DE2064113B2 - N.N*-Diacy !hydrazinderivate, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

N.N*-Diacy !hydrazinderivate, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel

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Description

Gegenstand der Erfindung sind Ν,Ν'-Diacylhydrazindcrivate der allgemeinen Formel I
X — NH- O —CH-CO —NH- NH-Ac
in der X ein Wasserstoffatom oder einen Aminoox) acetyl rest, R ein Wasserstoffatom oder eine Methyloder Benzylgruppe und Ac einen Aminooxyacetyl-
oder Isonicotinoylrest bedeutet, sowie die therapeutisch anwendbaren Säureadditionssalze und die optisch aktiven Isomeren von solchen asymmetrische Kohlenstoffatome enthaltenden Verbindungen.
Die Erfindung betrifft weiter die neuen Verbindungen enthaltende Arzneimittel sowie ein Verfahren zur Herstellung der neuen Ν,Ν'-Diacylhydrazinderivate der vorstehend genannten Art.
Es ist bekannt, daß gewisse Hydrazide, so z. B. das Isonicotinsäure-hydrazid, vorteilhafte tuberkulostatische Wirkungen haben. Andererseits ist auch die bakteriostatische Wirkung der Aminoxyessigsäure seit langer Zeit bekannt (C. B. F a ν ο u r, Bakteriol. 55, 1 [1948]), doch wurde diese Wirkung erst dann näher untersucht, als erkannt wurde, daß dem Cycloserin (n-4-Amino-3-isoxazolidinon), das die Aminoxygruppe in zum Ring geschlossener Form enthält, eine wichtige Rolle in der Therapie der menschlichen Tuberkulose zukommt (vgl.: F. A. K uel u. Mitarb., J. Am. Chem. Soc. 77 [1955], 2344; P. H. H i d y u.
Mitarb., J. Am. Chem. Soc. 77 [1955], 2346). Es wurden später auch andere Aminoxyderivate beschrieben (McHaIe u. Mitarb., J. Chem. Soc. 1960, 225; P. Mamalis u. Mitarb., J. Chem. Soc. 1960, 229; E. T e s t a u. Mitarb., HeIv. Chim. Acta46 [1963], 766; P.Mamalis u.Mitarb.,J.Med.Chem.6[1965],684; V. M a r k ο ν a u. Mitarb., Chim. Farm. Zh. 3 [1969]. 13), von denen einige auch auf R-ve bakteriostatische Wirkung geprüft wurden (vgl. S. A. P r i c c u. Mitarb., Brit. .1. Pharm. 15 [1960], 243), es konnten aber bisher keine gegen Mycobacterium tuberculosis genügend wirksamen Verbindungen dieser Art gefunden werden. Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß die in der Literatur bisher nicht beschriebenen einfachen Ν,Ν'-Diacylhydrazinderivate der allgemeinen Formel I sowie die mit therapeutisch anwendbaren Säuren gebildeten Additionssalze dieser Verbindungen und gegebenenfalls ihre optisch aktiven Isomeren sehr vorteilhafte tuberkulostatische Wirkungen zeigen.
Die erfindungsgemäß herstellbaren neuen Verbindüngen der Formel I enthalten an der Stelle von X meistens Wasserstoff, sie können aber an dieser Stelle auch einen Acylrest enthalten, welcher seinerseits gegebenenfalls auch eine zur Salzbildung geeignete Gruppe enthalten kann, Falls diese Verbindungen
an der Stelle von R einen Methyl- oder Benzylrest haben, sind sie in optisch aktiver Form erhältlich.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können dadurch erhalten werden, daß man in an sich
bekannter Weise a-Aroinoxycarbonsäurederivate der allgemeinen Formel II
A —NH-O —CH-CO —B
(II)
in der A feinen (geschützten) Aminoxyacetylrest oder, wenn X im herzustellenden Produkt ein Wasserstoffatom vertritt, eine zum vorübergehenden Schutz der κι Aminogruppe geeignete Schutzgruppe, B eine Hydroxylgruppe oder eine zur Aktivierung der Carboxylgruppe geeignete Gruppe bedeuten und R die obige Bedeutung hat, mit Hydraziden der allgemeinen Formel HÜ „;
H2N-NH-Ac (III)
in der Ac die obige Bedeutung hat, umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch derart hergestellt werden, daß man in an sich 2t. bekannter Weise a-Aminoxycarbonsäurehydrazide der allgemeinen Formel IV
A — NH — O — CH — CONHNH,
(IV)
in der A und R die obigen Bedeutungen haben, mit Carbonsäurederivaten der alleemeinen Formel V
Ac-B
(V)
in der Ac und B äk obigen Bedeutungen haben, umsetzt.
Durch die obigen Reaktionen werden als unmittelbare Reaktionsprodukte Verbindungen der allgemeinen Formel VI
A — NH- O — CH- CO — NHNH — Ac
(VI)
40
in der A, R und Ac die obigen Bedeutungen haben, erhalten; diese können dann durch in bekannter Weise erfolgendes Abspalten der Schutzgruppen in die entsprechenden Verbindungen der Formel I bzw. in ein therapeutisch anwendbares Säureadditionssalz übergeführt werden.
Die in dieser Weise erhaltenen Verbindungen der Formel I, Vielehe an der Stelle von X ein Wasserstoffatom enthalten, können gegebenenfalls zur Einführung der im Endprodukt gewünschten AminoxyacetylgruppeX in an sich bekannter Weise acyliert werden.
Da in den Ausgangsstoffen der Formel III bzw. V Acylgruppen Ac anwesend sind, welche ihrerseits ebenfalls noch zu schützende Aminogruppen enthalten, ist es zweckmäßig zum vorübergehenden Schutz dieser Gruppen ebenfalls dk gleiche Schutzgruppe A bzw. wie bei A ;cu verwenden, welche auch .zum vorübergehenden Schutz der Aminoxygruppe verwendet wurde, um danin das Abspalten sämtlicher Schutzgruppen in einem Schritt und in einheitlicher Weise durchführen zu können.
Werden als Ausgangsstoffe optisch aktive Verbindungen der Formel II bzw. I\ verwendet, dann werden als Reaktionsprodukte die entsprechenden optisch aktiven Produkte der Formel VI bzw. 1 erhalten, während b<ii der Verwendung von optisch inaktiven Ausgangsstoffen Endprodukte der Formel I bzw. VI erhalten werden, welche, falls sie asymmetrische Kohlenstoflatome enthalten, in an sich bekannter Weise in die optisch aktiven Antipoden zerlegt werden können.
Sowohl die Umsetzung der Ausgangsstoffe der Formel II mit Verbindungen der Formel III, als auch die Umsetzung der Verbindungen der Formel IV mit denen der Formel V kann in Anwesenheit von organischen Lösungsmitteln, vorteilhaft von Dimethylformamid, bei Zimmertemperatur durchgeführt werden. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches kann in einfacher Weise derart vorgenommen werdeu, daß man das Lösungsmittel verdampft und aus dem erhaltenen Rückstand das Reaktionsprodukt der Formel VI umkristallisiert. Diese Verbindung wird dann je nach der Natur der vorhandenen Schutzgruppes mit in Eisessig gelöster Bromwasserstoffsäure oder mit in Essigester gelöstem Chlorwasserstoff behandelt, wobei die Schutzgruppen entfernt werden und gleichzeitig das entsprechende Salz des gewünschten Endprodukts der allgemeinen Formel I entsteht; da diese Salze in Äther unlöslich sind, können sie aus dem Reaktionsgemisch durch Zugabe von Äther in einfacher Weise gefällt werden.
Nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsweise des Veifahrens wird zum vorübergehenden Schutz der Aminogruppen der als Ausgangsstoff verwendeten u-Aminoxycarbonsäurederivate die tert-Butyloxycarbonyl- bzw. Benzyloxycarbonylgruppe verwendet und die Carboxylgruppe durch Überführen in den Pentachlorphenylester aktiviert. In dieser Weise werden die Zwischenprodukte der Formel VI in ausgezeichneten Ausbeuten erhalten. Da die Acylgruppe Ac in diesem Zwischenprodukt eine basische Gruppierung enthält, wird bei dieser Reaktion das Pentachlorphenolat des Zwischenproduktes der Formel VI gebildet; da dieses Pentachlorphenolat ein stabiles, leicht isolierbares Sarz ist, wird dadurch die Abtrennung und Reinigung dieses Zwischenprodukts erheblich erleichtert.
Aus dem Zwischenprodukt der Formel VI kann dann das Endprodukt der Formel I in an sich bekannter Weise durch Säurebehandlung erhalten werden. Dieses Endprodukt wird in Abhängigkeit von den angewendeten Reaktionsbedingungen als Salz oder in der Form von freier Base erhalten. Aus den Salzen kann die Base in an sich bekannter Weise freigesetzt werden, und die freien Basen können ebenfalls durch Umsetzung mit pharmazeutisch anwendbaren Säuren in die entsprechenden Säurcadditionssalze übergeführt wcrJen.
Die Herstellung der neuen Verbindungen wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht. Die in den Beispielen angegebenen Schmelzpunkte sind nicht korrigiert. Die angegebenen chromatographischen Werte wurden an Kieselgel nach Stahl mit dem System n-Hexan-Eisessig-Chloroform (I : I :8) ermittelt; die Entwicklung erfolgte nach der üblichen Methode durch Cl2 + Toluidin. Die Struktur der hergestellten Verbindungen wurde durch IR- und NMR-Spektroskopie kontrolliert.
Beispiel 1
a) N-(N"-Bcnzyloxycarbonyl-aminoxyacetyl)-N''isonicotinoyl-hydrazin
a,)Man löst 4,73 g(10mMol)N^BenzyIoxycarbonylaminoxyessigsäure-pefltachlorphenylester in 50 ml abs.
Dimethylformamid, versetzt die Lösung mit 1,37 g (10 mMol) Isonicotinsaurenydrazid und läßt das Gemisch über Nacht stehen. Dann verdampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol, Auf diese Weise wird das Pentachlorphenolat von N-(N"-Benzyloxycarbonyl - aminoxyacetyl) - N' - isonicotinoyl - hydrazin erhalten; Ausbeute 5,37g (88% der Theorie): Fp. 160 bis 162°C;Rf = 0,18.
Analyse:
Berechnet ... C 43,3, H 2,7, Cl 29,1%;
gefunden .... C 43,3, H 2,8, Cl 29,1%.
Das auf obige Weise hergestellte Salz wird einer Verteilung zwischen 25 ml Essigester und 15 ml N-SaIzsäure unterworfen; die abgetrennte wäßrige Phase wird durch die Zugabe von Natriumbicarbonat neutralisiert und dann im Kühlschrank stehengelassen. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert und aus 50%igem Äthanol umkristallisiert. Es werden auf diese Weise 2,64 g (87% d-.-r Theorie) N-(N"-Benzyloxycarbonyl-aminoxyacetylJ-N'-isonicotinoyl-hydrazin erhalten; Fp. !12 bis 113 C; Rf = 0,18.
Analyse:
Berechnet
gefunden .
unterworfen. Die abgetrennte wäßrige Ph&se wird neutralisiert und mit Essigester extrahiert; die organische Phase wird getrocknet, zur Trockne verdampft und der Rückstand aus Essigester umkristalh'siert. Es werden 2,36 g (76% der Theorie) N-(N"-tert.-Butyloxycarbonyl - aminoxyacetyl) - N' - isonicotinoylhydrazin erhallen; Fp. 168 bis 1690CiRf = 0,16.
C 55,8, H 4,7. N 16,3%;
C 55,8, H 4.9. N 16,3%.
a2) Man löst 2,15 g (9 mMol) N-Benzyloxycarbonylaminoxyessigsäure-hydrazid in 30 ml abs. Dimethylformamid, versetzt die Lösung mit 3,34 g (9 mMol) Isonicotinsäure-pentachlorphenylester und läßt das Reaktionsgemisch über Nacht stehen. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Äthanol kristallisiert. Es werden auf diese Weise 3,62 g (66% der Theorie) Pentachlorphenolat von N-(N"-Benzyloxycarbonylaminoxyr cetyl) - N' - isonicotinoyl - hydrazin erhalten; diese Verbindung, deren physikalische Konstanten identisch mit jenen des nach Beispiel laj) erhaltenen Pentachlorphenole sind, wird dann in der unter a,) beschriebenen Weise in das N-(N"-Benzyloxycarbonyl - aminoxyacetyl) - N - isonicotinoyl - hydrazin übergeführt.
a3) Man löst 2,25 g(10 mMol) N-Benzyloxycarbonylaminoxycssigsäure in 20 ml Dimethylformamid, versetzt die Lösung unter Kühlen und Rühren mit 1.37 g (10 mMol) Isonicotinsäurehydrazid, dann mit 2,06 g (10 mMol) Dicyclohexyl-carbodiimid und rührt das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur 1 Tag weiter. Der gefällte DicyclohexylharnstofT wird dann abfiltrierl und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne ve*·dampft. Nach Limkristallisieren des Rückstandes aus wäßrigem Methanol werden 2,26 g (66% der Theorie) N-(N"-Benzy!oxycarbonylaminoxyacetyl) - N' - isonicotinoyl - hydrazin erhalten, dessen physikalischen Konstanten mit denen des nach Beispiel 1 a,) erhaltenen Produkts identisch sind.
b) N-(N"-tert.-Butyloxycarbonyl-äminoxyacetyl)-N'"isonicotinoyl-hydrazin
b|) Man löst 4,39 g (10"1MoI) N-tert.-Butyloxycarbonyl - aminoxyessigsäure - pentachlorphenylester in 50 ml Dimethylformamid, versetzt die Lösung in 1,37 g (lOmMol) Isddicotinsäurehydrazid und läßt das Reaktionsgemisch über Nacht stehen. Das Lösungsmittel wird dai/1) unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand bei O0C einer Verteilung zwischen 50 ml Essigester und 30 ml N-Salzsäure Analyse:
Berechnet
gefunden .
C 50,3, H 5,9, N 18,0%;
C 50,1, H 6,1, N 18,1%.
D2) Man löst 1,91g (10 mMol) N-tert-Butyloxycarbonyl-aminoxyessigsäure in 20 ml abs. Dimethylformamid und versetzt die Lösung unter Rühren mit 1,37 g (10 mMol) Isonicotinsäurehydrazid und mit 2,06 g (10 mMol) Dicyclohexyl-carbodiimid. Das Gemisch wird 24 Stunden weiter gerührt, dann wird vom gefällten DicycIohexyilAümstofi abfiltriert, das Filtrat unter vermindertem Druc* zur Trockne verdampft und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert Es werden 2,28 g (61% der Theorie) N-(N "-tert.-Butyloxycarbonyl - aminoxyacetyl) - N' - isonicotinoylhydrazin erhalten, dessen physikalische Konstanten mit denen des nach b,) erhaltenen Produkts identisch sind.
c) N-Aminoxyacetyl-N'-isonicotinoyl-hydrazindihydrobromid
Man suspendiert 97,0 g (159 mMol) N-(N"-Benzyloxycarbonyl - aminoxyacetyl) - N' - isonicotinoyl - hydrazin-pentachlorphenolat in 250 ml Eisessig und versetzt die Suspension unter Rühren und unter Ausschluß der Luftfeuchtigkeit mit 250ml 4 Mol/l Bromwasserstofflösung in Eisessig. Nach einer Stunde Rühren werden 4,51 trockener Äther zugesetzt. Das gefällte Produkt wird abfiltriert, mit Äther gewaschen, dann in 750 ml abs. Methanol gelebt unu die Lösung mit 11 Äther versetzt. Es werden 58,Og (98% der Theorie) N - Aminoxyacetyl - N' - isonicotinoylhydrazin-dihydrobromid in kristalliner Form erhalten; Fp. 166 bis 167° C.
Analyse:
Berechnet
gefunden .
C 25,8, H 3,2, N 15,1, Br 43,0%;
C 25,8, H 3,3, N 15,2, Br 42,9%.
d) N-Aminoxyacetyl-N'-isonicotinoyl-hydrazindihydrochlorid
Man suspendiert 1,6 g (5,2 mMol) N-(N "-tert.-Butyloxycarbonyl-".minoxyacetylJ-N'-isonicotinoyl-hydra- zin in 7,0 ml trockenem Essigester und versetzt die Suspension bei 2O0C unter Rühren mit 8,0 ml (4 Mol/l) Chlorwasserstofflösung in Essigester. Nash 30 Minuten Rühren werden 80 ml trockene» Äther zugesetzt. Das gefällte Produkt wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Es werden 1,28 g (87% der Theorie) N-Aminoxyacetyl-N' * isonicotinoyl - hydrazin - dihydrochlorid erhalten; Fp. 182 bis 1840C.
Analyse:
Berechnet ... C 33,9, H 4,3, Cl 25,1%;
gefunden .... C 34,0, H 4,3, Cl 25,0%.
Beispiel 2
a) N,N'-Di-(N"-benzyloxycarbonyl-aminoxyacetyl)-hydrazin
Man löst 2,36 g (5 mMol) N-Benzyloxycarbonylaminoxyessigsäure-pentachlorphenylester in 25 ml abs. Dimethylformamid, versetzt die Lösung unter Kühlen und Rühren mit 0,17 ml (2,5 mMol) Hydrazinhydrat und läßt das Gemisch über Nacht stehen. Dann destilliert man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und kristallisiert den mit Äther verriebenen Rückstand aus Äthanol um. Es werden 0,8 g (72% der Theorie) N,N'-Di-(N"-benzyloxycarbonyl-aminoxyacetyl)-hydrazin erhalten; Fp. 164 bis 166°C;Rf = 0,12
Analyse:
Berechnet ... C 53,8, H 5.0%;
gefunden .... C 53,7, H 4,9%.
b) Ν,Ν'-Di-aminoxyacetyl-hydrazin-dihydrobromid
Man setzt 3,2 g N,N'-Di-(N"-benzyloxycarbonylaminoxyacetyl)-hydrazin in der im Beispiel 1 c) beschriebenen Weise mit in Eisessig gelöstem Bromwasserstoff um. Es werden 2,3 g (94% der Theorie) N1N' - Di - aminoxyacetyl - hydrazin - dihydrobromid erhalten; das aus Äthanol/Äther umkristallisierte Dihydrobromid schmilzt bei 178 bis 180°C.
Analyse:
Berechnet ... C 14,2, H 3,6, N 16,5, Br 46,7%;
gefunden .... C 14,2, H 3,7, N 16,4, Br 46,8%.
Beispiel 3
a) N-(N "-tert.-Butyloxycarbonyl-a-aminoxy-
propionylJ-N'-isonicotinoyl-hydrazin-pentachlor-
phenolat
1,73 g (3,8 mMol) N-tert.-Butyloxycarbonyl-a-aminoxy-propionsäure-pentachlorphenylester und 0,57 g (4,2 mMol) Isonicotinsäurehydrazid werden in 15 ml abs. Dimethylformamid gelöst, dann wird die Lösung über Nacht stehengelassen. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft und der Rückstand aus Essigester kristallisiert. Es werden 1,46 g (65% der Theorie) N-(N "-tert.-Butyloxycarbonyl - α - aminoxy - propionyl) - N' - isonieotinoyl - hydrazin - pentachlorphenol erhalten; Fp. 154 bis 155°C; Rf = 0,25; [aj? = +40,0° (c=l, Äthanol).
Analyse:
Berechnet
gefunden .
C 40,7, H 3,4, Π 30,1%;
C 40,7, H 34, Ο 30,0%.
N - (α - Aminoxy - propionyl) - N' - isonicotinoyl - hydrazin-dihydrochlorid erhalten; Fp. 1850C; [«]? = +36,6"(c = l,90%iges Äthanol).
Analyse:
Berechnet
gefunden .
b) N-ia-Aminoxy-propionyiy-N'-isonicotinoylhydrazin-dihydrochlorid
1,89 g (3,2mMoF) N-(N"-tert-ButyIoxycarbonyI- a - aminoxy - propionyl) - N' - isonicotinoyl - hydrazinpentachlorphenolat werden in 5 ml 4 Mol/l Chlorwasserstofflösung in Essigester suspendiert und 30 Minuten gerührt Nach der Zugabe von 10 ml trockenem Äther wird das gefällte Produkt abfiltriert, mit Äther gewaschen und aus wasserfreiem Äthanol/Äther umkristallisiert Es werden 0,86 g (90% der Theorie) C 36,4, H 4,8, Cl 23,8%;
C 36,5, H 4,8, Cl 23,8%.
Beispiel 4
N-(«-Aminoxy-^-phenyl-propionyl)-N'-isonicotinoylhydrazin-dihydrochlorid
2,4 g (6 mMol) N - (N" - tert. - Butyloxycarbonyl- (i - aminoxy - β - phenyl - propionyl) - N' - isonicotinoylhydrazin werden nach Beispiel Id) mit in Essigester gelöstem Chlorwasserstoff behandelt. Es werden 1,85 g (83% der Theorie) N - (α - Aminoxy - β - phenylpropionyty-N'-isonicotinoyl-hydrazin-dihydrochlorid erhalten. Das aus Methanol/Äther umkristallisierte Hydrochlorid schmilzt bei 92°C; [n]S5 = +42,00C (c = 1, Äthanol).
Analyse:
Berechnet ... C 48,3, H 4,8, N 15,0, Cl 19,0%;
gefunden .... C 48,2, H 5,0, N 14,9, Cl 19,2%.
Beispiel 5
N-Aminoxyacetyl-N'-(N"-aminoxyacetyl)-aminoxyacetylj-hydrazjn-dihydrochlorid
Man löst 2,22 g (0,008 Mol) N-(N'-tert.-Butyloxycarbonyl - aminoxyacetyl) - aminoxyessigsäure - hydrazid in 25,0 ml abs. Dimethylformamid und versetzt die Lösung mit 3,07 g (0,007 Mol) N-tert.-Butyloxycarbonyl - aminoxyessigsäure - pentachlorphenylester, rührt das Gemisch 1 Stunde bei Zimmertemperatur und läßt es dann 16 Stunden stehen. Man destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, bei höchstens 50° C ab, löst den Rückstand in 30 ml Essigester, extrahiert die Lösung dreimal mit je 7 ml 0,1 N-Salzsäurelösung und dann zweimal mit je 7 ml Wasser. Die abgetrennte organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, verdampft, der Rückstand mit 20 ml (4 Mol/l) Chlorwasserstofflösung in Essigester versetzt und 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Dann werden 60 ml abs. Äther zugesetzt, die gefällten Kristalle abfiltriert, mit Äther gewaschen, im Exsikkator über Phosphorpentoxyd getrocknet und aus Äthanol/Äther umkristallisiert Es werden 1,7 g (75% der Theorie) N-Aminoxyacetyl - N' - (N" - aminoxyacetyl - aminoxyacetyl)-hydrazm-dihydrochlorid erhalten; Fp. 176 bis 178°C; Rf = 0,18.
Analyse:
Berechnet
gefunden .
C 22^., H 4,8, N 21,6, Cl 21,9;
C 22,2. H 4,9. N 21,4, CI 22,0.
Beispiel 6
a) N-(N"-tert-Butyloxycarbonyi-Dt.-a-aminoxy-
propionyrj-N'-isonicotinoyl-hydrazin-
pentachlorphenolat
Man löst 1,73 g (3,8 mMol) DL-a-terL-Batyloxycarbonyl - aminoxypropionsäure - pentachlorphenylester in 15,0 ml abs. Dimethylformamid und versetzt die Lösung bei Zimmertemperatur unter Rühren mit Ο47 g (4,15 mMol) Isonicotinsäure-hydrazid. Man
läßt das Gemisch 16 Stunden stehen, destilliert dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, bei höchstens 50" C ab und kristallisiert den Rückstand aus Essigester um. Es werden 2,00 g (91 % der Theorie) N - (N" - tert. - Butyloxycarbonyl - di. - « - aminoxypropionyl) - N' - isonicotinoyl - hydrazin - pentachlorphfcsiolat erhalten; Fp. 136 bis 138°C; Rr = 0,22.
Analyse:
Berechnet
gefunden .
C 40,7, H 3,4, Cl 30.1%;
C 40,7, H 3,5, Cl 30.1%.
b) N-Di.-ft-Aminoxy-propionyl-N'-isonicotinoylhydrazin-dihydrobromid
1.65 g (2,7 mMol) N-(N"-tert.-Butyloxycarbonylni.-ii-aminoxypropionylJ-N'-isonicotinoyl-hydrazinpentachlorphenolat werden nach Beispiel 1 c) mit in Eisessig gelöster Bromwasserstoffsäure behandelt. Es wird 1,00 g (95% der Theorie) N-ni.-,<-Aminoxypropionyl-N'-isonicotiiioyl-hydrazin-dihydrobromid erhalten; Fp. 145 bis 149°C.
Analyse:
Berechnet ... C 27,9, H 3.6. N 14.5. Br 41,3%;
gefunden .... C 27,8, H 3,7, N 14.7. Br 41.2%.
Beispiel 7
a) N-(N"-tert.-Butyloxycarbonyl-'i-aminoxy-/i-phenyl-propionyO-N'-isonicotinoyl-hydrazin
Man löst 3,28 g (6,2 mMol) N-tcrt.-Butyloxycarbonyl - .i - aminoxy - β - phenyl - propionsäure - pentachlorphenylester in 20 ml abs. Dimethylformamid, versetzt die Lösung mit 0,89 g (6,5 mMol) Isonicotinsäurehydrazid und läßt das Gemisch bei Zimmertemperatur 16 Stunden stehen. Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei höchstens 500C. löst den Rückstand in 25 ml Essigester, extrahiert die Lösung dreimal mit je 10 ml N-Salzsäurelösung und neutralisiert den vereinigten wäßrigen Extrakt mit festem Natriumbicarbonat. Die gefällten Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 2,35 g (95% der Theorie) N-(N"-tert.-Butyloxycarbonyl - n - aminoxy - β - phenyl - propionyl)-N'-isonicotinoyl-hydrazin erhalten: Fp. 99 bis 1020C; [«]? = -670C (c= 1. Äthanol): Rr = 0.24.
Analyse:
Berechnet ... C 60,0, H 6,0, N 14,0%; gefunden .... C 59,9, H 6,1, N 13,9%.
b) N-(a-Aminoxy-0-phenyl-propionyl)-N'-isonicotinoyl-hydrazin-dihydrobromid
2,0 g (5 mMol) N - (N" - tert. - Butyloxycarbonyl-α - aminoxy -ß- phenyl - propionyl) - N' - isonicotinoyl- hydrazin werden nach Beispiel I c) mit in Eisessig gelöster Bromwasserstoffsäure behandelt Es werden 2^29 g (99% der Theorie) N-ia-Aminoxy-^-phenylpropionyl) -W- isonicotinoyl - hydrazin - dihydro- bromid erhalten; Fp. 168 bis 1700C; [α]? = -28°C (c = !,Äthanol).
Analyse:
Berechnet ... C39,0, H 3,9, Br 34,6%; gefunden .... C 38,9, H 4,0, Br 34,6%.
Die Verbindungen der Formel I hemmen in vitro in erheblichem Maße die Entwicklung des Stammes Mycobacterium tuberculosis H37Ry, sowie auch die Entwicklung von gegenüber Isonieotinsäurehydrazid, p-Aminosalicylsäure und Streptomycin resistenten Stämmen dieses Organismus. Das Ausmaß dieser Hemmung ist besonders auffallend, z. B. im Fall der im Beispiel 1 beschriebenen Verbindung, welche eine minimale hemmende Konzentration unter 0,1 μ^ηιΐ besitzt. Die an Meerschweinchen und Mäusen in vivo durchgeführten Versuche haben die hohe Wirksamkeit dieser Verbindungen ebenfalls bestätigt. Die mit 0,01 mg/kg Körpergewicht Bakterien (auf das feuchte Bakteriengewicht berechnet) infizierten Tiere wurden 90 Tage lang mit täglichen Dosen von 3,5 bis 7 mg/kg behandelt, dann wurden die Tiere getötet und die üblichen fünf Organe (regionale Lymphknoten, retroperitoneale Lymphknoten, Milz, Leber, Lunge) auf Infiziertheit untersucht. Der Befund wurde nach der Schwere der festgestellten pathologischen Veränderungen durch Zahlen 0 bis 5 registriert. Bei den unbehandelten Tieren der Kontrollgruppe wurde ein Durchschnittswert von 15.5 gefunden, während die Tiere der mit dem Wirkstoff behandelten Gruppe einen Durchschnittswert von 3,1 zeigten. Die im Beispiel 1 beschriebene Verbindung, das N-Aminoxy-
2s acetyl-N'-isonicotinoyl-hyrazin-hydrochlorid verursachte in Dosen von 7 mg/kg eine praktisch vollständige Hemmung der Generalisation der Mycobakterien-Infektion an Meerschweinchen.
Bei den an Mäusen durchgeführten Versuchen wurde nach der Sektion der auf die obige Weise behandelten Tiere die Schwere der an der Lunge feststellbaren pathologischen Verminderungen registriert, ebenfalls durch Zahlenwertc . on 0 bis 5. Die Tiere der mit dem Wirkstoff nicht behandelten infizierten Kontrollgruppe zeigten Durchschnittswerte von 4,2, wogegen bei den mit Dosen von 15 mg kg der obenerwähnten Verbindung behandelten Tieren die Durchschnittswerte im Bereich von 0,4 lagen. Eine andere Kontrollgruppe, deren Tiere mit den gleichen Dosen von Viomycin behandelt wurden, zeigten Durchschnittswerte der Lungenschädigung von 2,08.
Auf Grund der obigen pharmakologischen Versuchsergebnissen kann festgestellt werden, daß die im Beispiel 1 beschriebene neue Verbindung als ein mit den bekannten erstklassigen Tuberculostatica gleichwertiges tuberkulostatisches Mittel betrachtet werden kann.
Zur Untersuchung der Toxizität der obigen Verbindung wurden Meerschweinchen 3 Monate lang tägliche Dosen von 15 mg, kg verabreicht, dann wurden aus den Lebern, Nieren, Lungen, Herzmuskeln und Milzen der sezierten Tiere nach der üblichen Fixierung mit Formalin histologjsche Sektionen hergestellt und nach der üblichen Färbung mit Hämatoxylin-Eosii
ss untersucht. Bei dieser histologjschen Untersuchung konnten in keinem der untersuchten Organe pathologische Veränderungen festgestellt werden.
Neben der Verbindung gemäß Beispiel 1 wurdei Verbindungen der Formel I mit den in der untei
te folgenden Tabelle angegebenen Bedeutungen de Reste X. R und Ac pharmakologjseb untersuchi und zwar wurde zunächst die Toxizität der Verbin düngen bei Ratten bei intravenöser bzw. oraler Ver abreichung bestimmt Die erhaltenen Ergebnisse stm
6s in der Tabelle wiedergegeben.
Die tuberkulostariscbe Wirkimg der Verbindun gen wurde in vitro nach den Methoden von J. T a r η ο 1 und J. S ζ a b ο (C. Tuben;. 120 [1963] 74) untersucbi
Dazu wurde flüssiger Nährboden mit 0,1 mg Bakterien geimpft und 3 Wochen bei 37° C inkubiert. Als Bakterien wurden solche vom Stamm Mycobacterium tuberculosis H37RT sowie isonicotinsäurehydrazid-, streptomycin- und ρ - aminosalicylsäureresistente Stämme für die Untersuchungen verwendet. In der nachfolgenden Tabelle sind die für eine vollständig Hemmung erforderlichen Konzentrationen der Vei bindungen sowie diejenigen Konzentrationen angc geben, bei denen bereits eine wahrnehmbare Verär derung der Entwicklung der Mikroorganismen beot achtet wurde.
X R Ac
H
H
H
H
Aminooxyacetyl		 H
H
CH3
Benzyl
H		 Aminooxyacetyl
Isonicotinoyl
desgl.
desgl.
Aminooxyacetyl
Toxizitäl i ν H R JNH :-/ml PAS M. Kan-
LD,„(mg/kg) res. Slrepto- res. sasij
π ο 600 5—10 5—10 tnycin res. 1—5
μ u. 900 0,07 5—10 5—10 0,1 — 1 1—10
IiOO 750 0,1 — 1 50 0,1—1 — 5—10
2000 670 1—5 50 0,1 — 1 -- 5—10
1700 550 1—5 1—5 1—5 25—50 1—5
1500 I j
1400
Die übrigen unter die allgemeine Formel I fallenden Verbindungen zeigen eine vergleichbare Wirkung.
Außerdem wurde die chronische Toxizität der neuen Verbindungen bei Ratten untersucht. Dabei wurden bei den Tieren durch tägliche Dosen von 50 mg/kg über 6 Monate hinweg keine wahrnehmbaren Veränderungen verursacht. 40 Tage lang an Schweine verabreiche tägliche Dosen von 150 mg/kg rührten ebenfalls zu keiner merklichen Veränderung.
Ein wesentlicher Vorteil der neuen Verbindungen to besteht darin, daß sie auch gegen die gegenüber der üblichen Tuberculostatica resistenten Stämme sehi gut wirken.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können in der Therapie auf oralem und/bzw. oder
.15 parenteralem Weg verabreicht werden, zweckmäßig in der Form von Tabletten, Dragees, Injektionen, Infusionen oder Suppositorien. Die tägliche Dosis kann bei erwachsenen Patienten 7 bis 50 mg/kg betragen.

Claims (3)

Patentansprüche;
1. Ν,Ν'-Diacylhydrazinderivaite der allgemeinen Formel I
X — NH- O —CH-CO —NH-NH-Ac
(I)
in der X ein Wasserstofiatom oder einen Aminooxyacetylrest, R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Benzylgrappe und Ac einen Aminooxyacetyl- oder Isonicotinoylrest bedeutet, sowie die therapeutisch anwendbaren Säureadditionssalze und die optisch aktiven Isomeren von solchen asymmetrische Kohlenstoffatome enthaltenden Verbindungen.
2. Verfahren zur Herstellung der N,N'-Diacylhydrazinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) a-Aminoxycarbonsäurederivate der allgemeinen Formel II
A — NH — O — CH — CO — B
(H)
in der A einen Aminooxyacetyl oder, wenn X im herzustellenden Reaktionsprodukt ein Wasser-Atoffatom vertritt, eine zum vorübergehenden Schutz der Aminogruppe geeignete Schutzgruppe, B eine Hydroxylgruppe oder eine zur Aktivierung der Carboxylgruppe geeignete Gruppe bedeutet und R die obige Bedeutung hat, mit Hydraziden der allgemeinen Formel III
H2N-NH-Ac
(III)
in der Ac die obige Bedeutung hat, umsetzt oder
b) a-Aminoxycarbonsäurehydrazide der allgemeinen Formel IV
NH — O — CH — CONHNH2
(IV)
in der A und R die obigen Bedeutungen haben, mit Carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel V
Ac-B
(V)
in der Ac und B die obigen Bedeutungen haben, umsetzt, und von der als Reakfionsprodukt erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel VI
A — NH- O —CH- CO -NH- NH-Ac
(VI)
in der A, R und Ac die obigen Bedeutungen haben, gegebenenfalls die Schutzgruppe A in an sich bekannter Weise abspaltet, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein therapeutisch anwendbares Säureaddltiotissalz überführt und bzw. oder gegebenenfalls das in der Form von Racemat erhaltene Produkt in die optischen Antipoden auftrennt.
3. Arzneimittel mit tuberculostatiscber Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an zumindest einer der Verbindungen nach Anspruch 1.
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