DE2048926A1

DE2048926A1 - Antihypertensives contg reserpine - with synergistic activity

Info

Publication number: DE2048926A1
Application number: DE19702048926
Authority: DE
Inventors: Kurt Dr. 5600 Wuppertal-Vohwinkel; Hesseling Werner Dr. 5090 Leverkusen Stoepe
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1970-10-06
Filing date: 1970-10-06
Publication date: 1972-04-13
Also published as: DE2048926C2

Abstract

Antihypertensives agents with synergistic activity contain reserpine combined with a suitable vasodilator pref. inositol hexanicotinate, and opt. mixed with other suitable active agents and inert, non-toxic pharmaceutically suitable carriers.

Description

Antihypertensives Kombinationspräparat Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Wirkstoffkombination, die aus bekannten antihypertensiven Wirkstoffen und bekannten Gefäßdilatatoren besteht und eine besonders hohe und langandauernde Wirkung aufweist. Combination antihypertensive preparation The present invention relates to a new combination of active ingredients consisting of known antihypertensive active ingredients and known vascular dilators and a particularly high and long-lasting one Has an effect.

Es ist bereits bekannt geworden, daß Sympathicushemmstoffe wie Reserpin durch Beeinflussung der Regulationsmechanismen des Kreislaufs blutdrucksenkende Wirkung besitzen, und es ist ebenfalls bekannt, daß Verbindungen wie Inositolnicotinat, Papaverin, 1,4-Dihydropyridine u. a. eine periphere Gefäßdilatation bewirken. Die Verminderung des peripheren Gefäßwiderstandes wird Jedoch bei alleiniger Anwendung von Gefäßdilatatoren in therapeutischen Dosen durch eine über den Sympathicus vermittelte gegenregulatorische Erhöhung des Herzzeitvolumens ausgeglichen, so daß diese Stoffe allein als Antihypertensiva ungeeignet sind. Es erscheint demnach sinnvoll, kleine Dosen eines peripheren Vasodilatators, die noch keine Blutdrucksenkung verursachen, mit kleinen Dosen eines Sympathioushemmstoffes zu kombinieren, die ihrerseits ebenfalls den Blutdruck noch nicht senken.It is already known that sympathetic inhibitors such as reserpine antihypertensive by influencing the regulatory mechanisms of the circulatory system Have effect, and it is also known that compounds such as inositol nicotinate, Papaverine, 1,4-dihydropyridines and others. cause peripheral vascular dilation. the However, a reduction in peripheral vascular resistance is achieved when used alone of vascular dilators in therapeutic doses through a mediated via the sympatheticus counter-regulatory increase in cardiac output offset, so that these substances alone are unsuitable as antihypertensive drugs. So it makes sense, little one Doses of a peripheral vasodilator that do not reduce blood pressure to combine with small doses of a sympathetic inhibitor, which in turn do not lower blood pressure yet.

Es wurde nun gefunden, daß die neuen Wirkstoffkombinationen aus Reserpin der Formel (I) (I) und Verbindungen mit gefäßerweiternder Wirkung wie Inositol~ nicotinat der Formel(II) oder bekannten 1,4-Dihydropyridinderivaten mit gefäßerweiternder Wirkung wie z.B. die Verbindung der Formel(III) oder Papaverin u.a., besonders starke und langanhaltende antihypertonische Wirkung aufweisen. Besonders geeignet fi;ir die Kowbinstion sind gefäßerweiternde Wirkstoffe mit einer ähnlichen Wirkungsdauer wie Reserpin.It has now been found that the new active ingredient combinations of reserpine of the formula (I) (I) and compounds with a vasodilating effect such as inositol nicotinate of the formula (II) or known 1,4-dihydropyridine derivatives with a vasodilating effect such as the compound of the formula (III) or papaverine, among others, have particularly strong and long-lasting antihypertensive effects. Vasodilating agents with a duration of action similar to reserpine are particularly suitable for cocination.

Überraschenderweise ist die antihypertonische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination wesentlich höher als die Summe der Wirkungen der einzelnen Wirkstoffe. So zeigt z.B. an Ratten mit experimentellem Hochdruck eine Dosis von 0,01 mg/kg p.o. Reserpin, die isoliert gegeben wird, eine mittlere maximale BlutdrucksenRung von nur 12 mm/Hg gegenüber dem Ausgangswert, und eine Dosis von 300 mg/kg Inositolnikotinat p.o. keine signifikante Senkung des Blutdrucks, während bei einer Kombination der beiden Wirkstoffe in gleicher Dosierung eine Senkung des Blutdrucks von 31,4 mm/Hg gegenüber dem Ausgangswert erreicht wird (siehe Tabelle 1 bis 3). Es liegt also ein echter potenzierender Synergismus vor. Die Wirkstoffkombinationen stellen somit eine wertvolle Bereicherung der Technik dar.Surprisingly, the antihypertensive effectiveness is that of the invention Combination of active ingredients is much higher than the sum of the effects of the individual Active ingredients. For example, in rats with experimental high pressure, a dose of 0.01 mg / kg p.o. Reserpine given in isolation has a mean maximal decrease in blood pressure of only 12 mm / Hg from baseline, and a dose of 300 mg / kg inositol nicotinate p.o. no significant lowering of blood pressure, while with a combination of the Both active ingredients in the same dosage reduce blood pressure by 31.4 mm / Hg compared to the initial value is reached (see Tables 1 to 3). So it lies a real potentiating synergism. The active ingredient combinations thus represent a valuable addition to technology.

Die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination soll die antihypertensive Wirkstoffgruppe wie z.B. Reserpin und die gefäßerweiternde Wirkstoffgruppe wie z.B. Inositolnikotinat, Papaverin oder 1,4-Dihydropyridinderivate im Gewichtsverhältnis 1 bis 500 zu i04 bis 105 - vorzugsweise im Verhältnis 1 bis 10 zu 103 bis 104 enthalten.The active ingredient combination according to the invention is said to be antihypertensive Active ingredient group such as reserpine and the vasodilator group such as Inositol nicotinate, papaverine or 1,4-dihydropyridine derivatives in weight ratio 1 to 500 to 104 to 105 - preferably in a ratio of 1 to 10 to 103 to 104.

Die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination ist auf Grund ihrer Dosierung, Wirkung und Verträglichkeit sehr gut geeignet zur Initial- und Dauertherapie primärer und sekundärer Hypertonien.The combination of active ingredients according to the invention is due to its dosage, Effect and tolerance very well suited for initial and long-term primary therapy and secondary hypertension.

Die neuen Wirkstoffkombinationen können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, vorzugsweise in Kapseln, Tabletten, Dragees, Lösungen und Suspensionen, die gegebenenfalls durch inerte, nichttoxische, pharmazeutisch geeignete Trägerstoffe und/oder durch andere zumischbare Wirkstoffe vorzugsweise Saluretica (z.B. Mefrusid), die bekannterweise die notwendige Dosis des Antihypertensivums reduzieren und dessen Verträglichkeit verbessern, ergänzt werden.The new active ingredient combinations can in a known manner in the common formulations, such as tablets, capsules, coated tablets, pills, Granules, solutions, emulsions, suspensions, preferably in capsules, tablets, Dragees, solutions and suspensions, which may be replaced by inert, non-toxic, pharmaceutically suitable carriers and / or other active ingredients that can be admixed preferably Saluretica (e.g. Mefrusid), which is known to provide the necessary dose reduce the antihypertensive and improve its tolerance, supplements will.

Formulierungsbeispiele: a) Kapseln die 150 mg Inositolnicotinat und 0,15 mg Reserpin enthalten b) Kapseln die 150 mg Inositolnicotinat, 15 mg Mefrusid und 0,15 mg Reserpin enthalten.Formulation examples: a) Capsules containing 150 mg of inositol nicotinate and 0.15 mg reserpine contain b) capsules containing 150 mg inositol nicotinate, 15 mg mefruside and 0.15 mg reserpine.

c) Tabletten, die 100 oder 50 mg der Verbindung A (1,4-Dihydropyridin Derivat der Formel III) und 0,1 mg Reserpin enthalten.c) tablets containing 100 or 50 mg of compound A (1,4-dihydropyridine Derivative of formula III) and 0.1 mg reserpine.

Die neuen Wirkstoffkombinationen können in üblicher Weise, vorzugsweise oral angewendet werden. Der Dosierungsbereich liegt etwa zwischen 10 mg und Ig pro Tag. Die zeitliche Verteilung ist wegen der lange anhaltenden Wirkung sehr variabel, z.B. 1-3 mal täglich 1-2 Kapseln oder Tabletten.The new active ingredient combinations can, preferably be used orally. The dosage range is approximately between 10 mg and Ig per Day. The temporal distribution is very variable because of the long-lasting effect, e.g. 1-2 capsules or tablets 1-3 times a day.

Die folgenden tierexperimentellen Versuche bestätigen den potenzierenden Synergismus der Wirkstoffkombinationen. Die Durchführung der Versuche erfolgt an Hochdruckratten (WIL-SON, C. AND BYROM, F.B., The Lancet 1939 I, S. 136 bis 139), wobei der Blutdruck nach der von BREUNINGER angegebenen Methode gemessen wird ( BREUNINGER, H., Arzneimittelforschung 6, S. 222 bis 225, 1956).The following animal experiments confirm the potentiating Synergism of the combinations of active ingredients. The tests are carried out on Hypertensive rats (WIL-SON, C. AND BYROM, F.B., The Lancet 1939 I, pp. 136 to 139), whereby the blood pressure is measured according to the method specified by BREUNINGER ( BREUNINGER, H., Arzneimittelforschung 6, pp. 222 to 225, 1956).

Die Kombiantions-Wirksamkeit wird nach bekannter Methode (K,STOEPEL, H.KALIR und G. KRONESERG, Naunyn-Schmidebergs Arch.Pharmak.exp.Path. 262, 189-196 (1969) quantitativ bestimmt.The effectiveness of the combination is determined according to the known method (K, STOEPEL, H.KALIR and G. KRONESERG, Naunyn-Schmidebergs Arch.Pharmak.exp.Path. 262, 189-196 (1969) determined quantitatively.

A. I Versuche mit Reserpin und Inositolnicotinat an Hochdruckratten.A. I Experiments with reserpine and inositol nicotinate on hypertensive rats.

Meßwerte: Für die statistische Bearbeitung wird die im Verlaufe der 24-stündigen Versuche gemessene maximale Blutdrucksenkung jedes Einzeltieres gegenüber seinem Ausgangswert in mm Hg verwendet. Wegen der individuellen Reaktionsfähigkeit der Tiere wird dieses Maximum nicht immer zum gleichen Zeitpunkt erreicht, so daß individuelles Maximum und Wirkungsmaximum der gesamten Gruppe, wie es für die grafische Darstellung Verwendung findet, nicht immer zusammenfallen. Measured values: For statistical processing, the in the course of the Maximum reduction in blood pressure measured in each individual animal compared to 24-hour experiments its starting value in mm Hg is used. Because of individual responsiveness of the animals this maximum is not always reached at the same point in time, so that individual maximum and maximum effect of the entire group, as it is for the graphic Representation is used, do not always coincide.

Für die grafischen Darstellungen werden Meßwerte zum gleichen Zeitpunkt über die n Tiere der Versuchegruppe gemittelt. Das sich dabei ergebende Wirkungsmaximum ist nicht identisch mit der für die statistische Bearbeitung berechneten mittleren Maximalwirkung, die sich durch Mittelwertsbildung aus den individuellen Wirkungsmaxima der n Tiere pro Gruppe unabhängig vom Meßzeitpunkt ergibt. For the graphical representations, measured values are used at the same point in time averaged over the n animals in the test group. The resulting maximum effect is not identical to the mean calculated for statistical processing Maximum effect, which results from averaging the individual effect maxima which gives n animals per group regardless of the time of measurement.

Kombinationsversuche: Zur Beurteilung der Kombinationswirksamkeit werden einerseits jeder Wirkstoff einzeln und andererseits die Wirkstoffkombination untersucht. Zur quantitativen Bestimmung der Kombinationswirksamkeit wurden Dosis-Wirkungskurven augestellt: a) für Reserpin allein: Tabelle 2 b) für Reserpin bei gleichzeitiger Applikation von 300 mg/kg Inositolnikotinat p.o.: Tabelle 3 Tabelle 1 Wirkung von Inositolnikotinat an Hochdruckratten. Unblutige Messung des Blutdruckes am Schwanz. Mittelwerte von n Tieren in mm Hg Inositolnikotinat Dosis in mg/kg p.o. n 0n 1n 2n 4n 6n 24n 100 5 238 239 240 239 226 239 300 6 .258 260 256 249 244 256 300 6 236 242 242 233 228 242 Inositolnikotinat bewirkt an Hochdruckratten bis zu einer Dosis von 300 mg/kg p.o. keine signifikante Senkung des Blutdruckes.Combination tests: To assess the effectiveness of the combination, each active ingredient is examined individually on the one hand and the combination of active ingredients on the other. For the quantitative determination of the combination effectiveness, dose-effect curves were drawn up: a) for reserpine alone: Table 2 b) for reserpine with simultaneous administration of 300 mg / kg inositol nicotinate po: Table 3 Table 1 Effect of inositol nicotinate on hypertensive rats. Blood pressure measurement on the tail without blood. Mean values of n animals in mm Hg Inositol nicotinate Dose in mg / kg po n 0n 1n 2n 4n 6n 24n 100 5 238 239 240 239 226 239 300 6,258 260 256 249 244 256 300 6 236 242 242 233 228 242 Inositol nicotinate does not significantly lower blood pressure in hypertensive rats up to a dose of 300 mg / kg po.

Tabelle 2 Wirkung von Reserpin an Hochdruckratten. Unblutige Messung des Blutdruckes am Schwanz.Table 2 Effect of reserpine on hypertensive rats. Bloodless measurement the blood pressure on the tail.

Maximale Senkung in mm Hg gegenüber Ausgangswert. 0,01 0,0315 0,1 0,315 1,0 3,15 mg/kg mg/kg mg/kg I mg/kg mg/kg mg/kg p.o. p.o. ' p.o. p.o. p.o. p.o. 3 24 27 27 t 32 43 82 4 85 42 37 43 38 67 22 16 32 29 17 42 43 8 15 28 19 61 53 61 13 28 70 30 25 72 51 0 20 27 27 63 72 50 10 32 5 28 55 46 43 26 55 38 34 39 15 29 40 43 26 51 13 47 51 41 16 58 0 37 24 23 35 75 15 43 16 14 54 | 66 # = 12,2 x = 34,9 x =30,0 x = 35,7 x = 45,0 x = 57,4 Tabelle 3 Wirkung von Reserpin bei gleichzeitiger Applikation von 300 mg/kg Inositolnikotinat p.o. an Hochdruckratten.Maximum decrease in mm Hg compared to baseline. 0.01 0.0315 0.1 0.315 1.0 3.15 mg / kg mg / kg mg / kg I mg / kg mg / kg mg / kg popo 'popopopo 3 24 27 27 t 32 43 82 4 85 42 37 43 38 67 22 16 32 29 17 42 43 8 15 28 19 61 53 61 13 28 70 30 25 72 51 0 20 27 27 63 72 50 10 32 5 28 55 46 43 26 55 38 34 39 15 29 40 43 26 51 13 47 51 41 16 58 0 37 24 23 35 75 15 43 16 14 54 | 66 # = 12.2 x = 34.9 x = 30.0 x = 35.7 x = 45.0 x = 57.4 Table 3 Effect of reserpine with simultaneous administration of 300 mg / kg inositol nicotinate po to hypertensive rats.

Unblutige Messung des Blutdruckes am Schwanz. Blood pressure measurement on the tail without blood.

Maximale Senkung in mm Hg gegenüber Ausgangswert. 0,01 0,0315 0,1 0,315 1,0 3,15 mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg p.o. p.o. p.o. p.o. p.o. p.o. 42 31 22 14 101 93 20 46 43 55 51 61 38 51 48 22 96 80 42 59 37 36 110 55 48 36 61 64 94 42 14 16 33 55 55 - 83 20 16 32 64 27 100 32 46 38 55 26. 74 24 53 26 51 58 59 23 27 37 34 60 59 26 51 24 7 48 55 48 16 34 42 x = 31,4 x = 37,3 x = 36,5 x = 40,9 x = 64,0 x = 69,2 Für beide Dosis-Wirkungskurven wurden nach der allgemeinen Form der Regressionsanalyse die Regressionsgeraden Y = a+b x berechnet und die relative Wirksamkeit R mit ihren Vertrauensgrenzen bestimmt: Reserpin : Y = 4,63 + 14,22 . x Reserpin + Inositolnikotinat: Y =11,70 + 15,52 . x Die Regressionsgeraden sind in der Fig. 1 grafisch dargestellt.Maximum decrease in mm Hg compared to baseline. 0.01 0.0315 0.1 0.315 1.0 3.15 mg / kg mg / kg mg / kg mg / kg mg / kg mg / kg popopopopopo 42 31 22 14 101 93 20 46 43 55 51 61 38 51 48 22 96 80 42 59 37 36 110 55 48 36 61 64 94 42 14 16 33 55 55 - 83 20 16 32 64 27 100 32 46 38 55 26th 74 24 53 26 51 58 59 23 27 37 34 60 59 26 51 24 7 48 55 48 16 34 42 x = 31.4 x = 37.3 x = 36.5 x = 40.9 x = 64.0 x = 69.2 For both dose-effect curves, the regression lines Y = a + bx were calculated using the general form of regression analysis and the relative effectiveness R was determined with its confidence limits: reserpine: Y = 4.63 + 14.22. x reserpine + inositol nicotinate: Y = 11.70 + 15.52. x The regression lines are shown graphically in FIG.

Die beiden Regressionskoeffizienten by/x (14,22 und 15,22) unterscheiden sich nicht signifikant voneinander, d.h.The two regression coefficients by / x (14.22 and 15.22) differ do not differ significantly from each other, i.e.

die beiden Regressionsgeraden verlaufen parallel. Somit kann ein gemeinsamer Regressionskoeffizient b und eine relative Wirksarakeit R mit oberer und unterer Vertrauensgrenze berechnet werden: b = 14,84 R = 4,68 (1,91 - 13,67) Die untere Vertrauensgrenze für R liegt mit 1,91 über 1,0. Das bedeutet: Der Abstand beider Regressionsgeraden ist statistisch gesichert (p 0,05). Die Wirkung von Rederpin wird durch gleichzeitige Gabe blutdruckunwirksamer Dosen von Inositolinikotinat signifikant verstärkt. (Für die statistischen Berechnungen und die verwendeten Formeln: s. Burn, J.H.: Biological Standardization. Oxford University Press London, Kew York, Toronto 1952; S. 48 ff.) Die grafische Darstellung in Fig. 2 der über die n Tiere der Gruppe zum Jeweils gleichen Zeitpunkt gemittelten Meßwerte (Definition s. unter Meßwerte) läßt diese Wirkungsverstärkung auch mit dieser Darstellungsart deutlich erkennen.the two regression lines run parallel. Thus, a common Regression coefficient b and a relative effectiveness R with upper and lower Confidence limit can be calculated: b = 14.84 R = 4.68 (1.91 - 13.67) The lower Confidence limit for R is 1.91 over 1.0. That means: the distance between the two The regression line is statistically secured (p 0.05). The effect of Rederpin is controlled by the simultaneous administration of inositolinicotinate doses which are ineffective for blood pressure significantly increased. (For the statistical calculations and the formulas used: see Burn, J.H .: Biological Standardization. Oxford University Press London, Kew York, Toronto 1952; P. 48 ff.) The graphic representation in Fig. 2 of the n animals the group measured values averaged at the same point in time (definition see under Measured values) clearly shows this increased effect even with this type of representation recognize.

II.Versuche mit wachen Carotisschlingenhunden An Hochdruckratten konnte gezeigt werden, daß die blutdrucksenkende Wirkung des Reserpins durch gleichzeitige Gabe blutdruckunwirksamer Dosen von Inositolinikotinat verstärkt wird. Zur Ergänzung und Sicherheit dieses Befunde wurden an 3 wachen, trainierten Carotisschlingenbunden mit der Methode der Kreislaufanalyse nach WZIER-BÖGER weitere Untersuchungen durchgeführt.II. Experiments with awake carotid sling dogs on hypertensive rats be shown that the antihypertensive effect of reserpine by simultaneous Administration of doses of inositoline nicotinate that are ineffective against blood pressure is increased. Supplement and certainty of this finding were made on 3 awake, trained carotid loop ties further investigations were carried out using the WZIER-BÖGER circulatory analysis method.

Literatur: WEZLER,K. und BÖGER,A.: Die Dynamik des arteriellen Systems. Literature: WEZLER, K. and BÖGER, A .: The dynamics of the arterial system.

Erg. Physiol. 41, 212-606 (1939) WEZLER,K. und THAUER,R.: Unblutige Schlag- und Minutenvolumenbestimmung am Hund ohne Narkose. Erg. Physiol. 41, 212-606 (1939) WEZLER, K. and THAUER, R .: Bloodless Determination of stroke and minute volume on the dog without anesthesia.

Z.Kreislaufforsch.33, 486-498(1941) SCIROEDER,W.: Methodik der fortlaufenden Kreislaufanalyse am Hunde. Z.Kreislaufforsch. 33, 486-498 (1941) SCIROEDER, W .: Methodology of the ongoing Circulatory analysis on dogs.

Arch. f. Ereislaufforsch.15, 33-38 (1949) BRECHT,K. und BOUCKE,H.: Zur Abnahme des Arterienpulses am Menschen mit dem Infraton-Mikrophon. Pflügere Arch. ges. Physiol. Arch. F. Ereislaufforsch. 15, 33-38 (1949) BRECHT, K. and BOUCKE, H .: For measuring the arterial pulse in humans with the infrared microphone. Plowers Arch. Physiol.

257, 490-494 (1953) In Vorversuchen wurde zunächst für Reserpin eine Grenzdosis ermittelt, bei der gerade noch eine schwache Wirkung erkennbar ist. Diese Grensdosis liegt für Reserpin bei 0,1 mg/kg p.o. Der Blutdruck sinkt nach dieser Dosis nur geringfügig ab, die stärkste Veränderung ist im Verhalten des peripheren Gefäßwiderstandes erkennbar Das Wirkungsmaximum liegt zwischen 6 und 30 Std. nach der Applikation, 48 Std. p.a. ist die Wirkung dieser Dosis wieder abgeklungen. 257, 490-494 (1953) In preliminary tests, a Limit dose determined at which a weak effect is just noticeable. These The limit dose for reserpine is 0.1 mg / kg p.o. The blood pressure drops after this Dose decreased only slightly, the strongest change is in the behavior of the peripheral Vascular resistance recognizable The maximum effect is between 6 and 30 hours after the application, The effect of this dose is again 48 hours p.a. subsided.

Inositolnikotinat senkt auch bei hohen Dosen den Blutdruck nicht. Bei einer Dosis von 300 mg/kg p.o. ist bei einem Teil der Hunde eine schwache gefäßdilatorische Wirkung in einem Anstieg der Herzfrequenz und einem Abfall des peripheren Gefäßwiderstandes erkennbar.Inositol nicotinate does not lower blood pressure, even at high doses. At a dose of 300 mg / kg p.o. is a weak vasodilator in some of the dogs Effect in an increase in heart rate and a decrease in peripheral vascular resistance recognizable.

Der Versuchsplan wurde so gestaltet, daß jeder der drei Hunde in wechselnder Reihenfolge und im Abstand von mehreren Tagen a) 0,1 mg/kg Reserpin p.o.The experimental plan was designed so that each of the three dogs in alternating Sequence and at intervals of several days a) 0.1 mg / kg reserpine p.o.

b) 300 mg/kg Inositolnikotinat und o) die Kombination dieser beiden Dosen in Gelatinekapseln oral appliziert bekam. b) 300 mg / kg inositol nicotinate and o) the combination of these two Doses in gelatin capsules got administered orally.

In gleichen Zeitabständen wurden dann Blutdruck, Hersfrequenz und Femoralispuls registriert und aus den Meßwerten das Herzschlagvolumen, Herzminutenvolumen, Volumelastizität des Windkessels und der periphere Gefäßwiderstand berechnet. Die beiden regressionskoeffizienten by/x (14,22 und 15,22) unterscheiden sich nicht signifikant voneinander, d.h. die beiden Regressionsgeraden verlaufen parallel. Somit kann ein gemeinsamer Regressionskoeffizi b und eine re- lative Wirksamkeit R mit oberer und unterer Vertrauene- grenze berechnet werden: ¼ b b = 14,84 R R = 4,68 (1,91 - 13,67) Die unit tere Vertrauensgrenze für R liegt mit 1,91 über 1,0 Das bedeutet: Der Abstand beider Regressionsgeraden # Die Ergebnisse sind in den Tabellen 4-6 a bis c enthalten Tabelle 4a Kreislaufanalyse nach WEZIER-BÖGER am wachen Catotisschlingenhund.Blood pressure, heart rate and femoral pulse were then recorded at the same time intervals and the heartbeat volume, cardiac minute volume, volume elasticity of the Windkessel and the peripheral vascular resistance were calculated from the measured values. The two regression coefficients by / x (14.22 and 15.22) do not differ significantly from each other, ie the two regression lines run parallel. Consequently a common regression coefficient b and a re relative effectiveness R with upper and lower confidence limit to be calculated: ¼ bb = 14.84 RR = 4.68 (1.91-13.67) The unitary confidence limit for R is 1.91 above 1.0 That means: The distance between the two regression lines # The results are contained in Tables 4-6 a to c. Table 4a Circulation analysis according to WEZIER-BÖGER on the awake Catotis sling dog.

Wirkung von 0,1 mg/kg Reserpin p.o. und 292 # 0 6 24 30 48 Std.p.a lutdruck 144/108 139/103 137/100 140/104 140/104 mm Hg erz- 45 52 53 58 38 P/Min frequenz Schlag- 0,040 0,044 0,045 0,054 0,045 l volumen Minuten- 1,82 2,33 2,36 3,14 1,73 l/Min volumen Volum- 2410 2160 2180 1790 2170 dyn.cm elastizitfit. periph. 5390 4140 4030 3130 5660 dyn.sec Widerstand cm5 Tabelle 4b Kreislaufanalyse nach WEZLER-BÖGER am wachen Carotisschlingenhund.Effect of 0.1 mg / kg reserpine po and 292 # 0 6 24 30 48 hrs pa lutdruck 144/108 139/103 137/100 140/104 140/104 mm Hg ore 45 52 53 58 38 p / min frequency Impact 0.040 0.044 0.045 0.054 0.045 l volume Minutes 1.82 2.33 2.36 3.14 1.73 l / min volume Volume 2410 2160 2180 1790 2170 dyn.cm elasticity. peripheral 5390 4140 4030 3130 5660 dyn.sec Resistance cm5 Table 4b Circulation analysis according to WEZLER-BÖGER on the conscious carotid sling dog.

Wirkung von 300 mg/kg Inositolnikotinat p.o. Hund 292 # 0 6 2 # 8 Std. a. Blut- 150/110 144/104 150/112 150/112 152/115 mm Hg druck Herz- 51 38 61 66 50 P/Min frequenz Schlag- 0,044 0,045 0,041 0,045 0,041 1 volumen Minuten- 2,18 1,74 2,53 2,97 2,03 l/Min volumen Volum- 2420 2350 2440 2240 2460 dyn.cm-5 elastizität periph. 4560 5690 4130 3570 5270 dyn.sec Widerstand cm5 Tabelle 4c Kreislaufanalyse nach WEZLER-BÖGER am wachen Carotisschlingenhund. Wirkung von 0,1 mg/kg Reserpin p.o. bei gleichzeitiger Applikation von 300 mg/kg Inositolnikotinat p.o. Hund 292 # 0 6 24 30 48 72 96 Std p. a. Blutdruck 152/110 144/94 132/91 137/93 135/93 152/108 154/107 mm Hg Herzfrequenz 46 53 56 51 46 50 51 P/Min Schlagvolumen 0,037 0,057 0,049 0,051 0,045 0,047 0,041 1 Minutenvolumen 1,70 3,04 2,73 2,61 2,08 2,33 2,11 1/Min Volumelastizität 3020 2320 2280 2290 2450 2470 3030 dyn.cm-5 periph. Widerstand 6170 3110 3270 3530 4390 4460 4940 dyn.sec.cm-5 Tabelle 5a Kreislaufanalyse nach WEZLER-BÖGER am wachen Carotisschlingenhund. Wirkung von 0,1 mg/kg Reserpin p.o. Hund 3-14 # 0 # 24 48 Std p. a. Blutdruck 159/119 154/116 166/125 160/119 mm Hg Herzfrequenz 51 63 49 56 P/Min Schlagvolumen 0,033 0,036 0,037 0,039 1 Minutenvolumen 1,67 2,31 1,81 2,20 1/Min Volumelastizität 3250 2790 2920 2790 dyn.Cm-@ periph.Widerstand 6630 4660 6400 5040 dyn.sec cm5 Tabelle 5b Kreislaufanalyse nach WEZLER-BÖGER am wachen Carotisschlingenhund. Wirkung von 300 mg/Kg Inositolnikotinat p.o. und 314 # 0 6 24 30 48 Std p.a. lut- 162/116 151/110 166/124 161/118 167/126 mm Hg ruck erz- 49 46 46 53 46 P/Min requenz chlag- 0,032 0,026 0,033 0,027 0,033 1 volumen inuten- 1,60 ,17 1,52 1,45 ,51 /Min volumen olum- 3780 4240 3340 4190 3320 dyn.cm-5 elastizität periph. 6930 8880 7620 7680 7720 dyn.sec.cm-5 Widerstand Tabelle 5c Kreislaufanalyse nach WEZLER-BÖGER am wachen Carotisschlingenhund. Wirkung von 0,1 mg/kg Reserpin p.o. bei gleichzeitiger Applikation von 300 mg/kg Inositolnikotinat p:o. Hund 314 o 0 6 24 30 48 72 96 Std p. a. Blutdruck 170/181 162/113 135/92 137/97 140/96 151/113 158/114 mm Hg Herzfrequenz 51 45 55 73 53 50 49 P/Min Schlagvolumen 0,039 0,038 0,039 0,032 0,037 0,030 0,037 1 Minutenvolumen 1,99 1,72 2,17 2,35 1,98 1,47 1,78 1/Min Volumelastizität 3340 3470 2880 3290 3140 3370 3230 dyn.cm-5 periph. Widerstand 5870 6410 4160 3980 4800 7160 6090 dyn.sec.cm-5 Tabelle 6a Kreislaufanalyse nach WEZLER-BOGER am wachen Carotisschlingenhund.Effect of 300 mg / kg inositol nicotinate po Dog 292 # 0 6 2 # 8 hours a. Blood 150/110 144/104 150/112 150/112 152/115 mm Hg pressure Heart rate 51 38 61 66 50 p / min frequency Impact 0.044 0.045 0.041 0.045 0.041 1 volume Minutes - 2.18 1.74 2.53 2.97 2.03 l / min volume Volume 2420 2350 2440 2240 2460 dyn. Cm-5 elasticity peripheral 4560 5690 4130 3570 5270 dyn.sec Resistance cm5 Table 4c Circulation analysis according to WEZLER-BÖGER on the conscious carotid sling dog. Effect of 0.1 mg / kg reserpine po with simultaneous application of 300 mg / kg inositol nicotinate po Dog 292 # 0 6 24 30 48 72 96 hours pa Blood pressure 152/110 144/94 132/91 137/93 135/93 152/108 154/107 mm Hg Heart rate 46 53 56 51 46 50 51 p / min Stroke volume 0.037 0.057 0.049 0.051 0.045 0.047 0.041 1 Minute volume 1.70 3.04 2.73 2.61 2.08 2.33 2.11 l / min Volume elasticity 3020 2320 2280 2290 2450 2470 3030 dyn.cm-5 peripheral Resistance 6170 3110 3270 3530 4390 4460 4940 dyn.sec.cm-5 Table 5a Circulation analysis according to WEZLER-BÖGER on the conscious carotid sling dog. Effect of 0.1 mg / kg reserpine po Dog 3-14 # 0 # 24 48 hours pa Blood pressure 159/119 154/116 166/125 160/119 mm Hg Heart rate 51 63 49 56 p / min Stroke volume 0.033 0.036 0.037 0.039 1 Minute volume 1.67 2.31 1.81 2.20 1 / min Volume elasticity 3250 2790 2920 2790 dyn.Cm- @ peripheral resistance 6630 4660 6400 5040 dyn.sec cm5 Table 5b Circulation analysis according to WEZLER-BÖGER on the conscious carotid sling dog. Effect of 300 mg / kg inositol nicotinate po and 314 # 0 6 24 30 48 hours pa lut- 162/116 151/110 166/124 161/118 167/126 mm Hg shock or- 49 46 46 53 46 p / min frequency chlag- 0.032 0.026 0.033 0.027 0.033 1 volume minutes- 1.60, 17 1.52 1.45, 51 / min volume olum- 3780 4240 3340 4190 3320 dyn. cm-5 elasticity peripheral 6930 8880 7620 7680 7720 dyn.sec.cm-5 resistance Table 5c Circulation analysis according to WEZLER-BÖGER on the conscious carotid sling dog. Effect of 0.1 mg / kg reserpine po with simultaneous application of 300 mg / kg inositol nicotinate p: o. Dog 314 o 0 6 24 30 48 72 96 hours pa Blood pressure 170/181 162/113 135/92 137/97 140/96 151/113 158/114 mm Hg Heart rate 51 45 55 73 53 50 49 p / min Stroke volume 0.039 0.038 0.039 0.032 0.037 0.030 0.037 1 Minute volume 1.99 1.72 2.17 2.35 1.98 1.47 1.78 1 / min Volume elasticity 3340 3470 2880 3290 3140 3370 3230 dyn. Cm-5 peripheral Resistance 5870 6410 4160 3980 4800 7160 6090 dyn.sec.cm-5 Table 6a Circulation analysis according to WEZLER-BOGER on the conscious carotid sling dog.

Wirkung von 0,1 mg/kg Reserpin p.o. Hund 317 # 0 6 24 30 48 Std p. a. Blutdruck 158/120 149/109 150/111 148/112 154/116 mm Hg Herz- 50 65 67 56 48 P/Min frequenz Schlag- 0,028 0,030 0,032 0,031 0,029 1 volumen Minuten- 1,44 1,98 2,13 1,75 1,41 1/Min volumen Volum- 3570 3510 3240 3070 3440 dyn.cm-5 clastizität periph. 7710 5210 4880 5930 7630 dyn.sec,cm- iderstand Tabelle 6b Kreislaufanalyse nach WEZLER-BÖGER am wachen Carotisschlingenhund. Wirkung von 0,1 mg/kg Reserpin p.o. - 30 48 Std P. a. Blutdruck 142/108 . 143/106 148/110 mm Hg Herzfre- 61 71 56 78 58 P/Sin quenz Schlagvo- 0,020 0,021 0,017 0,023 0,024 1 lumen Minuten- 1,21 1,49 0,92 1,81 1,42 1/Min volumen Volume- 4530 4440 5450 4210 4130 dyn.cm 5 plastizität periph. 8270 6710 . 10970 5470 7240 dyn.sec. Widerstand cm5 Tabelle 6c Kreislaufanalyse nach WEZLER-BÖGER am wachen Carotisschlingenhund. Wirkung von 0,1 mg/kg Rerserpin p.o. bei gleichzeitiger Applikation von 300 mg/kg Inositolnikotinat p.o. Hund 317 # 0 6 24 48 72 96 192 Std p. a. Blutdruck 149/110 133/97 131/92 133/97 136/93 144/103 143/99 mm Hg Herzfrequenz 53 81 69 69 70 61 68 P/Min Schlagvolumen 0,022 0,025 0,026 0,025 0,019 0,022 0,021 1 Minuten volumen 1,18 2,01 1,81 1,69 1,31 1,37 1,33 1/Min Volumelastizität 4650 3860 3950 3900 6150 4860 5550 dyn.cm-5 periph. Widerstand 8730 4560 4920 5430 7000 7190 7100 dyn.sec.cm-5 Die Ergebnisse sind bei allen drei Stunden einheitlich. Während nach Gabe der Einzelkomponenten die oben @eschriebenen, bei den Vorversuchen festgestellten, Kreislaufveränderungen in wechselnder Intensität und Dauer auftraten, vor a1lem aber keine wesentliche Senkung des Blutdruckes zu beobachten war, wurde durch die gleichzeitige Gabe blutdruckunwirksamer Dosen der beiden Verbindungen der systolische und diastolische Blutdruck nachhaltig und signifikant gesenkt. Diese Senkung ist vorwiegend bedingt durch einen verstärkten Abfall des peripheren Gefäßwiderstandes. Als Ausdruck der Gegenregulation steigen Herzfrequenz und Herzminutenvolumen nur geringfügig an, während das Herzschlagvolumen bei 2 der Tiere nahezu unverändert bleibt. Auffällig ist die lange Wirkungsdauer der Kombination. Blutdrucksenkung und Verinerdung des peripheren Gefäßwiderstandes halten deutlich Tänger an als nach Gabe der Einzelkomponenten.Effect of 0.1 mg / kg reserpine po Dog 317 # 0 6 24 30 48 hours pa Blood pressure 158/120 149/109 150/111 148/112 154/116 mm Hg Heart rate 50 65 67 56 48 p / min frequency Impact 0.028 0.030 0.032 0.031 0.029 1 volume Minutes 1.44 1.98 2.13 1.75 1.41 1 / min volume Volume 3570 3510 3240 3070 3440 dyn.cm-5 clasticity peripheral 7710 5210 4880 5930 7630 dyn.sec, cm- resistance Table 6b Circulation analysis according to WEZLER-BÖGER on the conscious carotid sling dog. Effect of 0.1 mg / kg reserpine po - 30 48 hours p.a. Blood pressure 142/108. 143/106 148/110 mm Hg Heart rate 61 71 56 78 58 P / Sin quenz Impact 0.020 0.021 0.017 0.023 0.024 1 lumen Minutes 1.21 1.49 0.92 1.81 1.42 1 / min volume Volume 4530 4440 5450 4210 4130 dyn.cm 5 plasticity peripheral 8270 6710. 10970 5470 7240 dyn.sec. Resistance cm5 Table 6c Circulation analysis according to WEZLER-BÖGER on the conscious carotid sling dog. Effect of 0.1 mg / kg rerserpine po with simultaneous application of 300 mg / kg inositol nicotinate po Dog 317 # 0 6 24 48 72 96 192 hours pa Blood pressure 149/110 133/97 131/92 133/97 136/93 144/103 143/99 mm Hg Heart rate 53 81 69 69 70 61 68 p / min Stroke volume 0.022 0.025 0.026 0.025 0.019 0.022 0.021 1 Minute volume 1.18 2.01 1.81 1.69 1.31 1.37 1.33 1 / min Volume elasticity 4650 3860 3950 3900 6150 4860 5550 dyn. Cm-5 peripheral Resistance 8730 4560 4920 5430 7000 7190 7100 dyn.sec.cm-5 The results are the same for all three hours. While the above-described circulatory changes in varying intensity and duration occurred after the administration of the individual components, which were found in the preliminary tests, but no significant lowering of the blood pressure was ever observed, the simultaneous administration of doses of the two compounds ineffective against blood pressure resulted in the systolic and diastolic blood pressure sustainably and significantly reduced. This decrease is mainly due to an increased drop in peripheral vascular resistance. As an expression of the counter-regulation, the heart rate and cardiac output increase only slightly, while the heartbeat volume remains almost unchanged in 2 of the animals. The long duration of action of the combination is noticeable. The lowering of blood pressure and the earthening of the peripheral vascular resistance last much longer than after administration of the individual components.

B. I. Versuche mit Reserpin und dem 1,4-Dihydropyridin derivat (Verbindung A) der Formel III an Hochdruckratten.B. I. Experiments with reserpine and the 1,4-dihydropyridine derivative (compound A) of the formula III on hypertensive rats.

Für die Versuche wurden weibliche, nach der Methode von GROLIMAN operierte Hochdruckratten verwendet, die zum Zeitpunkt der Versuche zwischen 180 und 320g schwer waren. 8-12 Wochen vorher war den Tieren um beide Pole der linken Niere eine Seidenligatur in Form eine 8 gelegt worden. Die rechte, nicht ligierte Niere wurde in einer zweiten Operation, eine Woche nach der ersten, entfernt. Es wurden nur Tiere mit einem systolischen Blutdruck von über 170 mm Hg verwendet. For the experiments, women were used according to the GROLIMAN operated hypertensive rats who were between 180 and 180 years old at the time of the experiments and weighed 320g. 8-12 weeks before, both poles of the animals were on the left Kidney a silk ligature in the shape of an 8 has been placed. The right one, not ligated Kidney was removed in a second operation a week after the first. It only animals with a systolic blood pressure greater than 170 mm Hg were used.

Maximal 20* der operierten Tiere erreichen derart hohe Blutdruckwerte, weitere 20-25% erreichen Werte zwischen 150 und 170 mm Hg. A maximum of 20 * of the operated animals have such high blood pressure values that another 20-25% achieve values between 150 and 170 mm Hg.

Meßmethode. Der Blutdruck wurde am Schwanz der nicht narkotisierten Ratte unblutig mittelsaufblasbarer Gummimanschette und Infraton-Pulsabnehmer nach BOUKE-BRECH (Methode s.BREU-NINGER) gemessen. Die Tiere befanden sich während des ganzen Versuches, einschließlich einer zweistundigen Vorperiode, einzeln in mit einem Wassermantel umgebenen, auf ca.Ü0 C temperierten Kunststoffröhren. Die aufblasbare Gummimanschette saß an der Schwanzwurzel, der Pulsabnehmer 3-5 cm distal davon. Zur Erzielung gleichmaßiger Meßresultate wurden für die wiederholten Messungen die Meßstellen mit Tusche am Schwanz markiert. Der gesamte Meßvorgang wurde mif einen 2-Kanal-Direktschreiber (SCHWARZER) registriert, im ersten Kanal die Pulsation der Schwanzarterie, im zweiten Kanal die Impulse eines Druckmarkengebers zur Anzeige des in der Druckmanschette herschenden Jeweiligen Druckes. Gemessen wurde bei abfallendem Manschettendruck. Als Meßwert wurde der in der Manschette herrschende Druck bei Wiederauftreten der Pulsation benutzt. Er entspricht dem systolischen Blutdruck im Rattenschwanz. Measurement method. The blood pressure was on the tail of the non-anesthetized Blood-free rat after using an inflatable rubber sleeve and infrared pulse monitor BOUKE-BRECH (method see BREU-NINGER) measured. The animals were during the entire Trial, including a two-hour prior period, individually in plastic tubes surrounded by a water jacket and tempered to about 0 ° C. The inflatable rubber cuff was at the base of the tail, the pulse pick-up 3-5 cm distal from it. In order to achieve uniform measurement results were repeated for the Measurements the measuring points marked with Indian ink on the tail. The entire measuring process was registered with a 2-channel direct writer (SCHWARZER) in the first channel the pulsation of the tail artery, in the second channel the impulses of a print mark transmitter to display the respective pressure in the pressure cuff. Measured became with decreasing cuff pressure. The measured value was that in the cuff prevailing pressure is used when the pulsation recurs. It corresponds to the systolic Blood pressure in the rat tail.

1. Verbindung A: Steigende Dosen von Verbindung A s.c. führen zu keiner nennenswerten Senkung des Blutdrucks.Selbst die rolativ hohe Dosis von 50 mg/kg p.o. senkt den Blutdruck nicht aigaifikant. £s kommt lediglich zu einer flüchtigen Reaktion 1 Std. nach der Applikation.1. Compound A: Increasing doses of Compound A s.c. lead to none significant reduction in blood pressure, even the relatively high dose of 50 mg / kg p.o. does not significantly lower blood pressure. £ s is only fleeting Reaction 1 hour after application.

Tabelle 7 Wirkung von Verbindung A an Hochdruckratten. ITnblutige Messung des syst. Blutdruckes am Schwanz. Mittelwerte aus n = 6 Tieren Std. p.a. Verbindung A 1 mg/Kg s.c. 216 215 217 219 221 217 2,5 mg/kg s.c. 201 203 204 204 199 201 5,0 mg/kg s.c. 190 178 186 180 184 185 10,0 mg/kg s.c. 198 189 194 195 196 195 0.O k @.o. 1 1 79 189 18 18 18 2. Reserpin; Reserpin senkt den Blutdruck von Hochdruckratten dosenabhängig im Dosierungsbereich von 0,025 - 0,25 mg/kg s.c.Table 7 Effect of Compound A on hypertensive rats. Bloody measurement of the systemic blood pressure on the tail. Mean values from n = 6 animals Hours pa Connection A 1 mg / kg sc 216 215 217 219 221 217 2.5 mg / kg sc 201 203 204 204 199 201 5.0 mg / kg sc 190 178 186 180 184 185 10.0 mg / kg sc 198 189 194 195 196 195 0.O k @ .o. 1 1 79 189 18 18 18 2. reserpine; Reserpine lowers the blood pressure of hypertensive rats in a dose-dependent manner in the dose range of 0.025-0.25 mg / kg sc

Die Wirkung setzt mit Latenz ein und erreicht das Maximum 4-6 Std nach der Applikation. Fur die statistische Berechnung einer Regressionsgeraden wird die mittlere prozentuale Senkung des Blutdruckes im Verhältnis zum Ausgangswert, gemittelt über einen Versuchszeitraum von 6 Std benutzt. Mit diesen Werten läßt sich eine Regressionsgerade y = - 1,58 9,35 x berechnen, die in der Abb. 3 cingezeichnet ist. The effect sets in with a latency and reaches a maximum of 4-6 hours after application. For the statistical calculation of a regression line is the mean percentage decrease in blood pressure in relation to the initial value, used averaged over a test period of 6 hours. With these values leaves a regression line y = - 1.58 9.35 x can be calculated, which is shown in Fig. 3 is.

Tabelle 8 Wirkung von Reserpin an Hochdruckratten. Unblutige flessung des syst.Blutdruckes am Schwanz. Mittelwert aus n = 6 Tieren p.a. Reserpin 0 2 4 6 24 Mittl.Se mg/kg s.c. 0,025 188 168 167 162 174 10,8 0,05 191 167 155 149 158 16,4 0,1 183 162 153 154 147 15,2 0,25 192 151 147 152 146 21.4 3. Kombination: Die gleichzeitige s.c. Gabe von Verbindung A und Reserpin führte zu keiner signifikanten Verstärkung der Wirkung.Table 8 Effect of reserpine on hypertensive rats. Bloodless flow of the systemic blood pressure on the tail. Mean value from n = 6 animals pa Reserpine 0 2 4 6 24 Middle Se mg / kg sc 0.025 188 168 167 162 174 10.8 0.05 191 167 155 149 158 16.4 0.1 183 162 153 154 147 15.2 0.25 192 151 147 152 146 21.4 3. Combination: The simultaneous sc administration of compound A and reserpine did not lead to any significant increase in the effect.

Die Ursache hierfür dürfte im unterschiedlichen zeitlichen Ablauf in der Wirkung beider Kombinationspartner zu suchen sein. Verbindung A hat ein Wirkungsmaximum etwa 1 Std p.i. The reason for this is likely to be the different timing to be sought in the effect of both combination partners. Compound A has a maximum effect about 1 hour p.i.

beim Reserpin dagegen setzt die Wirkung protrahiert ein und erreicht ein Maximum erst 2-4 Std nach der Applikation. Die Versuche wurden daher so abgewandelt, daß Reserpin s.c. zwei Std,vor der oralen Gabe von Verbindung A verabreicht wurde.Für einen exakten Wirkungsvergleich wurden die gleichen Reserpin-Dosen, die im vorstehenden, unter Punkt 2 beschriebenen Versuch, gegeben wurden mit der nicht signifikant wirksamen Dosis von 50 mg/kg der Verbindung A p.o. kombiniert. Auf diese Weise konnte eine zweite Reserpin-Dosis-Wirkungskurve bei zusätzlicher Applikation einer konstanten Dosis von Verbindung A bestimmt werden (Tabelle 9). with reserpine, on the other hand, the effect is protracted and reached a maximum of 2-4 hours after application. The experiments were therefore modified that reserpine s.c. two hours before the oral administration of compound A administered For an exact comparison of the effects, the same reserpine doses as in the experiment described under point 2 above, were not given with the significantly effective dose of 50 mg / kg of compound A p.o. combined. To this A second reserpine dose-effect curve with additional application was possible a constant dose of compound A can be determined (Table 9).

Tabelle 9 Wirkung von Verbindung A (50 mg/kg p.o.) in Kombination mit verschiedenen Dosen Reserpin s.c. an Hochdruckratten.Table 9 Effect of Compound A (50 mg / kg p.o.) in combination with different doses of reserpine s.c. on high pressure rats.

Unblutige Messung des syst. Blutdruckes am Schwanz.Bloodless measurement of the systemic blood pressure on the tail.

Mittelwert aus n - 6 Tieren verbindung A Std. p.a. Mittl.Senk. + Reserpin 0 2 4 6 24 in Vo 50 mg/kg p.o. 185 171 148 143 174 16,1 + 0,025 mg/kg s.c. 50 mg/kg p.o. 187 163 136 143 160 21,4 + 0,05 mg/kg s.c. 50 mg/kg p.o. 191 170 134 138 158 23,0 + 0,1 mg/kg s.c 50 mg/kg p.o. 200 155 129 126 144 30,6 + 0,25 mg/kg s.c. Reserpin s.c. Verbindung A p.o. Mean value from n - 6 animals connection A hours pa average sink. + Reserpine 0 2 4 6 24 in Vo 50 mg / kg po 185 171 148 143 174 16.1 + 0.025 mg / kg sc 50 mg / kg po 187 163 136 143 160 21.4 + 0.05 mg / kg sc 50 mg / kg po 191 170 134 138 158 23.0 + 0.1 mg / kg sc 50 mg / kg po 200 155 129 126 144 30.6 + 0.25 mg / kg sc Reserpine sc compound A po

Die für diese zweite Dosiß-Wirkungskurve berechnete Regressionsgerade lautet: y = - 2,98 . 13,74 x; sie ist ebenfalls in Fig. 3 eingezeichnet. In Fig.4 ist der Verlauf von 2 der 4 Kombinationsversuche graphisch dargestellt. Man erkennt deutlich den zusätzlichen blutdrucksenkenden Effekt nach der Applikation von Verbindung A.The regression line calculated for this second dose-effect curve reads: y = - 2.98. 13.74 x; it is also shown in FIG. 3. In Fig. 4 the course of 2 of the 4 combination tests is shown graphically. One recognises clearly the additional antihypertensive effect after the application of compound A.

Mittels Regressionsanalyse läßt sich das Wirksamkeitsverhältnis der beiden in Figur 3 dargestellten Regressionsgeraden mit ihren Konfidenzgrenzen berechnen. Beide Regressionskoeffizienten sind nicht signifikant voneinander unterschieden, der gemeinsame Regressionskoeffizient lautet by/x = 11,55.The effectiveness ratio of the calculate the two regression lines shown in FIG. 3 with their confidence limits. Both regression coefficients are not significantly different from each other, the common regression coefficient is by / x = 11.55.

Die relative Wirksamkeit und deren Konfidenzgrenzen errechnen sich zu: Relative Wirksamkeit R = 3,89; Untere Grenze Ru = 1,62; Obere Grenze Ro = 22,27; Das bedeutet, daß Reserpin bei Anwesenheit von Verbindung A in dieser Versuchsanordnung 3,89 mal stärker wirksam ist als ohne Verbindung A. Die untere Konfidenzgrenze liegt mit 1,62 über 1, das Ergebnis ist damit statistisch gesichert.The relative effectiveness and its confidence limits are calculated to: Relative effectiveness R = 3.89; Lower limit Ru = 1.62; Upper limit Ro = 22.27; This means that reserpine in the presence of compound A in this experimental set-up 3.89 times more effective than without compound A. The lower confidence limit is 1.62 over 1, the result is statistically secure.

Zusätzliche Gabe einer blutdruckunwirksamen Dosis von Verbindung A verstärkt die antihypertensive Wirkung von Reserpin.Additional administration of a blood pressure ineffective dose of compound A enhances the antihypertensive effect of reserpine.

B. Versuche an wachen Hunden Die Versuche wurden nach der unter A angegebenen Methode an zwei Carotisschlingenhunden durchgeführt, die einen altersbedingten Hochdruck von ca. 160/120 hatten.B. Experiments on awake dogs The experiments were carried out according to the procedure under A given method was carried out on two carotid sling dogs, one age-related Had high pressure of about 160/120.

Jeder Hund erhielt in unterschiedlicher Reihenfolge 0,1 mg/kg Reserpin p.o., 10 oder 20 mg/kg Verbindung A p.o. Each dog received 0.1 mg / kg reserpine in a different order p.o., 10 or 20 mg / kg of compound A p.o.

und beide Substanzen nacheinander in einem Kombinationsversuch. and both substances one after the other in a combination experiment.

1. Verbindung A Weder 10 noch 20 mg/kg Verbindung A p.o. bewirken ein signifikantes Absinken des systolischen oder diastolischen Blutdruckes. Auch die Herzfrequenz änderte sich bei beiden Hunden nicht wesentlich. Als Ausdruck der gefäßerweiternden Wirkung von Verbindung A ist ein relativ schwaches Absinken des peripheren Gefäßwiderstandes W und der Volumenelastizität E' des Windkessels anzusehen. 1. Compound A Neither 10 nor 20 mg / kg of Compound A p.o. cause a significant decrease in systolic or diastolic blood pressure. Even the heart rate did not change significantly in either dog. As an expression of The vasodilator effect of compound A is a relatively weak decrease in the the peripheral vascular resistance W and the volume elasticity E 'of the air chamber.

Beide Veränderungen werden durch ein gegenregulatorisches Ansteigen des Herz-Schlag- und -Minutenvolumens ausgeglichen. Das Wirkungsmaximum liegt in dem einen Versuch drei Stunden, im anderen Versuch eine Stunde P. a.(Tabelle 10). Both changes are caused by a counter-regulatory increase of the heartbeat and minute volume are balanced. The maximum effect is in one attempt three hours, in the other one one hour P.A. (Table 10).

Beide Hunde reagieren verschieden stark. So ist z. B. Both dogs react differently. So is z. B.

der periphere Widerstand beim Tier Nr. 317 trotz der geringeren Dosis stärker abgesunken als beim Tier Nr. 314. Das gleiche Bild ergibt sich bei den späteren Kombinationsversuchen (Tabelle 12). Auch hier reagiert der Hund 317 stärker. Dieses Verhalten ist als Ausdruck der individuellen Variabilität zu deuten, die bei höheren Tieren (und auch beim Menschen) sehr viel stärker ausgeprägt ist als bei niederen Tieren wie z. B. Ratten. the peripheral resistance in animal no. 317 despite the lower dose dropped more than with animal no. 314. The same picture emerges with the later ones Combination tests (Table 12). Here, too, the dog reacts more strongly. This Behavior is to be interpreted as an expression of the individual variability, which is higher Animals (and also in humans) is much more pronounced than in lower ones Animals such as B. rats.

Aus diesem Grunde wurden die Versuche an Hunden als orthogonale Vergleiche angelegt, d. h. die Einzeldosen der Kombinationspartner und die Kombination selbst wurden am gleichen Tier geprüft. Auf diese Weise kann trotz individueller Variabilität der Trend der Kombinationswirksamkeit demonstriert werden. For this reason, the tests on dogs were presented as orthogonal comparisons applied, d. H. the individual doses of the combination partners and the combination itself were tested on the same animal. In this way, despite individual variability the trend of the combination effectiveness can be demonstrated.

2. Reserpin: Die gewählte Dosierung von 0,1 mg/kg Reserpin p.o. führte ebenfalls nicht zu einer nennenswerten Senkung des Blutdruckes. Lediglich ein mäßiges Absinken des peripheren Gefäßwiderstandes und eine geringe Erhöhung der Herzfrequenz ist auch hier als Ausdruck einer schwachen Reserpin-Wirkung aufzufassen. Das Wirkungsmaximum liegt beim Reserpin 6-24 Stunden p.a. (Tabelle 11). 2. Reserpine: The selected dose of 0.1 mg / kg reserpine p.o. led also does not lead to a noticeable lowering of the blood pressure. Only a moderate one Decrease in peripheral vascular resistance and a slight increase in heart rate is to be understood here as an expression of a weak reserpine effect. The maximum effect reserpine is 6-24 hours p.a. (Table 11).

3. Kombination: Wegen des unterschiedlichen zeitlichen Wirkungsablaufes beider Kombiantionspartner wurde, ähnlich wie bei den Hochdruckratten, Reserpin 24 Stunden vor der Applikation von Verbindung A verabreicht. Die Versuchsergebnisse enthält die Tabelle 12.3. Combination: Because of the different temporal course of action Both combination partners became reserpine, similar to the high pressure rats Administered 24 hours before compound A application. The test results Table 12 contains.

Tabelle 10 Wirkung von 20 und 10 mg/kg Verbindung A p.o. an wachen Carotisschlingenhunden 20 mg/kg Verbindung A p.o. Hund 314 #, 32,7 kg 0 1 2 3 4 Std p.a. Blutdruck 161/122 161/120 161/119 159/118 158/115 mm Hg Herzfrequenz 51 48 47 48 42 P/Min Schlagvolumen 0,037 0,038 0,042 0,045 0,043 1 Minutenvolumen 1,89 1,84 2,01 2,16 1,82 1/Min Volumelastizität 2780 2830 2640 2440 2520 dyn.cm-5 periph. Widerstand 5970 6082 5560 5120 5950 dyn.sec.cm-5 10 mg/kg Verbindung A p.o. Hund 317 #, 29,8 kg 0 1 2 3 4 Std p.a. Blutdruck 158/118 153/117 152/114 154/116 154/116 mm Hg Herzfrequenz 56 63 58 72 54 P/Min Schlagvolumen 0,028 0,038 0,037 0,037 0,032 1 Minutenvolumen 1,59 2,37 2,11 2,67 1,77 1/Min Volumelastizität 3730 2545 2770 2740 3085 dyn.cm-5 periph. Widerstand 6920 4535 5040 4040 6090 dyn.sec.cm-5 Tabelle 11 Wirkung von 0,1 mg/kg Reserpin p.o. an wachen Carotisschlingenhunden Hund 314 #, 32,6 kg 0 2 4 6 24 48 Std p.a. Blutdruck 159/118 162/124 156/114 154/116 166/125 160/119 mm Hg Herzfrequenz 53 55 62 63 49 56 P/Min Schlagvolumen 0,033 0,033 0,036 0,036 0,037 0,039 1 Minutenvolumen 1,74 1,87 2,24 2,31 1,81 2,20 1/Min Volumelastizität 3300 2980 3100 2790 2920 2800 dyn.cm-5 periph. Widerstand 6360 6080 4800 4660 6400 5040 dyn.sec.cm-5 Hund 317 #, 29,7 kg 0 2 4 6 24 48 Std p.a. Blutdruck 157/118 156/115 151/112 149/109 148/112 154/117 mm Hg Herzfrequenz 46 47 65 65 64 52 P/Min Schlagvolumen 0,027 0,027 0,026 0,030 0,033 0,027 1 Minutenvolumen 1,25 1,26 1,71 1,97 2,10 1,43 1/Min Volumelastizität 3815 4060 3990 3500 2900 3590 dyn.cm-5 periph. Widerstand 8770 8600 6140 5200 4940 7560 dyn.sec.cm-5 Tabelle 12 Wirkung von Verbindung A nach Vorbehandlung mit Reserpin (24h vorher) an wachen Carotisschlingenhunden Reserpin 0,1 mg/kg p.o. # #Verbindung A 20 mg/kg p.o. Hund 314 #, 32,6 kg -24 0 1 2 4 6 Std p.a Blutdruck 160/120 160/118 152/132 132/100 132/102 142/109 mm Hg Herzfrequenz 53 52 51 80 50 54 P/Min Schlagvolumen 0,038 0,036 0,041 0,057 0,046 0,035 1 Minutenvolumen 2,05 1,85 2,09 4,56 2,28 1,88 1/Min Volumelastizität 2740 3115 2390 1490 1740 2500 dyn.cm-5 periph. Widerstand 5440 5990 5100 2030 4100 5340 dyn.sec.cm-5 Hund 317 #, 28,5 kg -24 0 1 2 4 6 Std p.a. Blutdruck 159/119 159/121 124/101 129/105 130/102 132/102 mm Hg Herzfrequenz 55 56 120 120 105 61 P/Min Schlagvolumen 0,026 0,027 0,027 0,028 0,038 0,033 1 Minutenvolumen 1,45 1,54 3,35 3,42 4,05 1,99 1/Min Volumelastizität 4070 3670 2230 2230 1930 2450 dyn.cm-5 periph. Widerstand 7650 7240 2675 2730 2280 4700 dyn.sec.cm-5 Das wesentliche Ergebnis dieser beiden Versuche ist, daß auch hier bei Kombination von blutdruckunwirksamen Dosen beider Kombinationspartner der Blutdruck deutlich und anhaltend absinkt, systolisch um ca. 30 mm Hg und diastolisch um ca. 20 mm Hg, und zwar auch bei der niedrigeren Dosis von 10 mg/kg Verbindung A p.o.Table 10 Effect of 20 and 10 mg / kg compound A po on conscious carotid sling dogs 20 mg / kg compound A po Dog 314 #, 32.7 kg 0 1 2 3 4 hours pa Blood pressure 161/122 161/120 161/119 159/118 158/115 mm Hg Heart rate 51 48 47 48 42 p / min Stroke volume 0.037 0.038 0.042 0.045 0.043 1 Minute volume 1.89 1.84 2.01 2.16 1.82 1 / min Volume elasticity 2780 2830 2640 2440 2520 dyn.cm-5 peripheral Resistance 5970 6082 5560 5120 5950 dyn.sec.cm-5 10 mg / kg of compound A po Dog 317 #, 29.8 kg 0 1 2 3 4 hours pa Blood pressure 158/118 153/117 152/114 154/116 154/116 mm Hg Heart rate 56 63 58 72 54 p / min Stroke volume 0.028 0.038 0.037 0.037 0.032 1 Minute volume 1.59 2.37 2.11 2.67 1.77 1 / min Volume elasticity 3730 2545 2770 2740 3085 dyn.cm-5 peripheral Resistance 6920 4535 5040 4040 6090 dyn.sec.cm-5 Table 11 Effect of 0.1 mg / kg reserpine po on conscious carotid loop dogs Dog 314 #, 32.6 kg 0 2 4 6 24 48 hours pa Blood pressure 159/118 162/124 156/114 154/116 166/125 160/119 mm Hg Heart rate 53 55 62 63 49 56 p / min Stroke volume 0.033 0.033 0.036 0.036 0.037 0.039 1 Minute volume 1.74 1.87 2.24 2.31 1.81 2.20 1 / min Volume elasticity 3300 2980 3100 2790 2920 2800 dyn. Cm-5 peripheral Resistance 6360 6080 4800 4660 6400 5040 dyn.sec.cm-5 Dog 317 #, 29.7 kg 0 2 4 6 24 48 hours pa Blood pressure 157/118 156/115 151/112 149/109 148/112 154/117 mm Hg Heart rate 46 47 65 65 64 52 p / min Stroke volume 0.027 0.027 0.026 0.030 0.033 0.027 1 Minute volume 1.25 1.26 1.71 1.97 2.10 1.43 1 / min Volume elasticity 3815 4060 3990 3500 2900 3590 dyn. Cm-5 peripheral Resistance 8770 8600 6140 5200 4940 7560 dyn.sec.cm-5 Table 12 Effect of compound A after pretreatment with reserpine (24 hours before) on conscious carotid sling dogs Reserpine 0.1 mg / kg po # #Compound A 20 mg / kg po Dog 314 #, 32.6 kg -24 0 1 2 4 6 hours pa Blood pressure 160/120 160/118 152/132 132/100 132/102 142/109 mm Hg Heart rate 53 52 51 80 50 54 p / min Stroke volume 0.038 0.036 0.041 0.057 0.046 0.035 1 Minute volume 2.05 1.85 2.09 4.56 2.28 1.88 1 / min Volume elasticity 2740 3115 2390 1490 1740 2500 dyn.cm-5 peripheral Resistance 5440 5990 5100 2030 4100 5340 dyn.sec.cm-5 Dog 317 #, 28.5 kg -24 0 1 2 4 6 hours pa Blood pressure 159/119 159/121 124/101 129/105 130/102 132/102 mm Hg Heart rate 55 56 120 120 105 61 p / min Stroke volume 0.026 0.027 0.027 0.028 0.038 0.033 1 Minute volume 1.45 1.54 3.35 3.42 4.05 1.99 1 / min Volume elasticity 4070 3670 2230 2230 1930 2450 dyn.cm-5 peripheral Resistance 7650 7240 2675 2730 2280 4700 dyn.sec.cm-5 The main result of these two experiments is that here, too, with the combination of doses of both combination partners that are ineffective for blood pressure, the blood pressure drops significantly and persistently, systolic by approx. 30 mm Hg and diastolic by approx. 20 mm Hg, even with the lower dose of 10 mg / kg of compound A po

Die bemodynamische Ursache der Blutdrucksenkung ist vor allem eine starke Reduzierung des peripheren Gefäßwiderstandes. In den ersten Stunden nach der Applikation von Verbindung A kommt es auch zu einem stärkeren Anstieg der Herzfrequenz sowie des Herz-Schlag- und Minutenvolumens. Mit dem Abklingen dieser Veränderungen steigt aber der Blutdruck noch nicht wieder an, sondern bleibt noch deutlich erniedrigt, wenn Herzfrequenz und Schlag- und Minutenvolumen schon wieder normalisisert sind.The main dynamic cause of the lowering of blood pressure is one strong reduction in peripheral vascular resistance. In the first few hours after the application of compound A also leads to a greater increase in heart rate as well as the heart rate and minute volume. As these changes subside but the blood pressure does not rise again, but remains significantly lowered, when heart rate and stroke and minute volume have already returned to normal.

Die Versuche an wachen Hunden bestätigen damit die Befunde an Hochdruckratten und geben darüberhinaus Aufschlüsse über den Wirkungsmechanismus der Kombination.The experiments on conscious dogs thus confirm the findings on hypertensive rats and also provide information about the mechanism of action of the combination.

Die klinischen Untersuchungen an Menschen einer Kombination von 150,-- mg Inositolnicotinat 15,-- mg Mefrusid 0,15 mg Reserpin pro Kapsel wurden ebenfalls durchgeführt, wobei sämtliche Ergebnisse anhand von Fragebogen erfaßt wurden.The clinical examinations on humans a combination of 150, - 15 mg inositol nicotinate, - mg mefruside 0.15 mg reserpine per capsule were also used carried out, whereby all results were recorded on the basis of questionnaires.

Insgesamt wurden 2.425 Patienten mit dem obenaufgeftthrten Kombinationspräparat behandelt. Die Behandlungsdauer betrug bis zu 12 Monaten. Von 148 Fällen liegen Iangzeitbeobachtungen über 6 Monate vor.A total of 2,425 patients were treated with the combination product listed above treated. The duration of treatment was up to 12 months. Out of 148 cases lie Long-term observations over 6 months before.

Bei den verschiedenen Formen der ~pzrtonie wurde das Kombinationspräparat überwiegend in einer einmaligen Dosis von 1 Kapsel pro die angewendet. Die Verträglichkeit ist gut. Bei 92 % der Patienten wurde überhaupt keine Nebenwirkung gesehen; in 8% wurden Nebenwirkungen angegeben; in 3,3 wurde das Präparat abgesetzt. Orthostatische Störungen traten gegenüber mehr subjektiven Beschwerden seitens des Nagendarmtraktes stark zurück.The combination preparation was used for the various forms of the disease predominantly in a single dose of 1 capsule per used. The compatibility is good. No side effect at all was seen in 92% of the patients; in 8% side effects were reported; in 3.3 the preparation was discontinued. Orthostatic Disturbances occurred compared to more subjective complaints on the part of the rodent tract strong back.

Ein intraindividueller Vergleich zwischen der obengenannten Dreierkombination (X) und einer Zweierkombination ohne Inositalnicotinat (Y) ergab, daß man von dem erfindungsgemäßen Kombinationspräparat (X) bedeutend geringere Dosen benötigt, um zu einem guten Behandlungserfolg zu kommen.An intra-individual comparison between the above combination of three (X) and a combination of two without inosital nicotinate (Y) showed that one of the Combination preparation according to the invention (X) required significantly lower doses to achieve a good treatment outcome.

Das Urteil über das Präparat ist außerordentlich günstig.The verdict on the preparation is extremely favorable.

Es wurde bei 79,3 ffi der Fälle ein sehr guter und guter, bei 12,0 % ein befriedigender Erfolg angegeben. Mit diesen Befunden stimmt gut überein, daß die behandelnden Ärzte das erfindungsgemäße Kombinationspräparat überwiegend besser beurteilten als die vorhergehende Therapie.It became very good in 79.3 ffi of the cases and good in 12.0 % indicated a satisfactory success. It is in good agreement with these findings that the doctors treating the combination preparation according to the invention predominantly better judged as the previous therapy.

Beschreibung der Figuren 1-4 Figur 1 enthält die Dosis-Wirkungskurven von Reserpin allein (Kurve I) und der Kombination Reserpin-Inositolnikotinat, bei welcher Inositolnikotinat immer in einer Menge von 300 mg/kg Ratte gegeben wird (Kurve II) ermittelt an Hochdruckratten.Description of Figures 1-4 Figure 1 contains the dose-response curves of reserpine alone (curve I) and the combination of reserpine-inositol nicotinate which inositol nicotinate is always given in an amount of 300 mg / kg rat (Curve II) determined on hypertensive rats.

Die Ordinate gibt die maximale Blutdrucksenkung in mm Hg an.The ordinate indicates the maximum blood pressure reduction in mm Hg.

Auf der Abszisse sind die per oral (p.o.) verabreichten Reserpinmengen in mglkg Ratte aufgetragen.The amounts of reserpine administered orally (p.o.) are on the abscissa applied in mglkg rat.

Figur 2 enthält die graphischen Darstellungen der Meßwerte der Kombinationswirksamkeit von Reserpin und Inositolnikotinat, erhalten durch unblutige Messung des Blutdrucks am Schwanz von Hochdruckratten (Mittelwerte aus je 12 Tieren). Auf der Abszisse ist die Zeit in Stunden (h) nach der Applikation (post appl.) und auf der Ordinate die Blutdrucksenkung gegenüber dem Ausgangswert in mm Hg aufgetragen. Kurve Ia stellt die Blutdrucksenkung bei Application von 0,01 mg Reserpin pro kg Ratte dar, Kurve Ib stellt die Blutdrucksenkung bei Application von 0,1 mg Reserpin pro kg Ratte und Kurve Ic die Blutdrucksenkung bei Application von 1,0 mg Reserpin pro kg Ratte dar. Die mit II a-c bezeichneten Kurven bedeuten die Blutdrucksenkung hervorgerufen durch Application einer Kombination von je 300 mg Inositolnikotinat pro kg Ratte und der jeweils durch I a-c gekennzeichneten Menge von Reserpin.Figure 2 contains the graphs of the combined efficacy measurements of reserpine and inositol nicotinate, obtained by blood pressure measurement on the tail of hypertensive rats (mean values from 12 animals each). On the abscissa is the time in hours (h) after application (post appl.) and the decrease in blood pressure compared to the initial value in mm Hg is plotted on the ordinate. Curve Ia represents the drop in blood pressure on application of 0.01 mg reserpine per kg Rat, curve Ib shows the blood pressure lowering upon application of 0.1 mg reserpine per kg rat and curve Ic, the decrease in blood pressure upon application of 1.0 mg reserpine per kg rat. The curves labeled II a-c represent the lowering of blood pressure caused by application of a combination of 300 mg inositol nicotinate each per kg rat and the amount of reserpine indicated in each case by I a-c.

Figur 3 enthält die Dosis-Wirkungskurven von Reserpin allein (Kurve I) und der Kombination von Reserpin und je 50 mg/ der Verbindung A (Substanz A) pro kg Ratte (Kurve II) ermittelt an Hochdruckratten. Die Ordinate gibt die Blutdrucksenkung in Prozenten an und auf der Abszisse ist die subcutan (s.c.) verabreichte Menge Reserpin in mg/kg Ratte aufgetragen.FIG. 3 contains the dose-effect curves of reserpine alone (curve I) and the combination of reserpine and 50 mg / each of the compound A (substance A) per kg rat (curve II) determined on hypertensive rats. The ordinate gives the decrease in blood pressure as a percentage on and on the abscissa is the amount administered subcutaneously (s.c.) Reserpine applied in mg / kg rat.

Figur 4 enthält die graphischen Darstellungen von Verbindung A (Substanz A) und Reserpin, erhalten durch unblutige Messung des Blutdrucks am Schwanz von Hochdruckratten (Mittelwerte aus je 6 Tieren. Auf der Abszisse ist die Zeit in Stunden (h) nach der Applikation (post appl.) aufgetragen. Die beiden Pfeile kennzeichnen jeweils den Applicationszeitpunkt der Wirkstoffe. Die Ordinate gibt die Blutdrucksenkung gegenüber dem Ausgangswert in mm Hg an. Kurve Ia stellt die Blutdrucksenkung bei Application von 0,025 mg Reserpin pro kg Ratte und Kurve Ib die Blutdrucksenkung bei Application von 0,25 mg Reserpin pro kg Ratte dar.Figure 4 contains the graphs of compound A (substance A) and reserpine, obtained by measuring blood pressure on the tail of Hypertension rats (mean values from 6 animals each. The time in hours is on the abscissa (h) applied after application (post appl.). Mark the two arrows the time of application of the active ingredients. The ordinate gives the decrease in blood pressure compared to the initial value in mm Hg. Curve Ia represents the lowering of blood pressure Application of 0.025 mg reserpine per kg rat and curve Ib the lowering of blood pressure when applying 0.25 mg reserpine per kg rat.

Die Kurven IIa und IIb geben die Blutdrucksenkung bei Application einer Kombination von Je 50 mg Verbindung A (Substanz A) pro kg Ratte und der Jeweils durch Ia und Ib gekennzeichneten Mengen von Reserpin wieder.The curves IIa and IIb give the blood pressure lowering in application a combination of 50 mg each of compound A (substance A) per kg rat and each quantities of reserpine indicated by Ia and Ib.

Die mit III gekennzeichneten Kurven stellen die Werte der jeweiligen Kontrollversuche dar.The curves marked with III represent the values of the respective Control tests.

Claims

1) Antihypertensive combination agent with potentiating synergism, characterized in that one reserpine of the formula combined with suitable vasodilating agents.

2) Antihypertensive combination agent with potentiating synergism, characterized in that reserpine according to claim 1 is combined with inositol nicotinate of the formula.

3) Process for the preparation of a combination antihypertensive agent, thereby characterized in that one reserpine and a vasodilator agent according to claim 1 if necessary with other suitable active ingredients and inert, non-toxic, pharmaceutically suitable carriers mixed.

4) method for the treatment of hypertension, characterized in that that one applies combination agents according to claim 1 to 3 humans or animals, who suffer from hypertension.