylrests einen Rest der Formel R.

Cr-H..-CH-C- auf we i s en.
5 11.

Ferner erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 1B unter Verwendung von Bicyclo-olefinen XXXVI, die aus Bicyclo/";). 1 .£7 hexan-Ausgangsmaterialien mit 0 0

» Il

R,-C- anstelle von H-C- R~ 4 _t3

und primären oder sekundären Broniden der ⁱ⁽ormel G-CH-Br gebildet worden sind, die alkylierten Olefine XXXVII entsprechend dem Irodukt von Beispiel 1B, die anstelle des 1-iieptenylrests einen icest der Formel R^R/

ι ■> ι τ G-C=C- besitzen.

Weiterhin erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 1B bei Verwendung größerer Kengen Kalium-tert.-butylat (16 g) und 8-stündiger Reaktionszeit bei 25 C vox" Zusatz der SaIs-

209839/122B

BAD ORIGINAL

säure ein Produkt, das wesentliche Mengen an beiden Isoneron, nümlich dcui 2cx -Yl-lsonier und den entsprechenden 2ß~yi--isor>er aufweist» .Diese Isoiaeren können v.'ie oben beschrieben durch ßilikagel-chroii.ato^raphie getrennt werden.

Außercicj-u erhält L;an nach dem Verfahren von Beispiel 1j< bei YQTXienc.ur.z der iJxo-bicyclo-olefine X/>.XVI anstelle der ^ndo-Verbindungen die entsprechenden alkylierten Olefine XXXVII.

em erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 1B bei Lreatζ des Alkylierungsmittels .-.ethyl-m-(chlorinethyl)-phenoxyacetat durch Lethy 1-3-/~m- (chlormethyl) -phenox^;7-propionat_; I'iethyl-9-broia->-oxa-3,7-inter-rn-phen3^rlen-4,5, (■'>-trinor-7-noninoat und I-Jethyl-1 o~broi:i-3-oxa~4,8-inter~inpiien3^rlen-i5,G,7-trinor-8-decinoat die o<- und ß-exo- und endo allcylierten Olefine XXXVIl entsprechend dem Produkt von Beispiel Xö, die anstelle des Kests -CKp-CgH,-OCH₂CuUOK₇ üie iieote P-G=G-U₆H^-OCH₂COuCH₅ bsw. "0-0-C₆H₇J-CH₂OGn₂OOOOiI₂₁ aufweisen. Ferner erhält man nach der Vorschrift von Beispiel 13 bei Verwendung anderer lister der Formeln XLVl bis XLVlI im hahmen von ^₀* z.B. des Isopropyl-, tert,-Eutyl-, Octjrl-, Cyclohexyl-, Benzyl- oder Phenyle.sters die entsprechend en y-ster XXXVII.

'.,eiterhin erhält iran nach den Verfahren von Beispiel IB

, . .. , sämtlicher.. .... , , .... _

bei Verv.'onaun^· · KOhibmationoider oben genannten Lxcyclo olefine lü.ü und der uj-halogenierten Alkylierun^smittel XLVI oder XLVIl die entsprechenden alkylierten Olefine XXXVlI, die sich vom Produkt des Beispiels 1B sowohl in der carboxyl-teriainierten oeitenkette wie in der am Cyclopropanring gebundenen Seitenkette unterscheiden.

wiederholt man ferner das Verfahren von Beispiel 1B, jedoch unter Lrsatz des dort verwendeten Alkylierungsmittels XLVI TCH _oC00CH₇ ,

209839/1225 ^BAD original

durch ein anderes Alkylierungömittel der obige λ

Hal-Ori-fc-COOR.. , d.h. durch Alkylierunßsrr.ittel der J-¹OrneIn XLVX und XLVII, so erhellt man dieo(- und ß-hxo- und Kndo-Verbinüim^en XXXVlI mit den entsprechenden Seitenkette^.

?2 . ■ .

-UjI-JJ-CCOK₄ anstelle von -CH₀-Gi-H--UCH₀CuOCH.,. Verwendet man beispielsweise in dem Verfahren _gemäß Beispiel 1B folgende Verbindungen als Alkylierungsmittel XLVI:

ICH,

g
0-CIi₉OOOAt ' 0-(CUj)₉COOAt

-(CHg)₂COOAt (CK₀),COOAt

- Ü-CH(CH_x)CH₀CCOAt

CH₉-O(CH₉)₉COOÄt ^{2 2 2}

Η₂J₂OCH₂COOUt, I(CH₂ 0(üji₂)₂CO0Ät

JUCH₂CuOAt (CH₂) ^₁-/ , ICH(CH₃)

0(CH₉J₉C¹OOXt ICH(CH₃)-/^. ^ά ² ,

JOCH₀COOXt

UCH₂COOAt _0 (CH₂ J₇COOXt

CH₀OCH₀COOiLt

^{2 2}

t, ICH₂CSC -//^

CH₀UCH₀COOAt OCH₀COOAt

^ ^ ,ICH₀C=CCH₀-ZK ^ά

\3 ·

CH₀UCH₀CUOAt ^^ UCH₀COOAt

; ^ά ' ^ά ,ICH^CCH₂ "^ ^

, ICH₀C=CCH

X-/

ICH(CH-5)C2C.//"\\ÜCH₂C00Ät,ICti(CH_y)CSC

V/ ^J

Vz/

t7

, ICH(CH₃)C=CCH₂

HcH₂J₂COOiLt,

209839/ 1225

ICiI(CiI,-)ΰ·Ξϋ«
ICn(CH,. )C=CGH₂-^

ICH(CH_T)C^-£jv\-Cri(CH.,)0Cii(üil. )C00lrt, so erhält i;ian die IjXO- und hndo-o^- und ß-Verbindungen XXXVII, die eine carbox/l-terminierte Seitenkette entsprechend einen der obigen uJ-Jod-Alkylierungsraittel ciuiveicon. rei.spiölsweise erhalt min mit dem

ICrI ( CH₅ )CH_?//^/_V> <"
die Verbindung mit der oC- oder ß-Seitenkette

\'eiterhi:n erhält Pian naoh den Verfahren von Beispiel 1B, jedocii unter Verv/endung "beiiobiger Kombinationen raio Alkylierun^smitteln ILVI und XLVlI der Formel R₉

einschließlich, der obigen spezifischen Beispiele und beliebigen L"icyclo/""3.1 .o^Jhexan-AuSfrangsmaterialien XXXVI gemäß obigen Beispielen. die dem rrodukt von

Beispiel 1B entsprechenden Lxo- und Lndo-o(- und B-Verbindungen XXXVII, die sich vom genannten ircodukt sov/olil hinsichtlich der carboxyl-terminierten oeitenkette wie hinsichtlich der am Cyclopropanring gebundenen beitenkette unterscheiden. Auch kaioi man Alkylierungsmittel K₀

hal-Cri-Z-UOOh.

ver\-/enden, bei denen K. ein vom Athylrest verachiedener ^est ist, z.B. Lethyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Octyl, Cyclohexyl, Benzyl, K-ienyl oder β,β,β-i'richloräthyl.

209839/1225 B^AD original

Bei .c: pi el 2 i ethyl-7-/"eno o~6~(1,2-d ihyar oxyheptyl) -5-oxo- , bicyclo/*";). 1. ojhex-2CA -yjJ~3~oxa.-3,7-intei*~m-

phenyle}:-4, b, 6-triKor-heptanoat (I'Ormel 2COIVIII, Schema K: G' = n-Pentyl, und ii. = Vmceerstoff, K, = Kothyl,

" v\ r^ = (X und endo).

Zv. einer Löwn^ von 1,7 Z äl-i-^!ethyl-7~/"ei,do-6~(i~heptenyl)-3-o;:oMcyclOj/~">. 1. ο^/Ίιο%·-2oi -yl_/ -3-oxa-3 _s 7-inter-ra~p]ienylen--4}5j 6-trinor-nep'Lanca.t (siehe Beispiel 1) in 3° iüI Tetrahydro-I¹Ui¹Uu "Von f)0 G werutiü u:ater Ax-üliren 2oo mg Oöiriiuiiitetroxyd und

üixd 1,2 g Ivaliuiiichlorcat i5.nd 15 nl "»iasser zubegeben. J)aü Gemiccli v;ird 2 stunden bei 5o°C gehalten, darm abgeKtihlt-, vo;,i ^etraliydroxuran befreit, dann v/ird die v/äcsrige Phase i:iit ijethylencJvlorid extrahiert. Die organische bchicht wird Getrocknet und eingeengt, dt-r Rückstand v/ird an 2oo g bilikagel ciirona.to«raphiert. 1/abei v/ird die Säule mit 1 1 3!?, Äthj'-lacetat-Benisol und 1 1 4ο;ί kthylacetat-üenzol unter Aid/fangen von 3o ml-lTaktionen eluiert. "Me i'raktionen 26-3o enthalten ein Isomer (rascher v/andernd, v/eniger polar) der Titelverbindraig XXÄVIII (55o mg). Die Fraktionen 32-37 enthalten das andere, langsamer v/andernöe (stärker polare) Isor/.er (45o ir.g). Diese irodukte zeigen !^-Absorption bei 333u cm

wiederholt i:..an das Verfahren von !Beispiel 2, jedoch unter Verwendung ö.cs io-Isor.ieren anstelle des O(-lsomeren, so erhält man die Verbindung i-Iethyl-7-/~endo-6-(1,2-dihydroxyheptyl)-3-oxobicyclo/~3.1.£7he^-2ßphenylen-4,5,6-trinor-heptanoat.

BAD ORIGINAL

209839/1225

Fcruer ν/ο.ret-η nach dem Verfahren vor; Le ir. pie 1 2 sumtlicho exo- und ei:öo~0( - und !.--gesättigten und acetyleninchen Bieyclo/'"3.1 .oyhexfMi-eüter, die im Anschluß an Lc .it; pi el 1 erwähnt werdet!, εν. G-emischen der isomeren liinydroxyvcrbinuiavven ΧλλVII1 oxydiert.

Beispiel 3 al-5-Oxa-3₎7-inter-ia-phenylen-'1-,i3,6-trinor-.iG-Ti.-

er und al-15-ß-3-Cxa~5,7

phenylen-4, [3, G-txinor-i'G-ii. -raetliyleoter

(Formel ^HI: C }l_?c. und OK,, = Vcil

in me ta «üte llung, ü IL· - i-iethylen, G = n-Pent.yl,

H. - Ketliyl, Kp, ü_V) und H. = wasserötoff,

/sy = öl )j (bchema ώ).

Zu einer Lösung von Boo mg deε gemäß Beispiel 2 erhaltenen IpomercmreTruRcbs von dl-i:ethyl-7-/~endo--6-(i ,2-o.iüyüroxyheptyl)-3-oxoMcyclo/_""5.1 .£7hex-2c^-yl7~3-oxa-3,7-inter--mphcnylcn-4,5,6-trinor-heptanoat in 1o ml 1-yridin, die auf O C abgekühlt ist, v/erden 1,2 ml hethansulfonylchlorid zugegeben. Las .ieaktioüß£.emiseh v/ird 2 Stunden gerührt und iait 2o g Lis vereetat. L'ann v/ird das Gemisch mit Äther-kethylenchlorid (1:1) extrahiert und die organische Schicht vird nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Vasser, gesättigter v/ässriger Katritimbiearbonatlösung und gesättigter liatriumchloridlüsung gevaschen, getroclrnet und eingeengt. Der das Bis-niecylat enthaltende üückstand v/ird mit 15 ml Aceton und 1o ml 'vassdr versetiit und 8 bis 16 Stunden bei 2^⁰G gerührt. L'as Aceton v;ird im Vakuum entfernt und die aurückbleibende Lösung wird mit i-ethylenchlorid extrahiert. 33er extrakt wird getrocknet und eingeengt, der Rückstand v/ird an 1^o g Silikagel chror,.atographiert, wobei unter Auffangen von 3o ml-i'raktionen . mit 5oo ml Athylaeetat und dann mit 3/' Hethanol-^thylacetat

209839/1225

eluiort vira. JJio »'raktionen 15-24 werden, vereinigt und eingeengt und ergeben 5o mg der 15ß-PG^-*itelverMndung XIII, Pea.k iiii kassennpektrum bei 4o4» üV-Abcorption bei 216 (£= 81υο} 264 (t « 11oo), 272 (6- I6oo) und 278 (£ = 15oo) Ei/U. Die !■ reaktionen 26-35 werden ebenfalls vereinigt und. eingeengt und ergeben einen rückstand, der noehnals an 1o g Silikagel unter Verwendung des gleichen liCisungsmittelsystems und Auffangen von 1, 5ru.l~Fraktionen cliromatographiert wird«. JJie Fraktionen 22-29 v;erden vereinigt und eingeengt und ergeben 75 ing -der 'gewünschten PGL.-Titelverbiridung XIII, Peak im Lassenspektrum bei 4o4, UV-Absorption bei 216 (£ -- 77oo) 264, 272 (6= 15oo) und 278 (£= 14oo) m/U.

Nach dem Verfahren von Beispiel 3 werden ferner alle im Anschluß an Beispiel 2 genannten Lndo-152-dihydroxy-oxa-phenylen-ester XXaVIII in die entsprechenden i.ndo-1,2-dimesyloxy-oxaphenylen-ester und dann in die entsprechenden PG^-Verbindungen oder inre Isoiuei'e überfüiirt.·

Ferner werden nach dem Verfahren von Beispiel 3 sämtliche lixo-1,2-dihyäroxy-oxa-phenylen-ester XIXVIII entsprechend den obigen kndo-Verbindungen in die entsprechenden loto-1,2-dirnesyloxy-ester und dann in die entsprechenden PGL-Verbindungen oder ihre Isomeren umgewandelt.

h die obigen Verfahren erhält man nach den Stufen von" Schema üi spezielle PG/j^-Lster der ^xorraeln XIII und XV, z.B. die Lster von 5 Uxa-phenylen-PGE^-Verbindungen und 5,6-Oehydro-PG-ip-Verbindungen einschließlich der 8-Iso- und 15-lipi(ß)-Formen. Beispielsweise erhält man den dl-5,6-l)ehydro 2-oxa-3,7-inter-m-phenylen-18-phenyl-4,19_i2o-trinor-PG."6₂-methylester und dessen 15-Äpimer aus dl-Lethyl-7-/ endo-6-(cis-4-phenyl-1-butenyl)-3-oxoMcyclo/~5.1 .£7hex-2o< -yl-3-oxa-3,7-inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-7-noninoat (siehe

209839/1225

Beispiel Ιο) über oie dihydroxy- und j-ii>-.:.;:fj,yl^; ■"!>■:-.·"...i mcJiu pro;;.i!i.'t.C; r.a:uJA/, SchMia ι. nacli Beispiel 5> v::i.c äurcL l'ol-c.

r j ,-"!=■:-: /"χ nrv--· π, ι',γή

j] CC

0 Ü H Π

Weiterhin erhält man nach dem Verfahren von teispiel 3, jedoch unter ϊ-rsats des I-iethansulfonylchlorids durch ein Alksns'ulfonylchlorid oder -bromid oder durch ein Alkansulfon.sclureanhydrid, dessen Allcanrest 2 bis 5 Kühlenstolfatoiuc aufweist, aus sämtlichen Lihydroxyverbindvaigen die ent;ü}>rechencien "Bis-sulfensäureester der ^xormel XXXIX.

209839/1225

BAD ORIGINAL

Bei allen uinv/andlangen gemäß Beispiel 3 wird, der "!»onosulfon cäureester als hebimprodukt e!'halten, das κιίΐ zusätzlichem

logenicl oder Alkansulf onsäiireainhydrid umge= t^t wird unter Bildung des entsprechenden Bis-sulfonsäiire~ esters, der ebenfalls zxxr Herstellung τοπ weiterem Produkt XL eingesetzt vird.

Zveoks .Brzielung befriedigender Ausbeuten an Bis~sulfonsäure· ester soll .;-;. nicht Wa.sserstoff sein. Zwischenprodukte, bei denen K, ein Halogenäthylrest, z.B. der ß,B₅B=Srichiοräthylrest ist, sind aur Herstellung der Säureform von prostaßlaiic'iinai-tiren y,ndproüi;3:ten besonders "geeignet. Sämtliche exo- und endo-_f5\- und /3-ge sät tig ten und -ungesättigten Uxa-pheiiylen~bis(alkaiisul£onsäure)-ester v/erden in die entsprechenden C·;.:a-pilenylen-l·■(τi-VerbiIΊdungen X'L umgewandelt <>

Beispiel 4 dl-3-Oxa-3*7-inter-m-phenylen-4y — IGi¹'.-, -EietJiy!ester und dl-^-^xa-

phenylen-4,5, ö-trinor-PSP^ _R_.niethylester

(Formel XVlI: G H₉ und CJL = Yalenzbindungen

g cg ρ dp

ρ in me ta-stellung, G H_? = I-Iethylen, G- = n~l·entylp

R .j = Kethyl, T^, K^ und R. = Wasserstoff,

r^> = C^. für den carboxy 1-haltigen Teil undC^ oder ß

für die ringständige Hydroxylgruppe) (Schema A).

/aus
>jine Lösung 5oo rag dl-3-^xa-3,7-inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-JrG-iii^-raethylester (Beispiel 3), 2o ml 'l'etrahydrofuran, 2,o ml iiexamethyldisilaaan und o,15 ml Trimethylsilylchlorid v.'ird 2o Stunden bei 2[3⁰C gerührt. Das Reaktibnsgemisch wird im Vakuum eingeengt, mit Benzol versetzt, die Lösung wird wieder eingedampft und dieses Verfahren wird mehrmals wiederholt. Ler Rückstand wird in 1o ml Methanol gelöst,

209839/1225

BAD

in einem iSis-Kethanolbad gekühlt, dann werden 60 mg Natriumborhydrid in 2o ml kalten Wassers augetropft. Bas !!ethanol wird entfernt und die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid extraliiert, die Kethylenchloridlösung wird dann getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an 45 g Silikagel chromatographiert, wobei unter Auffangen von 1o ml-Fraktionen mit 7ö ml Äthylacetat und dann mit einem Gradienten von U~8?S Methanol-iithylacetat eluiert wird. Die Fraktionen 22-36 werden vereinigt und eingeengt, wobei man I00 mg der gewünBchten PGF₁₀, -Sitelverbindung XVII erhält, Peak im taassenspektrum für das !Cris-trimethylsilyl-derivat bei 622. Die Fraktionen 57-42 v/erden ebenfalls vereinigt und eingeengt und ergeben einen Poiekstand, welcher auf einer präparativen Silikagelplatte unter Verwendung von 5'/» Kethanol-Hethylenchlorid zum Eluieren chromatographiert wird. Von der Platte wird die gewünschte PGF_1ß-iDitelverbindung XVII (27 mg) gewonnen, Peak im hassenspektrum für das üris-trimethylsilylderivat bei 622.

Nach der Vorschrift von Beispiel 4 wird der dl-3-üxa-4,7-inter-o-phenylen-5»6-dinor-PGü;₁-äthyleßter (s. Beispiel 8) in den dl-3-Oxa-4,7-inter-o-phenylen-5,6-dinor-PGF₁₀, - und -PGP.g-äthylester überführt.

Ferner wird nach dem Verfahren von Beispiel 4 der dl-5,6-Dehydro-2-oxa«5,7-inter-m-phenylen-18-phenyl-4»19-2o-trinor-PGKg-methylester in die entsprechende PGF_2<^ - und PGF_2ß-Verbindung umgewandelt.

Weiterhin werden nach dem Verfahren von Beispiel 4 die Alkylester und freien Säuren der Oxa-phenylen-PGF-Verbindungen XVII bis XX in ihren verschiedenen räumlichen Konfigurationen, z.B. die PGF₁₀^-, PGF_{1 ß}-, PGF₂^-, PGF_2ß-, trans-5,6-l>ehydro- - und -PGF_{1 ß}-, 5,6-Dehydro-PGF^ - und -PGF₂₁₃-, 13,14-

209839/1225

Dihydro-PGI¹., . - und ~PGi\_ß-artigen Verbindungen und alle 8-Ißo- und 15-ß-Isomeren durch Reduktion der entsprechenden PGE-Iister oder Säuren XIII Ms XYI einschließlich der im Anschluß an Beispiel 3 genannten Verbindungen erhalten.

Beispiel 5 ai~3-Oxa-3,7-inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-PCTA.j (Formel XXI: ^GJä₂ u·³³^ ^c-n^H2p ⁼ Valenzbindungen in meta-Stellung, CgH₂₀ « Methylen, G ~ Ta-G₁-B.** R₁, R₂, R₇. und R. ~ Wasserstoff, r^ = 0C) (Schema A).

Eine Lösung von 3oo mg dl^
trinor-PGB^-methylester (Beispiel 3), 4 ml Tetrahydrofuran und 4 ml o,5 η-Salzsäure v/ird 5 £age bei 25°G stehen gelassen. Dann v/erden gesättigte Iiatriumehloridlösung und Methylenchlarid-Äther (1:3) zugegeben und das Geraisch wird gerührt, dann v/ird die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Äther gelöst, die Lösung v/ird mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Die wässrige Phase v/ird rasch mit Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt v/ird getrocknet und eingeengt. Der lüickstand wird wieder in Äther gelöst, mit wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert, die wässrige Phase v/ird wie oben beschrieben aufgearbeitet. Diesen Vorgang wiederholt man noch einmal, dann erhält man 12o mg der 'J-'itelverbindung XXI. Das Produkt weist Peaks im Massenspektrum bei 372, 354,. 18S und 185 auf; Λ max. (Äthanol) 215 m/U (6= 124oo), 272 (6= 225o) und 278 (G 215o).

Unter Wiederholung des Verfahrens te von Beispiel 5 werden die PGErVerbindungen XIII bis XVI in ihren verschiedenen räum-

209839/1225

lichen Konfigurationen, die im Anschluß an re i σι pi el 5 cenan sind, in die entsprechenden I-GA-Verbindiwi^en XZI Ms ZXIV überführt, v.'obei man sowohl die lüster wie die freien üäuren herstellen kann.

Beispiel 6 A'thyl-7-/. endo~6-(i-heptenyl)->-o:-;obicyclü^ >.1.£*/-hex-2(X -yl7-3-oxa-4,7-inter-o-uhenylen-b,c-ainorheptanoat

(Formel ZXXVlI: G = n~j?cntyl; xt-, Iw und ή. -· wasser stoff, xc. = Äthyl;

Z = endo).

Das Ünamin des £ic3^rclo-olefins IXXYI wird v/ie folgt hergestellt: tin Gemisch aus 1o g iJndo-6~(cic- und trans-1-heptenyl)-bicyclo/~2· 1 .uJhexan-'^-On, 2oo ml Benzol und 15 ml Pyrrolidin v/ird unter einem Jiean-Stark-V/asserabscheider 2 Stunden am Küclcfluß gekocht, Bann v/erden im Verlauf von ca. 5o Kinuten etwa 14o ml Isestillat abgenomrüen. Der zurückbleibenden Flüssigkeit v/erden 1oo ml i'oluol zugesetzt, dann vird das Gemisch auf einem Trommelverdainpfer im Vakkum konzentriert. Ls erfolgt nochmals Zusatz von 5o ml 'i'oluol, dann v/ird das Gemisch eingedampft, v/obei man als xiückstand das linamin erhält.

dieses i>namin v/ird zusammen mit 15 g Athyl-o-(bromrnethyl)-benzyloxyacetat (iräparat 3) und 2oo ml trockenen l'etrahydrofurans 4 St^mden am icückfluß gekocht und dann 16 Stunden bei etv/a 25°C gerührt. i»ann werden 25 ml V/asser zubegeben und das Gemisch wird 2o Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Danach werden die flüchtigen Anteile bei vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wird mit Äther verdünnt und die organische Lösung v/ird nacheinander mit verdünnter bäure,

209839/1225

Wasser, verdünnter Base» Wasser und gesättigter Hatriumchloridlösung gewaschen, schließlich, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der liiickstaad wird an einer Säule chi'omatograpniert, die aus 13oo g Silikagel (Lerck) und 2,5 1 25^ Diäthyläther in Skellysolve B und 13 ml absolutem iithanol hergestellt ist. Die Säule wird mit 2 1 25£> Äther in Skellysolve B und dann mit 8 1 25 Ms 5o?o /Ltlier-ökellysolve B-Gradienten eluiert. Fraktionen von etwa 2oo ml v/erden auf der Basis der Werte des DünnschichtenehroiaatograisEis vereinigt» Aus den Fraktionen 24-31 erhält man 2,9 g der gewünschten iilitelverMndung XX)IVII in Porm eines ßemischs der eis- und trans-Form; Schlüsselabßorption ±m HHR-Spektrum "bei etwa 7,21 (scheinbar Singulett), 5,38-5,8 (hultiplett), 4,62 (Singulett), 4,o6 (Singulett) und 4,o-4,35 (Quartett)S₉ Hassenspektrum 598 und 294.

Beispiel 7 Ithyl-7-£ enäo-6-{i,2-dihydroxyheptyl)-3-oxobicyclo/T"^. 1 ·£7ΐιβχ-2<Χ -yl7-3-oza-4,7-inter-ophenylen-5 _v 6-dinox*-he pt anoat (Formel XXXVIII: G¹ β n-Pentyl} R₂, H- und R-β Viasserstoff, ^_{1 o} = Äthyl, 2 = C^. und endo)(Schema B).

Zu einer Lösung von 2,8 g dl-iithyl-7-£~"endo-6-(1-heptenyl)-3-oxoMcyclo/~3.1 .o7hex-2ot-yl7-3-oxa-4,7-inter-o-phenylen-5,6-dinor-heptanoat, das als Gemisch der Isomeren voi\Liegt (Beispiel 6) in 15o ml trockenen !Detrahydrofurans von 5o°C v/erden o,15 g OsmiuiBtetroxyd und dann 2,8 g Kaliumchlorat in 6o ml liasser zugegeben. I»as Gemisch wird bei 5o G etwa 1 1/2 Stunden lang kräftig gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der xvückstand wird mit Hethylenchlorid extrahiert. Der Lxtrajct wird mit Hasser und gesättigter Katriumchloridlösung gev/aschen, dann getrocknet und im Vakuum eingeengt.

20S839/1225

Der üückstand wird an einer Säule chromatographiez-t, $ie ourch

Packen von $oo g Silikagel (l'ierck) mit 1 1 5o';j Äthylacetat in Skellysolve ß und 5 ml absolutem Äthanol hergestellt worden war. Me Säule wird mit 1 1 5ο;ό Äthylacetat in Skellysolve B und dann mit 4 1 5o Ms 55/ί Äthylacetat in Skellysolve B gradienten-eluiert, Fraktionen von jeweils 1oo ml v/erden auf der Baüis der Daten des DürmschiehtenchroKiatogramms vereinig. Aus den Irraktionen 12-29 erhält Dian 2,6 g der gewünschten 'litelverbindung XXXVIII.

Beispiel 8 dl-3-Oxa-4,7-inter-o-phenylen-5,6-dinor-PGE₁-äthylester und dl-15-ß-3-Oxa-4,7-inter-o~phenylen-5, β-αΐηοΐ'-ΚΠί;.. -äthylester

(Formel XIII: C H« = Yalenzbindung, C Hp und C Hp = l'ietliylen; C ,Hp und CjL in ortho-Stellung, G = Pentyl; HydiOr.ylgruppe der Seitenkette natürliche (ζχ) oder Epi(ß)-}ioni'ii:uration il. = Äthyl; H₂ und H₇ = V/asserstoff,~" = CX) (Schema E).

lias Jiis-mesylat XXXIX wird wie folgt hergestellt: Zu einem Gemisch aus 2,6 g dl-Äthyl-7-/"Vndo-6-(1,2-dihydroxyhc:ptyl)-J-oxobicyclo^'i.i .£7hex-2CX-yl7-3-oxa-4,7-inter-o-phenylen-5,6-dinor-hei)tanoat (Beispiel 7) und 5o ml trockenen Pyridine von O G v/erden unter Kühren 2,7 ml Lethansulfonylchlorid im Verlauf von 1 Minute zugesetzt. jJas Gemisch v/ird "bei 0 G 2 1/2 -e Stunden gerührt, darm auf etv/a -1o°C abgekühlt und mit 2 ml wasser verdünnt, welches im Verlauf von 5 Kinuten 2U_tr:esott;t vird. .'.ai;n v/ei^den 2o g Lis zugegeben und nach 5-minütigem i-..ühreii etv/a j^ljo ir?! ^ther-kethylenchlorid (3:1 ). organische Lösung v/ird nacheinander mit vercVUnntor .'i-Jiire, '.'asGcr, verdünnter i-iatri\i;_;:l.-icarbonatloGiJjig und

209839/1225 ^₀ ORIGINAL

gesättigter Katriuiachloridlösung gewaschen, dann getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man ein Gemisch der fresylate erhält.

Der Mesjrlat-i-uickstand wird in das PGk-artige Produkt überfiihrt, indem man ihn mit einem Gemisch aus 1oo ml Aceton und 5o ml Wasser "bei etv/a 25 C 16 Stunden lang behandelt. Dann werden noch 1oo ml Wasser zugegeben und das Gemisch v/ird im Vakuum eingeengt, um das Aceton zu entfernen. Der ivückstand v/ird mit einem Gemisch aus Äther-Kethylenchlorid (3:1) extrahiert und der organische Extrakt wird mit verdünnter Natriuinbicarbonatlösung und gesättigter jMatriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ilückstand (2,5 g) v/ird an einer Säule chronatographiert, die durch backen von 5oo g Silikagel (Merck) mit 1 1 Äthylacetat und 5 ml absoluten Äthanols hergestellt worden war. Die Säule wird mit 2,6 1 Äthylacetat, dann mit 4oo ml 2γ> Äthanol in Athylacetat, 5oo ml 4/J Äthanol in Äthylacetat und Schließlich mit 2 1 1ο;ό Äthanol in Äthylaeets,t eluiert, v/obei l'raktionen von jeweils 1oo ml aufgefangen werden. Auf der Basis der Daten des Dünnscliiehtenchroinatogramnis werden Pr&* tionen vereinigt.

Aus den Traktionen 8-14- erhält man 35o mg der gewünschten 15ß-l'G!b..-i'itelverbindung XlII. dieses Produkt besitzt eine UV-Absorption ν Λ- max. 279 m/u (6i94oo) in alkoholischer Kaliuiahydroxydlösung; Schlüsselabsorption im jfrui-Spektrum bei etv/a 7,2 (scheinbar Singulett), 5,25-5,48 (Hultiplett), 4,5ö (sin.-yulett), 4,o6 (Singulett) und 4,o-4,35 (Quartett) <ζ; hassenypcirtrum 414, 396, 31 ο und 292.

Aus den i'T.'-kt ionen Ii.;-37 erhält man 496 mg der IGx.-.-T-itelverdung /..xil, fl max. 279 ^νΛ ^/U ( fr 21 75o) in alkoJiolifjcheiu

BAD

:> 'J 9 ■ ; j/ ! 7 2 ς

Kaliuwhydroxyd, ochlüsselabsorption iia Jil-ji-Kpektrua bei etwa 7,18 (scheinbar äingulett), 5,25-5,41 (1-mltiplett), 4,58 (öirisulGtt), 4,o2 (Singulett) und 3,99-4,34 (Quartett) S ; I'iassenspektrum 414, 596, 31 ο und 292.

Beispiel 9

llethyl-9-/ end0-6- (1,2-öi:ay<iroxy-2-methylheptyl)· 3-oxobicyclo/"~"3. 1 .oynex-2 {*.-yl"7-3-oxa-3,7-interm-phenylen-4,5,6-trinor-cis-7-nonenoat~acetonid (Forrnel XXX, Schema j): Q = 11-Pentyl; J = eis- -Gii=Cii

it

und

und R, - wasserstoff, K_, ^U„. ^₁₁ ώ ^- ' r 1o' 11

Methyl, <^r>^ = endo und OC) (xiealctionsi'olge XLlII =7 XXlX, und Schema Ji).

a. Zunächot vird das Olefin der ^x"oru:el XXXVI hergestellt: han arbeitet nach dem Verfahren der ./ittig-Synthese ßemäß den EeispiRlen 27, 23 und 29 der I)US 1 937 912, jedoch unter Verwendung des ^rjjetrah;yaropyranyloxyät}iers des )_.:adobicyclo/"3.1 .£7hexan-3-ol-6-car"box;j.lttehyds im ei des '..ittiß-Ylids aus 2-Chlorhoptan, wobei man das Lndo-6-(2--i^r!exhyl-1-heptenyl)-3-OXObICyCIo/*" 3.1 .£/hexan~5-on erhält.

b. Zu einer Losung von etwa 1o,o g des obigen Olefine XZlVI in wacsor v;ird eine Lösung von 1o,o ι, Kaliunehlorat und o,65 Osniiuir.tiietoxyd in 25o ml wasser zugegeben. Jas Gemisch v/ii'd bei 5O⁰O 5 oturiden kräftig gerührt, dann v/irei das abgekülil'Oo Loii-isch bei veriiiindertfjra !»ruck eingeengt, der ivl'.ckston'j. \·χι.-ύ wiederholt mit Lethylenculorid extrahiert, rind die vereinigten "ι .xtrakte werden gcti'o eignet und eingeduü pf Der -<.iic' .· L.-aifi v.'irci π·.± an et\/a 1ooo {■ .-.>iliki-:gc-l ch.ron-.-itoi■ v< pnio.-t, ν ■■ \ ■:·'.-. i.ruji.t-LJLiiid^r r.i t 3 1 lo..' /.i.h ν Ic ·:■:.: t it in ; i.-;.· .Ly-

BAD ORIGINAL

solve B, mit 5 1 25^ -ivtsiylaeetat in Skellysolve B und dann mit 5ο-,;j Athylacetat in bkellysolve B eluiert wird unter Auffangen von 5oo ml-jiluatfrakticneii. Die gemäß jJünnschichtenchromatograiiim das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen v/erden vereinigt und zur Trockene eingeengt, wobei man das hndo-6-( 1 , 2~dihyuroxy-2-methyl]ieptyl)~Meyclo/""5.1 .£7hexan-3-on XLIV erhält. . . "

c. Line Lösung von etwa 8,ο g der oMgen uihydroxyverbindving XIjIV und 7co rag Kaliunbisulfat in 14o ml Aceton wird bei 25°C 64 Stunden gerührt. Bann werden 71 ο mg Natriumcarbonatmonohydrat Eingegeben und das Gemisch wird 1o lüinute'n gerührt. L-anach v/ird öas Aceton bei vermindertem JJruck abgedampft, anschließend erfolgt Zusatz von Wasser, liie wässrige Lösung wird mehrmals mit Kethylenchlorid extrahiert, die Extrakte v/erden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. "Der rückstand v/ird an 4oo g uilikagel chromatographiert, wobei mit 2 1 1o^ Äthylacetat in SkelHj^solve B, dann mit 4 1 15/j JLthylacetat in Skellysolve B eluiert v/ird. jJie Lluate mit 15,.' iithylacetat v/erden eingedampft und ergeben Q€is Kndo-6-(1,2-dihydroxy-2-methylhept3^rl)-bieyclo_i/~~3,1 .£7-hexan-3-on-acetonid XXIX.

d. Zur jxerstcllung der Verbindung XXX- (Schema U) v?ird dieses Ketal nach öem Verfahren von Beispiel 1B alkyliert, wobei das i-,ethyl-^-(chlornietiiyl)-phenoxyacetat du3?ch He thy 1-9-chlor-p-oxci-5,7-inter-n;-phen\^rlen-4,5, G-trinor-cis~7-noiienoat (iräparat e) ersetzt wird. Dabei erhält man die ifitelverbindung

Viie aus üchi.·: a V ersichtlich, -wird das alkylierte Ketal XXX über das (ilycol ·XXIiI und das kesylat in eine PGL-Verbindunf; übcn'v'hri. /U < ineie Lci--.unj. von etwa ^, ο g des obigen Irodukts X..Ä i;. coueia C episch aus Ό ο i.il 'letrahydroi'uran und 2,5 ml

209839/1 225

V.'acser worden 2,5 ml konzentrierte balss säure zugegeben. i»ann wird das ü-emisch unter !Stickstoff 6 stunden "bei 25 G gerührt, danach "bei vermindertem Druck eingeengt, der •"ückf.stand. wird mit ÄthyUacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriimichlorid lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man das Kethy 1-9-/""endο-6-(1,2-dihydroxy-2~methylheptyl)· 3-oxobicyclo/~3.1. o7hex-2oC~yl7~3-oxa~3,7-inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-cis-7-nonenoat XXXI erhalt, Danach wird nach dem Verfahren von Beispiel 3 daraus der &l-15-i-Iethyl-3-oxa-3,7-inter-m-phenylen-4-nor-PCTiJ2-nethylester gebildet.

wiederholt man das Verfahren von Beispiel.9, jedoch unter Verwendung der ioco-Verbindungen XXZVI einstelle der i^ndo-Verbin-Qungen, so erhält man in allen Zwischenstufen und in der Endstufe die Lxo-I-rodukte entsprechend den hnao-Produkten von Beispiel S, .

ilit einem Überschuß an Base (a.D. 26 g ) und längeren ueaktionsEeiten (z.B. 24 Stunden bei 25°C) während der Alkylierung wird die Bildung einer wesentlichen 1-ienge des ß-Isomeren sichergestellt.

wiederholt man dao Verfahren von Beispiel 9d, jedoch unter Verwendung des trans-7-Nonenoats gemäß l'räparat 9 anstelle des cis-7-^onenoats, so erhält man das entsprechende allcylierte j;.etal XXX, in welchem die carboxyl-terränierte Seitenkette in trans-l.onfi.'iuration vorliegt.

erhält iuan nach der Vorschrift von Beispiel 9, jedoch unter j^rsata des. olefins XXXVI durch eines der Ιώηαο- oder "£xo-:bicycloolefine XXXVI, die im Anschluß an Beispiel 1 erwähnt sind, . die entsprechenden «6- und ß-

exo- und endo- alkylierten ketale XXX.

209839/1226

-■153 -

Ferner erhält man nach der Arbeitsweise von Beispiel 9d, jedoch unter Lrsatz des keth.yl-9-chlor-3~oxa-3,7--inter-iaphenylen-4,5,6~t.einor~cis~7-nonenoats durch Verbindungen der i'Ormel XLVIII, die im Anschluß an die Präparate 8 und 9 beschrieben sind, z.B. eis- oder trans-I-_Jethyl~9-broiri-5-oxa-4,7~ inter-o-phenylen-5,6-dinor-7-nonenoat, Hethy1-1 ο-brom-2-oxa-4,8-inter-m-phenylen-5,6,7~trinor-8-decenoat oder Hethyl-11~brom-3-oxa-4,9-inter-p-phenylen-5,6,7,8-tetranor-9-undecenoat, ^ die entsprechenden Verbindungen XXX₁

-fiese-alkylierten Ketale werden dann gemäß Schema 33 wie in Beispiel 9 beschrieben in die.entsprechenden PGLp-Verbindungen überführt.

Außerdem erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 9d, jedoch unter xirsat^ des dort verv/endeten Alkylierungsmittels durch xiethyl-ra-(chlorrnethyl)-phenoxyacetat (Präparat 2), jlthyl-o-(broEiniethyl)-benayloxyacetat (Präparat 3), "KethyI-9-brom-3-oxa-3,7-inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-7-noninoat-(Präparat 7) oder I·Iethyl-1i-broIa-3-oxa-4,9-inter-p-phen3'·len-5,6,7,ö-tetranor-9-undecinoat (s. nach Präparat 7) die D^- und ß-,:.xo- und iindo-Vex-bindungen entsprechend dem Produkt von Beispiel 9, die die iteste

-CH -"Vv 2 5 _rH /X 2 2 2 5

^J und -CHoCscY' \ V CH₂UCH₂COOCH₃

anstelle von -CH₀-CiI= CH-r' Λ

aui'weicen. In gleicher 'Weise erhält man bei Verwendung von ^lj.:yliG:tain₍;ßmitteln XLVl bis aLIX im !-.ahmen der 'i'Ormel

. die ».Mitsprechenden Produkte XXX.

werden nach dem Beispiel 9d andere Leber des Alkylierung: mittels oder der· oben genannten. Alkylieria^-.sraittel im ;.ahi::en von il. eingesetzt, z.B. die Lethyl-, Isopronyl-_f , tert. -Butyl-, Üctyl-, ß, ß, £-xrichlorütiiyl-, Uyclojiexy 1-, Benzyl- oder !Vinylester, wobei u;an die entsprechenden j'.oter der obigen QAr und ß-3',χο- und Lndo-Alkylierungcrprodukte XXX erhält.

weiterhin erhält man nach dem Verfahren von Βοά spiel 9 nit beliebigen der oben genannten Olefine XXXVl (si-.;he die Aufsah.lu.ng im Anschluß an Baispiel 1) und äen oben genannten LO -halovenierten Alkylierimgsinittelii im Nahmen von

rjal-Oli-J-COüfi.. (siehe im Anscnluß an Beispiel 1) die Produkte XXX entsprechend dem Produkt von Beispiel 9, die sich von diesen jedoch hinsichtlich der Cca-boxyl-tersiinierten Seitenkette und der am Cyclopropanring gebundenen üeitenkette und hinsichtlich der (X- oder B- und J^o- oder Bndo-Konfiruration uxerscheiden.

Wach dera Verfahren von Beispiel 9 erhält man bei Verwendung der spesiellen oben genannten exo- und endo- o( - und ß-geoc. ten, eis- und trans-äthylenisch ungesättigten und acetylenischon Bicyclo^""?. 1 .ojhsxan-ketctlester anstelle des dortigen Acetonids die entsprechenden -^!hydroxyverbindungen XXXI und daraus die entsprechenden l-G-^-Verbindungen.

Beicpiel 1 ο Letriyi~7-/~endo-6-(cis-4-phenyl-1 -bi.itenyl)->oxobicyc3.o/ j.\ .c)/'jiex— 2 0»— yl_:/-3-u>;iv-^,7—interm-prienyleii-'r, 5,6-trinor-7--üoninoa t (Vornicl XXXVIl, Schema B: R₂, Ii₅ und ^₄ - -.iaLso--¹--

„1, Z - -G-O-tf ^-U-On₉-, - - onco tin.. ^)

BAD OBiuiNAL

",.iedcrholt man das Yerfnlireii you Beispiel 1B, jedoch unter j.reatz eier; Mido~6-(1-heptenyl)-bieyclo/"~;5.1 .£7hexaii-3-onE durch Lndo-6-(eis~4-rlionyl-1-T3ute2iyl)-Lacyelo/~3» 1-..£7hex&n-3-on (j-rilpfiat 4) und öes I':ethyl-iii~(ehlormethyl)phe2ioxyocötats durch Lethyl-9-chlor-3-oxa-3,7~inter-]£-phenylen-4,5,6-trinor-7-noninoat (rräpexat 7), so erhält man die ^lj;itelver"bindung der ^orinel ΧλΧΥΙΙ»

Jbeißpiel 11 Kethyl-7~/~K2ido~6-(4-piicnyl-1,2-dimesyIoxy- butyl )-3~oxobicyel0£*~3.1 .£7hex-2ci -yl7~3-oxa.-3,7-int er-Ki~phenylen-4,5,6~trinor-7-noninoat (Porinel XXXIX, Scheraa jü: G¹ =

Ii-, und il. ■= Wasserstoff, und H₁₅ = ket
= Cj^und enöo).

_o und H₁₅ = kethyl, Z = -CsC

a. Zunäciist v/ird die -^ihydroxyverMndving XXXVIII hergestellt; i'.an wiederholt das Verfahren von Beispiel 2, jedoch unterer eat ζ des dl-i--etnyl~7-/~*eiido-6-(1 -heptenyl)-3-oxa-3,7-inter-Li-phenylen-4,5,6-trinor-iieptanoats durch ■dl-i_iethyl-7-/~"e2ido-6-(cis-4-phenyl-1 -biitcnyl) -ö-oxobicyclo/"^. 1. oy"nex-2O( -yl7-5-OXU.-3,7-inter-ra-paGnylen-4,5,6-ti'Inor~7~noninoat (Beispiel 1o), vrobei nan die Icoiaeren des £-;evünschten

~7-_/J~endo-G-(4-prienyl-'l ,2-dihyaroxyUUtJJ^-I)-3~oxo- ;;·. 1 .£7hex-2 öl -yl7-3-oxa-3,7-inter-m-phen3^rlen-4,5,6-trinor-7-2ioninor.ts X^-XVIlI erhält.

"b. "iederholt ΐΰε,η das Verfahren von Beispiel 3, jedoch amter Lrsats eier cortigen i^ihydroxy-heptanoat-ver"bindung durch die obige -'-■•Ihydroxy-nüiiinoat-verbindimg, so ex-hält man die gewünschte 3^is-r:esyloxy~verbindung SIXlX.

209839/1225

12 Letiiyl-5-/""öncxo~6—(1,2-üihyuroxy~/i~i:heuylmrt.yJ.)-

iri-phcnylijn--'_t, 5, 6-tririor-tranfj~7-noncno;?t~acetonid (ϊ'ο-rmol XXX, üchei^a. J;: G- -- / ν

K₁-,, IU und ii. - 1.-TTeεe-rstoff, Ii^ ., und ιί_ΛΓ, - I' . 5 4 11 .1^

Le thy 1, ^ = endo und c< ) (.ieal;tionni"olte XLIIl —> XXIX und Schema D).

a. fcunuchct v/ird die Dihydroxyverbindung XLlV hergestellt:

zu einer lüfmng von etwa 1o,o g des Olefins XXXVl (Präparat 4) in ν.· a β η er v.-ird eine Lorning von 1o,o g kt.liu:..chlorat und o,65 f.: Osi.'iiULjtctroxyd in 2pu liil Vi'sboer zugegeben. Da,?. Uer.-ioch wird bei ^:JG°O 5 stunden kri.ftig gerührt, dann abgeküjilt und bei verjniiideirterii Druck eingeengt, der xiuckstand v/ird nielirrnale mit Lethylenchlorid extra-hiert und die vereinigten extrakte worden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand v/ird an etwa 1ooo g Öilikagel chroriatogx-aphiert, v.-obei nacheinander mit "'j> 1 1o,j Äthylacetat in bkellysolve B, mit 5 1 25/j iitiiylacetat in ,^kellysolve ü und dann mit 5o ;'j Ltliylacetat in SkellyGolve B unter auffangen von 5oo ml-hluatiraktionen eluiert v/ird. Die gemllß DünnüchichtonchrGmatograrin das gewünschte" irodukt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und zur 'irockene eingedampft, wobei man das ^ndo-6-(i ,2-dihydroxy-4-phenylbutyl)-bicyclo/J~3.1 .o7hexan-5-on XLlV erhält.

b. Line Lösung von etwa b,o g der J^ihyuroxyverbinäung XLlV und 7oong kaiiumbisulfat in 14o iai Aceton v/ird bei 25°C 64 stunden gerührt. Darm werden 71 ο rag iiatriumcarbonatmonoxiydrat zugesetzt und das Geraisch wird noch 1o iiini^ten gerührt. Anschließend wird das Aceton bei vermindertem Druck abgedampft, dann erfolgt Zusatz von wasser. Die wässrige

209839/1225 _6AD ORiGSNAL

Losung wird ruehrmals wit j-Ietii.ylci.ichlorid extrahiert, die Extrakte verden voreinigt,, mit wasser gcviasclien, getrocknet υ.ηα eingedampft, l/er -iückstand wird an 4oo g bilikagel chroniatdgraphiert, wobei mit 2 1 1o,·"· ^thylacetat- in ükellysolve L und. dann mit 4 1 15/-- ivihylacetat in Skellysolve B eluiert wird, jjie fluate mit 15>^ iithylacetat v/erden eingedampft und ergeben das iindo-6- (1,2-di3iydroxy-4-phenylbutyl)-bicyclo-. 1 .£7ne"xaii~3-on-acetonid XXIX.

c. Üur Herstellung der Verbindung XXX v/ird das obige Ketal nach dem Verfahren von Beiopiel Xb alkyliert, v/obei man jedoch als Alkylierungsraittel l:.othyl-9-chlor-3~oxa-!3,7-inter-mphenylen-4,5,6-trinor-trans-^-^Kenoat (rräparat S) verwendet. Dabei erhält n:an die ^lj-'itelverbindung XXXi

Nach dem Verfahren von Beispiel 9 wird die Verbindung XXX über die Produkte 'XXXI und XXXlI .in die entsprechende PGü-Verbindung XXXlII überführt..-

Beispiel Λ ο _g_^ iindo-6- (1,2-cUhydroxy-2-niethylheptyl)-3-

oxobicyclo/"3.1.£7hex-2<x -yl7-3~oxa-3,7-inter-

m-phenylen-4»5,b-trinor-cis-7-nonensäure-aceto-

nid

(Formel LXIV, Schema I'¹: G = n-Pentyl,

J =

Rp und R, = Wasserstoff, R^j R-i-ι und il_o = Kethyl,"^ = oC und endo)-.

Üine Lösung von 1,5 g katriumborhydrid in 1o ml V/asser wird unter-itühren ;/a einer Lösung von ί5,ο g kethyl-9-/~ei!do-6-(1 , 2-aihycroxy-2-Liet.'!yl^l)C'ptyl)-3-oxobicyclo/"3.1 .o/"hex-2cA -yl7· 3-o>:a-3»7-inter-m-phen.ylen-4, ¹J, 6-trinor-cis-7-nonenoatT acetonid LX in 11o ml absolutem Äthanol von O⁰G augegeben.

209839/1226 „»<***»

lii\s Gemisch wird 2 1/2 stunden bei U "ols ^⁰O g.,xUhrt, C.vnn werden 4" ^l Aceton zugogebüii und noch ;5 LiiurU-ij wird bei vorraindorteni L ruck ein^Guaupft. Der liückotfrad v.-ird Mit i.ethylenculoriu extrahiere, der Lxtrckt v.-ircl na c'-j ein? aid ox· ι .it veraiuurtcr bali;säure und gesättigte:- v;i."c-.cii{;cr j.atriu: iclilor lösung ^cv/aschen, getrocknet und eingedampft, v.o"boi läo.n ο.·..ο

bicyclo/""5.1 ._<o7h«x-2c< ~yl7~5-o:ca-5, '/-.intfci'-ji-phenylon-':, 5 > υ-trinor-cis-7-Jionono£.-.t-acetonid LXI erhält.

j-'iese Vei'üindunß LXI v/ird in einem Genisch aus 1oo ml iiCXiicuiül und 3o ml 45','igor v.'äcsri£;er 'iif'-liuiahydroxydlosujtit-;; gelöst, die LöBunfj \;ird untex" Stickstoff bei 25 C Yj otundon gerünrt. loann werden 2 Voluv..c;nteile ".,asser zu^oreben ium ua& trcmisch v/ird ir.it kalter balf.-säure an^.e-Bäuert und ifiit einen Gemisch atis i-.etüylenchlorid und jJiätirylütlier (1:3) ej;tri.-.Viiert. .'Jer Lxtrakt v/ird mit gesättigter v.ässrigex¹ liatriuwohloricilcsimr; gev/ascnen, getrocknet und ein^edampi't, v/obci/cu.e S)-/ ^nc'lo-u-(1,2-aihyo.3:oi:y-2-mettiyrneptyi)-5-hydroxybicyclo/~3.1 .£7hex- 2:<K -yl7-5-o^a-5,7-inter-n~paeriylen-4,5, b-tiinov—cis-7-nünensäure-acetonid LXII erhält.

7 ml Jones-iieagens werden au einer Lö&ung dieser uydro^ysäure LXII in 12o ml Aceton von 0 G zugegeben, das Gemisch wird 5 l-.inuten bei 0 G gerührt, άειηη werden 5 Voluuenteile v/a es s er zugegeben und anschließend v/ird mit einem Gemisch aus Ketnylenchlorid und ^iäthyläther (1:3) extrahiert. Jier Lxtrakt v/ird nacheinander mit verdünnter Salssäure und gesättigter v.fässriger Tiatriuinchloridlösung gev/;^;seien, getrocknet und eingedampft, \;obei man die xitelverbindung LXIV erhalt.

"iederholt i.ian dor. Verfahren von Lcispiel 13, ,'jedoch unter j-·r sat c der cort verv/cno.eten Verbindung LX durch ei la Verbindung LX gemüj. Beispiel 12, d.h. cil-i-Lu-uU/l-S-/ enao~6-( 1, L-tii-

209839/1225 bad original

/ne-c-rr'X -yl7-3~

y ector· id, ;·ο c:.'^;'lt ιτ.η cr.s j.ot.iyl-9-/ endo~G-( 1,2-ä.ihyüi'oyjy 4- Γ-¹- - c ηγ 1 Ινα t*^: ~) - ';*—ii.yc toys/bi cy c 1 o/_ ;>. 1«. _o / hex-?.O< ~;-^rl/-* 3>- oxa- 5,7

';■ - ■ j ;" ·. ■ r c;xy 7:;i. cr^r c 1 ο/_ ^. 1. _o/ri t;;:- 2 Ol -yl 9-/, i.ndo-u~(1, 2~(iij:vdrn:Ly-

-ccetojiiö LX17

-- 5 - ο>:a- 3,7 -int e r-].a-

LZIl und «as tyl)--3~o7:oDicyclo_i/;J~5» 1 .£/' n-4, 5, 6-trinor-cis-7-

j.dk:i;;.:o crhi.ll. ϊαάύι rj--o]j dois Yerrahreii von Jjeifjpicl 13, jedoch, unter Vei"\;c:iic\iij^· der χι.-. ΑηεοΙιΙυΡ. an löeispiel 9 beschriebenen-Vorbinäun;:,en λ_ΛΧ im ^ajii.ien der ^ΌϊμιοΙΙΙΙ aie entL-Tireehend'en Verbindungen der ^ ο j-nein LXI, LXIl und L'AIV .

Beisiiiel 14 7-/. "-^nro~6-(i-i!.e;pienyl)-3-oxobicyclo/ 3.1.o7-hex-2o^ -yl/*-5-or.a-4,7-inter-o-phenylen-i5, 6-

j¹Oi¹IiIeI LiX,' bcliojza G: G - n-1'entyl;

, H₂, k., und R, = 'wasserstoff,

= Cn. und endo).

L'acli aera Verfahren von .Beispiel 13 v/xrd iithyl-7-^f~endo-6-(1-iiü ,tenj-l)-5-oxo"bicyclo/~3.1 .oJhex-Zoi -yl7-3-oxa-4,7-inter-o-phenylen-5,6-ciinor-heptanoat L}ZVI mit Eatriuraborhydrid 2Uin Jlthyl-7-/~endo-6-(i-hv.ptenyl)-5-liydroxybicyclo_i/f"3.1 .ojhex-2oi. -yl-3-oxr-4 ,7-inter~o-phenylen-5»G-dinor-heptanoat IXYlI reduHiei't. leser. ϊ-Iydroxyester v^ird dann wie in Beispiel 13 beschrieben verseift, wobei nan aie 7-/^ndo-6-(i-heptenyl)-

209839/1225

BAD

-3-hyaroxybicyclo/ 3·1 .o/hex--2o\ -yl7~3-o::a-4,7-iiiter-ophenylen-5,6-dinor-heptansäure LXVIIl erhält. jJiece hyoroxysäure wird dann vie in Beispiel 13 beschrieben zur gewünschten 'x'itelverbindung IjXX üfe oxydiert.

V/iederholt man das Verfahren von Beispiel 14, jedoch unter Lrsatz der dort verwendeten Verbindung LXVI durch die Verbindung LXVI gemäß Beispiel 1o, d.h. durch dl-l^v.ieth3^rl-7-/~endo-6-(eis-4-phenyl-1-butenyl)~3~o5:obicyclo/*~5.1 .ojhei:- 2oC -yiy-3-oxa-3,7~inter-m-phenylen-4,5,6~trinor-7-noninoat, so erhält man bei der Reduktion das K.etnyl-7-/~endo-6-(cis-4-phenyl-1-butenyl)-5-hyclroxybicyclo/"~3.1 .o7hex-2o( -y.l7~ 3-oxa-5,7~inter-m-phenylen-4,5,6-trinor~7-noninoat LXVIl, bei der Verseifung die 7"-/""^ndo-6-(cis-4-phenyl-1-butenyl)-3-hydroxybicyclo/"3.1 .oJhex-2(X> -yl7~3-oxa-5,7-inter-m-phenylen-4»5,6-trinor-7-noninsäure LXVJII und bei der Oxydation die 7~£~ Lndo-6-(cis-4-phenyl-1-butenyl)-3-oxabicyclo/""3.1.ojhex-2 ^k-yl7-3-oxa-3 j 7-inter-m-phenylen-4, !3,6-trinor-7-noninsäure LXX.

Wiederholt r.an das Verfahren von Beispiel 17, jedoch unter

lirsats des dort verwendeten 3-Oxobicyclo^. 3.1 .£7hexanesters LXVI durch die in und im Anschluß an die Beispiele 1, 6 und 1o erwähnten endo- und exo-o^~ und ß-gesättigten und acetylenischen Later LXVI, so erhält man bei der Reduktion mit liatriurcborhydrid die entsprechenden 3-Hydroxy-bicyclo2f~3«1 »£7-hexan-ester LXVII. JJiese werden wie in Beispiel 13 beschrieben verseift unter bildung der entsprechenden 3-Hydroxy-carbonsäure, die bei der Oxydation gemäß Beispiel 13 die entsprechende 3-Oxobicyclo/~3.1 .£7iiexansäure LXX liefert.

208839/1225

Beispiel 15 dl-15-Dehydro-3-oxa-3,7-inter~m-phenylen-4 »5,6-trinor-PÖl^^-raethylester (Formel LXiCV, Schema I: E = trans-CH^Cli-, G β n-Pentyl, J =

R₁ = Methyl, R₂ = Wasserstoff,~ - O( ).

Eine Lösung von etwa o,5 g dl-3-Oxa-3,7-inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-PGF.j -methylester (Beispiel 4) in 24 ml ■ Dioxan wird in Steickstoffatmosphäre bei 5o°C gerührt und mit o,37 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon versetzt, Das Gemisch wird bei 5o°C noch 24 Stunden gerührt, auf temperatur abgekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit Tetrahydrofuran gev/aschen, Filtrat und Waschlösung v/erden vereinigt und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Kethylenchlorid aufgenommen, die wird mit geässtigter Hatrivimchloridlösung gev/aschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an So gmii 8}i Äthanol in Kethylenchlorid gepacktem Silikagel ehroiaatographiert,. wobei unter Auf fangen von 15 ral-Frakt ionen mit 3oo ml 2$_t 300 ml 3/'» 225 ml 7,5,-ä und 245 ml 1o-;:> Ethanol in Hethylenclilorid eluiert wird, uie gemäß Dünnschichtenchromatogramm das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und ergeben beim Eindampfen die i'itelverMndung LXXV.

Beispiel 16 dl-15-Hethyl-3-oxa-3,7-in-ter-m-phenylen-4,5,6-

' trinor-1'GF. . -methylester

(Formel XVlI: C tL· . und C H_2ü = Valenzbindungen in meta-Stellung, C J^ = Kethylen, G = n-Pentyl, Ii. und Ii₇ - kethyl, Kp und l\. = V/asserstoff,

Sine Lösung von o,413 C dl-15-Dehydro~3-oxa-3»7-inter-m-

2 0 9 8 3 9/1225

-isethy !ester (Beispiel 15), 5 κΐ

Hexarnetiiyldis'i-iaaan und ο, 5 nil i'riiiethylchlorsilan in 2 ο ml '.Tetrahydrofuran wird bei etwa 25°G 2o Stunden stehen gelassen, '.üann wird das Gemisch filtriert und das Filtrat wird bei vermindertem -kmick eingeengt. 3Jer Mickstand wird mit 1o ml Xylol versetzt, letzteres v/ird bei verminderten '.L/ruck ab-

/rclöf⁴ A'it destilliert. Der -nückstand v/ird in wasserfreien „--therl und /T1 ο,> der theoretischen Kenge StiVKethylmagnesiumbi-omid in Äther versetzt. I-j&n lä£t das Gemisch bei etwa 25°C 2o hinuten stehen, dann v/irü es in gesättigte wässrige Armoniumchloricilosung gegossen. Me Atherphase v/ird abgetrennt, die wässrige Hiase v/ird mit Äther extrahiert, die Ätherextrakte v/erden vereinigt und mit gesättigter Natriimtchloridlüsunpj gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem üruck eingedampft. Der üückstand wird in 3oo ml Äthanol und 3o ml Vasser, v/elches 3 !Tropfen Lisessig enthält, gelost, das Gemisch v/ird bei etv/a 25°C 2 Stunden lang gerührt. Lann V/ird bei vermindertem Druck auf einen wässrigen !rückstand eingeengt und dieser v/ijd mit Ilethylenchlorid extrahiert. Der Hethylenchloridextrakt v/ird bei vermindertem Druck eingedampft und ergibt einen Rückstand, der an 6o g mit S;j Äthanol in ilethylenchlorid gepacktem Silikagel chromatographiert wird, wobei unter Auffengen von 1o ml-Fraktionen mit 2oo ml ^rf/o und Soo ml 1op Äthanol in 1-iethylenchlorid eluiert wird. I'Jie geiräß Dünnschicjitenchromatograirju das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft, . v/obei man die ^itelverbindung XVII erhält. Andere Fraktionen ergeben das 15-spiniere.

wiederholt man die Verfahren der !Beispiele 1i3 und 16, jedoch unter Verwendung des dl-3-Oxa-3,7-iivfcer-m-phe3iylcri-4,':>,6-trinor-j Ci¹' _ß-methylesters anstelle der PGF.,^ «VerbindMi^, ü:.o erhält man zunächst die IS-^ehydro-l-GI¹"'.p-Verbindvmg und schließlich den 15~Lethyl-3-oxa-3,7-inter-m-paenylen-4,5,6-

209839/1225 BAD original

trinor-lü-};' ,.-nietuylester und dessen 15-^pimer.

i/bonso erhält man "bei Verwendung der entsprechenden 3-üxa-4,7-inter-o-phenylen-5,6-dinor--PGI^|l _1O!, - oder -1-G£\_fl~ Verbindung en anstelle der obigen Oxa-phonylen-Verbindungen die entsprechenden 15-. ehyaro-j-G-ji'..^ - oder PG-I¹.. „-Verbindungen und schließlich die 15-iiethyl-^-oxa-4,7-inter-o-phenylen-5,6- - oder -PGl·' -äthylester und ,deren 15-Jilpimere.

Beispiel 17 dl-15,14-I0i:iydro-5-oxa-3,7-inter-in-phenylen-4,3, 6-trinor-PGL,. -methyIester

(iormel XYl: C ,.Hp₂- ^un(* C H₂ = Valenabindungen in meta-Stellung, C Hp = Methylen, G = n-Pentyl, a, = I-Iethyl, lip, iU und K. = V/asserstoff, «~" = o() (Schema B).

Jbine lösung von 1oo mg i>-Uxa-^,7-inter-m-phenylen-4,b,6-trinor-PGj-^-iaethylester (Beispiel 3) in 1o ml iithylacetat v/ird mit ',/asserstofX bsi etwa einer Atmosphäre ^ruck und 25°G in Gegenv/art von 5'>j ithodiura/Kohle (15 mg) geschüttelt. Sobald etwa 1 Äquivalent "Wasserstoff ai^fgenonunen worden ist, v/ird die Hydrierung beendet und der Katalysator wird abfiltriert. Das i'iltrat v/ird eingedampft ·. nd der rückstand wird an 25 g Silikagel chror.iatograpliiert, wobei man mit 5o bis looi.S iithylacetat in ^Dlcell3^rsolve 3 gradienten-eluiert. Bie gemäß Lünnschichtenchromatograj.-an das gewünschte Produkt frei von Ausgangsmaterial und Hydrogenolyseprodukten enthaltenden Pralctionen werden vereinigt und eingedampft und ergeben die gewünschte i'itelverbindung XVI.

Kach der Vorschrift von Beispiel XVII wird der 3-Oxa-3,7-n phenylen~4,b,ό-trinor-PGl·;.-methylester zum 13,14-Dihydro-3-oxa-3,7-n¹— phenylen-4,5,6-trinor-PGü,-methylester und der

209839/1225

3-0:^-4,7~o-phenylen-5»6-dinor-PGi'.;.|-ir]ethylester zum 13,14-j)ihydro-3--oxa-4,7-o-phenylen-5,6-dinor-lC-x^ -inethylester reduziert,

rerner werden nach der Vorschrift von Beispiel 17 5-Oxa-3,7-m-phenylen-4 > 5 ,6-trinor-i^JGJbi₂, -trans-5,6-üehydro-PG-i;.. , und -5,6-dehydro~PGiip zum 15,14~Mhydro-3-oxa-3,7-m-pnenyleii-4,5,6-trinor-PGL.., redixsiert, v.'otei für die ersten zwei Aeaktionen 2 Iquivalsnte "Wasserstoff und für die dritte Reaktion 5 Äquivalente Wasserstoff "benötigt werden, "^"benso werden die entsprechenden 5-üxa-4,V-o~phenylen~5,6-dinor-Ver'bindun£;en zum 3-^χ&-4>7-ο-ρ1ΐ63Ί^Ίβη-5,6«άίηοΓ-Ρ&1,^ reduziert.

Kach dem Verfahren von Beispiel 17 werden auch der Äthylester und die freie Säure der PGE-Verbinaun^en ΧΙΪΙ bis XV in ihren verschiedenen räumlichen Konfigurationen durch katalytische Hydrierung in die entsprechende 1'5»14-l*ihydro-K7.L...-verbindung überführt, wobei ^e nach den Grad der η Ungesattigtheit des Ausgangsmaterials die entsprechende Anzahl Wasserstoff äquivalente benötigt wird, d.h. I Äquivalent für die PGlO.-Verbindungen, 2 Äquivalente für die IGxip-Verbindun^en und trans-5,6-^ehydro-PGE.-verbindungen jiowie 3 Äquivalente für die 5,6-ΪJehydro-l·G-ij2-■verbindungen.

Außerdem wird nach dem Verfahren von Beispiel 17 3-üxa-3,7-m-phenylen-4,5,ο-trinor-lrGS¹^Q, und dessen Athylester zum 13,14-Uihydro-3-oxa-3,7-m-phenylen-4,5,6-PG-l'^l _1c^ und dessen iithylester reduziert.

Weiterhin werden nach dem Verfahren von Beispiel 17 die Äthylester und freien Säuren der PGE-Verbindungen 4?- XVlI bis XIX in ihren verschiedenen räumlichen Konfigurationen durch katalytische Hydrierung in die entsprechenden 13,14-Dinydro- ^- oder -PGP. „-verbindungen überführt, wobei man die

209839/1225

dem Grad der Ungesättigtheit des Ausgangömaterials entsprechende Anzahl V/asserstoffäquivalente einsetzt.

Beispiel 18 dl-13,14-Mhydro-3~oxa-3,7-inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-PGA.j

(i'onnel XXIV: C H₂ und C-H₂. = Valenzbindungen in meta-Stellung, 0 Hp = Methylen, G = n-Pentyl, R., R₂, R- und R^, = Wasserstoff,^=^), (Schema B)

Line Suspension von 5o mg Dinatriumaezodiformiat in 5 ml absoluten i-thanolö v/ird unter Rühren zxi einer Lösung von 5o mg 5-üxa-5,7-inter-ci-phenylen-4,5,6-trinor-iGA. (Beispiel 5) in 1o ml absoluten Äthanols unter Stickstoff bei 25.0 zugegeben. Das Gemisch v/ird mit Eisessig angesäuert und dann in Stickstoffatmosphäre bei 25°C 8 Stunden gerührt. Dann v/ird das resultierende Gemisch bei vermindertem Druck eingeengt und der ivltckstand v/ird mit einem Gemisch aus Diäthyläther und Wasser (1:1) vereinigt. JJie Mäthylätherphase v/ird abgetrennt, getrocknet und eingedampft und ergibt die gewünschte 'i'it el verbindung XXIV.

Hach der Vorschrift von Beispiel 18 v/ird der 3-uxa-3,7-interm-phenylen-4,5, 6-trinor-I-CA. -methylester zum 13,14-Dihydro-3-oxa-3,7-inter-ia-phenylen-4,5,6-trinor-±'GA₁ -methylester reduziei't.

Wach der Vorsciirift von Beispiel 18 v/erden ferner 3-Oxa-3,7-inter-m-phenylen-PGA,.., -trans-5»6-dehydro-PGA. und -5,6-dehydro-tGA^, ζχχρλ 13,14-j-'inydro-3-oxa-3,7-inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-iGÄ. reduziert, v/obei man die dem Grad der Ungesättigtheit des üusgangsraaterials entsprechende Menge an l>inatriuiiia.zodiformiat einsetzt.

^0983 9/12

Ferner v/eruen nach dem Verfahren von Beispiel 18 die Iiebhylester und freien Säuren der jrtkj-Verbindu.ngen XIIl bin XV, die PGP-Verbindungen XVII bis XX, die I-G-A-Verbiirmuri/en XXIl bis XXIII und die 3rGb-Verbinclungen XXY bis XXVXI durch Hi reduktion in die entsprechenden 13,14-^ihydro-ii;;, -, IGi''-, kGk,- oder PGE.-Verbindungen überführt, wobei man die dom G-rad der lin&esättigtheit des Ausgangsmaterials entsprechende Menge a.n Dinatriuinaaodiformiat einsetzt.

Beispiel 19 dl-3~Gxa-2,7-inter-ni-phenylen-4,5,6-trinor-

(l'ornel XXI: C Hp₁... und C IL. = Valenzbi in meta-ijtelliuit,, Gi-L - Methylen, C = n-

K^ = Methyl, R₂* ^ά-α ^unö ^a ⁼ Wassersto.f±",/ (Sonera ])).

Line Lösung von etwa 1o g Kethyl~7-£ endo-6-(i ,^-ctinesyloryheptyl)-3-oxobicyclo/""3.1 .ojhex-2ck ~yl/-3-or,a.~'5,7-inter-raphenylen-4,5|6-"fcrinor-heptanoat XXXII (Beispiel 3) in 75 ιτΊ Aceton wird mit 1o KiI "»(asser und 2o ial gesättigter wässriger lmtriumbicai'bonatlüsung vermischt. Das Genisch v/ird 4 Stunden in Stickstoffatmosphäre am Rückfluß gekocht, daiäi abgekühlt, mit 5/äger β Salzsäure angesäuert und mit Athylacetat extrahiert, jjer extrakt v/irc, mit gesättigter wässriger Katriuiachloriälosune gewaschen, getrocknet und eingeengt, v/obei man die gewünschte Titslverbindung XXXlV (XXI) erhält.

liach dem Verfahren von Beispiel 19 werden sämtliche in Beispiel 3 genannten Bis-mesylate in die entsprechenden l^:GA-.-,ster einschließlich der ßjßjß-iirichloräthylester überführt. Die ß,ß,£—'irichloräthylester v/erden dönn nach dera Verfahren von Beispiel 23 in die fr α ic-η i-QA-oäu fen umgewandelt.

209839/1225 bad ORiOiNAL

Beispiel 2 ο ol-:>-Oxa-3,7-inter-m-puenylen-4,5,6-trinor-PGB..

( C Hp ·. und G Hp = Valenzbindungen

in raeta-Stellung, CL = !-!ethylen, G = n~Pöntyl, llj. f Hp, R- und ii, = "wasserstoff, ^ - O() (Schema A)

i-iin-e ijösting von 2oo ing dl-5-Oxa-3,7-inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-l&L. in 1oo ml ^obigem v/ässrigern Äthanol, welches ca. 1 g iLäliu:.;hyüroxyd enthält, wird Io Stunden unter Stickstoff bei 2!3⁰O gehalten. ".Dann wird die Lösung auf 1o°C abgekühlt und mit pn-fJalasaure von 1o°G neutralisiert. iJie resultierende Lösung v.irci mehrmals mit Zthylacetat extrahiert, die vereinigten '.oxtrcOcte werden mit Wasser und dann mit gesättigter Katriunciiloridlüsung gewa,schen, getrocknet und eingeengt, i man ei ie gewünschte "J-itelA^erbindung >IXV erhält.

Üach dein Verfahren von Beispiel 2o wird ferner ^-Oxa-3,7-intGr-rü-phenylen-4,5,6-trinor-I-GA. in die PGB.-Titelverbindung umgewandelt.

l-erner werden nach dem Verfahren von Beispiel 2o sämtliche PGE-Verbindungen XIlI bis XVI und PGA-Verbindungen XXI bis XXIV in die entsprechenden PGB-Verbindungen umgewandelt.

Beispiel 21 dl-15-I^ethyl-3-oxa-3,7-inter-ia-phenylen-4,5,6-trinoi^-IGjS₁-methylester

(Eormel XIII: C ,.Hp und C Hn = Valenzbindungen in meta-Stellung, C₀Hp = Hethylen, G = n-Pentyl, k. und iu = Methyl, Kp und U₇, = wasserstoff, - ck) (Schema H).

Eine Lösung von 95 mg dl-15-ivethyl-3-oxa-3,7-inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-PGP_1o. -methylester in 4o ml Aceton wird auf

BAD 209839/1225

-1o°C abgekühlt, i-ann werden 11ο;» der theoretischen Menge an Jones-Keagens (l-iengenverhältnis 21 g Chroüsäureanhydrid, 6o ml Wasser und 17 ml konzentrierte Schwefelsaure), auf O C vorgekühlt, unter kräftigem Hühren zugesetzt. Nach etwa 1o liinuten erfolgt Zusatz von 1 ml Isopropylalkohol zum kalten lleaktionsgemisch. Wach weiteren 5 I-iinuten wird öas Gemisch filtriert und das i'iltrat wird bei vermindertem Druck eingeengt, der iäickstand v/ird mit 5 ral gesättigter liatriumchlorialösung vermischt. Das Gemisch v/ird mehrmals mit iithylacetat extrahiert, die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter hatriurachloridlösung gev/aschen, über wasserfreiem Katriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der -uückstand v/ird an 2o g neutralem bilikagel chromatograpniert, wobei mit 5oⁱ> iithylacetat in Skellysolve B eluiert wird. Beim Eindampfen des fluate erhält man die •fitelverbindung XlIl.

Setzt man im Verfahren von Beispiel ?1 den dl~15~Nethyl-3-oxa-5,7-inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-l Gi?. . ~methylester , die freie bäure, den Propylester, Octylester, Gyclopentylester, Benzylester, Phenylester, 2,4-Mchlorphenylester, 2-'XoIyIe st er' oder ßjßjß-Xrichloräthylester ein, so erhält man die entsprechende dl-15-Kethyl-2-oxa-3,7-inter"-in~ phenylen-4,5, ö-trinor-i'Gn^ -Verbindung.

V/iederholt man das Verfahren von Seispiel 21, jedoch unter Ersatz des 15-Kethyl-3-bxa-5,7-inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-töP.^ -iaethylesters durch die Methylester der verschiedenen 15-I'iethyl-3-oxa-3,7-inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-i-GI¹^-, -PGPg₀.-, -I'GF_2ß-, -5,6-dehyaro-iGF_2O^-, -5,6-dehydro-l·Gi¹2ß"» -dihydro-i-G-I' . - und -dihydrο-PGF _1ß-Verbindungen in ihren verschiedenen natürlichen oder 15-ipi-Konfigurationen und in Form der verschiedenen optischen Isomeren, so erhält man die entsprechenden PGb-Verbindungen.·

209839/1225

Nach dem Verfahren von Beispiel 21 werden ferner sämtliche der verschiedenen 15-Alkyl-j>-oxa~3,7-inter~m-phenylen-4 t5t6~ trinor-Pi. £\. ₍. -methylester einschließlich der 15-ivfchyl-, 15-i-Topyl-, 15-Butyl- und in Umstellung durch isomere Formen des Prqyl- und Butylrests substituierte Verbindungen in die entsprechenden PGJi-Verbindungen überführt.

Außerdem v/erden nach dem Verfahren von Beispiel 21 sämtliche IS-Alkyl-HrF-Säuren und -Lster im Rahmen der Formel LXXII (Schema H) in die li-Alkyl-PGE-Säuren oder -lister der Formel LjCXIII umgewandelt.

dl-15-kethyl-5-oxa-4,7-inter-o-phenylen-5,6-

dinor-PGA.-methylester

(Pormel XXI: C H_9n, = Valenzbindimg," C H₉ und C H₂ - 1-iethylen, C tip und C Hg in ortho-Steilung, G- = n-l-'ent'yl, R, und tu - Methyl, R₂ und K_/ = Wasserstoff, ^ = (X)'(Schema J).

Ein Gemisch aus 6 mg 15-Kethyl-3-oxa-4>7-inter-p- phenylen-5,6-0InOr-PGE₁-methylester LXXIX, 2o mg iiicyclohexylcarbodiiraid, 2 mg Kupfer(II)-chlorid-dihydrat und 2 ml Diäthyläther v/ird unter Stickstoff 16 Stunden bei 25⁰C gerührt. !Dann v/erden noch 2o mg üicyclohexylcarbo-diimid zugegeben und das Gemisch wird noch 52 Stunden bei 25°C unter Stickstoff gerührt. Anschließend wird das Gemisch filtriert und das FiItrat wird bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aurch präparative Dünnschichtenchromato^raphie mit äern System A-IX chromatographiert, wobei man das gewünschte Produkt XXI (LXXX) erhält. .

209839/1226

Wiederholt man das Verfanren von Beispiel 22, jedoan untor Br satz der üxa-phenyleu-Kri;..-Verbindung üurch die I-iethyl»· ester von 15-I--ethyl-;.-oxa-4,7-inter-o-pjieiiylon-5»6-aiiior-I-GJiip, -5,6-dehydro-PGIjp und -dihydro-PGJ:,.., so erhiilt man die entsprechenden >;ethylester von 15~^ethyl-;>-oxa~4,7-inter-o~phenylen~5,6-dinor-tGAo» -5, o-dehydro-PCA^ und -dihydro-PGA.. LXXX.

Y/eiterhin erhält man nach dem Verfahren von üeicpiel 22 bei Ersatz dec Ausgangcmaterials durch die I-ietaylecter von 15-Hethyl-3-oxa-3,7-inter-rn-phenylen-4> 5, G-trinor-PC,·:., -PGLp, -SjO-dehydro-l-Gl·^ ^un<3 -dihyäro-i'GI.. öie entsprecnenür;n Kethylester von 15-hethyl-;<~oxa-;>, 7~inter-ro ~r>u?tiyi.r:ri-/. _f ^ _t r-,-trinor-HrAj, ~"irGA_?, -5,6-dÄehydro-PGÄp und -ai

Außerdem ergeben nach dem Verfahren von Beispiel 22 sämtliche der Verbindimgen LXXIX (Schema J) gemäß Beispiel 21 die entsprechenden Produkte LXXa.

Beispiel 23 dl-3-Oxa-3,7-inter-ia-phenylen-4,5,6-trinor-PGU₁

(j?ormel XIII: C Eu und C 7I_p = V^lensbinduri-; en in meta-citellung, C n„ = Methylen, G = n-ientyl, Ii^, Rp, R„ und R. = wasserstoff, ^- Qk).

42ong Zinkstaub werden au einer Lösung zugegeben, die 1oo mg dl-3-C--Xci.-317-inter-m-phenylen-4,5,6-trin.or-rCrL ₁ -?, h, ß-trichloräthylester in 5 ml eines Gemische aus ^sßi£isaure und Vasser (Volu.-.envernältnis 9:1) entnu.lt. Meses Geiaisch wird unter otickstoff bei 25 0 2 Stunden gerühx-t, dann v:erden 4 Voluuina i.tnylacetat zugegeben, danach erfolgt /ansätζ von 1 Volur.'.en 1n-Salzsäure. :>ie Athylacetatphaye \.ij-c ab;_,i> tvftHl·!. τ ιϊ i. ..?: ;:p;i-?ν UnC dann mit Γ CΓ."i-ittiΓ."t·■:■ l" j.:- i'i'.Ll.: .0r:j ο ■ i'"■-l^'i-ui^ ; twapct-n, . /■ trocl'Txot uucl einlud...i./:-V't. 'U^r s.'Joi:r:i.·. w-i

viro an 15 g » säuregewaschenem Silikagel (tJilicar 004) chroiialographiert, wobei unter Auffangen von 2o ml-"j?rakt ionen mit 1oo LiI 5O/>, 1oo ml 8o£> und 2oo ml 1oo>j £thylacetat in Skellysolve B eluiert v/ird. Die gemäß Brnnschichtenchromatograinjn das gewünschte Produkt o5me Ausgangsmaterial oder Oehydratisierungsprodukte enthaltenden I'raktionen v/erden eingedampft und ergeben die '-L'itelverbindung XIII.

i:aca der Vorschrift von Beispiel 13 v/erden ferner die ßjßjii-'Jribrömäthyl-, »Srijodäthyl-, ß,ß-Dibromäthyl-, .-Dijodäthyl- und die ß-Jodäthylester ö.es 3-Oxa-3,7-inter-mpheri3'"len-4,5,6~ti'ⁱinor-l^:GJi. mit Zinkstaub und Essigsäure in die freie Säure ^-Oxa-'ijT
überführt.

Kach dem Verfahren von Beispiel 23 wird ferner der ß,ß,ßi'richlorätliylester von dl-15-Kethyl-3-oxa-3,7-inter-mphenylen-4-nor-PGüp (Beispiel 9) mit Zinkstaub und Propionsäure, Buttersäure, Pentansäure oder Hexansäure anstelle der jjsaigsäure in die freie Säure überführt.

Außerdem v/erden nach dem Verfahren von Beispiel 23 die β,β,ίί irichloräthylester der PGB-, PG-F-, PGA- und PGB-Verbindungeη der Formeln XIII bis XXVIII in ihren verschiedenen räumlichen 'Konfigurationen und optischen Isomeren mit Zinkstaub vind Essigsäure in die freien Säuren uingeY/tvndelt. Die Ester erhält man wie oben beschrieben, v/obeiie,±s Zwischenprodukte cyclische Ketale XXX oder Olefine XXXVII, worin H. ein halogenäthylrest, k.B. der ßjßjfs-'Trichloräthylrest ist, verwendet. Diese Zwischenprodukte v/erden entweder durch Alkylierung der cyclischen Ketale XXIX (Schema jj) oder der Olefine XXXVI (bchema B) mit dem entsprechenden Alkylierungs mittel, welches als bubstituenten Ii. einen Halogenäthylrest aufweist, oder durch Umwandlung des allcylierten cyclischen

209839/1225

Ketals oder Llefins ^eiiiaJS Üchcisa i·' iffld G erhalten, λ/o'bei r,ie Bproriulrte LXlII, LXV, LZXa haw. χ.ϊΧΪ entstehen.

!Ue ir;piel 24 α1-3-Οχει-5,7-in.ter-2i-phenylen-4 , .^r3, (>-trinor-

und -I

"1ß

(l'Ormel XVIl: C ίϊ~ . und C Jd₉ = Valenabjndungen

a <-ο Ρ ^P in me tv-3 teilung, O li_r, = Lethjlen, G - n-Pcntyl,

κ*. a.-,, JU und h_A - '.acßei'stoff, ^ -- & oder t>). 1' Δ' ο 4

!,ine Lüsuii^' von 146 m<v dl-3-O;:a->,-7-inter«j;j-phenylen-4,i>, 6-trincr-i-Gi' ^-äthylester in einen Genisch aus 4,5 ml hethi-iiol und 1,5 ml "i.asser v.irc, auf 5 0 abgekühlt und darm mit ο .6 j;il einer 45>i&Gn \/ässrigen Kali"uuhydroxyolösuri^ vorsetzt. Lan lä£t ö'8fj Gemisch bei 25°C 5 1/2 btunden stehen, dann virä mit 7Ϊ3 ml 'Jassor verdünnt und 1 χ mit Athylacetat extrahiert, um. neutrales Material zu entfernen. Jie wässrije Hiase wird abgetrennt, mit verdünnter öalasäure angesäuert und 4 χ mit Äthylacetat extrahiert. Ide Extrakte werden vereinigt und 3 χ mit Wasser und 1 χ mit gesättigter li'atriumchloridlcsun^ gewaschen, über Katriumsulfat getrocknet und eingedampft, V/Obei/die gewünschte PGI¹'. , -Titelverbindung XVII erhält.

Kach der Vorschrift von Beispiel 2λ- v/ird ferner der Kethylester von dl-^-ox&.-3,7-inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-IGI·' in die freie Säure, d.h. die PGF₁ ,,-"itelverbindung XVH umgewandelt.

em v/erden nach dem Verfahren von !Beispiel ?A die jje oder Jithylester der verschiedenen Oxa-piu/nylen-i-üy-Verbindungen und deren Isomere in die entsprechenden freien Säuren umgewandelt.

BAD

2 0 9 8 3 9/1225 ^BA

25 dl-';)~Uxa~3_f $-inter~m-p^ ~" methylestcr

(iOrmel XV-III: O.iip. und G H₉ =^: Vr-.lens^ijicinn_f"en in raeta-üt ellung, G H. = Hexhylen, Q- = n-i· .vnvj"l it.. = Ketliyl, Up, K₇., Ii^₁, R₁- und j.,- = Wasserstoff, r-J ^ ;,<) (Schema C).

2co ng cl-fi, 6-jjeh;vdro-5-oy.a-3, 5~iM.'Cer->m-p}ienylen~4-nor—IGP₀^, ■ no thy le ot er in 4 ml l-'yriöiii raid 1o ml Methanol werden in C-e-;em/art von 2oo mg 5r- ralladium/LaritiKsuli'at-Kata.lysator bsi 25°G v.nii i\ormi.laruck liydriert. Me Umsetzung ist beendet, sobald Vieiiig iiieiir als 1 äquivalent ".lasserstofi atiigenoi.iraen vurde. .-}ls Gemisch v/ird filtriert- unä eingedampft, jjann wird ^vinylacetat zugesetzt und restliches Pyridin \.^rird durch Zugabe von his und 3n-Salzsäure entfernt. i>ie Äthylacetatrjhase v/ird mit' In-SaIaciiure und dann mit gesättigter wi-issricur ^ at. i υ κι ο^νι 1 ο r.i dl onunr gewa-schen, getrocknet und ein&e dampft, v/obei itan die gev.· tins elite Sitelverbindung XVIII erhält.

Nach der Vorschrift von Beispiel 25 v/ierden die im Anschluß an Beispiel 4 genannten 5,6-jjehydro-oxa-phenylen-PG-Pp-Verbindun_c-,en au den entsprechenden !-G-k'p-Verbindungen reduziert, ferner v/crden r.uf diese "'.,eiae die vorliegend beschriebenen 5,6-Dehydro-oxa-phenylen-inii-, PGA- und PGB-Verbindungen zu den entspreclienden PL-üp-, KxAr,- und PGB-_?-Verbindungen reduziert.

Beispiel 26 ß,ß_tß-^liⁱrichlorätnyl-9-/.""endo-6-(i, 2-dihydroxy-. 2-me thylheptyl) -3-hydroxybicyclo^~3.1 .£/"hex-

2 o^-yl.7-3-oxa-ö, 7-inter-m-phenylen-4,5,6-ti"inor-cis-7-norienoat-acetonid

209839/122 5 _BAD

ί <^J 1 Τι ι r' (ι *- * ·~ί t ·<·■,"-· ο ■[- r·■;'·{* · V; - . /■'

^r- i.ij --iJ.y .L ,

Viii, U. tJVlO j %

i.oCnGir;; nocr v;erueu 25 "1 ύ , L,^~^ricVlc:/c.l;i.c.^%_ol, Vo '·. 1 I-yx'iain υηα <", ,ο ^ "jjicycloliovylearbodi;) i,i<l :;v. eijjer Ll. r:v;;_o

in 1oo ί;Π. '.!"fi'XhvlciiO/iioriö. £!-xi -C; et"Dn₄ eis "■c-";:.!;-'!";.' ."iiL'ä χ.νΛ ^tickütoii oci 25 0 3 iituncU-vi gei-t'hx-u, denn v&}-o.en ^o ■ ■ 1

^ij υ j:.m

^^ er; \;irö. nüch 1o Limiten ;eri>: t. An-

ScViIJe?end ;/iro. das Lothylencnlorir' bei νο^·ίϋ.1:·ιοο:·:-&*■ r Lriic!·: vtx'diT".r;i't», per liiiclcst&nd v;ircl inehr-rials mit i.xiyiacc't:-t üXtiO nlert. ^J16 "V'OI'öililijtCn j-XtrS.ktC Vi-X^-UtIj. i/L' eiük&'Lter ;;η-'-^aI κ säure, dann nacheilender Kit JJatriurr.bici.rOonatloEiing und ^esilxti^tur ijatriii ßüv;aociien, ^.ctrociaiet und bei veririindei'teii ürvdanpi't. 'Der iäickstand wird an Goo ^; bilika^.el pljie.rt, v;otei iran unter Auffangen von 2bo ml-j'raktionen mit Io 1 eines 2o-1oo,:j jithj^lacetak-^kGllysolve B-Graaionten elxiiert. '.üie im iaumschichtenchroaato^raiiiin die Anvesenneit eines I-rocmkts anzeigenden-kitteli'roktionen worden vereini t und bei v&ri/.indertem j^ruck eingedampft. JJer rückstand \/ird an 2oo g mit bilbernitrat imprägniertem >-ilil:ar..el ciiroi::ato~ ^raphiert, wobei unter .Auffangen von ^:jο ral-.'..-'r&):tionGn mit 4 1 einea 2o-1oo,.^ j chylacetat-i/keilyBOlve ]3-^;.jj'aoie]itcn eluiert wire. ..de genäß iiünnschichtenc]iro;.iato--;j?a..,in das x..t:odukt ohne Aus^o.D^sir.aterial enthält enden i.ittelfrr-kxioiien worden vereinigt und bei vr.rrainderteivi .ueuck einredai.ipft, v/obei man die ^itelverbindun^· LXlIl erhält.

209839/1225

BAD ORIGINAL

., iedü-riiolt i:i-\n öaa Vccia-rren von Lt; i rs pi el 26„ jedoch unter Lrsats dec dortigen /ais^angsraaterials durch die im Anschluß an Beispiel 13 genannter· oudo- und exo-C\~ u:nd ß-gesättigten υ.ηα v.u; e^lvttij_tea i-;ydrc>,yci^re-j>CT.ale .xiXII, so erhält man die C'jitsprecaeiiden ijj/^L-L'richloi-ä-ühyleeter dieser ^- £~5.1 .ojhezceyiffuvj.x^i.

rerner erhillt wr-.ii nach dem Verfahren von Beispiel 26_y jedoch unter !-.ruatis des -iaisgan^finaterip.lö durch die im Anschluß an üeispiel 1> £ α nannten ^-üxosäixre-ketale L/I V, . die entspx-echenden £,ß,ß_'i'ric)iloräthylester LXV öieser ';>-w:oaäure-jretale.

llach der Vo:oscri.rift von Beispiel 26 erhält man ferner >*?i Verwendung der ±:a Anschluß an Beispiel 14 genannten 3-i.3'äroxysäuren I-λΥΪΙΪ Daw. ^-^xoeäuren LIiX die e)itsprechenden ßj/ij/j-i'richloiäthylester dieser Säuren LaIX "bzw. LXXI„

iiach den Vorschriften der Beispiel 9 und 3 we.rden die iiet^l-halo^enL-Lthylester LaV gemäß Beispiel 26 dann in die 3-o:ca- oder 4-^xa-phenylcii-substittiierten rGL^-ß,fc,/5-trichlorirlthylester überführt, aus denen man ßemüß Beispiel euren Lreatz λ^οιι λ* durch ''./asserstoff die üxa-phenylen-JrGE^ -Silure erhült.

i;ach dem Verfahren der 3eis};iele 2 und 5 v/erden die Olefinhalo£jenäthylester LXXI gemäß Beispiel 26 in die entsprechenden üra-phenylen-PGB.,-ß,ß, £-trichloräthylester LXXI ura£;ev/cnaelt. Laiin v/erden nach dem Verfahren von Beispiel 23 diese x,ster in die entsprechenden 1'GE₁-Säuren überführt, inder.i A. aus i'onnel ΧλΧΙΙΪ durch './asserstoff ersetzt v.^rird.

2 0 9 8 3 9/1225 bad

!no j ,spiel 27 dl-5-üxa-3,7-inter~n)-ph.Cinylen-4 > -"^; > 6-trinor-1GA.-metiiy'l ester

(Formel XXI: C₁JH, und 0 Jl_r - Valemibindun/_:en in meta-,.teilung,, G = n~I'.;ntyl, it> = Lethyl, Hp, K., und ü, = V/acserstoff, ^ = c*).

hin ο jjc sung von DiaEomethan (etwa 50/Ji£_;er Überschuß) in Z^:j ml ^iclthyläther wird zu einer Lösung von ^lJ>o mg dl-3-Oxa->,7-inter~ru»pnenylen-4,5,6~trinor-iGA₁ (Leispiel 5) in 23 ml eines Gernischs aus I!ethanol und Diäthylü.tiier (1:1) zugegeben. ricn lä;.:t das Gemisch 5 J-.'inuten bei 25°C stehen, dann \;ird eiiiKedarapft, wobei man die xi t elver binding XAI erht'lt.

Hach der Vorschrift von '.Beispiel 27 v/eröen särntliche andere ρ oben genannten phenylensubstituierten I-C/jj-, PQ-A-, 1^jGL- und Puj-'-.'vätircn in die entcpj:echenden kethylecter überführt♦

Ferner erhält man nach der Vorschrift von l^eiepiel 27, jedoch unter Ersatz des Diazomethan durch iJiazoätnan, jjiaüobutcüi, 1-I>iaao-2-äthylhexan oder !uiazocyclohexan den Äthyl-, !butyl-,. 2-iithyihfcxyl und Cyclohexylester von '^-üxa-3,7-inte:o-m-phenylen-4,5,6-trinor-i'GA.. Gleichermaßen werden die anderen genannten phenylensubstituierten PGB-, PC-A-, PG!b- und Pvi-Säuren in die entsprechenden ^thyl-, Butyl-, 2-/.t]iylhexyl- und Cyclohexylester umgev.^randelt.

Beispiel 28 dl-5-Oxa-5,7-inter~n-phenylen-4,13,6-trinor-PGIi,. -methylester-diacetat.

5 ml Acetanhydrid und 5 ml Pyridin werden mit 2o mg dl-5-Oxa-"i>,7-inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-PGh,-methylester (Beispiel 3)

209839/1225 ^6ad

mascht, aas Gemisch wird 18 Stunden bei 25 C stoben gelassen. J'änn v,^rircl auf O G abgekühlt, mit '-jo ml V/asser verdünnt und mi-t 5,-d-er .OalEkäure auf pH 1 angesäuert. Die.:eo Geni?;ch wird iii.it itnylacetat extrahiert, der Extrakt \,^rird nacheinander mit 5,-^;irer Salzsäure, Seiger wässriger Hatriunibicarbonatlosmu;, \.asser und gesättigter Natriumchlorid lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man die 'l'itelverbindung erhält.

wiederholt man das Verfahren von Beispiel 28, jedoch unter iirsats des Aceta:chydrids durch Propionsäureanhydrid, Isobutter cäureanhydrid oder Hexansäureanhydrid, so erhält man entsprechend das Mpropionat, jjüsobutyrat und lahexanoat des dl-^-üxa-3,7~inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-PGE,-metiiylesters.

Ferner erhält man -nach dem Verfahren von Beispiel 28 bei Lrsatζ des Ausgan^smatex-ials durch 3-Oxa-2,7-inter-m-phenyien-4,3,6-trinor-xGi' _ry und -Ϊ-&Ϊ¹, ρ, 15-1 ;ethyl-3-oxa-3,7-interm-phenylen-4,5,6-trinor-KTi\ und -PGI' die entsprechenden Ü'riacetat-derivate der 3-Oxa-3,7-in*fcer-i5i-phenylen-4,5,6-trinor-PG-y-Verbindungen.

Außerdem v/erden nach der Vorschrift von Beispiel 28 sämtliche der phenylensubstituierten PG-L-, PGI¹-, PGA- und PGIi-Lster und freien Säuren in die entsprechenden Acetate, Propionate, Isobutyrate und Hexanoate überführt, v/obei man aus den PGL'-Lerivaten .'Oica-rboxyacylfte, aus den PGP-JJerivaten irricarboxyacylate und aiiij den PGA- und PG-li-Lerivaten Konocarboxyacylate erhält.

Beispiel 29 dl-3-Oxa-5,7-inter-m~phenj'-len-4,5,<J-trinor-PGjj^,

ORKaJNAt

LUi-¹T-Ui' von 1υο l:?, cil--^-Uxf,->,7-."' vrteri -l·-; .!,-iylc-.-!, ί,,'. trino3:--i:...:.^ (iiieicpiol ίο) in. !io i;il e-iner. Genise!.:; ; i\r: was so λ¹ und j.t-'iimol (1:1) i.ird ev-f ij O ao; o-'.ü >λχ uno .it eine::: -. vivrlcnt o,'l.i-\:-^:,"ribriber i^i-■"ci-:Lui---:iyu:ⁱ."o::ytLlüi.^:v...-j-_ neiitrL.liciex't. );ein .^ϊηάΓ.-ι^ρχοη aor noti'liv.lGi'·. iosuii; c:.-hült :;.Γ;η cue litelYortiiiüim^:,.

V.ieciexiio;Lt nan clas Vorfahren von Beispiel 29, JKdcc>i unter Verwendung von ü^liuhydroxycl, OElcj.ur:iiytiro;:.7o., ietr;::: ..ot':;^-j £U.imoiiiui;;hydro:>;:yü odor iesii-ylti-ic- ..!Oiiiui.ihyciro^ya nnsie Λ Ie au iic.triii].ihyüroxyc>s, r.o erbjü.i; inan die cntsTireciio; don ua des cll-p-ux&.->, 7-iwbo:L--ifi-p_;.-fcr:yle-n-4,Ό,6-ΐ:.-.ΐίΐοΐ->.Cj^ .

ferner v/ordan nacli äe;n Verfahren von Beispiel 23 cUi.tli der oben ei:\;Ujmten pjionylensuLstituierton i->V---, KiJr-, iG und j'-^-i:— oLuron in die liatriuii·-, Kalium-, Oolcivin:-, i^;eLr nethylo.r.iiaoniuir!- und jjans3^rltriii.ethyl'-ii-:r«oniu}T:calBe übeT-iüi

In den obigen l-raparaten und Leicpic-len v/ird die ractraischer kiv/isclieiiproatij-rfce und j^ndprocai. tu beoenric ben. »Sämtliche der genannten Zv/iscüenproäiir.te und i.nüproouirte können aucn in den beiden « enantioiii&i'en d- und 1-iornen erhr-.lten werden durch Zerlegung der ili„iinato. wird die freie Säure d-^-uxa.-^jT-iiiter-m-p/.cn trinor-ji.A. durch Zerlegung der freien cäure rtl-^-i.xa-^,7-inter-ri-p/isnylen-^-jpjfj-trinor-PiTÄ^ (Beispiel p) oder euren Löaydratiüierunß von optisch aktiver 5-Co:a-^,7-intar"ii.-pjienylen-·', , 5 , 6-trinor-i GL . -Saure luit gleicher absolTitci· j'v.cmii_L.uration nacii der Voracririft von beispiol 5 eru..iten. ivie Zerle^uniiCn erfolgen in an sich bolu-.iinter ..ei.se und künnen Kur uerstellviug proe'ba/.l&.nainartiger i.atoiJ '.lion nit der nlt.ichen ri-iuinlichcn Lonfi_;ni'ation v/ie natürliche Lroata liaiaine verwendet, werden.

)1 el 3o 3-t,;m~3,5^intei'-]ß-phenylen-4~nor-HKB2 und -JrGJ?,, , 3Lethylest-er natür3.ici}.er Konfiguration (1ογϊ;;ο1 XYIIl: C Ji₀ . und C H₉ = Valenabindungen in nota-fctell.ung, CL ^p - !-"ethylen, G = n-Pentyl, Ji. = Ketnyl, iig? K~, K,, H₁- und kg = Wasserstoff,

Zur j.erste] lung-3er PGJ.^-Verbindimg wird zunächst die'.leakxionsfol.re ^c.niilß bch&na I) verwendet. Das cyclische Ketal XVIa. v.'orin C- - η-ϊ-ei'.'.tyl,

Ü„, i._r und ,ι, = V/aßserstofi", K₁ , iL· . und ιί_ΛΟ = ICetliyl,'^- endo und ¹X \/ird nach desi Verfaiiron von Beispiel 9 hergestellt.

j;ie Verbindung- XaX wird nach der kexhode von Corey et al., J. Ai::. Chem. Uoc. 84, 293^ (1S62) in die optischen Isomeren zex-Ie^t, indem inan die ICetoverbindamg mit optisch aktivem L(-i-)-2,3-:c:utanaithiol in Gegenv/art von p-iioluoleuli'onsäure umsetzt, jjie diastereor/ieren Ketale v/erden auf einer präparativei.' Chrojpato^.rapjjiersäule vollständig getren , und dann geoondert hydrolysiert, wobei man nach der Vorschrift von ibeispiel 9 die !'!hydroxyverbindungen XZXI erhält. Die Umwandlung in die IG-Jip-V-erbindungen *= XIV erfolgt nacli den Verfahren von ±>3ispiel 3. Von den beiden getrennten JJiastereoisomeren entspricht eines in der jConfiguration dem natürlichen JrG-iip, das andere dessen xjiantioiüeren. i)ie üniwandlung der IGiip-Verbindung mit der 3uonfiguration des Katurprodtilcts in den IGPp^ -l^etliylecter erfolgt durch Borhydridreduktion nach dein. Verfahren von Beispiel 4. Me PGi'p^j -Säure nit natürlicher Konfiguration v/ird aus dem kethylestex durch Verseilung nach der Vorschrift νυη Beispiel 24 erhalten.

2 0 9 8 3 9/1225 BAD

- 18ο -

Beispiel 21 3-0x5.-5 _f 5-inter-o-phoiiylen-4-nor-K^rJ'-₁-inethylester natürlicher Konfiguration (Formel XIIl: G E^,_T = Äthylen, C H₂ = Valonzbindung in ortho-otellung sau CL . , C IU = !,'ethylen, G = n-Pentyl, it.. - i-iethyl, u_o, ii.. unü K, = Wasserstoff, *^N-^/ = oQ (Sclreiaa C).

A. Letliyl-7~/~enüo~6·-(1 -heptenj'-l)-;5-oxoMc;yclo/~3.1 .oj-he.x-2 0.-yiy-3-oxa-3, b-inter-o-phen,ylen-4-nor-heptanoat (.l'ormel ZXXVIl", Schema, 5: G= n-Pentyl, K₂» ^R3 ^U31vl ^/ ⁼ Wasserstoff, R₁. = iletii5^rl, Z ~ ü-CH_?-

^ - ti und enao) -(CH_?)₂-

1» IIcthyl~2-(3-hydi*oxypropyl)-phenoxyacetat. Zu einer Lösung von 11,2 g Kalium-tert.-butylat in 1^o ml trockenen i'etrahydrofurans v/erden bei ο bis 5°C unter iivhren 15,2 g 3- (o-IIydr oxy phenyl )-pi'opanol und nach wenigen Minuten 2o g

ter zugegeben, Das Kühlbad wird ent-

fex^%nt und aas Gemisch v/ird bei rtauiiitemperatur gerührt, bis es praktisch neutral ist. Dann v/ird im Vakuum bei 5o°C eingeengt und der nückstand v/ird mit ütlier und V/asser geschüttelt. Die organische 1-hase v;ii:d mit verdünnter Kaliumhyoroxydlosung, './asser und gesättigter Katriurnchloridlüsung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, dann im Vakuum eingeengt. J)er ^vückstand v/ird im nochvakuum destilliert, v/obei hian das ilethyl-2-(3-hydroxypropyl)-phenoxyacetat erhält.

2. l'Iethyl-2-(3-chlorproijyl)-phenoxyacetat: Lin Gemisch aus · 25 g Kethyl~2-(2~hydroxypropyl)-phenoxyacetat (siehe otufe A1) und _o ml 'i'hionylchlorid v/ird 1 bis 2 Stunden am Rückfluß gekocht, überschüssiges 'J-'hionylchlorid v/ird im Vakuum entfernt und der -oickstand v/ird im i-Iochvakuuia destilliert, wobei man kethyl-ii-(3-chlorpropyl)-phenoxyacetat erhält.

209839/1225 BAD ORlGiNAL

22Ü999Ö

3. Lethyl-2-(3-jodpropyl)-phenoxyacetat: Kin Gemisch, aus 24,3 g ke"thyl-2-(3-chlorpropyl)-phenoxyacetat (Stufe 12), 25o ml Aceton und 5o g Katriumjodid wird unter AÜhren etwa 4o Stunden am Rückfluß gekocht. Dann v/ird abgekühlt, filtriert und das Piltrat v/ird im Vakuum bei etv/a 3o C eingeengt, !Der ilückstand wird mit Zither verdünnt und die Lösung wird mit Wasser, verdünnter Katriumthiosulfatlösung und gesättigter natriumchlorid! ü sung gewaschen und über Lagnesiumsulfat getrocknet, dar.n iia Vakuum eingeengt. Das ±rodukt iiethyl-2-(3-Dodpropyl)-jjhenoxyacetat v/ird direkt in der nächsten Vex^fahrensstufe eingesetzt.

4. wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1B, jedoch unter Xirsatz des !■iethyl-rii-(chloraiethyl)-phenoxyacetats durch 18 g Hethyl~2-(3-D°ä-prop3rl)-phenoxyacetat (ä-3), v/obei man die a Alkylierungsreaktion etv/a 5 Minuten andauern läßt, ehe mit Salzsäure angesäuert wird, « so erhält man das gewünschte M'ethyl-7-/f"endo-6-(i-hQptenyl)-3-Qxobicyclo/"*3.1 ,o/hex-^Oi yl7-3-oxa-3,5-inter~o-phen2)^rlen-4-i'ior-heptanoat X}^XY1I.

fiach der Vorschrift von Beispiel 3o v/ird die obige racemische Vei-bindung IXXVlI in zwei optisch aktive Isomere verlegt. Mese v/erden beide nach den anschließenden Stufen dieses Beispiels in die PG'ij,-Verbind\mg XIII überführt, wobei das eine Endprodukt in der Konfiguration mit dem natürlichen PCE.,, das andere mit dessen Lnantiomeren übereinstimmt.

B. Iiethyl-Y-j/^endo-b-i 1,2-dihydro2<yheptyl)-3-oxo-bicyclo/~~3.1 .£7-hex-2 (X -yl7-3-oxa-3,5-inter-o-phenylen-4-nor-heptanoat (i'ormel XXXVIII, Schema '&: 6.' = n-Pentyl, Ep, ή^ und ti. -Wasserstoff, R_-1 = Lethyl, -—Q-CH₀-

<~^ ■-= Ol und endo). Z = -(GH₀,),

2Ü9839/1226

- 1It-

Zu einer losunr, von 1,8 £ _i-.etxiyl-7-/."~e-'iöo-i--(i-Ji·· ρ i-enyl )*-;>-

4-2ior-ji(.;ptanoi:t (Stufe A) in po ml i'et.· riiyärofuran von 5o werden tint er λ uhren 2oo mg OsraiuLvtetroxyd und. anp-e 1,2 £." j'.filiULichlorat und 15 ml '»asser zv.rei,o1jon. Las wird 2 t-tunden bei 5o°C gehalten, abgekühlt, vom i'e ;.rahydi-o~ furcm befreit, dann wird die wässrige 1-hase Kit i-.ethylenchlorid extrahiürt. Lie organische bcnicht wird getrocknet und ein^edarapit und der .aückstand v/ird an 2oo fj oilikG^el chroiüatographiert. liie fiäule wird unter Auffangen von ^o c.l-Fraktionen mit 1 1 55^ ütiiylacetat-Eensol und 1 1 4o;^ Äthylf'.cstac-J:enzol eluiex-t. Die aas Produkt Xi^VIII in den isomeren Lrythro- dlv/. ^hreo-ÖOriuGTi frei von Aus^-anrrsmaterial und Verunreinigungen enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.

C. Zu einer Losung von o,b g der -t-i-rrydroxyverbinrmiiT (Stufe B) in 1o ml Pyridixi von 0 C v/erden 1,2 ml rxetiiansulionylchlorid zubegeben. I^as Geiüisch wird 2 Stunden £erüi>rt, di^!.nn werden 2o g Lis zubegeben. Anschließend wird mit iLther-Methylenchlorid (1:1) extrahiert und die organische Schicht wird nacheinander mit verdünnter Salzsäure, V/asser, gesättigter wässriger Katriumbicarbonatlösving und gesättigter Katriumchloridlösun^ gewasclien, getrocknet \md eingeengt. Der die Bis-raesylate enthaltende -rückstand wird mit 15 ml Aceton und 1o ml V/asser benandelt und. 8 bis 16 Stunden bei 25°C gerührt. Dann wird das Aceton im Vakuum entfernt und die zurückbleibende Lösung v/ird mit Kethylenchlorid extrahiert. Der Extrakt v/ird getrocknet und eingeengt und der Rückstand v/ird an 15o g Silika^el chromato^raphiert, wobei man unter Auffanpen von 3o iQl-ira>tionen mit poo ml Äthylacetat und darm mit 'ί>\> Hetiianol-kthylacetat eluiert. '.Die das Produkt XL irei von Aus£,an^smate:eial und Vertinreinirun^en enthaltenden i'raktionen

^BAD

vercien vereinigt und eingeengt und ergeben die xite /.aupt-lcv.hG in: Ili-ji-üpelrlrv-m bei 6,57-7,3 (kultiplett), 5,42-5,£5 O-Julti3?lGtt), 4,Co (bingulett) und 3,76 (Singulett)^.

Be j spiel 52 p-kxa-S^-inter-o-placnylenM-nor-l-C-F..^ -methylester (i'orme]. XVxI: C M₉ = Jithylen, C K_p = Valenz-

Mnöuiig i.2i ortlio-stellung zu C EL ., G Hp = JCeti'iylon, G = n-i-ontyl, R. = iiethyl, Rp, 'Λ₇ und R. - waGserstoi'i:,-^ ^ o( fiir den carboxyl-iialti£en Anteil una für die ringstündige Hydroxylgruppe) hGj;;a A) ,

iv'ach dem ν erfahren Λ^οη Beispiel 4 wird die ΪΠ-L - Verbindung XlII fjeiaäß lieifjpiel 31 in die -^itelverbindun^ umgewandelt, jiaupt-i CEUCG im i.-...u-bheptrur.i bei 6,57-7,3 (Multiplett), 5,35-5,56 (i/alitplctt), 4,62 (jsingulett) und 3,75 (Singulett) £ .

209839/122S ·. bad original

Claims

Patentansprüche

1.) Verbindung der allgemeinen Formel ^R2

CH-C

g^H2g\

in der R. Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen cycloalkylrest mit 3 bis Io Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Phenylrest, der durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder einen Äthylrest, der in der ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2oder 3 Jodatome substituiert ist, bedeutet, R₂* Rt und R^ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit Ibis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, CH. eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen mit 1, 2, 3 oder k Kohlenstoffatomen zwischen der -CHRp-Gruppe und dem Ring bedeutet, CH eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit 1, 2, 3 oder 1 Kohlenstoffatomen zwischen dem Ring und -0- darstellt, CH einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen zwischen -0- und -COOR₁ bedeutet, CL , ^c _D ^H2p ^{und C}q^H2q zusammen 1 bis 2o Kohlenstoffatome mit Qesamtkettenlängen von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, R₇ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis Io Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1, 2 oder 3 Fluoratome substituiert ist, oder einen

209839/1225

Alkylreat mit 2 bis Io Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch H oder 5 Fluoratome an den omega- und omega-minus-eins Kohlenstoffatomen substituiert ist, und ~ die Bindung der Gruppe an den Ring in alpha- oder beta-Konfiguration bedeutet, sowie deren niedere Alkanoate und deren pharmakologisch verträgliche Salze, wenn R₁ Wasserstoff bedeutet.

2.) Verbindung der allgemeinen Formel

ι²1⁵!⁶ /-^-W⁰-W^C00Ri

-CsC-C.H

in der R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylreat mit 3 bis Io Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Phenylrest, der durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder einen Äthylrest bedeutet, der in der ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder Jodatome substituiert ist, R₂, R,» Rh> Rc und Rg Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, CjHg. eine Valenabindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen zwischen der =CRg-Gruppe und dem Ring darstellt, vorausgesetzt, daß der Gesamtkohlenstoffatomgehalt der -CR₅ ³CRg-C.EU-t-Gruppe 8 nicht Überschreitet, CL eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei 1, 2, 3 oder ¹I Kohlenstoff atome zwischen dem Ring und -0- liegen,

209 839/1225

darstellt; CH. einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen zwischen -0- und der -COOR -Gruppe bedeutet; C.H₂., C H₂ und CH zusammen 1 bis 17 Kohlenstoffatome mit Gesamtkettenlängen von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, R- ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis Io Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1, 2 oder 3 Fluoratome substituiert ist, oder einen Alkylrest mit 2 bis Io Kohlenstoffatomen bedeutet, der an den omega- und oraega-minus-eins Kohlenstoffatomen durch ί oder 5 Fluoratome substituiert sind, ~ die Bindung der Gruppe an den Ring in alpha- oder beta-Konfiguration bedeutet, sowie deren niedere Alkanoate und deren pharmakologisch verträgliche Salze, wenn R₁ Wasserstoff bedeutet.

3.) Verbindung der allgemeinen Formel

CH-CSC-Cj

in der R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis Io Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, ein Phenylrest, einen Phenylrest, der durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen substituiert ist oder einen Äthylrest bedeutet, der in der ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituiert ist, Rp, R, und R₁^ Wasserstoff oder

R, und

209839/122B <

einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, CjH₂J eine Valensbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 5 Kobinstoffatomen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen zwischen -C=C- und dem Ring darstellt, vorausgeeetst, daß der Gesamtkohlenstoffatomgehalt der -CSC-CjH₂ *-Gruppe 8 nicht überschreitet, CH. eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen zwischen dem Ring und -0- darstellt, CH. einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen zwischen -O- und -COOR₁ bedeutet, CjH₂J, CH und CH. zusammen 1 bis 17 Kohlenstoffatome darstellen, wobei die Gesamtkettenlängen 1 bis 3 Kohlenstoffatome haben, R- Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis Io Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1, 2 oder 3 Fluoratome substituiert ist, oder einen Alkylrest mit 2 bis Io Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch 4 oder 5 Fluoratome an den omega- und omega-minus-eins Kohlenstoffatomen substituiert ist; und ~ die Bindung der Gruppe an den Ring in alpha- oder beta-Konfiguration bedeutet, sowie deren niedere Alkanoate und deren pharmakologisch verträgliche Salze, wenn R₁ Wasserstoff bedeutet.

4.) Verbindung der allgemeinen Formel

'CH-CH-C-R₇

I I

2 0 9839/1225

in der R₁ Wasserstoff, einen AlkyIrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis Io Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Phenylrest, der durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder einen Xthylrest bedeutet, der in der ß-Stellung durch 3 Chlor, 2 oder 3 Brom- oder 1,2 oder 3 Jodatome substituiert ist, R₂, R, und Rh Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis H Kohlenstoffatomen bedeuten, C H- eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen mit 1, 2, 3 oder M Kohlenstoffatomen zwischen -CHR₃- und dem Ring darstellt, CH. eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen zwischen dem Ring und -0- bedeutet, CH- einenAlkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen zwischen -0- und -COOR₁ darstellt, ^cJ¹2k* ^Cp^H2p ^{und C}q^H2a zusammen 1 bis 2o Kohlenstoffatome mit Gesamtkettenlängen von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, R» Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis Io Kohlenstoffatoaen, der durch 0, 1, 2 oder 3 Fluoratome substituiert ist oder einen Alkylrest mit 2 bis Io Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch 4 oder 5 Fluoratome an den omega- und omega-minus-eins Kohlen' Stoffatomen substituiert ist, ~ die Bindung der Gruppe an den Ring in alpha- oder beta-Konfiguration bedeutet, sowie deren niedere Alkanoate und deren pharmakologisch verträgliche Salze, wenn R₁ Wasserstoff bedeutet.

209839/ 1 225

5.) Verbindung der allgemeinen Formel

in der R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis Io Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Phenylrest, der durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder einen Äthylrest, der in der ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituiert 1st, bedeutet, R₂, R, und R^ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, C-H₂ eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen rait I, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen arischen -CHR₂- und dem Ring darstellt, CH eine Valenabindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen zwischen dem Ring und -0- darstellt, CH einen Alylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen zwischen -0- und -COOR₁- bedeutet, CX , ^Cn^H2p ¹^ ^Cq^H2q ^zu~ sammen.l bis 2o Kohlenstoffatome einschließlich darstellen mit Qesamtkettenlängen von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R-Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis Io Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1, 2 oder 3 Fluoratome substituiert ist, oder einen Alkylrest mit 2 bis Io Kohlenstoffatome bedeutet,

der durch 4 oder 5 Fluoratome an den omega- und omega-minuseina-Kohlenetoffatomen substituiert ist, ~ die Bindung der Gruppe an den Ring in alpha- oder beta-Konfiguration bedeutet, sowie deren niedere Alkanoate und deren pharmakologisch verträgliche Saite, wenn R₁ Wasserstoff bedeutet.

6.) Verbindung der allgemeinen Formel

in der R₁ Wasserstoff, einen Alleylrest alt 1 bis θ Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis Io Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Fhenylrest, der durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder einen Xthylrest, der in der Α-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder Jodatome substituiert ist,, bedeutet, R₂, R-,» Rj)₁Rc und Rg Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, CjH₂J eine Valensbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen Ewlschen «CRg- und dem Ring darstellt, vorausgesetzt, daß der Gesamtkohlenstoffatomgehalt von -CRc^aCRg-CjH₂·- die Zahl 8 nicht überschreitet, C H₂ eine Yalenasbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit 1, 2, oder 4 Kohlenstoffatomen wischen dem Ring und -0- bedeutet,

209839/ 1 22 B

CH. einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit

1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen zwischen -0- und -COOR₁ darstellt C.Hp., ^c«^H2d ^{und C}a^H2a ^zu8amraen * ^b^^{s 1}^ Kohlenstoffatome mit Gesftitkettenlängen von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen, R- Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis Io Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1, 2 oder 3 Fluoratome substituiert ist, oder einen Alkylrest mit 2 bis Io Kohlenstoff atomenbedeutet, der durch § oder 5 Fluoratome an den ome^a- und omega-minus-eins-Kohlenstoffatomen substituiert ist, und ~ die Bindung der Gruppe an den Ring in alpha- oder beta-Konfiguration bedatet, sowie deren niedere Alkanoate und deren Pharmakologiech verträgliche Salze, wenn R₁ Wasserstoff bedeutet.

7.) Verbindung der allgemeinen Formel

R. HO

in der R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis Io Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Phenylrest, der durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder einen Äthylrest bedeutet, der in der Ä-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, oder 3 Jodatome substituiert ist, R₂, R, und B^ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, CiHp, eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit

209839/1225

1 bis 5 Kohlenstoffatomen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen zwischen -CSC- und dem Ring darstellt, vorausgesetzt, daß der Gesamtkohlenstoffatomgehalt der -CSc-C^H₂ *-Gruppe die Zahl 8 nicht überschreitet, ^{c h} _2d ^e*^ne Valenzbindung oder einen Alkylenrestüiit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit 1, 2, oder M Kohlenstoffatomen zwischen dem Ring und -O- darstellen, CL einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit 1,2 oder 3 Kohlenstoffatomen «wischen -0- und -COOR₁ bedetuet, C.Hg., CH und CH₂ zusammen 1 bis 17 Kohlenstoffatom« mit Gesamtkettenlängen von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen, R₇ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis Io Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1, 2 oder 3 Fluoratome substituiert ist, oder einen Alkylrest mit 2 bis Io Kohlenstoffatomen mit 1 oder 5 Fluoratomen an den omega- und omega-minus-eins-Kohlenstoffatomen bedeutet, und ««die Bindung der Gruppe an den Ring in alpha- oder beta-Konfiguration bedeutet, sowie deren niedere Alkanoate und deren Pharmakologiech verträgliche Salze, wenn R₁ Wasserstoff bedeutet.

8.) Verbindung der allgemeinen Formel:

209839/ 1 225

in der R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis Io Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Phenylrest, der durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder einen Alkylrest mit 1 bis H Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder einen Äthylrest bedeutet, der in ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituiert ist, Rp> R, und R₁. Wasseistoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, CH_ eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen zwischen -CHR₂- und dem Ring darstellt, C Hp. eine Valenzbindung oder einen Allplenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen zwischen dem Ring und -0- darstellt, C H- einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen zwischen -0- und -COOR₁ bedeutet, CHp > ^Cd^H2d ¹^¹** ^α^Η2α ^{8ιιΒ&ιηΐΙ1βη} * ^b*⁸ 2o Kohlenstoffatome mit Gesamtkettenlängen von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, Ry Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis Io Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1, 2 oder 3 Fluoratome oder einen Alkylrest mit 2 bis Io Kohlenstoffatomen substituiert ist, der durch 4 oder 5 Pluor-atome an den omega- und omega-minus-eins Kohlenstoffatomen substituiert ist, und ~ die Bindung der Gruppe an den Ring in alpha- oder beta-Konfiguration bedeutet, sowie deren niedere Alkanoate und deren pharmakologisch verträgliche Salze, wenn R₁ Wasserstoff bedeutet.

209839/1225

9.) Verbindung der allgemeinen Formel ^R2

J ^P

in der R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest »it I bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylreet mit 3 bis Io Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Phenylrest, der durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder einen Äthylrest bedeutet, der in der ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituiert ist, R-* R? und R* Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten; C H₂ eine Valensbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen zwischen -CHRg- und dem Ring darstellt, ^c _p ^H2p ^β*^ηβ Valensbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen einschließlich mit 1, 2,3 oder 4 Kohlenstoffatomen zwischen dem Ring und -0- bedeutet,-C H₂ einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen zwischen -0- und -COOR₁- bedeutet, ^c _KH_2fl.» ^ ^₂ ^{und c}«^H2a ^ZU8amnien 1 bis 2o Kohlenstoffatoäme mit Qesamtkettenlängen von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, R» Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis Io Kohlenstoffatomen, die durch 0, 1, 2 oder 3 Pluoratome substituiert sind, oder einen Alkylrest mit 2 bis Io Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch 4 oder 5 Fluoratome an den omega- und omega-minus-eins Kohlenstoffatomen

209839/1225

substituiert ist, und ~ die Bindung der Gruppe an den Ring in alpha- oder beta-Konfiguration bedeutet, sowie deren niedere Alkanoate und deren pharmakoloe;isch verträgliche Salze, wenn R₁ Wasserstoff bedeutet.

Io.) Verbindung der allgemeinen Formel

in der R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloallcylrest mit 3 bis Io Kohlenstoff* atomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Phenylrest, der durch 1,2 oder 3 Chloratome oder ein Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder einen Äthylrest bedeutet, der in der ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituiert ist, R₂, R₅, R₁^, R,- und Rg Wasserstoff oder einen Alkylrest »it 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, C₄H₅. eine Valensbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen zwischen *CRg- und den Ring darstellt, vorausgesetzt, daß

der Ge&tkohlenstoffatomgehalt von ~^CR5^JeCR6~^cj^H2j"' ^d*^{e Zahl} 8 nicht überschreitet, ^c _DH_2lJ eine Valenzbindung »der einen Alkylenrest nit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit 1, 2, 3 oder $ Kohlenstoffatomen zwischen dem Ring und -0- darstellt,

209839/1225

CH- einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen zwischen -0- und -COOR₁- bedeutet, C-H-., C H₀ und C H- zusammen 1 bis 17 Kohlenstoff-J 2J ρ 2p q 2q

atome mit Geasitkohlenstofflängen von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen einschließlich bedeuten, R₁, Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis Io Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1, 2 oder Fluoratome substituiert ist, oder einen Alkylrest mit 2 bis Io Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch 4 oder 5 Fluoratome an c.en omega- und omega-minus-eins Kohlenstoffatomen substituiert ist, und ~ die Bindung der Gruppe an den Ring in alpha- oder beta-Konfiguratiön bedeutet, sowie deren niedere Alkanoate und deren pharraakologisch verträgliche Salze, wenn R₁ Wasserstoff bedeutet.

11.) Verbindung der allgemeinen Formel

ι²

CH- CeC-Cj H λ ι

in der R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis Io Kohlenstoff atomen, οχηβΛAralkyrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylpest, eine^Phenylrest, der durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder einen Äthylrest bedeutet, der in der β-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituiert ist, R-, R, und R₁, Wap se nt off

209839/ 1225

oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, ^C1^H21 ^e*^ne Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen zwischen -CSTC- und dsm Ring darstellt, vorausgesetzt, daß der Gesamtkohlenstoffatomgehalt der -CSC-CjHpj-Gruppe die Zahl 8 nicht überschreitet, C_DHp_ eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen zwischen dem Hing und -O- darstellt, ^c _a ^H2o ^e*^nen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen zwischen -O- und -COOK, bedeutet, CjHp., C H- und C H. zusammen 1 bis 17 Kohlenstoffatome mit ρ 2p q 2q

Gesamtkettenlängen von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, R- Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis Io Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1, 2 oder 3 Fluoratome substituiert ist, oder einen Alkylrest mit 2 bis Io Kohlenstoffatomen bedeu- tet, der durch 4 oder 5 Fluoratome an den omega- und omegaminus-eins Kohlenstoffatomen substituiert ist, und ~ die Bindung der Gruppe an den Ring in alpha- oder beta-Konfiguration bedeutet, sowie deren niedere Alkanoate und deren pharmakologisch verträgliche Salze, wenn R₁ Wasserstoff bedeutet.

12.) Verbindung der allgemeinen Formel

^c«^hd«-°-C„H- -COOR.

OH CH₀-CH-C-R.,

²Ii⁷

209 8 39/12 25

in der R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis Io Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Phenylrest, der durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder einen Xthylrest bedeutet, der in der ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituiert ist, R₂, R-, und R₁₁ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, CH. eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen zwischen -CHRg- und dem Ring darstellt, CH eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen zwischen dem Ring und -O- darstellt, CH einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen zwischen -O- und -COOR₁ bedeutet, CH-, ^Ct>^H2p ^{und C}a^H2a *^ueailimen * ^b*⁸ 2o Kohlenstoffatome mit Gesamtkettenlängen von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, R₇ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis Io Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1, 2 oder 3

/oder Fluoratome substituiert ist, einen Alkylrest mit 2 bis Io Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch 4 oder 5 Fluoratome an den omega- und omega-minus-eintrKohlenstoffatomen substituiert ist, und ~ die Bindung der Gruppe an den Ring in alpha- oder beta-Konfiguration bedeutet, sowie deren niedere Alkanoate und deren pharmakologisch verträgliche Salze, wenn R„ Wasserstoff bedeutet.

209839/1225

13.) Verbindung der allgemeinen Formel

.H₀-O-C„H_o -COOR. ρ 2p q 2q %

in der R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis Io Kohlenstoffatomen, einen Aralkylreet mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Phenylrest, der durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, substituiert ist oder einen Xthylrest bedeutet, der in der Ä-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, oder 3 Jodatome substituiert ist, R₂ » R? und Rj. Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, C H₂ eine Valensbindung oder efen Alkylenrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen mit I₁ 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen zwischen -CHRp- und dem Ring bedeutet, CL eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen zwischen dem Ring und -0- darstellt, CH einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen zwischen -0- und -COOR₁ darstellt, CL , ^c _p ^H2p ^{und C}q^H2q ^{ζιι8βιηηΐβη} * ^b** *° Kohlenstoffatome mit Gesamtkettenlängen von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, R₇ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis Io Kohlenstoffatomen, dierdurch 0, 1, 2 oder 3 Fluoratome substituiert ist, oder einen Alkylrest mit 2 bis Io

209839/1225

Kohlenstoffatomen darstellt, der durch 4 oder 5 Fluoratome an den omega-* und omega-minue-eins Kohlenstoffatomen substituiert ist, sowie deren niedere Alkanoate und deren Pharmakologiecn verträgliche Salze, wenn R₁ Wasserstoff bedeutet.

I¹I.) Verbindung der allgemeinen Formel

in der R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis Io Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Phenylrest, der durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder einen Ahylrest bedeutet, der in der ^-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom-, oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituiert ist, Rp* R-.» Rj., Rc und Rg Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff- . atomen bedeuten, CjH₂J eine Valensbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen swischen *CRg- und dem Ring darstellt, vorausgesetzt, daß der Qesamtkohlenstoffatomgehalt der -CRc*CRg-CjH₂J-Gruppe die Zahl 8 nicht aberschreitet, CX eine Valensbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen «wischen

209 8 3 9/1225

- 2ol -

dem Ring und -O- darstellt, ^c _aH_2a einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit J, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen zwischen -0- und -COOR₁ bedeutet, ^cj^H2j» ^Cp^H2p ¹^^{10 C}a^H2q zusammen 1 bis 17 Kohlenstoffatome mit Qesamtkettenlängen von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bede1\uen, R₇ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis Io Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1, 2 oder 3 Fluoratome substituiert ist, oder einen Alkylrest mit 2 bis Io Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch 4 oder Fluoratome an den omega- und omega-minus-eins Kohlenstoffatomen substituiert ist, sowie deren niedere Alkanoate und deren Pharmakologiecn verträgliehe Saite, wenn R₁ Wasserstoff bedeutet.

15«) Verbindung der allgemeinen Formel

p^H2p-^O-^Cq^H2q-^OOOHl

in der R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis Io Kohlenstoff atomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Phenylrest, der durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder einen Xthylrest bedeutet, der in der ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituiert ist, R₃, R, und R^ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen

209839/1225

bedeuten, C.H₂* ^e*^{ne ValenäBD}*-^ndunS oder einen Alkylerntest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen zwischen -CiC- und dem Ring darstellen, vorausgesetzt, daß der Gesamtkohlenstoffatomgehalt der -CSC-C.H-,-Gruppe die Zahl 8 nicht aberschreitet, ^c«^H2n ^e*^ne Valensbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen zwischen dem Ring und -O- darstellt, ^c _o ^Hpa ^β*^ηβη Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen zwischen -0- und -COOR₁ bedeutet, ^cj^H2j* ^Cp^H2p ^{unö C}a^H2a *^u~ βammeη 1 bis 17 Kohlenstoffatome mit Gesamtkettenllngen von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen, R- Wasserstoff, einen Alky&rest mit 1 bis Io Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1, 2 oder 3 Fluoratome substituiert ist, oder einen Alkylrest mit 2 bis Io Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch 4 oder 5 Iluoratome an den omega- und omega-minus-eins-Kohlenstoffatomen substituiert ist, sowie deren niedere Alkanoate und deren Pharmakologiech verträgliche Salse, wenn R₁ Wasserstoff bedeutet.

16,) Verbindung der allgemeinen Formel

■CH--OH-C-B,

I I '

. _2o3 - 220999Q

in der R₁ Wasserstoff, einen Alkylreet mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest rait 3 bis Io Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Phenylrest, der durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder einen Alkylreet mit 1 bis 1 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder einen Äthylrest bedeutet, der in der ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituiert ist, R-, R, und R₁^ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, C H₂ eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen mit 1, 2, 3 oder U Kohlentoffatomen zwischen -CHR₂- und dem Ring darstellt, Cfl^ eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen zwischen dem Ring und -O- darstellt, CH- einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen zwischen -0- und -COOR₁ bedeutet, CL₁ ^c _d ^H2d ^{und C}a^H2a ^zusaiHBien * ^b*⁸ 2o Kchlenstoffatome mit Ossaratkettenlängen von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, R« Wasserstoff, einen Alkyl— rest mit 1 bis Io Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1, 2 oder 3 Fluoratome substituiert ist, oder einen Alkylrest mit 2 bis Io Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch 4 oder 5 Pluoratoroe an den omega- und omega-minus-eins-Kohlenstoffatomen substituiert ist, sowie deren niedere Alkanoate und deren pharmakologisch verträgliche Salze, wenn R₁ Wasserstoff bedeutet.

17.) Verbindung der allgemeinen Formel

209839/1226

- 2oH - AJLOCl Cj^O

^r "^^_ mm μγ

R.

in der R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cjrcloalkylrest mit 3 bis Io Kohlenstoffatoegui, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Phenylrest, der durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder einen Xthylrest bedeutet, der in der ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituiert ist, Rp, R, und Rj. Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, CH. eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen zwischen -CHRg- und dem Ring darstellt, CH₂ eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen zwischen dem Ring und -O- darstellt, ^c _q ^H2o ^e*^nen Alkylenrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen zwischen -0- und -COOR₁ bedeutet, CH, ^Cp^H2p ^{und C}q^H2q SU⁸*™¹¹*¹¹ *· bis 2o Kohlenstoffatome mit Qesamtkettenlängen von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, ^ct^Hpt ^e*^ne Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis Io Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituiert ist, mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen zwischen -CR,OH- und dem Ring, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Trifluormethyl- oder -0R_Q-Gruppe bedeutet, wobei Rq Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4

209839/1225

- 2o5 -

Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet und a gleich 0, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkylreste bedeuten, und ~ die Bindung der Gruppe an den Ring in alpha- oder beta-Konfiguration bedeuten, sowie deren niedere Alkanoate und deren pharmakologisch verträgliche Salze, wenn R. Wasserstoff bedeutet.

18.) Verbindung der allgemeinen Formel

in der R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis Io Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Phenylrest, der durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder einen Xthylreet bedeutet, der in der ^-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder.1, 2 oder 3 Jodatome substituiert ist, Rp, R,, Rk, R₁- und Rg Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, CjH₂J eine Valensbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenetoffltomen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen zwischen sCRg- und dem Ring darstellt, vorausgesetzt, daß der Gesamt-'kohlenstoffatomgehalt der -CR₅^CRg-C.H₂-I-Gruppe die Zahl 8

209839/122S

nicht überschreitet, C_D ^H2p ^e*^ne Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen zwischen dem Ring und -O- darstellt, CH. einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen zwischen -O- und COOR₁ bedeutet, C.H₂J, CH und CH. zusammen 1 bis 17 Kohlenstoffatome mit Gesamtkettenlängen von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen, C^Hp* eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis Io Kohlenstoffatomen bedeutet, die durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituiert sind, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffifcome zwischen -CR^OH- und dem Ring liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, el¹ Chloratom, eine Trifluormethyl- oder eine OR^-Gruppe bedeutet, wobei Rq Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet, und s gleich 0, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als swei T keine Alkylreste bedeuten, und ~ die Bindung der Gruppe an den Ring in alpha- oder beta-Konfiguration bedeutet, sowie deren niedere Alkanoate und deren pharmakologisch verträgliche Salze, wenn R₁ Wasserstoff bedeutet.

19. ) Verbindung der allgemeinen Formel

209839/1225

- 2o7 -

in der R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkyl?est mit 3 bis Io Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Phenylrest, der durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder einen Xthylreet bedeutet, der in der ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituiert ist, Rp» R, und Rj, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis h Kohlenstoffatomen bedeuten, C.H₉, eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen zwischen -CSC- und dem Ring darstellt, vorausgesetzt, daß der Gesamtkohlenstoffatomgehalt der -C5C-C.Hgj-Gruppe die Zahl 3 nicht überschreitet, CL eine Valensbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen zwischen dem Ring und -G-darstellt, CJH einen Alkylenrest rait I bis.6 Kohlenstoffatomen mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen zwischen -0- und -COOR₁ bedeutet, C.H₀., Cfi„„ und ^.,H zusammen 1 bis 17 Kohlenstoffatome mit Qeaaxatkett&nlän*en von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen, C.H«. eine Yalenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis Io Kohlenstoffatomen darstellt, der durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituiert ist, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatome einschließlich zwischen -CR-OH- und dem Ring liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Trifluormethyl- oder QRg-Gruppe bedeutet, wobei Rq Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis M Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet und s gleich O₉ 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T leine Alkylreste sind, und ~ die Bindung der Gruppe an den Ring in alpha- oder beta-Konfiguration bedeutet, sowie deren niedere Alkpnoate und

209839/1225

- 2o8 -

deren pharmakologisch verträgliche Salze, wenn R₁ Wasserstoff bedeutet.

2o.) Verbindung der allgemeinen Formel

in der R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cyeloalkylrest mit 3 bis Io Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Phenylrest, der durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder einen Äthylrest bedeutet, der in der ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, oder 3 Jodatome substituiert ist, R₂> R-, und R₁, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, C H. eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit bis 8 Kohlenstoffatomen mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen zwischen -CHRp- und dem Ring darstellt, CH. eine Valenztindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit 1, 2, 3 oder k Kohlenstoffatomen zwischen dem Ring und -0- darstellt, CH für einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen «wischen -0- und -COOR₁ bedeutet, C H₂ , CH₂ und C H zusammen ein bis 2o Kohlenstoffatome mit Cfeeamtlettenlängen von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen-darstellen, C.H_. eine Valenz-

209839/12 25

- 2o9 -

bindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis Io Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituiert ist, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatome zwischen -CR^OH- und dem Ring liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Trifluormethyl- oder -ORg-Gruppe bedeutet, wobei R_ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis ¹I Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrest darstellt und s gleich 0, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkylreste bedeuten, und *« die Bindung an den Ring in alpha- oder beta-Konfiguration bedeutet, sowie deren niedere Alkanoate und deren pharmakologisch verträgliche Salze, wenn R₁ Wasserstoff bedeutet.

21.) Verbindung der allgemeinen Formel

in der R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylrest mit 3 bis Io Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 32 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Phenylrest, der durch 1, 2 oder Chloratome oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert 1st,' oder einen Äthylrest bedeutet, der in der Ä-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituiert ist, R₃₁R-X und R₁^

- 21ο -

Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis *» Kohlenstoffatomen darstellt, ^{c H} ₂ ^e*^ne Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen mit 1, 2, 3 oder Ί Kohlenstoffatomen zwischen -CHR₂" und dem Ring darstellt, C H₂ eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit 1, 2, 3 oder H Kohlenstoffatomen zwischen dem Ring und -0- darstellt, C H₂ einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit 1,2 oder 3 Kohlenstoffatomen zwischen -0- und -COOR. bedeutet, C H₂ , CH und C H₂ zusammen ein bis 2o Kohlenstoffatome mit Gesamtkettenlängen von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, C_tH«. eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis Io Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituiert ist, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatome zwischen -CR-,ΟΗ- und dem Ring liegen,Teinen Alkylrest mit 1 bis Jj Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Trifluormethyl- oder -ORg-Qruppe bedeutet, wobei R_g Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet und s gleich 0, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkylreste bedeuten, und *~ die Bindung der Gruppe an den Ring in der alpha- oder beta-Konfiguration bedeutet, sowie deren niedere Alkanoate und deren pährmakolopisch verträgliche Salze, wenn R^ Wasserstoff bedeutet.

22.) Verbindung dar allgemeinen Formel

20983 9/1225

in der R₁ Wasserstoff, einen Alkylreat mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis Io Kohlenetoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Phenylrest, der durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder einen Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder einen Äthylrest bedeutet, der in der ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituiert ist, R₂, R,, R^, R,- und Rg Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis ¹I Kohlenstoffatomen bedeuten, CjHg. eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen zwischen ⁼CRg- und dem Ring darstellt, vorausgesetzt, daß der Gesamtkohlenstoffatomgehalt der -CR₅=CRg-C.Hg.-Gruppe die Zahl 8 nicht überschreitet, C H₂ eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoff atome zwischen dem Ring und -O- liegen, CL einen Alleylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatome zwischen -0- und -COOR₁ liegen, C₁-H₂-, CH und CH₂ zusammen 1 bis 17 Kohlenstoffatome mit Gesamtkettenlängen von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen, C.H_O. eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis Io Kohlenstoffatomen darstellt, der durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituiert ist, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatome zwischen -CR-OH- und dem Ring liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, einen Trifluormethyl- oder -OR«-Rest bedeutet, wobei Rq Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet und s gleich 0, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkylreste bedeuten, und ·*die Bindung der Gruppe an den Ring in der alpha- oder beta-Konfiguration bedeutet, sowie deren niedere A^lanoate und

20983 9/122

deren Pharmakologiecn verträgliche Salze, wenn R₁ Wasserstoff bedeutet.

23.) Verbindung der allgemeinen Formel

in der R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis Io Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Phenylrest, der durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder einen Alkylrest mit 1 bis H Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder einen Äthylrest bedeutet, der in der ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituiert ist, R₂, R_ und Rj₄ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis M Kohlenstoffatomen bedeuten, CjHg. eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 oder 2 Kohlenstoffatome zwischen -C*C- und dem Ring le^gen, vorausgesetzt, daß dia· Gesamtkohlenstoffatomgehalt der -C^C-C.H^-Oruppe die Zahl 8 nicht überschreitet, CH. eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei 1, 2, 3 oder 1 Kohlenet of fatome snieohen dem Ring und -0- liegen, CH. einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatome zwischen -0- und -COOR₁ liegen, CjH₂., CL und CJ*,, zusammen 1 bis 17 Kohlenstoffatome

209839/1225

mit Gesamtkettenlängen von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, C_fcH_2t eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis Io Kohlenstoffatomen darstellt, die durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituiert sind, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatome zwischen -CHUOH- und dem Ring liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis ¹J Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Trifluormethyl- oder eine -ORg-Gruppe bedeutet, wobei Rg Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis M Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylresrft bedeutet und s gleich 0, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkylreste bedeuten, und ~ die Bindung der Gruppe an den Ring in alpha- oder beta-Konfiguration bedeutet, sowie deren niedere Alkanoate und deren pharmakoIogisch verträgliche Salze, wenn R₁ Wasserstoff bedeutet.

24. Verbindung der allgemeinen Formel

in der R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenetoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis Io Kohlenetoff atomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenetoffatomen, einen Phenylrest, einen Phenylrest, der durch 1,-2 oder 3 Chloratome oder einen Alkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen substituiert ist oder einen Äthylrest bedeutet, der

in der ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituiert ist, FL·, R* und R₁J Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, C Hp eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome zwischen -CHR- und dem Ring liegen, CH eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoff atome zwischen dem Ring und -O- liegen, CH einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatome zwischen -0- und COOR₁ liegen, CL , ^Cp^H?P ^{und C}a^H?a ^zusammen * ^b*^{s 2o} Kohlenstoffatome mit Gesamtkettenlängen von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, CJH_2t eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis Io Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituiert ist, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatone zwischen -CR,OH- und dem Ring liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Trifluormethyl- oder -ORg-Gruppe bedeutet, wobei Rg Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet und s gleich 0, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkylreste bedeuten, und ~ die Bindung der Gruppe an den Ring in alpha- oder beta-Konfiguration bedeutet, sowie deren niedere Alkanoate und deren Pharmakologiech verträgliche Salze, wenn R₁ Wasserstoff bedeutet.

209839/1225

25.) Verbindung der allgemeinen Formel

in der R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis Io Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Phenylrest, der durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder einen Äthylrest bedeutet, der in der ß-SteDung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Bromatome oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituiert ist, R₂, R, und R₁. Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, CH. eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1, 2, 3 oder k Kohlenstoffatome zwischen -CHR₂- und dem Ring liegen, CpHpp eine Valenzbindung oder einen Alylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei 1, 2, 3 oder *l Kohlenstoff atome zwischen dem Ring und -0- liegen, CH einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatome zwischen -0- und COOR₁- liegen, ^Ck^H2k* ^Cp^H2p ^{und C H}2a ^{8Usamnien A b}*^{8 2o} Kohlenstoffatome mit Qesamtkettenlängen von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, C_tH_2t eine Valenzbindung oder einen AlVlenrest mit 1 bis Io Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch 0, 1 oder

2098 3 9/1225

Fluoratome substituiert ist, wobei 1 biß 7 Kohlenstoffatome einschließlieh zwischen -CR..OH- und dem Ring liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Trifluormethyl- oder eine -OR₀-Qruppe bedeutet, wobei R. Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylreet bedeutet und s gleich O, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkylreste bedeuten, und «» die Bindung der Gruppe an den Ring in alpha- oder beta-Konfiguration bedeutet, sowie deren niedere Alkanoate und deren pharmakologisch Verträgliche Salze, wenn R₁ Wasserstoff bedeutet.

26.) Verbindung der allgemeinen Formel

in der R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis Io Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Phenylrest, der durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder einen Alkylrest mit 1 bis Ί Kohlenstoffatomen substituiert ist oder einen Äthylrest bedeutet, der in der ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituiert ist, Rg, R_, R^, R₅ und Rg

209839/1225

Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, ^C4^Hp.i ^e*^ne Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 oder 2 Kohlenetoffatome zwischen ^sCRg- und dem Ring liegen, vorausgesetzt, daß der Gesamtkohlenstoffatomgehalt der -CRc^sCRg-C.H-.-Gruppe die Zahl 8 nicht überschreitet, ^Cn^2D ^e*^ne Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome zwischen dem Ring und -O- liegen, C Hp einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatome zwischen -0- und -COOR₁ liegen, ^Cj^Hpj» ^Cp^H2p ^{und C}a^H2Q ^zu8ammen * ^b*^e 17 Kohlenstoff atome mit Gesamtkettenlängen von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, C_tH_2t eine Sfclenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis Io Kohlenstoffatomen darstellt, der durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituiert ist, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatome zwischen -CR-OH- und dem Ring liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Pluoratom, ein Chloratom, eine Trifluormethyl- oder eine -ORq-Gruppe bedeutet, wobei R_g Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet und s gleich 0, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T zusammen keine Alkylreste bedeuten, und ~ die Bindung der Gruppe an den Ring in alpha- oder beta-Konfiguration bedeutet, sowie deren niedere Alkanoate und deren Pharmakologiech vertrSgliche Salze, wenn R^ Wasserstoff bedeutet.

27·) Verbindung der allgemeinen Formel

209839/1225

in der R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis Io Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Phenylrest, der durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder einen Äthylrest bedeutet, der in der ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituiert ist, R₂* R-* und R₁. Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, C.H_. eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest rait I bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 oder 2 Kohlenstoffatome zwischen -C=C- und dem Ring liegen, vorausgesetzt, daß der Gesamtkohlenstoffatoragehalt der -CsC-C.Hp.-Gruppe die Zahl 8 nicht überschreitet, CH. eine Valensbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome zwischen dem Ring und -0- liegen, ^c _q ^H ₂q ^e*^nen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatome zwischen -0- und -COOR. liegen, ^ct^H2j» CHp und CH zusammen 1 bis 17 Kohlenstoffatome mit Gesamtkettenlängen von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,

209839/1225

C. H . eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis Io Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituiert ist, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatome zwischen -CR₅OH- und dem Ring liegen, T einen Alkylrest mit i bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Trifluormethyl- oder eine -ORg-Gruppe bedeutet, wobei R_n Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet und s gleich 0, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkylreste bedeuten und *« die Bindung der Gruppe an den Ring in beta- oder alpha-Konfiguration darstellt, sowie deren niedere Alkanoate und deren pharmakologisch vertragliche Salze, wenn R. Wasserstoff bedeutet.

28.) Verbindung der allgemeinen Formel ?2

"CH₀-CH-C-C-H..-/'

²I I " * ^2t R₄ R₃

in der R₁ Wasserstoff, einen 4lkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest tat 3 bis Io Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Phenylrest, der durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder einen Alkylrest mit 1 biß 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,oder einen Äthylrest bedeutet, der in der ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituiert ist, R₂» R, und R^ Wasserstoff

209839/1225

- 22ο -

oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, C H. eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest

g *-o

mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome zwischen -CHR₂* und dem Ring liegen, C Hp- eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome zwischen dem Ring und -0- liegen, CH. einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei 1, 2, oder 3 Kohlenstoffatome zwischen -0- und

-COOR. liegen, C H_n-,, CH. und C H. zusammen 1 bis 2o 1 g 2g" P 2p q 2q

Kohlenstoff atone mit Gesamt kettenlängen von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, C.Hp. eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis Io Kohlenstoffatomen darstellt, der durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituiert ist, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatome zwischen -CR,OH- und dem Ring liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratora, eine Trifluormethyl- oder eine -ORq-Gruppe bedeutet, wobei R₀ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet und s gleich 0, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt,daß nicht mehr als zwei T keine Alkylreste bedeuten, und o» die Bindung der Gruppe an den Ring in alpha- oder beta-Konfiguration bedeutet, sowie deren niedere Alkanoate und deren pharmakologisch verträgliche Salze, wenn R₁ Wasserstoff bedeutet.

29.) Verbindung der allgemeinen Formel 0

2 0 9 8 3 9/1225

in der R. Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis Io Kohlenstoffatomen, einen Phenylreat, einen Phenylrest, der durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder einen Alkylrest mit 1 bis ty Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder einen Äthylrest bedeutet, der in der ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Bromoder 1, 2 oder 3 Jodatome substituiert ist, R₂> R, und R^ Wasserstoff oder einen Alkylreat mit 1 bis ¹I Kohlenstoffatomen bedeutet, C H₉ eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1, 2, 3 oder Ί Kohlenstoffatome zwischen -CK₂ ^- und dem Ring liegen, CJB eine Valenzbindung oder einen Alkylenreet mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei 1, 2, 3 oder J» Kohlenstoff atome zwischen dem Ring und -0- liegen, C„H

" 2q einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatome zwischen -0- und-COOR^- liegen, C-⁰Pr* ^Cd^H2p ^{und C}a^H2a ^zusammen * ^b*^{s 2o} Kohlenstoff atome mit Gesamtkettenlängen von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellten, C.H_2fc eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis Io Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituiert ist, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatome einschließlich zwischen -CR,OH- und dem Ring liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis ty Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Trifluormethyl- oder eine -ORg-Gruppe bedeutet, wobei R_g Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet und s gleich 0, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkylreste bedeuten, sowie deren niedere Alkanoate und deren pharmakologisch verträgliche Salze, wenn R₁ Wasserstoff bedeutet.

+) einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen,

innooo/1 OOC

3o.) Verbindung der allgemeinen Formel

in der R^ Wasserstoff, einen Aly^clrest, mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cyeloäkylrest mit 3 bis Io Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlen«tof fit omen, einen Phenylrest, einen Phenylrest, der durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder einen Alkylrest mit Ibis b Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder einen Xthylrest bedeutet, der in der Ä-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 «Todatome substituiert ist, R-» R-,» Rj,, R,- und Rg Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis M Kohlenstoffatomen bedeuten, C-Hp. eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 oder 2 Kohlenstoffatome zwischen ⁼ CRg- und dem Ring liegen, vorausgesetzt, daß der Gesamtkohlej»toffa.tomgehalt der -CR₅=CRg-CjH₂.-Gruppe die Zahl 8 nicht überschreitet, CH eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1, 2, 3 oder Ί Kohlenstoffatome zwischen dem Ring und -0- liegen, C U^ einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatome zwischen -0- und -COOR₁ liegen, C,H₂j,

C H- und C H₀ zusammen 1 bis 17 Kohlenstoffatome mit ρ 2p q 2q

Qesamtkettenlängen von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,

/ t "Ϊ *> C

C.Hp> eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis Io Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch O, 1 oder 2 Fluoratome substituiert ist, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatome einschließlich zwischen -CR-OH- und dem Ring liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Trifluormethyl- oder eine -0R_Q-Gruppe bedeutet, wobei R„ Wasseötoff, einen Alkylrest mit 1 bis H Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrest darstellt und s gleich O, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkylreste beudeuten, sowie deren niedere Alkanoate und deren pharmakologisch verträgliche Salze, wenn R- Wasserstoff bedeutet.

31.) Verbindung der allgemeinen Formel

r» R*

T).

in der R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cacloalkylrest mit 3 bis Io Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Phenylrest, der durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder einen Alkylreet mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder einen Äthylrest bedeutet, der in der ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder

209839/122B

1, 2 oder 3 Jodatome substituiert ist, R-, R, und Rj. Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis Ί Kohlenstoffatomen bedeuten, C. H₂ j eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 oder 2 Kohlenstoffatome zwischen -CSc- und dem Ring liegen, vorausgesetzt, daß der Qesamtkohlenstoffatomgehalt der -CsC-C.H₂j-Gruppe die Zahl 8 nicht überschreitet, CH. eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei 1, 2, 3 oder 1» Kohlenstoff atome zwischen dem Ring und -O- liegen, CJHL· einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatome zwischen -0- und -COOR₁ liegen, C,Hpi, CH und C H- zusammen i bis 17 Kohlenstoffdbme einschließlich mit Gesamtkettenlängen von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, C.H_2t eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis Io Kohlenstoffatomen darstellt, der durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituiert ist, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatome zwischen -CR,0H- und dem Ring liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis ⁴I Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, eine Chloratom, eine Trifluormethyl- oder eine -ORq-Gruppe bedeutet, wobei.Rq Wasserstoff, einen Aly^lrest mit 1 bis ¹I Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet und s gleich 0, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkylreste bedeuten, sowie deren niedere Alkanoate und deren pharmakologisch verträgliche Salze, wenn R₁ Wasserstoff bedeutet.

32.) Verbindung der allgemeinen Formel

209839/ 1 225

^CH-^Cg^H2g OH

CH₀CH-C-C-H₀.

²I I ^t ^2t

R ii Ri

in der R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis Io Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Phenylrest, der durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder einen Alkylrest mit 1 bis ¹I Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder einen Äthylrest bedeutet, der in der ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituiert ist, R₂» R, und R^ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, CH

eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome zwischen -CHRp- und dem Ring liegen, ^c _p ^H2p ^e*^ne- Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei 1, 2, 3 oder k Kohlenstoffatome zwischen dem Ring und -O- liegen, C Hp einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatome zwischen -O- und -COOR₁ liegen, C-Hoo-» ^c«^H2p ^{und C}a^H2q ^zusammen * ^b^^a 2o Kohlenstoffatome mit Gesamtkettenlängen von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, C.H_O. eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis Io KohJmstoffatomen darstellt, der durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituiert ist, wobei

209839/ 1 225

1 bis 7 Kohlenstoffatome zwischen -CFUOH- und dem Ring liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Pluoratom, Chloratom, eine Trifluormethyl- oder eine -ORg-aruppe bedeutet, wobei R~ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 1 Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylre3t bedeutet und s gleich O, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daft nicht mehr als zwei T keine Alkylreste bedeuten, sowie deren niedere Alkanoate und deren pharmakologisch verträgliche Salze, wenn R₁ Wasserstoff bedeutet.

33.) dl-3-Oxa-3,7-inter-m-phenylen-M,5»6-trinor-PGE₁-methylester, Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß CgHpfl· ^{und C}d^H2d ^{der all}8^emei^nen formel Valenzbindungen, CH einen Methylrüt, R einen Methylrest , R₂, R-i und R₁. Wasserstoff, R„ einen n-Pentylrest und * die Bindung an den Ring in alpha-Konfiguration bedeuten.

34.) dl-3-Oxa-3,7-inter-m-phenylen-ⁱl,5,6-trinor-15-beta-PQE-j-raethylester, Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß C H₂ und CH. der allgemeinen Formel Valenzbindungen, CH- einen Methylenrest, R₁ einen Methylrest, Rp, R, und R₁J Wasserstoff, R„ einen n-Pentylrest und "«die Bindung an den Ring in alpha-Konfiguration bedeuten und-OH in ß-Konfiguration an die Seitenkette gebunden ist.

35.) dl-3-Oxa-3,7-inter-m-phenylen-ⁱt,5,6-trinor-POP₁^- methylester, Verbindung nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß C H₂ und CH. der allgemeinen Formel Valenzbindungen, C H₂ einen Methylenrest, R₁ einen Methylrest, R₂, R, und Rjj Wasserstoff, R„ einen n-Pentylrest und^ die Bindung der Carboxygruppe an den Ring in alpha-Konfiguration bedeuten, und-OH in alpha-Konfigurmtion an den Ring gebunden ist.

209839/1225

36.) dl-3-Oxa- 3,7-inter-m-phenylen-¹1,5,6-trinor-PGF_lßmethylester, Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß CH und C Hp der allgemeinen Formel Valenzbindungen, C H- einen Methylenrest, R₁ einen Methylreat, R₂, R- und R₁, Wasserstoff, R₇ einen n-Pentylrest und ~ die Bindung der Carboxygruppe an den Ring in alpha-Konfiguration bedeuten und -*OH in beta-Konfiguration an den Ring gebunden ist.

37.) dl-3-Oxa-3,7-inter-m-pheny len-¹», 5,6-trInOr-PGA₁, Verbindung nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß ^σ _κ ^Η _2κ und CX der allgemeinen Formel Valenzbindungen, C H-einen Methylenrest bedeutet, R₁, R₀, R', und R₁, Wasserstoff, R- einen Tentylrest und ~ die Bindung an den Ring in alpha-Konfiguration bedeuten.

38.) dl-3-Oxa-i»,7-inter-o-phenylen-5,.6-dinor-PGE^äthylester, Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß C H₂ der allgemeinen Formel eine Valenzbindung, CH. und C H₂ Methylenreste, R₁ einen Äthylrest, R₂, R, $3X1^ Wasserstoff, R_ einen n-Pentylrest und ~ die Bindung an den Ring in alpha-Konfiguration bedeuten.

39.) dl-3-Oxa-^|l,7-inter-o-phenylen-5,6-dinor-15-beta-PGE₁-äthylester, Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß CH der allgemeinen Formel eine Valenzbindung, CH und CH₂ Methylenreste, R einen Äthylrest, R_, R, und Rj. Wasserstoff, R₇ einen n-Pentylrest, ^* die Bindung an den Ring in alpha-Konfiguration bedeutet und -OH in beta-Konfiguration an die Seitenkette gebunden ist.

20 9 839/122

¹Io.) Verbindung der allgemeinen Formel

R₂ q I²

CH-Z-COOR,

CR₁₁=CR₃R₇

in der R₇ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis Io Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1, 2 oder 3 Fluoratome substituiert ist, oder einen Alkylrest mit 2 bis Io Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch k oder 5 Fluoratome an den omega- und omega-minus-eins-Kohlenstoffatomen substituiert

^Cp^H2p"°"^Cq^H2q" ^oder "C⁸C-M- bedeutet,

wobei CH eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1, 2, 3 oder k Kohlenstoffatome zwischen -CHR₂- und dem Ring liegen, C H₂ eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1, 2, 3 oder ¹I Kohlenstoffatome zwischen dem Ring und -O- liegen, CH. einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen einschließlich bedeutet, wobei 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatome zwischen -O- und -COOR₁ liegen, CH' CH. und CH- zusammen 1 bis 2o Kohlenstoffatome mit Qeaantkettenlängen von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, M „ _u _/~"VC H₀-O-C H.

-Ceiip.-v *\ ρ cp q 2q

bedeutet, wobei C-H₂J eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 oder 2 Kohlenstoffatome zwischen -CsC- und dem Ring liegen, und CjH₂J, CL_p und CH zusammen 1 bis 17 Kohlen-

209839/1225

Stoffatome darstellen mit Gesamtkettenlängen von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis Io Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Phenylrest, der durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder einen Äthylrest bedeutet, der in der ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituiert ist, R₂, R- und Rj, Wasserstoff oder einen Alkylrest rait I bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ~ die Bindung einer Gruppe an den Cyclopentanring in alpha- oder beta-Könfiguration und an den Cyclopentanring in exo- oder endo-Konfiguration darstellt.

41.) dl-Methyl-7- /~endo-6-(l-heptenyl)-3-oxobieyclo-/3.1.0_7- hex-2a-yl_/-3-oxa-3»7-inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-heptanoat, Verbindung nach Anspruch 4o, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ der Formel einen Methylrest, R,» R, und Rjj Wasserstoff, R- einen n-Pentylrest, Ι _^Τ°~^σΐϊ2~

und ~ alpha und endo bedeutet.

42.) dl-Äthyl-7-/endo-6-(l-heptenyl)-3-oxobicyclo- /3.1.07-

mm ^v ^ *

hex-2o-yl_/-3-oxa-4,7-inter-o-phenylen-5,6-dinor-heptanoat, Verbindung nach Anspruch 4o, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ der Formel einen Äthylrest, R₂, R, und R^ Wasserstoff, R₇ einen n-Pentylrest, Z j-rCHg-O-CHg- _und ^ alpha und endo bedeutet.

43.) Verbindung der allgemeinen Formel

209839/ 1 225

- 23ο -

CH-J-COOR₁₀

in der R» Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis Io Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1, 2 oder 3 Fluoratome substituiert ist, oder einen Alkylrest mit 2 bis Io Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch 4 oder 5 Pluonfcome an den omega- und omega-minus-ein8-Kohlenstoffatomen substituiert ist,

CH₃-O-CH₅ - ^R5 ?6

oder -CsC-M- bedeutet, wobei ^C~^H ₂ ^e*^ne Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome zwischen -CHR₂- und dem Ring !igen, CH eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei 1, 2, 3

ind/ ng -0- liegen, CH

einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei 1, 2, oder 3 Kohlenstoffatome zwischen -0- und -COOR₁

_ι4β(Μ._{η r H} « _H „„,, _n H_0n zusammen 1 bis 2o Kohlenstofrliegen, CH, . ^c _D ^H ₂n ^{und c} _o ^2q

atome darstellen? mit Gesamtkettenlängen von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen _{M gleich} __c^ ^^Cp^H2p"°"^Cq^H2q· ist, wobei C.H-, eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen zwischen

-C=C- oder -C=C- und dem Ring darstZellt, und C,H₃,,

C H₀ sowie C H- zusammen 1 bis 17 Kohlenstoffatome mit P 2p q 2q

Gesamtkettenlängen von 1 bis 3 Kohlenstoffatden einschließlich bedeuten, R₂, R-. und Ru Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis ¹I Kohlenstoffatomen darstellen, R₁₀ einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis Io Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Phenylrest, der durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder einen

209839/1225

Äthylrest bedeutet, der in ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituiert ist, R₁Q und R₁Q Wasserstoff oder einen Alkylsulfonylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, vorausgesetzt, daß wenn R^q einen Alkylsulfonylrest darstellt, R₁Q ebenfalls für einen Alkylsulfonylrest bedeutet und *- die Bindung einer Gruppe an den Cyclopentanring in alpha- oder beta-Konfiguration und an den Cyclopropanring in exo- und endo Konfiguration bedeutet.

HH.) dl-Methyl-7- /~endo-6-(l,2-dihydroxyheptyl)-3~oxobicyclo-/3.1. (W-hex-2 ce-yl_7-3-oxa-3,7-inter-si-phenylenl|,5,6-trinor-heptanoat, eine Verbindung nach Anspruch η3, dadurch gekennzeichnet, daß der Formel JHT 2"₉

R₂, R , R₁., R₁Q und R_lg Wasserstoff, R₇ einen n-Pentylrest, R₁ einen Methylrest und ~ alpha und endo bedeuten.

45.) dl-Xthyl-7-/endo-6-(l,2-dihydroxyheptyl)-3-oxobicyclo-/" 3.1.0._7-hex-2ft-y 1^7-3-OXa-Ji,7-inter-o-phenylen-5,6-dinorheptanoat, Verbindung nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß J der Formel

R₂, R , Rj₁, R₁Q und R₁₉ Wasserstoff, R₇ einen n-Pentylrest, R₁₀ einen Xthylrest und ~ alpha und endo bedeuten.

i»6.) dl-Methyl-7- /endo-6-(l,2-dimesyloxyheptyl)-3-oxobi· cyclo-/3· 1.0._/~hex-2oc-yl 7"3-oxa-3,7-inter-m-phenylen-4,5,6-trinor-heptanoat, Verbindung nach Anspruch ^3, dadurch gekennzeichnet, daß J der Formel ^v

2098 3 9/1225

R_lo einen Methylrest, R₂, R, und R₂^ Wasserstoff, R- einen n-Pentylrest, R₁₀ einen Methylrest, R₁^ und R₁- Methylsulfonylreste und ~ alpha und endo bedeuten.

47.) dl-Xthyl-7- Cendo-6-(l-dlraesyloxyheptyl)-3-oxobicyclo- C3.1.0. ^hex^cr-ylJ^-oxa^^-inter-o-phenylen-SiO-dinorheptanoat, Verbindung nach Anspruch 43, dadurch gekenn-

OCH₂-O-CH₂-, R₂, R, und R₁J

Wasserstoff, R₁- einen n-Pentylrest, R₁₀ einen Äthylrest, R₁Q und R₁Q Methylsulfonylreste und ~ alpha und endo bedeuten.

48.) Verbindung der allgemeinen Formel

°. CH-J-COOR.

Io

1 ⁿ 1 -* '

0 0

R₁₁ R₁₂

in der R» Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis Io Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1, 2 oder 3 Fluoratome substituiert ist, oder einen Alkylrest mit 2 bis Io Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch 4 oder 5 Fluoratorae an den omega- und omega-minus-eina-Kohlenstoffatoraen substituiert ist,

C H —Q-C H — 15 1"

ρ 2p q 2q ₉ eis oder trans -C s C-M- oder

-C=C-M- bedeutet, wobei ^c _g ^H2_K ^e*^ne Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei 1, 2, 3 oder 4 Kohlenetoffatome zwischen -CHR₂- und dem Ring

209839/ 1225

liegen, C ^H eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome zwischen dem Ring und -0- liegen, CL für einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatome zwischen -0- und -COOR₁ liegen, CL , CL und CH. zusammen 1 bis 2o Kohlenstoffatome mit Gesamtkettenlängen von 1 bis 5

Kohlenstoffatomen darstellen; M -C|L,-^T^Cp^H2p~^O"^Cq^H2q~

bedeutet, wobei C-H₂. eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffao&men bedeutet, wobei 1 oder 2 Kohlenstoffatome zwischen ,5 ,6 oder -CSC-

und dem Ring liegen, CjHg., CH und CL zusammen 1 bis 17 Kohlenstoffatome mit Gesamtkettenlängen von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, R₉, R, und R₁. Wasserstoff oder einen Alylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, ^Rlo ^Wasserstoff, einen Alkylrest rait I bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis Io Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Phenylrest, der durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder einen Xthylrest bedeutet, der in der ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1,2 oder ,3 Jodatome substituiert ist, R₁₁ und R₁₂ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und~ die Bindung einer Gruppe an den Cyclopentanring in alpha- oder beta-Konfiguration «nd an den Cyclopropane*ng in exo- oder endo-Konfiguration bedeutet.

49.) Verbindung der allgemeinen

2 09839/1225

- 23*» -

^R2

ho r

CH-J-COOR₂₀

in der R„ Wasserstoff, einen Alkylrest rait I bis Io Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1, 2 oder 3 Fluoratome substituiert ist, oder einen Alkylrest mit 2 bis Io Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch M oder 5 Fluonfcome an den oraega- und omega-minus-eins-Kohlenstoffabmen substituiert ist,

3r ^Cp^H2p"°"^Cq^H2q", eis- oder trans- -6 =-C -M-

82g

oder -C - C-M- BtBet, wobei C H₂- eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome zwischen tCHR₂~ und dem Ring liegen, CX eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffaötjnen darstellt, wobei 1,2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome zwischen dem Ring und -0- liegen, C H₂ einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen zwischen -0- und -COOR₁ bedeu tet, C H_ , CLH_01n, und C _u zusammen 1 bis 2o Kohlenstoff- * g 2g' ρ 2p «Hg

atome mit Gesamtkettenlangen von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, _M -C^-φ- ^Cp^H2p"°"^Cq^H2q bedeutet, wobei C.H . eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis

J 2j
5 Kohlenstoffatomen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen zwischen

?5 ^R6
-C * C - oder -C=C- und dem Ring bedeutet, und CH,,,, C H₃

sowie C H_o„ zusammen 1 bis 17 Kohlenetoffatome mit Qesamtq 2q

kettenlängen von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen einschließlich

209839/1225

darstellen, R₂, R, und Rj. Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R₁₁ und R₁₂ einen Alkylre* mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, ^R2o ^WaS8erstoff> einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Äthylrest bedeutet, der in der ß-Stellung durch 3-Chplor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituiert ist, und ~ die Bindung einer Gruppe an den Cyclopentanring in alpha- oder beta-Konfiguration und an den Cyclopropanring in exo- oder endo-Konfigiapation bedeutet.

50.) Verbindung der allgemeinen Formel

HO l²

Λ CH-Z-COOR₂₀

U^

in der Z -C_gH -£V^qp^H2p~°~^Cq^H2q oder -CSC-M- bedeutet, wobei CH eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1, 2, 3 oder 4 Kohlestoffatome zwischen -CHRp- und dem Ring liegen, CH. eine Valenzbindung odereinen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenst of atomen bedeutet, wobei 1, 2, 3 oder ¹I Kohlenstoff atome zwischen dem Ring und -0- liegen, CJH einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei 1, 2 oder 3 Kohlenstoff atome zwischen -0- und -COOR₂₀ lejigen, ^c _K ^H ₂g*

C H_„ und C H-„ zusammen ein bis 2o KohTenstoffatome mit ρ 2P q 2q

Gesamtkettenlängen von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,

2098 3 9/1225

M -CjH₂.-^ -Vppⁿ2p q 2q bedeutet, wobei CjH₂, eine Valenzbindung oder einen Alkylenreet mit 1 bie 5 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1 oder zwei Kohlenstoffatome zwischen -C=C- und deir. Ring liegen, und C.HLj, ^n^on ^und C H_2a zusammen 1 bis 17 Kohlenstoffatome mit Gesamtkettenlänge η von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, R₂ » R-* und Ru Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, R» Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis Io Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1, 2 oder 3 Fluoratome substituiert ist, oder einen Alkylrest mit 2 bis Io Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch 4 oder 5 Fluoratom» an den omega- und omega-minus-eins-Kohlenstoffatomen substituiert ist, R_2o Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis ή Kohlenstoffatomen oder einen Äthylreet bedeutet, der in der ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituiert ist, und ~ die Bindung einer Gruppe an den Cyclopentanring in alpha- oder beta-Konfiguration und an den Cyclopropanring in exo- oder endo-Konfiguration bedeutet.

209839/1225

51. Verbindung der allgemeinen Formel

.CH-Z-COOR₁

/Tj&r—~ C^H _T%-O-C_rtH_9nin der Z -C^-<^F P 2P Q 2q

bedeutet, wobei C-H- eine Valensbindung oder einen Alkylen« rest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen zwischen -CHR₂- und dem Ring bedeutet, CX eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei 1, 2, 3 oder 4

Kohlenstoffatome zwischen dem Ring und -0- liegen, C_-H₀

q 2q

einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatome zwischen -0- und -COOR₁ liegen; CL₁ ^Cp^H2o ^{und C}a^H2a ^{8ueaBimen e}*^{n b}*^{s 20} Kohlenstoffatome mit Gesamtkettenlängen von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten; M v^^Cp^H2p""°""^Cq^H2q""

wobei CiHp. eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 5^J Kohlenstoffatomen ^ _± _{Qder 2 KohlenstoffatoiBen} zwischen -CsC- und dem Ring darstellt und C.H₂j, ^c _p ^H2p sowie CH- zusammen 1 bis ff Kohlenstoffatome mit Gesamtkettenlängen von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten C^Hp^ eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, der durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituiert ist, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatome

209839/ 1225

zwischen *CR,- und den Ring liegen; T einen Alkylpest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom , ein Chloratom, eine Trifluonnethyl- oder eine -OR^-Gruppe bedeutet, wobei Rq Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bie 4 Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet und s O, 1, 2 oder 3 ist vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkylreste bedeuten; R. Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bl3 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein Arelkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Phenylrest, der durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder einen Alkylrest mit

1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder einen Xthylrest bedeutet, der in der ß-Stellung durch 3 Chlor-,

2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituiert ist, R₂, R-i und Rh Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und --^ die Bindung einer Gruppe an den Cyclopentanring in alpha- oder beta-Konfiguration und an den Cyclopropanring in exo- oder endo-Konfiguration bedeutet.

52. Verbindung der allgemeinen Formel

in der J "^cg^H ₂g"vi7 ^? ^ ^{q 2q} , eis- oder trans-

fc Fe

CaC -M- oder -C*C-M- bedeutet, wobei CL eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen «wischen -CHR₂- und dem Ring darstellt, CH eine Valenzbindung oder einen

509839/ 1 225

Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffato°en zwischen dem Ring und -0- bedeutet, CH. einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit I₉ 2 oder 3 Kohlenstoffatomen zwischen -0- und -COOR₁ bedeutet, C-Hpe* ^Cd^H2d ^{und C}a^H2 ^!BU8ainmen * ^b*^s 20 Kohlenstoffatome mit Gesamtkettenlängen von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, M ^_^ c H -0-C H -

bedeutet, wobei C.H», eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen mit 1 oder 2 Kohlen-

Stoffatomen zwischen ¹15 f6 oder -CsC- und dem Ring

-C = C-

darsteilt und C₄H₀., C H- und C_-H_n- zusammen 1 bis 17 J ²J P 2p q 2q

Kohlenstoffatome mit Gesamtkettenlängen von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, C.Hp- eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituiert ist, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatome zwischen -CR,- und dem Ring liegen, T einen Alkyluirest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Trifluormethyl- oder eine -ORg-Qruppe bedeutet, wobei R_g Wasserstoff, einen Alkylreet mit 1 bis ¹I Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet und s 0, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkylreste sind, R-, R, und R^ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R- einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis Io Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Phenylrest, der durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder einen Äthylrest bedeuet, der in der ß-Stellung durch 3 Chlor-,

209839/1225

._ato.

2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituiert ist, R₁Q und R₁₉ Wasserstoff oder einen Alkylsulfonylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, vorausgesetzt, daß, wenn R₁Q ein Alkylsulfonylrest ist, R_ig ebenso einen Alkylsulfonylrest bedeutet, und^die Bindung einer Gruppe an den Cyclopentanring in alpha- oder beta-Konfiguration und an den Cyclopropanring in exo- und endo-Konfiguration bedeutet.

53. Verbindung der allgemeinen Formel

in der J -(

2p

_c R^ 15 16

, eis- oder trans-C » C-M-

oder -CSC-M- bedeutet, wobei ^σ _κ ^Η2σ ^e^^ne Valensebindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 8 KohlenetoffatömeS, wobei 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome εwischen -CHR.- und dem Ring liegen, CH eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei

1, 2, 3 oder

Kohlenstoffatome zwischen dem Ring und -0-einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoff

liegen, C H₂_

atomen mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen zwischen -0- und -COOR₁ darstellt, CH CL und CH zusammen 1 bis 20 Kohlenstoffatom mit Oeeamtkettenlängen von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten;

209839/ 1 2 2 5

^M "^Cd^H2j V-/ » ^bedeutet* wobei C.H-.

eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei 1 oder zwei Kohlenstoff atome zwischen ϊ5, $6 oder -CS¹C- und dem Ring liegen, und CjHg., CH. sowie C H₂ zusammen 1 bis Kohlenstoffatome mit Gesamtkettenlängen von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen, C,Hp_t eine Valenzbindung oder eisen Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituiert ist, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatomen einschließlich zwischen -CR- und dem Ring liegen, T einen Alkylrest mit

1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Pluoratom, ein Chloratom, eine Trifluormethyl- oder eine -ORg-Gruppe bedeutet, wobei Rg Wasserstoff, einen Alkylreet mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet und s gleich 0, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkylreste bedeuten, R₂, R, und R^ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, R₁₀ einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Phenylrest, der durch 1,

2 oder 3 Chloratoine oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder einen Xthylrest bedeutet, der in der ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituiert ist, R₁₁ und R₁₂. Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und ^n/die Bindung einer Gruppe an den Cyclopentanring in alpha- oder beta-Konfiguration und an den Cyclopropanring in exo- und endo-Konfiguration bedeutet.

Il. Verbindung der allgemeinen Formel

209839/ 1 2 2 B

, eis- oder trans-

-C * C-M- oder -CSfC-M- bedeutet, C H. eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom^ mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen «riechen -CHR₂- und de» Ring bedeutet, C„ H₀ eine Valensbindung oder einen Alkylen-

P cP

rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen zwischen dem Ring und -0- darstellt, ^c _a ^H2a eine Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen zwischen -0- und -COOR₂₀ bedeutet,

CH und C H₂ zusammen ein bis 20 Kohlenstoffatome mit Gesamtkettenlängen von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeu-

- ^bedeufcet'

eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen zwischen f5 ?6

-C a C-

oder -C^C- und dem Ring bedeutet und C,H

und CH zusammen 1 bis 17 Kohlenstoffatome einschließlich mit Gesamtkettenlängen von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen C_4-H₀. eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, der durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituiert ist, wobei 1 bis 7 Kohlenstoff atome zwischen -CR_- und dem Ring liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Trifluormethyl- oder eine -ORg-Qrupp·

209839/1225

- 21*3 -

einen ffiAyh¹**? 2*2ώϊ3^ 2e

2er

bedeutet, wobei Rg für Wasserstoff, einen Alkylrest mit bis ¹I Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet und s O, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkylreste bedeuten, R₂, R, und Rj. Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, R₁₁ und R₁₂ Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R_OA Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff at omeiiVund/«%.,,/die Bindung einer Gruppe an den Cyclopentanring in alpha- oder beta-Konfiguration oder an den Cyclopropanring in exo- und endo-Konfiguration bedeutet.

55. Verbindung der ellgemeinen Pormal HO

in der Z -C H_o_-<' *) oder -C5C-M- be-

deutet, wobei CH eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei 1, 2, oder 4 Kohlenstoffatome zwischen -CHR₂- und dem Ring liegen, C H₂ eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoff atome zwischen dem Ring und -0- liegen, ^c H₂ einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatome zwischen -0- und -COOR₂₀ liegen, CH-, C H₂ und CH zusammen 1 bis 20 Kohlenstoffatome mit Gesamtkettenlängen von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, M -C.H-.-\f^f °p^H2p~⁰"^Cq^H2q" ist, wobei

^geändert gemäß ESngao·
am ...r^Tt

209839/122 5

C.Hg. eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei 1 oder 2 Kohlenetoffatome zwischen -CS¹C- und dem Ring liegen und C.HL,, C H« und CH zusammen 1 bis 17 Kohlenstoffatome mit Gesamtkettenlängen von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, ^c _t ^H ₂t eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituiert ist, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatom« «wischen -CR-jOH- und dem Ring liegen, T einen Alkylreet mit

1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Tri fluorine thy 1- oder eine -ORg-Gruppe darstellt, wobei Rq Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet und s 0, 1,

2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkylreste bedeuten, R₂> R-* und Rj, Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, R₂₀ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 biö 4 Kohlenstoffatomen oder efen Äthylrest bedeutet, der in der ß-Stellung durch

3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituiert ist, unaf^JuS'i Bindung einer Gruppe an den Cyclopentanring in alpha- oder beta-Konfiguration und an den Cyclopropanring in exo- oder endo-Konfiguration bedeutet.

56. Verfahren aur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

HO J₂

J₂

CC?" /

HO

in der E -CH₂CHR^- oder trans-CHsCR^- bedeutet, wobei G Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen

2 0 9 8 3 9 / 1 2 2 B

der durch O, 1, 2 oder 3 Fluoratome substituiert ist, oder einen Alkylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, der durch 4 oder 5 Fluoratome an den omega- und omega-minuseins-Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder eine einwertige Gruppe der Formel /TjV^^T^⁸ darstellt,

wobei CLH₂- eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituiert ist, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatome einschließlich zwischen -CR-OH- und dem Ring liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Trifluormethyl- oder eine -OR^-Gruppe bedeutet, wobei Rq Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet und s 0, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkylreste bedeuten, J /TJkC ^Cp^H2p~°""^Ca^H2a"» ^cis~ ^{oder tran3}~

?5 ?6

-C = C-M- oder -C^C-M- bedeutet, wobei CH eine Valenzbindung oder einen Alkylenreet mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome zwischen -CHRo- und dem Ring liegen, CL eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome zwischen dem Ring und -0- liegen, CJH einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei 1, 2 oder 3 Kohlenstoff atome zwischen -0- und -COOR₁ liegen, C H- , CH und CH- zusammen 1 bis 20 Kohlenstoffatome mit Gesamtkettenlängen von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen,

M /T-A^ ^Cp^H2p"°"^Cq^H2q"

Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlen-

209839/1225

stoffatomen bedeutet, wobei 1 oder 2 Kohlenstoffatome

Rc 6
zwisehen _£ ₌ J_ _Qder __c-_c_ ^_{0 dßm Ring lie?eni und}

CH und CH. zusammen 1 bis 17 Kohlenstoffatome mit Gesamtkettenlängen von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Phenylrest, der durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder einen Alkylrest rait I bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder einen Xthyfest bedeutet, der in der ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituiert ist, R₂, R,, Rj., R,- und Rg Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und <-N/die Bindung einer Gruppe an den Cyclopentanring in alpha- oder beta-Konfiguration egooa a- e e- bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

CH-J-COOR₄

in der E, Q, J, R₁, R₂» R3 und/~ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Reduktionsmittel für Carbonylgruppen umsetzt, das keinen Ester, keine Säure, äthylenischen oder acetylenischen Gruppen verändert.

57. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Pormel

Jlnrtar*

gemäß Eirxjaö eimer «·..".-.n am ..-'Jc'i.'&.s./fr&z.....

209839/1225

H-J-COOR₁

in der E -CHpCHRj,- oder trans "CHsCHR₁,- bedeutet, Q Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1, 2 oder 3 Pluoratome substituiert ist, einen Alkylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, der durch 4 oder 5 Fluoratome an den omega- und oraega-minus-eins-Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder eine einwertige Gruppe der

Formel ""^ct^H2t~W/~ ^{s bedeutet}» ^{wobei c}t^H2t ^{eine ¥alenz}" bindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen einschließlich steht, der durch 0, 1 oder 2 Flujforatome substituiert ist, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatome zwischen -CR,0H- und dem Ring liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, βίηέή Chloratom, eine Tri fluorine thy 1- oder eine -ORg-Gruppe bedeutet, wobei R_g Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet und s 0, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine. Alkylreste sind, J C H "A^— ρ 2p q 2q~,cis- oder trans-R₁-R,
4 5 ι 6

-C - C-M- oder -C=C-M- darstellt, wobei C-H₂ eine Vafnzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome zwischen -CHR₀- und dem Ring liegen, C_H~ eine Valenzbindung oder

^ά Ρ ^P bedeutet

einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen/, wobei 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome zwischen dem Ring und -0- liegen, CH. einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatome zwischen -0- und

209839/ 1 2 2 5

₁- liegen, ^σ _ρ ^Η _2κ> ^Cp^H?D ^{und C}q^H2a ^zusamTnen * ^b*^{s 20} Kohlenstoffatome einschließlich mit Gesamtkettenlängen von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, M ~^cj^H ₂-j~^V"ⁱ³p^H2p"°~^Cq^H2q ist, wobei C.Hp. eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei 1 oder 2 Kohlenstoffatome zwischen |5 »6

-C=C- oder -CSC- und dem Ring liegen

und C.H₂-, C H„ und CH zusammen 1 bis 17 Kohlenstoffatome einschließlich mit Gesamtkettenlängen von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen, TL Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Phenylrest, der durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder einen Alkylrest mit 1 bis M Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder einen Äthylrest bedeutet, der in der ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituiert ist, R₂, R,, R^, R_r und Rg Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und r—* die Bindung einer Gruppe an den Cyclopentanring in alpha- oder beta-Konfiguration.oder an den _y .CyclopropanPinc in ewo« ads ρ endawKenEigmiatiaif^jedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel

CH-J-COOR₁

in der E, G, J, R^, R₂, R, und /—■" die vorstehend angegebene Bedeutung haben, einer sauren Wasserabspaltung unterwirft.

•IngiQttngen am „

209839/1225

58. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allge meinen Formel

CH-J-COOR₁

in der E -CH₂-CHR₁J- oder trans -CH=CR₁J bedeutet, Q Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, der durch 0; 1, 2 oder 3 Pluoratome substituiert ist, einen Alkylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, der durch 4 oder 5 Pluoratome an den omega- und omega-minus-eira-Kohlenatoffatomen substituiert ist, oder eine einwertige Gruppe der Formel -C^H₀. -V^b— s bedeutet, wobei C^H₁-. eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituiert ist, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatome zwischen -CR,0H- und dem Ring liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, Trifluormethyl- oder eine -0R_Q-Gruppe bedeutet, wobei R₀ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylreat bedeutet und s gleich 0, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkylreste bedeuten, J

^V ^CP^H2p"°"^Cq^H2q", eis- oder trans- ?5 fc

oder -C=C-M- bedeutet, wobei C H₂ eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 8Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoff atome zwischen ^CHR₂"" und dem Ring liegen, ^c _p ^H2p ^e*^{ne Va}l^enzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome zwischen dem Ring und -0- liegen, C_qH₂ einen

209839/ 1226

Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatome zwischen -O- und -COOR₁ liegen, C Hp , CH und CH zusammen 1 bis 20 Kohlenstoffatome mit Gesamtkettenlängen von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, M "^cj^H2j~/j^ ^Cp^H2p"^O'^Cq^H2q"* ist, wobei C,H₂,

eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen mit 1 oder 2 Kohlenstofftitomen zwischen ^R5 16

-C s C-

oder -C=C- und dem Riii^ darstellt, und C.H₂-, CH- und C Hp zusammen 1 bis 17 Kohlenstoffatome mit Gesamtkettenlängen vor/L bis 3 Kohlenstofatomen bedeuten, R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylreat mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Phenylrest, der durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder einen Alkylrest rait I bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder einen Äthylrest bedeutet, der in der ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituiert ist, R₂ % R,» R^» R₁- und Rg Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis H Kohlenstoffatomen bedeutet, und r- die Bindung einer Gruppe an den Cyclopentanring in alpha- oder beta-Konfiguration und an.dan o aa- ed« «d-aao^darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

0 ^ CH-J-COOR.

in der E, G, J, R₁ R₂, R₃ und ^- die vorstehend angegebene Bedeutung haben, einer Carbodiimid-Dehydratation unterwirft

Eingab«
am „V*^^.

20983 9/12 25

59· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allge-

meinen Formel 0
y X I²
^CH-J-COOR OH ^E-C-G
^3

in der E -CH₂CHR₁₁- oder trans CHsCR^- bedeutet, G Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohleristoffatomen, der durch 0, 1, 2 oder 3 Fluoratome substituiert ist, einen Alkylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen , der durch ¹I oder 5 Fluoratome an den omega- und omega-minus-eins-Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder eine einwertige Gruppe der Formel -C.H_O4.-#»^——· 's bedeutet, wobei C_4-H₀. eine Välenzbindurig oder einen Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch 0,1 oder 2 Fluoratome substituiert ist, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatome einschließlich zwischen -CR,OH" und dem Ring liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen , ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Trifluormethyl- oder eine -ORg-Grup^pe darstellt, wobei Rq Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis M Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet und s 0, 1, 2 oder 3 bedeutet, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zv& T keine Alkylreste bedeuten

eis- oder trans

oder CsC-M- darstellt, wobei C H₂ eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei 1, 2, 3 oder M Kohlenstoffatome zwischen -CHRg- und dem Ring liegen, C_DHp eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome zwischen dem Ring und -0- liegen, ^σ _αΗο_α Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatome zwischen -0- und -COOR₁ liegen, ^CK^H2e* ^Cd^H2p ^{und C}q^H2q ^zusammen 1 ^fei^s 20 KoHenstoffatome mit Gesamtkettenlängen von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen dar-

209 8 39/1225

stellen, M ~^Cj^H2j"f3—^Cp^H2p"^O"^Cq~^H2q" ist, wobei

C.Hp, eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen zwischen ?5 ^R6

-C = C- oder -C=C- und dem Ring darstellt, und C.Hp,, C Hp und CH. zusammen 1 bis 17 Kohlenstoffatome mit Gesamtkettenlängen von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest , einen Phenylrest, der durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder einen Äthylreet bedeutet, der in der ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituiert ist, R₂ » R-* > R^> Rc und Rg Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

COOR₁

COOR₁

in der E, G, J, R₁, R₂ und R₅ die vorstehend angegebene Be-

209839/1225

deutung haben und r^ die Bindung der Gruppe an den Ring in alpha- und beta-Konfiguration anzeigt, mit einer Base umsetzt, deren wässrige Lösung einen pH-Wert von über 10 hat.

60. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel r

CH-L-COOR₁ OH

in der .D eine der nachstehenden vier carbocyclischen Gruppen bedeutet

ode

wobei /~- die Bindung an den Ring in alpha- oder beta-Konfiguration darstellt, G Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1, 2 oder 3 Fluoratome substituiert ist, einen Alkylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, der durch 4 oder 5 Fluoratome an den omega- und omega-minus-eins-Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder eine einwertige Gruppe der Formel "^ct^H2t \/""* bedeutet, wobei C_tH_2t eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch 0, oder 2 Fluoratome substituiert ist, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatome zwischen -CR^OH- und dem Ring liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein> Chloratom, eine Trifluormethyl- oder eine -ORg-Gruppe bedeutet, wobei Rg Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4

209839/1225

Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranyl^st bedeutet und s 0, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keinen Alkylrest bedeuten,

L -CJl_Oa-f%~~-•^Cp^H2p"°"^Cq^H2q" darstellt, wobei CJi- eine ο *-g \—/ ο &6

Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1, 2, 3 oder k Kohlenstoffatome zwischen -CHR₂- und dem Ring liegen, CH eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei 1, 2, 3 oder k Kohlenstoff atome zwischen dem Ring und -Obliegen, C H₂ einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatome zwischen -0- und -COOR^ liegen, CL, ^c _d ^H2o ^xm^ⁱ ^{C H}2a ^zu8ammen * 20 Kohlenstoffatome mit Gesamtkettenlängen von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, R₁ Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Phenylrest, der durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder einen Alkylrest mit 1 bis h Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder einen Äthylrest bedeutet, der in der ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom-, oder 1,2 oder 3 Jodatome substituiert ist, R₂, R, und R^ Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

209839/122 5

255 -

χ²

CH-J-COOR.

in der j) , G, R₁, R₂, R^ und Ru die vorstehend angegebene Bedeutung haben, J den Rest L, wie vorstehend angegeben, eis- oder trans «5 16

-C s C-M- oder -C=C-M- bedeutet, wobei M

-C-H₂.-/^-^Cp^H2p"^O"^Cq^H2q~ ist, wobei C-H₂- eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei 1 oder 2 Kohlenstoffatome zwischen

|5 |6
~C = C- oder -C=C- und dem Ring liegen, C_h_2d und C IL· die vorstehend angegebene Bedeutung haben und C-Hp., C Hp und C_Hp_n zusammen 1 bis 17 Kohlenstoffatome einschließlich mit Gesamtkettenlängen von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen, R₁- und Rg Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis *l Kohlenstoffatomen bedeuten, reduziert.

209839/122S

6l. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH-J-COOR₁₀

/ H C
HO / \

R₅ G

in der G Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1, 2 oder 3 Fluoratome substituiert ist, einen Alkylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, der durch 4 oder 5 Fluoratome an den omega- und omega-minus-eins-Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder eine einwertige Gruppe der Formel

(T)₈

, in der C₊H₀₄. eine Valenzbindung oder

einen Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituiert ist, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatome zwischen -CR,OH- und dem Ring liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Trifluormethyl- oder eine -ORg-Gruppe bedeutet, wobei Rg Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet und s 0, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkylreste bedeuten,

209839/12 2 5

J -C H. -// *C °P^H2p-°-^Cq^H2<r

f 5 \o
-C = C-M- oder -C=C-M- darstellt, wobei CL eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome zwischen -CHR₂- und dem Ring liegen, CH eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeute£_ftdwobei 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome zwischen dem RirigS liegen, CH einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1, 2 oder 3 Kohlenstoff atome zwischen -0- und -COOR.. liegen, C„H_O/..

1 g 2g

ρ2ΐ> ^{und C}a^H2a ^zusammen * ^b^^{s 20} Kohlenstoffatome mit Gesamtkettenlängen von 1-5 Kohlenstoffatomen darstellen,

C H. -0-C

bedeutet, wobei C.H_?. eine

Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen zwischen

^R5 ^R6

-C s C- oder -CsC- und dem Ring bedeutet und CH₂j, C H₂- und CH- zusammen 1 bis 17 Kohlenstoffatome einschließlich mit Gesamtkettenlängen von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, R₂, R,, R^, R₁- und Rg Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R₁₀ einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis .12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Phenylrest, der durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder einen Alkylrest mit bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder einen Äthylrest darstellt, der in der ß-Stellung durch 3-Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituiert ist, und [die Bindung einer Gruppe an den Cyclopentanring in alpha-

209839/122S

oder beta-Konfiguration anzeigt» dadurch gekennzeichnet, daß nan eine Vorbindung der folgenden Formel

CH-J-COOR₁₀ CR₁₁-CR_x-G¹

^q ι ·>

SO

in der J, R₂, R,, R^, R₅, Rg und R₁₀ die Torstehend angegebene Bedeutung haben, Q¹d^e gleiche Bedeutung wie das vorstehend definierte 0 besitzt, mit der Abweichung, daß R« kein Wasserstoff ist, R^, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und rO die Bindung einer Gruppe an den Cyclopentanring in alpha- oder beta-Konfiguration und an den CyclopTQPanring in exo- oder endo-Konfißuration darstellt, mit Wasser bei einer Temperatur im Eereich von 0° bis 6O⁰C umsetzt.

62. Verfahren aur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

209839/1225

CH-J-COOR₁₀

C=C " ^ OH

in der R Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1, 2 oder 3 Fluoratome substituiert ist, einen Alkylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, der durch k oder 5 Fluoratome an den om'ega- und omega-minus-eins-Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder eine einwertige Gruppe der Formel "

~^Ct^H2t \ / »in der C_tH_2t eine Valenzbindung oder einen AlKyXenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituiert ist, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatome einschließlich zwischen -CR-OH- und dem Ring liegen, T einen Alkylrest rait I bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Trifluormethyl- oder eine -ORg-Gruppe bedeutet, wobei R« Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet und s 0, ,1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkylreste bedeuten, J

~°g^H2g \__/ , eis- oder trans- -C = C-M-

209839/1226

oder -CSC-M- darstellt, wobei CH- eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome zwischen -CHRp- und dem Ring liegen, CH eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome zwischen dem Ring und -0- liegen, C H„ einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatome zwischen -0- und -COOR₁ liegen, CH₃, CLH- und C H₉ zu-

J. g cg ρ cp η ctj

sammen 1 bis 20 Kohlenstoffatome mit Gesamtkettenlängen von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, M gleich

_{wobei c H eine}

?5 .»6

-C = C- oder -C=C- und dem Ring bedeutet und C.H-i, ^Cd^H2d und CH zusammen 1 bis 17 Kohlenstoffatome mit Gesamtketten' längen von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen, R₂, R*, R]₁, Rc und Rg Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenetoffatomen bedeuten, R₁₀ einen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Phenylrest, der durch 1, 2 oder 3 Chloratorae oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder einen Ät^Jjlreet bedeutet, der in der ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brora- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituiert ist, und η** die Bindung einer Gruppe an den Cyclopentanring in alpha- oder beta-Konfiguration bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß nan eine Verbindung der Formel

209839/1225

R₂

CH-J-COOR

10

CR₁₁-CR₇-G»

R₁₃O₂OSO

in der J, R₂, R₃, R₁^ und R,_Q die vorstehend angegebene Bedeutung haben, G die gleiche Bedeutung hat wie vorstehend für G angegeben, mit der Abweichung, daß R„ nicht Wasserstoff bedeutet, R₁₃ einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt» und rJ die Bindung einer Gruppe an den Cyclopentanring in alpha- oder beta-Konfiguration und an den Cyclo propan ring in exo- oder endo-Konfiguration anzeigt, mit einer Kombination von Wasser, einer Base, deren wäßrige Lösung einen pH-Wert von 8 bis 12 besitzt, und ausreichend wasserlöslichem organischen Verdünnungsmittel umsetzt, um ein basisches, im wesentlichen homogenes Reaktionsgemisch zu erhalten.

63. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₂

CH-J-COOR,

209839/1225

in der E -CHgCHR^ oder trans -CH=CRi₁- ist, G Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1, 2 oder 3 Fluoratome substituiert ist, einen Alkylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, der durch H oder 5 Fluoratome an den omega- und omega-minus-eins-Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder eine einwertige Gruppe der Formel

-C.H_o4.-</ v bedeutet, wobei C.H«. eine Valenzbindung

oder einen Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, der durch 0, 1 oder 2 Fluoratome substituiert ist, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatome zwischen -CR^OH- und dem Ring liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis ή Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratora, eine Trifluormethyl- oder eine ORg-Gruppe darstellt, wobei Rg Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet und s 0, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei T keine Alkylreste bedeuten,

^{J 0}A "V^v" ^{P 2p q 2q} * eis- oder trans -C = C-M-

ο tg \^_

oder -CxC-M- bedeutet, wobei CH eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen mit 1, 2, oder ή Kohlenstoffatomen zwischen -CHR₂- und dem Ring dar·^ stellt, CHj. eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen zwischen dem Ring und -0- darstellt, CH. einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen zwischen -0- und -COOR₁ bedeutet, C H-_i ^Cn^H2D ^und C H₂ zusammen 1 bis 20 Kohlenetoffatome mit Gesamtkettenlängen

209839/1225

von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, M

C H "O^-C H ~

p 2p q 2q _{ist>
wobei c} „ eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen zwischen ^R5 ^R6 . .

ti '

-C = C- oder -CsC- und, dem Ring darstellt, und C-H₀., CH und ^c _qHp_a zusammen 1 bis 17 Kohlenstoffatome mit Gesamtkettenlängen von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen einschließlich bedeuten, R₁ Wasserstoff, einen Älkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Phenylrest, der durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder einen Älkylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder einen Äthylrest bedeutet, der in der ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 oder 3 Jodatome substituiert ist, Rp, Rh, Rc und Rg Wasserstoff oder einen Älkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen bedeuten, R,g einen Älkylrest mit 1 bis ^l Kohlenstoffatomen darstellt und^-die Bindung einer Gruppe an den Cyclopentanring in alpha- oder beta-KonfiguratTon bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

^R2

ι ■■-■-■

CH-J-COOR₁

20983 9/122 5

- 26k -

in der E, G, J, R₁, R₂, R^ und^die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Oxidationsmittel umsetzt, das sekundäre Hydroxygruppen selektiv zu Carbonylgruppen oxidiert.

6*1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

^R2

CH-J-COOR.,

R₁₆OH

in der E -CH₂CHR₁₄- oder trans -CHsCRjj- ist, G Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, der durch 0, 1, 2 oder 3 Fluoratome substituiert ist, einen Alkylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, der durch 4 oder 5 Fluoratome an den omega- und omega-minus-eins-Kohlenstoffa* men substituiert ist, oder eine einwertige Gruppe der Formel

(T)

bedeutet, wobei C.H₂. eine Valenzbindung

oder einen Alkylenrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, der durch 0,1 oder 2 Fluoratome substituiert ist, wobei 1 bis 7 Kohlenstoffatome zwischen -CTUOH- und dem Ring liegen, T einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Trifluormethyl- oder eine -ORq-Gruppe bedeutet, wobei Rg Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Tetrahydropyranylrest bedeutet und s 0, 1, 2 oder 3 ist, vorausgesetzt, daß nicht

209839/122 5

mehr als zwei T keine Alkylreste bedeuten, J _n

CL-O-CH- · ^⁶

* ^ciS~ ^{Oder fcrans} ~^{C= C}~^M~ ^oder

-C=C-M- darste.^t, wobei C H₅ eine Valenzbindung oder einen

S ^S \darstellt Alkylenrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen), wobei I, 2, 3 oder ji Kohlenstoff atome zwischen -CHRp~ und dem Ring liegen, C Η- eine Valenzbindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei 1, 2, 3 oder k Kohlenstoff atome zwischen dem Ring und -0- liegen, CH einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatome zwischen -0- und -COOR₁ liegen, ^Cg^H2K* ^Cp^H2d ^{und C}a^H2a ^zusammen !"bis 20 Kohlenstoffatome mit Gesamtkettenlängen von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, M

C H "Ό"~Ρ Η ■"
P 2p q 2q _ist> _vohe± _C.E_O. eine Valenz-

bindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei 1 oder 2 Kohlenstoffatome zwischen

^R5 ^R6

-C s C- oder -C=C- und dem Ring liegen, und C.H₅., C H- und CH zusammen 1 bis 17 Kohlenstoffatome mit Gesamtkettenlängen von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cyeloalkylreet mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Phenylrest, der durch 1, 2 oder 3 Chloratome oder einen Alkylreet mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder einen Äthylrest bedeutet, der in der ß-Stellung durch 3 Chlor-, 2 oder 3 Brom- oder 1, 2 odh? 3 Jodatome substituiert ist, R₂, Rjj, Rc und Rg Wasserstoff oder einen Alkylrest mit bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R₁^ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und <~ die Bindung einer Gruppe an den Cyclopentanring in alpha- oder beta-Konfigura-

209839/1225

tion bedeutet, R₁^ und die -OH-Gruppe an "CR₁/-- entweder in alpha- oder beta-Konfiguration gebunden sind, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) eine Verbindung der Formel

^R2
(R₈),-Si-O '

^? ^x CH-J-COOR₁₇

in der E, J, R₂ und r^ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, Rg einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Phenylrest, der durch 1 oder 2 Fluoratome, Chloratome oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeutet, R,- gleich R₁, wie vorstehend definiert, oder ein Silylrest der Formel -Si-(Rn)-, ist, wobei Rg die vorstehend angegebene Bedeutung hat, G" die gleiche Bedeutung hat, wie vorstehend für angegeben wurde, mit der Abweichung, daß bei Rg der Wasserstoff durch -Si(Rg), ersetzt ist, mit einem Grignard-Reagenz der Formel R₁^MgHaI umsetzt, wobei R^ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Hai ein Chlor-, Brora- oder Jodatom bedeutet, (b) den Gridnard-Komplex hydrolysiert und (c) den dabei erhaltenen silylierten tertiären Alkohol zur Entfernung der Silylgruppen hydrolysiert.

65. 3-Oxa-3»5-inter-o-phenylen-²l-nor-PGE₁-methyle8ter, Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

209839/ 1225

CH. der Formel einen Äthylenrest bedeutet, CB. eine Valenzbindung in ortho-Stellung zu CH darstellt, ^c _a ^H2a einen Methylenrest bedeutet, R, einen Methylrest darstellt, R₂, R, und Ru Wasserstoff bedeuten, R₇ einen n-Pentylrest und r<-> die Bindung an den Ring in alpha-Konfiguration bedeutet.

66. 3-Oxa-3,5-inter-o-phenylen-¹!-nor-PGFT£ -methylester, Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß C H₀ der Formel einen Äthylenrest bedeutet, C_H._ eine

S ^o P *-y

Valenzbindung in ortho-Stellung zu CH bedeutet, CH-einen Methylenrest darstellt, R₁ ein Methylrest bedeutet, R₀, R, und R₁, Wasserstoff. fe«deuten, R₇ einen n-Pentylrest darstellt,^^die Bindung der Carboxygruppe an den Ring in alpha-Konfiguration bedeutet, uneLo^OH in a.lpha-Konfiguration an den Ring gebunden ist. , . . =

Für: The Upjohn Company

Kalamazoo, Mich., V.St.A.

(Dr.H.jLwolff) Rechtsanwalt

209839/1225