DE202006014131U1 - Oral dosage form useful for treating pain comprises an opioid and a dosing structure that provides extended release of the opioid in the presence of alcohol - Google Patents

Oral dosage form useful for treating pain comprises an opioid and a dosing structure that provides extended release of the opioid in the presence of alcohol

Info

Publication number
DE202006014131U1
DE202006014131U1 DE200620014131 DE202006014131U DE202006014131U1 DE 202006014131 U1 DE202006014131 U1 DE 202006014131U1 DE 200620014131 DE200620014131 DE 200620014131 DE 202006014131 U DE202006014131 U DE 202006014131U DE 202006014131 U1 DE202006014131 U1 DE 202006014131U1
Authority
DE
Grant status
Grant
Patent type
Prior art keywords
opioid
alcohol
concentration
dose
presence
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE200620014131
Other languages
German (de)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Alza Corp
Original Assignee
Alza Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Grant date
Family has litigation

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0004Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat

Abstract

Oral dosage form comprises an opioid and a dosing structure that provides extended release of the opioid in the presence of aqueous alcohol with an alcohol concentration of at least 20 vol.%, such that the ratio of the mean unit dose maximum opioid plasma concentration with alcohol coadminstration to the mean unit dose maximum opioid plasma concentration without alcohol co-adminstration is no more than 1.8:1. Independent claims are also included for: (1) oral dosage form comprising an opioid and a dosing structure that provides extended release of the opioid in the presence of aqueous alcohol with an alcohol concentration of at least 20 vol.%, such that the ratio of an individual patient unit dose maximum opioid plasma concentration with alcohol coadminstration to the individual unit dose maximum opioid plasma concentration without alcohol coadminstration is no more than 5:1; (2) oral dosage form comprising an opioid and a dosing structure that provides extended release of the opioid in the presence of aqueous alcohol with an alcohol concentration of at least 20 vol.%, such that no more than 80% of the dose is released in 2 hours in an in-vitro test performed in the presence of at least 20 vol.% alcohol. ACTIVITY : Analgesic. MECHANISM OF ACTION : None given.

Description

  • BEREICH DER ERFINDUNG FIELD OF THE INVENTION
  • [0001]
    Die Erfindung betrifft Dosisformen zur Verabreichung von Opioiden mit verlängerter Freisetzung, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, Hydromorphon und Oxycodon, die verbesserte Eigenschaften in Bezug auf die Co-Verabreichung mit wässrigem Alkohol aufweisen. The invention relates to dosage forms for administration of opioids extended release, including, but not limited to hydromorphone and oxycodone have the improved properties with respect to the co-administered with aqueous alcohol.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG BACKGROUND OF THE INVENTION
  • [0002]
    Ethanol-induziertes „Dosis dumping" bei Opioid-oralen Dosisformen mit verlängerter Freisetzung kann eine ernstes Problem für Patienten sein, die solche oralen Dosisformen einnehmen. Ethanol-induced "dose dumping" in opioid oral dosage forms with prolonged release can be a serious problem for patients taking such oral dosage forms.
  • [0003]
    Opioid-orale Dosisformen mit verlängerter Freisetzung sind so aufgebaut, um Opioide über eine verlängerte Zeitdauer hinweg an einen Patienten zu verabreichen. Opioid oral dosage forms with prolonged release are designed to administer opioids for a prolonged period of time to a patient. Eine Opioid-orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung wird oft verschrieben, um den Platz von multiplen Opioid-oralen Dosisformen mit unmittelbarer Freisetzung einzunehmen. Opioid oral dosage form, extended release is often prescribed to take the place of multiple opioid oral dosage forms immediate release. Zum Beispiel besteht eine großer Bedarf an einmal-pro-Tag (qd) und zweimal-pro-Tag (bid) Opioid-oralen Dosisformen mit verlängerter Freisetzung, die eine Schmerzbekämpfung für einen Patient für einen gesamten Tag zur Verfügung stellen. For example, there is a great demand for once-per-day (qd) and twice-per-day (bid) opioid oral dosage forms with prolonged release which provide pain relief for a patient for an entire day.
  • [0004]
    Konsequenterweise ist die Menge an Opioid, die in solchen Dosisformen enthalten ist, insbesondere in einmal-pro-Tag Opioid-oralen Dosisformen mit verlängerter Freisetzung, signifikant höher als herkömmlicher weise in Opioid-Dosisformen mit unmittelbarer Freisetzung. Consequently, the amount of opioid contained in such dosage forms, especially in once-per-day opioid oral dosage forms, extended release significantly higher than conventionally used in opioid dosage forms immediate release. Alles was „Dosis dumping" aus solchen Opioid-oralen Dosisformen mit verlängerter Freisetzung verursacht, kann eine Opioid-Wirkstoffüberdosierung verursachen, die zu respiratorischer Depression und möglicherweise sogar Tod führt. All that "dose dumping" caused from such opioid oral dosage forms with prolonged release can cause opioid drug overdose, possibly even leading to respiratory depression and death.
  • [0005]
    Die Erfinder haben erkannt, dass ein Grund für die Verursachung von „Dosis dumping" (dh unmittelbarer Freisetzung) eine erhöhte Zuführungsrate ist, die durch die Co-Verabreichung der Opioid-oralen Dosisform mit verlängerter Freisetzung mit wässrigem Alkohol, insbesondere wässrigem Ethanol, verursacht wird. The inventors have recognized that one reason for the cause of "dose dumping" (ie, the immediate release) is increased feed rate, which is caused by the co-administration of the opioid oral dosage form with prolonged release with aqueous alcohol, especially aqueous ethanol, ,
  • [0006]
    Verschiedene Alkohole können die Freisetzung des Opioids aus der Opioid-oralen Dosisform mit verlängerter Freisetzung auf unerwünscht hohe Raten ansteigen lassen, die sogar „Dosis dumping"/unmittelbare Freisetzung erreichen. Various alcohols can increase to undesirably high rates, which reach even "dose dumping" / immediate release, the release of the opioid from the opioid oral dose extended release form.
  • [0007]
    Demzufolge wäre es wünschenswert, Opioid-orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung und damit zusammenhängende Verwendungen zu entwickeln, die nicht die Probleme des Stands der Technik in Bezug auf Alkohol-induziertes „Dosis dumping", insbesondere Ethanol-induziertem „Dosis dumping", aufweisen. Accordingly, it would be desirable to develop opioid oral dosage form with sustained release and related uses, which do not have the problems of the prior art relating to alcohol-induced "dose dumping", especially ethanol-induced "dose dumping". Es wäre sogar noch weiter wünschenswert, wenn diese Opioid-oralen Dosisformen mit verlängerter Freisetzung und damit zusammenhängende Verwendungen einmal-pro-Tag oder zweimal-pro-Tag Opioid-orale Dosisformen mit verlängerter Freisetzung und damit zusammenhängende Verwendungen wären. It would be even more desirable if these opioid oral dosage forms extended release and related uses once-a-day or twice-per-day opioid oral dosage forms extended release and would be unrelated uses.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG SUMMARY OF THE INVENTION
  • [0008]
    In einem Aspekt betrifft die Erfindung eine orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung umfassend ein Opioid und eine Dosierungsstruktur mit verlängerter Freisetzung, wobei die Dosierungsstruktur mit verlängerter Freisetzung das Opioid aus der Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung in der Anwesenheit von wässrigem Alkohol umfassend Alkohol bei Konzentration von gleich zu oder größer als ungefähr 20% Volumen/Volumen freisetzt, wobei ein Verhältnis einer mittleren Einzeldosis maximalen Opioid Plasmakonzentration, die erhalten wird, wenn die Opioid Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung an einen Patienten mit dem wässrigen Alkohol co-verabreicht wird, zu einer mittleren Einzeldosis maximalen Opioid Plasmakonzentration, die erhalten wird, wenn die Opioid Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung an einen Patienten ohne Co-Verabreichung des wässrigen Alkohols verabreicht wird, gleich zu oder weniger als ungefähr 1,8:1 ist. In one aspect, the invention relates to an oral dosage form with sustained release comprising an opioid and a dosing structure extended release, wherein the dosage structure extended release the opioid from the dosage form with prolonged release in the presence of aqueous alcohol comprising alcohol at concentrations equal to or releases greater than about 20% volume / volume, wherein a ratio of a mean single dose maximum opioid plasma concentration, which is obtained when the opioid dosage form is co-administered with sustained release to a patient with the aqueous alcohol, the maximum in an average single dose of opioid plasma concentration that is obtained when the dosage form is administered opioid sustained release to a patient without coadministration of the aqueous alcohol is equal to or less than about 1.8: 1.
  • [0009]
    In einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung eine orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung, umfassend ein Opioid und eine Dosierungsstruktur mit verlängerter Freisetzung, wobei die Opioid Dosierungsstruktur mit verlängerter Freisetzung das Opioid aus der Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung in der Anwesenheit von wässrigem Alkohol umfassend Alkohol bei Konzentrationen gleich zu oder größer als ungefähr 20% Volumen/Volumen freisetzt, wobei ein Verhältnis einer individueller Patient Einzeldosis maximalen Opioid Plasmakonzentration, die erhalten wird, wenn die Opioid Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung an den Patienten mit dem wässrigen Alkohol co-verabreicht wird, zu einer individueller Patient Einzeldosis maximalen Opioid Plasmakonzentration, die erhalten wird, wenn die Opioid Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung an einen Patienten ohne Co-Verabreichung des wässrigen Alkohols verabreicht wird, gleich zu oder weniger als ungefähr 5:1 ist. In another aspect, the invention relates to an oral dosage form with an extended release composition comprising an opioid and a dosing structure extended release, wherein the opioid dosing structure extended release the opioid from the dosage form with prolonged release in the presence of aqueous alcohol comprising alcohol at concentrations equal to releases to or greater than about 20% volume / volume, wherein a ratio of an individual patient single dose maximum opioid plasma concentration, which is obtained when the opioid dosage form is co-administered with sustained release to the patient with the aqueous alcohol to an individual patient a single dose which is obtained when the dosage form is administered opioid sustained release to a patient without coadministration of the aqueous alcohol is equal to or less than about 5 maximum opioid plasma concentration: 1.
  • [0010]
    In noch einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung eine orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung umfassend ein Opioid und eine Dosierungsstruktur mit verlängerter Freisetzung, wobei die Dosierungsstruktur mit verlängerter Freisetzung das Opioid aus der Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung in der Anwesenheit von wässrigem Alkohol umfassend Alkohol bei Konzentrationen gleich zu oder größer als ungefähr 20% Volumen/Volumen freisetzt, wobei die Opioid Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung weniger als oder gleich zu ungefähr 80 Gewichtsprozent der Dosis an Opioid aus der Opioid Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung freisetzt, wie gemessen (a) unter der Verwendung eines in vitro Testverfahrens, das Testmedien umfasst und (b) in einer Zeitdauer von ungefähr 2 Stunden im Anschluss an den Beginn des in vitro Testverfahrens; In yet another aspect, the invention relates to an oral dosage form with sustained release comprising an opioid and a dosing structure extended release, wherein the dosage structure extended release the opioid from the dosage form with prolonged release in the presence of aqueous alcohol comprising alcohol at concentrations equal to releases or greater than about 20% volume / volume, wherein the opioid dosage form releases extended release less than or equal to about 80 weight percent of the dose of opioid from the opioid dosage form, extended release, as measured (a) using an in vitro test method, the test media includes and (b) in a period of about 2 hours following initiation of the in vitro test method; und wobei die Testmedien wässrigen Alkohol bei Konzentrationen gleich zu oder größer als ungefähr 20% Volumen/Volumen umfassen. and wherein the test media comprises aqueous alcohol at concentrations greater than about 20 equal to or% volume / volume.
  • [0011]
    In einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung eine orale Hydromorphon-Dosisform mit verlängerter Freisetzung umfassend Hydromorphon und eine Dosierungsstruktur mit verlängerter Freisetzung; In another aspect, the invention relates to an oral hydromorphone dose extended release form comprising hydromorphone and a sustained release dosing structure; wobei die Dosierungsstruktur mit verlängerter Freisetzung das Hydromorphon aus der Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung in der Anwesenheit von wässrigem Alkohol umfassend Alkohol bei Konzentration von gleich zu oder größer als ungefähr 20% Volumen/Volumen freisetzt, wobei ein Verhältnis einer mittleren Einzeldosis maximalen Hydromorphon Plasmakonzentration, die erhalten wird, wenn die Hydromorphon Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung an einen Patienten mit dem wässrigen Alkohol co-verabreicht wird, zu einer mittleren Einzeldosis maximalen Hydromorphon Plasmakonzentration, die erhalten wird, wenn die Hydromorphon Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung an einen Patienten ohne Co-Verabreichung des wässrigen Alkohols verabreicht wird, gleich zu oder weniger als ungefähr 1,8:1 ist. wherein said dosage structure extended release the hydromorphone from the dosage form with prolonged release in the presence of aqueous alcohol comprising liberates alcohol at concentrations equal to or greater than about 20% volume / volume, wherein a ratio of a mean single dose maximum hydromorphone plasma concentration obtained , when the hydromorphone dosage form with sustained release to a patient with the aqueous alcohol is co-administered to a mean single dose maximum hydromorphone plasma concentration, which is obtained when the hydromorphone dosage form with sustained release to a patient without coadministration of the aqueous alcohol is administered equal to or less than about 1.8: 1.
  • [0012]
    In noch einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung eine Hydromorphon-Dosisform mit verlängerter Freisetzung umfassend Hydromorphon und eine Dosisstruktur mit verlängerter Freisetzung; In yet another aspect, the invention relates to a hydromorphone sustained release dosage form comprising hydromorphone and a sustained release dose of structure; wobei die Dosierungsstruktur mit verlängerter Freisetzung das Hydromorphon aus der Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung in der Anwesenheit von wässrigem Alkohol umfassend Alkohol bei Konzentrationen gleich zu oder größer als ungefähr 20% Volumen/Volumen freisetzt, wobei ein Verhältnis einer individueller Patient Einzeldosis maximalen Hydromorphon Plasmakonzentration, die erhalten wird, wenn die Hydromorphon Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung an den Patienten mit dem wässrigen Alkohol co-verabreicht wird, zu einer individueller Patient Einzeldosis maximalen Hydromorphon Plasmakonzentration, die erhalten wird, wenn die Hydromorphon Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung an einen Patienten ohne Co-Verabreichung des wässrigen Alkohols verabreicht wird, gleich zu oder weniger als ungefähr 5:1 ist. wherein said dosage structure extended release the hydromorphone from the dosage form with prolonged release in the presence of aqueous alcohol comprising equal to or greater than about 20% volume / liberates alcohol at concentrations volume, wherein a ratio of an individual patient single dose maximum hydromorphone plasma concentration obtained , when the hydromorphone dosage form, extended release to the patient is co-administered with aqueous alcohol, which is obtained when the hydromorphone dosage form of the aqueous sustained release to a patient without coadministration maximum to a individual patient single dose of hydromorphone plasma concentration, is administered alcohol equal to or less than about 5: 1.
  • [0013]
    In noch einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung eine Hydromorphon-Dosisform mit verlängerter Freisetzung umfassend eine Dosis an Hydromorphon und eine Dosisstruktur mit verlängerter Freisetzung; In yet another aspect, the invention relates to a hydromorphone sustained release dosage form comprising a dose of hydromorphone and a sustained release dose of structure; wobei die Dosierungsstruktur mit verlängerter Freisetzung das Hydromorphon aus der Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung in der Anwesenheit von wässrigem Alkohol umfassend Alkohol bei Konzentrationen gleich zu oder größer als ungefähr 20% Volumen/Volumen freisetzt, wobei die Hydromorphon Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung weniger als oder gleich zu ungefähr 80 Gewichtsprozent der Dosis an Hydromorphon aus der Hydromorphon Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung freisetzt, wie gemessen (a) unter der Verwendung eines in vitro Testverfahrens, das Testmedien umfasst und (b) in einer Zeitdauer von ungefähr 2 Stunden im Anschluss an den Beginn des in vitro Testverfahrens; wherein said dosage structure extended release the hydromorphone from the dosage form with prolonged release in the presence of aqueous alcohol comprising equal to or greater than about 20% volume / liberates alcohol at concentrations volume, said hydromorphone dosage form equal to about sustained release less than or releases 80 weight percent of the dose of hydromorphone from the hydromorphone dosage form, extended release, as measured (a) using an in vitro test method, the test media includes and (b) in a period of about 2 hours following initiation of the in vitro test method; und wobei die Testmedien wässrigen Alkohol bei Konzentrationen gleich zu oder größer als ungefähr 20% Volumen/Volumen umfassen. and wherein the test media comprises aqueous alcohol at concentrations greater than about 20 equal to or% volume / volume.
  • [0014]
    In einem Aspekt betrifft die Erfindung eine einmal-pro-Tag Opioid-Dosisform mit verlängerter Freisetzung umfassend Opioid und eine Dosisstruktur mit verlängerter Freisetzung, die einmal-pro-Tag Dosierung zur Verfügung stellt; In one aspect, the invention relates to a once-per-day opioid sustained release dosage form comprising opioid and a sustained release dose of structure that provides once-per-day dosing is available; wobei die einmal-pro-Tag Dosierungsstruktur mit verlängerter Freisetzung das Opioid aus der Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung in der Anwesenheit von wässrigem Alkohol umfassend Alkohol bei Konzentration von gleich zu oder größer als ungefähr 20% Volumen/Volumen freisetzt, wobei ein Verhältnis einer mittleren Einzeldosis maximalen Opioid Plasmakonzentration, die erhalten wird, wenn die einmal-pro-Tag Opioid Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung an einen Patienten mit dem wässrigen Alkohol co-verabreicht wird, zu einer mittleren Einzeldosis maximalen Opioid Plasmakonzentration, die erhalten wird, wenn die einmal-pro-Tag Opioid Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung an einen Patienten ohne Co-Verabreichung des wässrigen Alkohols verabreicht wird, gleich zu oder weniger als ungefähr 1,8:1 ist. wherein the once-per-day dosing structure, the opioid from the dosage form with prolonged release in the presence of aqueous alcohol comprising alcohol at concentrations equal to or greater than about 20% volume / releases volume of extended release, with maximum a ratio of a mean single dose opioid plasma concentration, which is obtained when the once-per-day opioid dosage form with sustained release to a patient with the aqueous alcohol is co-administered to a mean single dose maximum opioid plasma concentration, which is obtained when the once-per-day opioid dosage form is administered sustained release to a patient without coadministration of the aqueous alcohol is equal to or less than about 1.8: 1.
  • [0015]
    In einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung eine einmal-pro-Tag Opioid-Dosisform mit verlängerter Freisetzung umfassend Opioid und eine Dosisstruktur mit verlängerter Freisetzung, die einmal-pro-Tag Dosierung zur Verfügung stellt; In another aspect, the invention relates to a once-per-day opioid sustained release dosage form comprising opioid and a sustained release dose of structure that provides once-per-day dosing is available; wobei die einmal-pro-Tag Opioid Dosierungsstruktur mit verlängerter Freisetzung das Opioid aus der Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung in der Anwesenheit von wässrigem Alkohol umfassend Alkohol bei Konzentrationen gleich zu oder größer als ungefähr 20% Volumen/Volumen freisetzt, wobei ein Verhältnis einer individueller Patient Einzeldosis maximalen Opioid Plasmakonzentration, die erhalten wird, wenn die einmal-pro-Tag Opioid Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung an den Patienten mit dem wässrigen Alkohol co-verabreicht wird, zu einer individueller Patient Einzeldosis maximalen Opioid Plasmakonzentration, die erhalten wird, wenn die einmal-pro-Tag Opioid Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung an einen Patienten ohne Co-Verabreichung des wässrigen Alkohols verabreicht wird, gleich zu oder weniger als ungefähr 5:1 ist. wherein the once-per-day opioid dosing structure at concentrations equal to or greater than about 20% volume / releases volume extended release the opioid from the dosage form with prolonged release in the presence of aqueous alcohol comprising alcohol, wherein a ratio of an individual patient single dose maximum opioid plasma concentration, which is obtained when the opioid dosage form, extended release to the patient is co-administered with aqueous alcohol once-per-day, maximum to an individual patient single dose opioid plasma concentration, which is obtained when the once-per tag opioid dosage form, extended release is administered to a patient without coadministration of the aqueous alcohol is equal to or less than about 5: 1.
  • [0016]
    In noch einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung eine einmal-pro-Tag Opioid-Dosisform mit verlängerter Freisetzung umfassend Opioid und eine Dosisstruktur mit verlängerter Freisetzung, die einmal-pro-Tag Dosierung zur Verfügung stellt; In yet another aspect, the invention relates to a once-per-day opioid sustained release dosage form comprising opioid and a sustained release dose of structure that provides once-per-day dosing is available; wobei die Dosierungsstruktur mit verlängerter Freisetzung das Opioid aus der Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung in der Anwesenheit von wässrigem Alkohol umfassend Alkohol bei Konzentrationen gleich zu oder größer als ungefähr 20% Volumen/Volumen freisetzt, wobei die einmal-pro-Tag Opioid Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung weniger als oder gleich zu ungefähr 80 Gewichtsprozent der Dosis an Opioid aus der einmal-pro-Tag Opioid Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung freisetzt, wie gemessen (a) unter der Verwendung eines in vitro Testverfahrens, das Testmedien umfasst und (b) in einer Zeitdauer von ungefähr 2 Stunden im Anschluss an den Beginn des in vitro Testverfahrens; wherein said dosage structure extended release the opioid from the dosage form with prolonged release in the presence of aqueous alcohol comprising equal to or greater than about 20% volume / liberates alcohol at concentrations volume, wherein the once-per-day opioid dosage form, extended release less than or equal to about 80 weight percent of the dose of opioid from the once-per-day opioid release dosage form, extended release, as measured (a) using an in vitro test method that comprises test media and (b) in a period of about 2 hours following initiation of the in vitro test method; und wobei die Testmedien wässrigen Alkohol bei Konzentrationen gleich zu oder größer als ungefähr 20% Volumen/Volumen umfassen. and wherein the test media comprises aqueous alcohol at concentrations greater than about 20 equal to or% volume / volume.
  • [0017]
    In einem Aspekt betrifft die Erfindung eine einmal-pro-Tag Hydromorphon-Dosisform mit verlängerter Freisetzung umfassend Hydromorphon und eine Dosisstruktur mit verlängerter Freisetzung, die einmal-pro-Tag Dosierung zur Verfügung stellt; In one aspect, the invention relates to a once-per-day hydromorphone sustained release dosage form comprising hydromorphone and a sustained release dose of structure that provides once-per-day dosing is available; wobei die einmal-pro-Tag Dosierungsstruktur mit verlängerter Freisetzung das Hydromorphon aus der Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung in der Anwesenheit von wässrigem Alkohol umfassend Alkohol bei Konzentration von gleich zu oder größer als ungefähr 20% Volumen/Volumen freisetzt, wobei ein Verhältnis einer mittleren Einzeldosis maximalen Hydromorphon Plasmakonzentration, die erhalten wird, wenn die einmal-pro-Tag Hydromorphon Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung an einen Patienten mit dem wässrigen Alkohol co-verabreicht wird, zu einer mittleren Einzeldosis maximalen Hydromorphon Plasmakonzentration, die erhalten wird, wenn die einmal-pro-Tag Hydromorphon Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung an einen Patienten ohne Co-Verabreichung des wässrigen Alkohols verabreicht wird, gleich zu oder weniger als ungefähr 1,8:1 ist. wherein the once-per-day dosing structure comprising extended release the hydromorphone from the dosage form with prolonged release in the presence of aqueous alcohol alcohol at concentrations equal to or greater than about 20% volume / releases volume, maximum a ratio of a mean single dose hydromorphone plasma concentration, which is obtained when the once-per-day hydromorphone is co-administered dosage form with sustained release to a patient with the aqueous alcohol obtained to a mean single dose maximum hydromorphone plasma concentration, when the once-per-day hydromorphone dosage form is administered sustained release to a patient without coadministration of the aqueous alcohol is equal to or less than about 1.8: 1.
  • [0018]
    In einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung eine einmal-pro-Tag Hydromorphon-Dosisform mit verlängerter Freisetzung umfassend Hydromorphon und eine Dosisstruktur mit verlängerter Freisetzung, die einmal-pro-Tag Dosierung zur Verfügung stellt; In another aspect, the invention relates to a once-per-day hydromorphone sustained release dosage form comprising hydromorphone and a sustained release dose of structure that provides once-per-day dosing is available; wobei die einmal-pro-Tag Hydromorphon Dosierungsstruktur mit verlängerter Freisetzung das Hydromorphon aus der Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung in der Anwesenheit von wässrigem Alkohol umfassend Alkohol bei Konzentrationen gleich zu oder größer als ungefähr 20% Volumen/Volumen freisetzt, wobei ein Verhältnis einer individueller Patient Einzeldosis maximalen Hydromorphon Plasmakonzentration, die erhalten wird, wenn die einmal-pro-Tag Hydromorphon Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung an den Patienten mit dem wässrigen Alkohol co-verabreicht wird, zu einer individueller Patient Einzeldosis maximalen Hydromorphon Plasmakonzentration, die erhalten wird, wenn die einmal-pro-Tag Hydromorphon Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung an einen Patienten ohne Co-Verabreichung des wässrigen Alkohols verabreicht wird, gleich zu oder weniger als ungefähr 5:1 ist. wherein the once-per-day hydromorphone dosage structure at concentrations equal to or greater than about releases 20% volume / volume with extended release the hydromorphone from the dosage form with prolonged release in the presence of aqueous alcohol comprising alcohol, wherein a ratio of an individual patient single dose which is obtained when the once-per-day hydromorphone is co-administered dosage form, extended release to the patient with the aqueous alcohol obtained maximum to an individual patient single dose of hydromorphone plasma concentration, when the once-per maximum hydromorphone plasma concentration, tag hydromorphone dosage form is administered sustained release to a patient without coadministration of the aqueous alcohol is equal to or less than about 5: 1.
  • [0019]
    In noch einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung eine einmal-pro-Tag Hydromorphon-Dosisform mit verlängerter Freisetzung umfassend Hydromorphon und eine Dosisstruktur mit verlängerter Freisetzung, die einmal-pro-Tag Dosierung zur Verfügung stellt; In yet another aspect, the invention relates to a once-per-day hydromorphone sustained release dosage form comprising hydromorphone and a sustained release dose of structure that provides once-per-day dosing is available; wobei die Dosierungsstruktur mit verlängerter Freisetzung das Hydromorphon aus der Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung in der Anwesenheit von wässrigem Alkohol umfassend Alkohol bei Konzentrationen gleich zu oder größer als ungefähr 20% Volumen/Volumen freisetzt, wobei die einmal-pro-Tag Hydromorphon Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung weniger als oder gleich zu ungefähr 80 Gewichtsprozent der Dosis an Hydromorphon aus der einmal-pro-Tag Hydromorphon Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung freisetzt, wie gemessen (a) unter der Verwendung eines in vitro Testverfahrens, das Testmedien umfasst und (b) in einer Zeitdauer von ungefähr 2 Stunden im Anschluss an den Beginn des in vitro Testverfahrens; wherein said dosage structure extended release the hydromorphone from the dosage form with prolonged release in the presence of aqueous alcohol comprising alcohol equal to or greater than about 20% volume / releases volume at concentrations, wherein the once-per-day hydromorphone dosage form, extended release less than or equal to about 80 weight percent of the dose of hydromorphone from the once-per-day hydromorphone dosage form releases extended release, as measured (a) using an in vitro test method, the test media includes and (b) in a period of about 2 hours following initiation of the in vitro test method; und wobei die Testmedien wässrigen Alkohol bei Konzentrationen gleich zu oder größer als ungefähr 20% Volumen/Volumen umfassen. and wherein the test media comprises aqueous alcohol at concentrations greater than about 20 equal to or% volume / volume.
  • [0020]
    In noch einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung eine einmal-pro-Tag Hydromorphon-Dosisform mit verlängerter Freisetzung umfassend Hydromorphon und eine Dosisstruktur mit verlängerter Freisetzung, die eine einmal-pro-Tag Dosierung zur Verfügung stellt; In yet another aspect, the invention relates to a once-per-day hydromorphone sustained release dosage form comprising hydromorphone and a sustained release dose of structure, the once-per-day dosing is available; wobei die einmal-pro-Tag Dosierungsstruktur mit verlängerter Freisetzung das Hydromorphon aus der einmal-pro-Tag Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung in der Anwesenheit von wässrigem Alkohol umfassend Alkohol bei Konzentrationen gleich zu oder größer als ungefähr 20% Volumen/Volumen freisetzt, wobei das Verhältnis von der mittleren Einzeldosiszeit zur maximalen Plasmakonzentration, die erhalten wird, wenn die einmal-pro-Tag Hydromorphon Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung an den Patienten mit dem wässrigen Alkohol co-verabreicht wird, zu der mittleren Einzeldosiszeit zur maximalen Plasmakonzentration die erhalten wird, wenn die einmal-pro-Tag Hydromorphon Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung an einen Patienten ohne Co-Verabreichung des wässrigen Alkohols verabreicht wird, von ungefähr 0,5 bis ungefähr 1,0 reicht. wherein the once-per-day dosing structure extended release the hydromorphone from the once-per-day dosage form having prolonged release in the presence of aqueous alcohol comprising alcohol at concentrations equal to or greater than about releases 20% volume / volume, the ratio from the mean single dose time to maximum plasma concentration is obtained when the once-per-day hydromorphone to the median single dose time to maximum plasma concentration obtained is co-administered dosage form, extended release to the patient with the aqueous alcohol, if the time -Pro-day hydromorphone dosage form is administered sustained release to a patient without coadministration of the aqueous alcohol ranges from about 0.5 to about 1.0.
  • [0021]
    In einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung eine Hydromorphon-Dosisform mit verlängerter Freisetzung umfassend Hydromorphon und eine Dosisstruktur mit verlängerter Freisetzung; In another aspect, the invention relates to a hydromorphone sustained release dosage form comprising hydromorphone and a sustained release dose of structure; wobei die Dosierungsstruktur mit verlängerter Freisetzung das Hydromorphon aus der Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung in der Anwesenheit von wässrigem Alkohol umfassend Alkohol bei Konzentrationen gleich zu oder größer als ungefähr 20% Volumen/Volumen freisetzt, wobei das Verhältnis von der mittleren Einzeldosiszeit zur maximalen Plasmakonzentration, die erhalten wird, wenn die Hydromorphon Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung an den Patienten mit dem wässrigen Alkohol co-verabreicht wird, zu der mittleren Einzeldosiszeit zur maximalen Plasmakonzentration die erhalten wird, wenn die Hydromorphon Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung an einen Patienten ohne Co-Verabreichung des wässrigen Alkohols verabreicht wird, von ungefähr 0,5 bis ungefähr 1,0 reicht. wherein said dosage structure extended release the hydromorphone from the dosage form with prolonged release in the presence of aqueous alcohol comprising equal to or greater than about 20% volume / liberates alcohol at concentrations volume, wherein the ratio of the average single dose time to maximum plasma concentration obtained , when the hydromorphone dosage form, extended release to the patient with the aqueous alcohol is co-administered to the average single dose time to maximum plasma concentration is obtained when the hydromorphone dosage form administered sustained release to a patient without coadministration of the aqueous alcohol will range from about 0.5 to about 1.0.
  • [0022]
    In einem Aspekt betrifft die Erfindung eine orale einmal-pro-Tag Opioid-Dosisform mit verlängerter Freisetzung umfassend Opioid und eine Dosisstruktur mit verlängerter Freisetzung, die eine einmal-pro-Tag Dosis zur Verfügung stellt; In one aspect, the invention relates to an oral once-per-day opioid sustained release dosage form comprising opioid and a dose structural extended release once-a-day represents a dose available; wobei die einmal-pro-Tag Dosierungsstruktur mit verlängerter Freisetzung das Opioid aus der einmal-pro-Tag Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung in der Anwesenheit von wässrigem Alkohol umfassend Alkohol bei Konzentrationen gleich zu oder größer als ungefähr 20% Volumen/Volumen freisetzt, wobei das Verhältnis von der mittleren Einzeldosiszeit zur maximalen Plasmakonzentration, die erhalten wird, wenn die einmal-pro-Tag Opioid Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung an den Patienten mit dem wässrigen Alkohol co-verabreicht wird, zu der mittleren Einzeldosiszeit zur maximalen Plasmakonzentration die erhalten wird, wenn die einmal-pro-Tag Opioid Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung an einen Patienten ohne Co-Verabreichung des wässrigen Alkohols verabreicht wird, von ungefähr 0,5 bis ungefähr 1,0 reicht. wherein the once-per-day dosing structure, the Opioid once-per-day% v / releasing extended release from the dosage form with prolonged release in the presence of aqueous alcohol comprising alcohol at concentrations equal to or greater than about 20 volume, wherein the ratio from the mean single dose time to maximum plasma concentration is obtained when the once-per-day opioid dosage form, extended release to the patient is co-administered with aqueous alcohol, which is obtained at the average single dose time to maximum plasma concentration when the once -Pro-day opioid dosage form is administered sustained release to a patient without coadministration of the aqueous alcohol ranges from about 0.5 to about 1.0.
  • [0023]
    In einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung eine orale Opioid-Dosisform mit verlängerter Freisetzung umfassend Opioid und eine Dosisstruktur mit verlängerter Freisetzung; In another aspect, the invention relates to an oral opioid dosage form comprising an extended release opioid and a sustained release dose of structure; wobei die Dosierungsstruktur mit verlängerter Freisetzung das Opioid aus der Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung in der Anwesenheit von wässrigem Alkohol umfassend Alkohol bei Konzentrationen gleich zu oder größer als ungefähr 20% Volumen/Volumen freisetzt, wobei das Verhältnis von der mittleren Einzeldosiszeit zur maximalen Plasmakonzentration, die erhalten wird, wenn die Opioid Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung an den Patienten mit dem wässrigen Alkohol co-verabreicht wird, zu der mittleren Einzeldosiszeit zur maximalen Plasmakonzentration die erhalten wird, wenn die Opioid Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung an einen Patienten ohne Co-Verabreichung des wässrigen Alkohols verabreicht wird, von ungefähr 0,5 bis ungefähr 1,0 reicht. wherein said dosage structure extended release the opioid from the dosage form with prolonged release in the presence of aqueous alcohol comprising equal to or greater than about 20% volume / liberates alcohol at concentrations volume, wherein the ratio of the average single dose time to maximum plasma concentration obtained , when the opioid dosage form is co-administered with sustained release to the patient with the aqueous alcohol to the median single dose time to maximum plasma concentration is obtained when the opioid dosage form administered sustained release to a patient without coadministration of the aqueous alcohol will range from about 0.5 to about 1.0.
  • KURZE BESCHREIBUNGH DER DER FIGUREN SHORT BESCHREIBUNGH OF THE FIGURES
  • [0024]
    1 1 zeigt eine elementare osmotische Pump-Dosisform gemäß der Erfindung. shows an elementary osmotic pump dosage form according to the invention.
  • [0025]
    2 2 zeigt bestimmte erfinderische Ausführungsformen von Dosisformen mit verlängerter Freisetzung. illustrates certain inventive embodiments of sustained release dosage forms.
  • [0026]
    3 3 zeigen eine weitere beispielhafte Dosisform. show another exemplary dosage form.
  • [0027]
    4 4 zeigt eine weitere beispielhafte Dosisform. shows another exemplary dosage form.
  • [0028]
    5A 5A - 5C 5C zeigen weitere beispielhafte Dosisformen. show further exemplary dosage forms.
  • [0029]
    6 6 zeigt in vitro kumulative Freisetzungsprofile von Hydromorphon HCl 16 mg Tabletten gemäß der Erfindung in Ethanollösungen. shows in vitro cumulative release profiles of hydromorphone HCl 16 mg tablets according to the invention in ethanol solutions.
  • [0030]
    7 7 zeigt Lösungsprofil-Vergleiche zwischen Hydromorphon HCl 16 mg gemäß der Erfindung und Palladon XL 32 mg in der Anwesenheit von wässrigem Alkohol. shows dissolution profile comparisons between hydromorphone HCl 16 mg according to the invention and Palladon XL 32 mg in the presence of aqueous alcohol.
  • [0031]
    8 8th zeigt ein mittleres (und SD) Hydromorphon-Plasmakonzentrationsprofil. shows a mean (and SD) hydromorphone plasma concentration profile.
  • [0032]
    9 9 zeigt ein mittleres (und SD) Hydromorphon-Plasmakonzentrationsprofil. shows a mean (and SD) hydromorphone plasma concentration profile.
  • [0033]
    10 10 zeigt individuelle Cmax Verhältnisse: Gruppe 1 Alkohol-Studie gegen Replikat-Dosis-Studie. shows individual Cmax ratios: Group 1 alcohol study to replicate dose study.
  • [0034]
    11 11 zeigt individuelle Cmax Verhältnisse: Gruppe 2 Alkohol-Studie gegen Replikat-Dosis-Studie. shows individual Cmax ratios: Group 2 alcohol study to replicate dose study.
  • [0035]
    12 12 zeigt die Oxycodon HCl Freisetzung aus Formulierungen mit und ohne Stearylalkohol. Oxycodone HCl with and without stearyl alcohol release from formulations.
  • [0036]
    13 13 zeigt die Hydromorphon HCl Freisetzung aus Formulierungen mit und ohne Stearylalkohol. hydromorphone HCl shows release from formulations with and without stearyl alcohol.
  • [0037]
    14 14 zeigt den Effekt von Eudragit ® RS PO auf die Oxycodon HCl Wirkstoff-Freisetzung. shows the effect of Eudragit ® RS PO to the oxycodone HCl drug release.
  • [0038]
    15 15 zeigt den Effekt von Eudragit ® RS PO auf die Hydromorphon HCl Wirkstoff-Freisetzung. shows the effect of Eudragit ® RS PO on hydromorphone HCl drug release.
  • [0039]
    16 16 zeigt relative Effekte von Stearylalkohol, Carnaubawachs, und hydrogeniertem Polyoxyl 60 Castoröl auf die Oxycodon HCl Freisetzungs-Funktionalität. shows relative effects of stearyl alcohol, carnauba wax, and hydrogenated polyoxyl 60 castor oil on Oxycodone HCl release functionality.
  • [0040]
    17 17 zeigt in vitro Auflösungsprofile von OxyContin ® Tabletten. shows in vitro dissolution profiles of OxyContin ® tablets.
  • GENAUE BESCHREIBUNG PRECISE DESCRIPTION
  • I. Angegebene Opioid-orale Dosisformen mit verlängerter Freisetzung I. Listed opioid oral dosage forms with prolonged release
  • [0041]
    Nach Erkennung der Probleme im Stand der Technik wie oben angegeben, entdeckten die Erfinder unerwarteterweise die erfindungsgemäßen Ausführungsformen, die Lösungen für das Alkohol-induzierte „Dosis dumping", insbesondere das Ethanol-induzierte „Dosis dumping", zur Verfügung stellen. After recognition of the problems in the prior art as indicated above, the inventors unexpectedly discovered the inventive embodiments, the solutions for the alcohol-induced "dose dumping", especially the ethanol-induced "dose dumping" provide.
  • [0042]
    Zu bemerken bei dieser Entdeckung ist das Versagen des Stands der Technik, die Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Vorrichtung und damit assoziierter Dosisformen mit verlängerter Freisetzung bei der Lösung der Probleme des Alkohol-induzierten, insbesondere Ethanol-induzierten, „Dosis dumping" zu erkennen. Dosisformen ähnlich zu denen wie hier beschrieben wurden hinsichtlich ihrer Missbrauchs-abschreckenden Eigenschaften beschrieben, jedoch besteht keine Lehre oder Vorschlag im Stand der Technik, dass diese Strukturen bei der Lösung der Probleme brauchbar sind, die mit Alkohol-induziertem, insbesondere Ethanol-induziertem, „Dosis dumping" assoziiert sind. To note in this discovery is to recognize the failure of the prior art, the usefulness of the inventive device and associated dosage forms with prolonged release in solving the problems of alcohol-induced, especially ethanol-induced, "dose dumping". Dosage forms similar to which were described herein described in its abuse-deterrent properties, but there is no teaching or suggestion in the prior art that these structures are useful in solving the problems that "dumping dose" with alcohol-induced, especially ethanol-induced, are associated. Zum Beispiel beschreibt die offengelegte US-Patentanmeldung 2005-163856 von Maloney et al. For example, describing the disclosed US Patent Application 2005-163856 by Maloney et al. ein kationisches Austauschharz mit feiner Partikelgröße, dessen Einschluss in eine Oxycodon-Dosisform die Performance der Dosisform im Hinblick auf die in vitro Extraktionen verbessert, die durch einen potentiellen Missbraucher durchgeführt werden könnten. a cationic exchange resin with fine particle size, its inclusion in an oxycodone dosage form the performance of the dosage form in view of the improved in vitro extractions that could be performed by a potential abuser. Jedoch stellen Maloney et al. However, Maloney et al provide. keine Lehre oder Anregung zur Verfügung, dass diese Eigenschaft bei der Lösung des Problems des wässrigen Alkohol-induzierten, insbesondere wässrigen Ethanol-induzierten, in vivo „Dosis dumping", das durch die Erfinder adressiert wird, brauchbar sein kann. Diese Lehre oder Anregung wurde durch die Erfinder zur Verfügung gestellt. no teaching or suggestion is available that this property in the solution of the problem of aqueous alcohol-induced, especially aqueous ethanol-induced in vivo "dose dumping", which is addressed by the present inventors, may be useful. This teaching or suggestion was provided by the inventors.
  • [0043]
    Ein weiterer Hinweis darauf, dass die vorliegende Erfindung im Stand der Technik vor der vorliegenden Erfindung nicht erkannt wurde, ist die Tatsache, dass Andere im Stand der Technik zwar Opioid-Dosisformen mit verlängerter Freisetzung entwickelten, die in der Tat, gegenüber Alkohol-induziertem, insbesondere Ethanol-induziertem, „Dosis dumping" empfindlich sind. Zum Beispiel, wird von Palladon ® Hydromorphon mit verlängerter Freisetzung (Purdue Pharma LP), Kadian ® (Alpharma US Pharms) und Avinza ® (Ligand Pharmaceuticals) allen berichtet, dass sie Probleme mit Alkohol-induziertem, insbesondere Ethanol-induziertem, „Dosis dumping" haben. Another indication that the present invention has not been recognized in the prior art before the present invention is the fact that others Although developed in the prior art opioid dosage forms with prolonged release which, in fact, to alcohol-induced especially ethanol-induced, "dose dumping" are sensitive. For example, by Palladon ® hydromorphone sustained release (Purdue Pharma LP), Kadian ® (Alpharma US Pharm) and Avinza ® (ligand Pharmaceuticals) reports all that they with problems alcohol-induced, especially ethanol-induced, "dose dumping" have. Die Tatsache, dass diese Produkte trotz der damit zusammenhängenden Gefahren des Alkohol-induzierten, insbesondere Ethanol-induzierten, „Dosis dumping" kommerzialisiert wurden, ist ein Beleg dafür, dass die Probleme und die hier zur Verfügung gestellten Lösungen im Stand der Technik nicht vor der vorliegenden Erfindung erkannt wurden. The fact that these products have been in spite of the associated risks of alcohol-induced, especially ethanol-induced, "dose dumping" commercialized, is evidence that the problems and the solutions provided here in the prior art not before present invention have been detected.
  • [0044]
    Nach Erkenntnis des Problems und seiner Lösung berücksichtigten die Erfinder auf eine Zahl von Ausführungsformen für die vorliegende Erfindung. After recognition of the problem and its solution, the inventors considered a number of embodiments for the present invention. In bestimmten Ausführungsformen kann es möglich sein, Dosisform-Beschichtungen zur Verfügung zu stellen, die so wirken, um das durch den wässrigen Alkohol induzierte „Dosis dumping" zu verringern oder zu verhindern. In zusätzlichen Ausführungsformen können bestimmte hydrophobe und/oder hydrophile Komponenten ausgewählt werden, die so wirken, um das durch den wässrigen Alkohol induzierte „Dosis dumping" zu verringern oder zu verhindern. In certain embodiments, it may be possible to provide dosage form coatings are available which act to reduce the induced by the aqueous alcohol "dose dumping" or prevent. In additional embodiments, certain hydrophobic and / or hydrophilic components may be selected which act to reduce the induced by the aqueous alcohol "dose dumping" or prevent. In protektiven Beschichtungs Dosisform-Ausführungsformen, können die ausgewählten Beschichtungen, wie zum Beispiel enterische Beschichtungen, dazu dienen, die Zeit der Freisetzung zu modifizieren oder können resistent gegenüber Quellen oder Auflösung in Alkohol sein, wie zum Beispiel semi-permeable Membranbeschichtungen oder bestimmte nicht-enterische Beschichtungen. In protective coating dosage form embodiments can selected coatings such as enteric coatings, serve to modify the time of release, or may be resistant to swelling or dissolution in alcohol, such as semi-permeable membrane coatings or certain non-enteric coatings.
  • [0045]
    In Ausführungsformen, in denen hydrophobe Komponenten ausgewählt werden, um das durch den wässrigen Alkohol induzierte „Dosis dumping" zu verringern oder zu verhindern, können vorteilhaft Materialien ausgewählt werden, die in Wasser relativ unlöslich sind und in wässrigem Alkohol nur minimal quellen. Zum Beispiel können hydrophobe Polymere ausgewählt werden, die in Wasser minimal quellen und relativ unlöslich sind und ein gleichartiges oder geringeres Quellen und/oder Löslichkeit in wässrigem Alkohol zeigen. In Ausführungsformen, die nicht-polymere hydrophobe Komponenten (einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, Wachse oder Fettsäurealkohole, wie Stearylalkohol) umfassen, sind diejenigen mit geringerer Löslichkeit/Quellen in wässrigem Alkohol als in Wasser bevorzugt. In Ausführungsformen, in denen hydrophile Komponenten ausgewählt sind, um das durch den wässrigen Alkohol induzierte „Dosis dumping" zu verringern oder zu verhindern, können vorteilhaft Materi In embodiments in which hydrophobic components are selected to reduce the induced by the aqueous alcohol "dose dumping" or prevent advantageous materials may be selected which are relatively insoluble in water and only minimally swell in aqueous alcohol. For example, hydrophobic polymers are selected, the minimal swelling in water and are relatively insoluble and exhibit a similar or lesser swelling and / or solubility in aqueous alcohol. in embodiments, the non-polymeric hydrophobic components (including, but not limited to, waxes or fatty alcohols, such include stearyl alcohol), preferred are those having a lower solubility / swelling in aqueous alcohol than in water. in embodiments in which the hydrophilic components are selected to reduce the induced by the aqueous alcohol "dose dumping" or prevent, may advantageously Materi alien ausgewählt werden, die im Vergleich zu Wasser in wässrigem Alkohol weniger löslich sind und weniger zum Quellen neigen. alien be selected which are less soluble in comparison to water in aqueous alcohol and less tendency to swell. Zum Beispiel, werden hydrophile Polymere ausgewählt, die gleich oder weniger Quellen und/oder Löslichkeit in wässrigem Alkohol zeigen, wenn mit Wasser verglichen. For example, hydrophilic polymers are selected which exhibit the same or less resources and / or solubility in aqueous alcohol as compared to water. In Ausführungsformen, die nicht-polymere hydrophile Komponenten umfassen, sind diejenigen mit geringerer Löslichkeit/Quellung in wässrigem Alkohol als in Wasser bevorzugt. In embodiments that comprise non-polymeric hydrophilic components, preferred are those having a lower solubility / swelling in aqueous alcohol than in water.
  • [0046]
    Eine Technik zur Etablierung wünschenswerter Beschichtungen und in der Durchführung dieser Erfindung brauchbarer hydrophiler und hydrophober Komponenten ist es, Filme der fraglichen Materialien zu gießen, und diese Materialien auf das Quellen in der Anwesenheit von wässrigem Alkohol zu testen. One technique for establishing desirable coatings, and in the practice of this invention useful hydrophilic and hydrophobic components is to pour films of the materials in question, and test these materials for swelling in the presence of aqueous alcohol. Massen-Screening-Techniken können mit diesem Filmtest verwendet werden, um eine große Bandbreite an geeigneten Materialien zur Verfügung zu stellen. Mass screening techniques can be used with this film assay to provide a wide range of suitable materials. Ähnliche Techniken können verwendet werden, um die Löslichkeit von Materialien zu evaluieren, die bei der Durchführung dieser Erfindung erwünscht sind. Similar techniques can be used to evaluate the solubility of materials that are desirable in the practice of this invention. Arbeitsbeispiele von Materialien von denen gefunden wurde, dass sie bei der Durchführung der Erfindung brauchbar sind, können anderswo hierin gefunden werden. Working examples of materials which have been found to be useful in the practice of the invention elsewhere herein can be found.
  • [0047]
    Wie in den erfindungsgemäßen Ausführungsformen beschrieben, wie in den Beispielen unten, insbesondere in Beispiel 5, offenbart, ist es möglich, die Menge an freigesetztem Opioid aus Opioid-oralen Dosisformen mit verlängerter Freisetzung, wenn mit wässrigem Alkohol co-verabreicht, zu kontrollieren. As described in the embodiments of the invention, as shown in the examples below, in particular in Example 5, discloses, it is possible to control the amount of released opioid from the opioid oral dosage forms with prolonged release when co-administered with aqueous alcohol. In den unten beschriebenen Ausführungsformen, führt wässriger Alkohol (zB wässriges Ethanol) nicht zu einer unkontrollierten, unmittelbaren Freisetzung an Opioid aus Ausführungsformen der Dosisformen, die in den erfindungsgemäßen Verfahren praktiziert werden. In the embodiments described below, aqueous alcohol does not cause (eg aqueous ethanol) to an uncontrolled, immediate release of opioid from embodiments of the dosage forms, which are practiced in the present invention. Zum Beispiel werden in Beispiel 5 Ethylalkohol-Konzentration-abhängige Erhöhungen in den Hydromorphon-Freisetzungsraten beobachtet, die zu einer leichten Erhöhung in Cmax und Abnahme des mittleren Tmax führen, wenn Behandlungen im Fasten-Zustand verabreicht werden (Der minimale Tmax-Wert war 4 Stunden mit Alkohol, verglichen zu 6 h mit 0% Ethanol, und die maximale Erhöhung im Cmax, die bei einem Individuum beobachtet wurde, war bei der 40% Ethanol-Behandlung 2,5fach, wenn verglichen mit 0% Ethanol). For example, in Example 5, ethyl alcohol concentration-dependent increases observed in the hydromorphone release rates, which lead to a slight increase in Cmax and decrease in mean Tmax if treatments fasting state are administered (The minimum Tmax value was 4 hours with alcohol, compared to 6 h with 0% ethanol, and the maximum increase in Cmax observed in an individual was in the 40% ethanol treatment 2.5 times when compared with 0% ethanol). Jedoch trat schweres „Dosis dumping", das zu potentieller Fatalität geführt hätte, nicht auf. However stepped heavy "dose dumping", which would have resulted in a potential fatality does not occur.
  • [0048]
    In Beispiel 5 waren die Plasma-Opioid-Konzentrationen (in diesem Fall Hydromorphon) zum ersten Zeitpunkt nach Dosis bei 2 Stunden nahe der Mengen-Nachweisgrenze; In Example 5, the plasma opioid concentrations were (in this case, hydromorphone) for the first time after dose at 2 hours near the quantity detection limit; danach stiegen die Plasmakonzentrationen langsam in allen 4 Behandlungen in sowohl ernährten als auch Fasten-Gruppen an. thereafter plasma concentrations rose slowly in all 4 treatments in both fed and fasting groups. Mittlerer Tmax war zwischen 12 und 16 Stunden und der Bereich an Tmax war zwischen den Behandlungen in beiden Gruppen ähnlich. Mean Tmax was between 12 and 16 hours and the range of Tmax was similar between treatments in both groups. Diese Daten lassen vermuten, dass die Eigenschaften der kontrollierten Freisetzung der angegebenen Dosisformen in Anwesenheit von Ethanol aufrechterhalten werden, und es kein „Dosis dumping" gibt. Die Aufrechterhaltung der Eigenschaften der kontrollierten Freisetzung war mit den in vitro Ergebnissen der erfindungsgemäßen Ausführungsformen die in Beispielen 1 und 2 beschrieben sind konsistent, die auch kein „Dosis dumping" zeigten, sogar bei kontinuierlichem Aussetzen gegen Ethanol über 24 Stunden. These data suggest that the controlled release properties of the specified dosage forms in the presence of ethanol to be maintained, and "dumping dose" is no. The maintenance of controlled release properties was with the in vitro results of embodiments of the invention in Examples 1 2 and described consistently, which showed no "dose dumping", even with continuous exposure to ethanol over 24 hours.
  • [0049]
    Diese Daten mit den Hydromorphon-Dosisformen gemäß der Erfindung stehen im Gegensatz zu Ergebnissen, die für eine konventionelle Formulierung von Hydromorphon berichtet wurden, die als Palladon® (erhältlich von Purdue Pharma) bekannt ist. These data with hydromorphone dosage forms according to the invention are in contrast to results reported for a conventional formulation of hydromorphone, which is known as Palladon® (available from Purdue Pharma). Für dieses Produkt wurde eine signifikante Menge an „Dosis dumping" sowohl in vitro und in vivo gesehen. In vitro, wie in Beispiel 2 gesehen, werden ungefähr 90% des Wirkstoffs innerhalb 1 Stunde in Ethanol freigesetzt. In vivo wurde die maximal-fache Erhöhung im Cmax für 4%, 20% und 40% Ethanol relativ zu 0% Alkohol als ungefähr jeweils 2,0, 5,7 und 15,7 für ein einzelnes Subjekt berichtet, und der mittlere Anstieg der maximal-fachen Erhöhung in Cmax zwischen der Subjekten für 4%, 20% und 40% Ethanol relativ zu 0% Alkohol wurde als jeweils ungefähr 1,1, 2,1 und 5,8 berichtet. For this product a significant amount of "dose dumping", both in vitro and in vivo was seen. In vitro, as seen in Example 2, about 90% of the active ingredient is released within 1 hour in ethanol. In vivo, the maximum fold increase was in Cmax for 4%, 20% and 40% ethanol relative to 0% alcohol reported as about each 2.0, 5.7 and 15.7 for a single subject, and the average increase in the maximum fold increase in Cmax between the subjects of 4%, 20% and 40% ethanol to 0% alcohol was used as each of about 1.1 relative, 2.1 and 5.8 reported.
  • [0050]
    Materialien, die bei der Durchführung dieser Erfindung brauchbar sind, sind in der vorliegenden Beschreibung angegeben und insbesondere in Beispielen 1 bis 3, 7 bis 11 und 13 bis 21. Eine Vielzahl von Materialien, die bei der Durchführung dieser Erfindung brauchbar sind, ist beschrieben. Materials which are useful in the practice of this invention are set forth in the present specification and in particular in Examples 1 to 3, 7 to 11 and 13 to 21. A variety of materials that are useful in the practice of this invention is described. Ein interessanter Punkt ist, dass OxyContin ® , ein Oxycodon-Produkt mit verlängerter Freisetzung, erhältlich von Purdue Pharma LP, das unten in Beispiel 12 getestet wird, minimale Anzeichen von „Dosis dumping" in der Anwesenheit von wässrigem Alkohol zeigt. Als Teil der vorliegenden Erfindung wurde entdeckt, dass der Hilfsstoff Stearylalkohol für die Resistenz von OxyContin's ® gegen Alkohol-induziertes „Dosis dumping" verantwortlich sein könnte. An interesting point is that OxyContin ®, a oxycodone product with extended release, available from Purdue Pharma LP, which is tested below in Example 12, shows minimal signs of "dose dumping" in the presence of aqueous alcohol. As part of the present invention was discovered that the excipient stearyl for the resistance of OxyContin's ® to alcohol-induced "dose dumping" could be responsible. Diese Entdeckung ist ein Beleg für die unerwartete Natur der vorliegenden Erfindung. This discovery is evidence of the unexpected nature of the present invention. OxyContin ® ist für viele Jahre erhältlich, jedoch war die Natur seiner Resistenz gegen Alkohol-induziertes „Dosis dumping" und die Entdeckung eines potentiellen Mechanismus für diese Resistenz war bis zur hier angegebenen Entdeckung unbekannt. Andere Formulierungsstrategien neben dem Einschluss von Stearylalkohol, die in der Entwicklung von Dosisformen mit verlängerter Freisetzung und damit zusammenhängende Verfahren, die Resistenz gegen durch wässrigen Alkohol induziertes „Dosis dumping" zur Verfügung stellen, brauchbar sind, können anderswo hier gefunden werden. OxyContin ® is available for many years but the nature of his resistance to alcohol-induced "dose dumping" and the discovery of a potential mechanism for this resistance was was unknown until given here discovery. Other formulation strategies in addition to the inclusion of stearyl alcohol, in the provide development of dosage forms extended release and related procedures that resistance induced by aqueous alcohol "dose dumping" available, are useful, can be found elsewhere herein. Bestimmte solcher Ausführungsformen werden in den Beispielen 7 bis 11 und 13 bis 21 beispielhaft erläutert. Certain such embodiments are exemplified in Examples 7 to 11 and 13 to the 21st
  • [0051]
    Die Erfindung wird nun genauer im Folgenden beschrieben. The invention will now be described in more detail below.
  • II. Definitionen II. Definitions
  • [0052]
    Alle Prozentangaben sind Gewichtsprozent, wenn nicht anders angegeben. All percentages are by weight unless otherwise indicated.
  • [0053]
    Alle hier zitierten Publikationen sind durch Bezugnahme in deren Gesamtheit und für alle Zwecke aufgenommen, als ob hier vollständig wiedergegeben. All publications cited herein are incorporated by reference in their entirety and for all purposes as if fully set forth here.
  • [0054]
    Die vorliegende Erfindung wird am besten durch Bezugnahme auf die folgenden Definitionen, die Zeichnungen und die hier zur Verfügung gestellte beispielhafte Offenbarung verstanden werden. The present invention will be best understood by reference to the following definitions, the drawings and provided herein exemplary disclosure.
  • [0055]
    "Verabreichen" oder "Verabreichung" bedeutet zur Verfügung stellen eines Wirkstoffs für einen Patienten auf eine Weise, die pharmakologisch brauchbar ist. "Administering" or "administration" means providing a drug to a patient in a manner that is pharmacologically useful.
  • [0056]
    "Alkohol" bedeutet eine organische Verbindung, die von 1 bis ungefähr 5 Kohlenstoffatome aufweist, worin eine Hydroxylgruppe (-OH) an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das im Gegenzug an andere Wasserstoff- und/oder Kohlenstoffatome gebunden ist. "Alcohol" means an organic compound having from 1 to about 5 carbon atoms in which a hydroxyl group (-OH) is bound to a carbon atom that is bound to other hydrogen and / or carbon atoms in return. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst Alkohol Ethanol. In a preferred embodiment, alcohol comprises ethanol.
  • [0057]
    Die "ersichtliche terminale Halbwertszeit" (t½) wird als 0,693/k berechnet, wobei "k" die ersichtliche Eliminierungsratenkonstante bedeutet, abgeschätzt durch lineare Regression der log-transformierten Plasmakonzentration während der terminalen log-linearen Eliminierungsphase. The "apparent terminal half-life" (t ½) is used as a / k is calculated 0.693, where "k" means the apparent elimination rate constant estimated by linear regression of log-transformed plasma concentration during the terminal log-linear elimination phase.
  • [0058]
    "Wässriger Alkohol" bedeutet eine Kombination umfassend Wasser und Alkohol. "Aqueous alcohol" means a combination comprising water and alcohol. Variierende Mengen an Alkohol können in wässrigem Alkohol vorhanden sein. Varying amounts of alcohol may be present in aqueous alcohol. Bevorzugterweise umfasst der wässrige Alkohol von ungefähr 1 Volumen/Volumenprozent (v/v%, dh Volumen von Alkohol/Gesamtvolumen an wässrigem Alkohol, ausgedrückt als Prozent) bis ungefähr 100 v/v% Alkohol in wässrigem Alkohol, weiter bevorzugt umfasst der wässrige Alkohol Alkohol bei Konzentrationen gleich zu oder größer als ungefähr 20 v/v%, noch weiter bevorzugt umfasst der wässrige Alkohol Alkohol bei Konzentrationen gleich zu oder größer als ungefähr 25 v/v%, und noch weiter bevorzugt umfasst der wässrige Alkohol Alkohol bei Konzentrationen gleich zu oder größer als ungefähr 40 v/v%. Preferably, the aqueous alcohol comprises from about 1 volume / volume percent (v / v%, ie volume of alcohol / total volume of aqueous alcohol, expressed as a percent) to about 100 v / v% alcohol in aqueous alcohol, more preferably the aqueous alcohol comprises alcohol , even more preferably the aqueous alcohol comprises at concentrations equal to or greater than about 20 v / v% alcohol at concentrations equal to or greater than about 25 v / v%, and even more preferably the aqueous alcohol comprises alcohol at concentrations equal to or greater than about 40 v / v%.
  • [0059]
    "Bereich unter der Kurve" oder "AUC" ist der Bereich wie gemessen unter einer Plasma-Wirkstoffkonzentrationskurve. "Area under the curve" or "AUC" is the area as measured under a plasma drug concentration curve. Oft wird der AUC im Hinblick auf das Zeitintervall angegeben, über das die Plasma-Wirkstoffkonzentrationskurve hinweg integriert wird, zum Beispiel AUC Start-Ziel. Often, the AUC is specified in terms of the time interval over which the plasma drug concentration curve is integrated across, for example AUC start to finish. Daher betrifft AUC0-48 die AUC, die von einer Integration der Plasma-Konzentrationskurve über eine Zeitdauer von null bis 48 Stunden erhalten wird, wobei null herkömmlich die Zeit der Verabreichung des Wirkstoffs oder der Dosisform umfassend den Wirkstoff an einen Patienten ist. Therefore, relates to the AUC0-48 AUC, which is obtained from an integration of the plasma concentration curve over a period of zero to 48 hours with zero conventionally the time of administration of the active substance or the dosage form is comprising the active ingredient to a patient. AUCt betrifft einen Bereich unter der Plasma-Konzentrationskurve von Stunde 0 zu der letzten nachweisbaren Konzentration zu Zeit t, berechnet durch die Trapezregel. AUCt relates to an area under the plasma concentration curve from hour 0 to the last detectable concentration at time t, calculated by the trapezoidal rule. AUCinf betrifft den AUC-Wert, extrapoliert auf Unendlichkeit, berechnet als die Summe von AUCt und dem Bereich extrapoliert auf Unendlichkeit, berechnet durch die Konzentration zur Zeit t (Ct), dividiert durch k. AUCinf relates to the AUC value extrapolated to infinity, calculated as the sum of AUCt and the area extrapolated to infinity, calculated by the concentration at time t (Ct) divided by k. (wenn der t½ Wert für ein Subjekt nicht abschätzbar war, wurde der mittlere t½ Wert dieser Behandlung verwendet, um AUCinf zu berechnen.). (When the t½ value for a subject could not be estimated, the mean t½ value of that treatment was used to calculate AUC inf.). "Mittlerer Einzeldosis, Bereich unter einer Plasma-Konzentrations-Zeitkurve AUCinf" bedeutet den mittleren AUCinf erhalten über mehrere Patienten oder multiple Verabreichungen an denselben Patient bei verschiedenen Gelegenheiten, mit ausreichendem Auswaschen zwischen den Dosierungen, um es den Wirkstoffspiegeln zu ermöglichen, auf Prä-Dosisspiegel im Anschluss an die einfache Verabreichung einer Dosisform an jeden Patienten abzuklingen. "Mean single dose, area under a plasma concentration-time curve AUCinf" represents the mean AUCinf obtained over several patients or multiple administrations to the same patient on different occasions with sufficient washout between doses to allow the exposure levels to pre-dose levels subside to the ease of administration of a dosage form to each patient following.
  • [0060]
    "C" bedeutet die Konzentration an Wirkstoff in Blutplasma oder Serum eines Subjekts, allgemein ausgedrückt als Masse pro Einheit an Volumen, typischerweise Nanogramm pro Milliliter. "C" means the concentration of active substance in blood plasma or serum of a subject, generally expressed as mass per unit volume, typically nanograms per milliliter. Zur Bequemlichkeit kann diese Konzentration hier als "Wirkstoff-Plasmakonzentration", "Plasma-Wirkstoffkonzentration" oder "Plasma-Konzentration" bezeichnet werden. For convenience, this concentration may herein as "drug plasma concentration", "plasma drug concentration" or "plasma concentration" are referred to. Die Plasma-Wirkstoffkonzentration zu jeder Zeit im Anschluss an die Wirkstoff-Verabreichung wird als Ctime, wie in C9h oder C24h, usw. bezeichnet. The plasma drug concentration at any time following drug administration is known as ctime, as in C9h or C24h, etc. Eine maximale Plasmakonzentration, erhalten im Anschluss an die Verabreichung einer Dosisform, erhalten direkt von den experimentellen Daten ohne Interpolation, wird als Cmax bezeichnet. A maximum plasma concentration obtained following administration of a dosage form obtained directly from the experimental data without interpolation is referred to as Cmax. Die durchschnittliche oder mittlere Plasmakonzentration, erhalten währen einer Periode von Interesse, wird als Cavg oder Cmean bezeichnet. The average or mean plasma concentration obtained During a period of interest is referred to as Cavg or Cmean. "Mittlere-Einzeldosis, maximale Plasmakonzentration" bedeutet die mittlere Cmax, erhalten über mehrere Patienten oder multiple Verabreichungen an den selben Patienten, mit ausreichendem Auswaschen zwischen den Dosierungen, um es den Wirkstoffspiegeln zu ermöglichen, auf Prä-Dosisspiegel im Anschluss an die einfache Verabreichung einer Dosisform an jeden Patienten abzuklingen. "Middle-single dose, maximum plasma concentration" means the mean Cmax obtained over several patients or multiple administrations to the same patient, with sufficient washout between doses to allow the exposure levels, one on pre-dose levels following the simple administration subside dosage form to each patient. "Individuelle Patienten-Einzeldosis maximale Plasmakonzentration" bedeutet der Cmax, erhalten für einen einzelnen Patienten nach einer einzigen Verabreichung mit ausreichendem Auswaschen zwischen den Dosierungen, um es den Wirkstoffspiegeln zu ermöglichen, auf Prä-Dosisspiegel im Anschluss an die einfache Verabreichung einer Dosisform an jeden Patienten abzuklingen. "Individual patient single dose maximum plasma concentration" means the Cmax obtained for an individual patient after a single administration with sufficient washout between doses to allow the exposure levels to pre-dose levels following the single administration of a dosage form to each patient subside.
  • [0061]
    In einer Ausführungsform umfasst eine erfindungsgemäße Verwendung ein Freisetzen von Opioid (wie zum Beispiel, jedoch nicht beschränkt auf, Hydromorphon oder Oxycodon) aus der erfindungsgemäßen Opioid-Dosisform mit verlängerter Freisetzung, bevorzugt eine einmal-pro-Tag oder zweimal-pro-Tag Opioid-Dosisform mit verlängerter Freisetzung, wobei ein Verhältnis einer mittleren Einzeldosis-maximalen Opioid-Plasmakonzentration, die erhalten wird, wenn die Opioid-Dosisform mit verlängerter Freisetzung an den Patienten mit dem wässrigen Alkohol co-verabreicht wird, zu einer mittleren Einzeldosis-maximalen Opioid-Plasmakonzentration, die erhalten wird, wenn die Opioid-Dosisform mit verlängerter Freisetzung an einen Patienten ohne Co-Verabreichung des wässrigen Alkohols verabreicht wird, gleich zu oder weniger als ungefähr 1,8:1, weiter bevorzugt gleich zu oder weniger als ungefähr 1,6:1, und noch weiter bevorzugt gleich zu oder weniger als ungefähr 1,4:1 ist. In one embodiment, a use of the invention comprises (at such as, but not limited to hydromorphone or oxycodone) is a release of the opioid from the inventive opioid dose extended release form, preferably a once-per-day or twice-per-day opioid dose extended release form, wherein a ratio of a mean single dose maximum which is obtained when the opioid dosage form is co-administered with sustained release to the patient with the aqueous alcohol opioid plasma concentration, to a mean single dose maximum opioid plasma concentration that is obtained when the opioid dosage form is administered sustained release to a patient without coadministration of the aqueous alcohol is equal to or less than about 1.8: 1, more preferably equal to or less than about 1.6: is 1: 1, and even more preferably equal to or less than about 1.4.
  • [0062]
    In einer Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße Verwendung ein Freisetzen von Opioid (wie zum Beispiel, jedoch nicht beschränkt auf, Hydromorphon oder Oxycodon) aus der erfindungsgemäßen Opioid-Dosisform mit verlängerter Freisetzung, wobei ein Verhältnis einer individuellen Patienten-Einzeldosis maximalen Opioid-Plasmakonzentration, die erhalten wird, wenn die Opioid-Dosisform mit verlängerter Freisetzung, bevorzugt eine einmal-pro-Tag oder zweimal-pro-Tag Opioid-Dosisform mit verlängerter Freisetzung, an den Patienten mit dem wässrigen Alkohol co-verabreicht wird, zu einer individuellen Patienten-Einzeldosis maximalen Opioid-Plasmakonzentration, die erhalten wird, wenn die Opioid-Dosisform mit verlängerter Freisetzung an einen Patienten ohne Co-Verabreichung des wässrigen Alkohols verabreicht wird, gleich zu oder weniger als ungefähr 5:1, bevorzugt gleich zu oder weniger als ungefähr 4:1, weiter bevorzugt gleich zu oder weniger als ungefähr 3:1 ist. In one embodiment, the inventive use comprises releasing opioid (such as, but not limited to, hydromorphone or oxycodone) from the inventive opioid dose extended release form, wherein a ratio of an individual patient single dose maximum opioid plasma concentration obtained , when the opioid dose extended release form, preferably once or twice per day, maximum a once-per-day or opioid dose extended release form, is co-administered to the patient with the aqueous alcohol to an individual patient single dose 1, preferably equal to or less than about 4: which is obtained when the opioid dosage form is administered sustained release to a patient without coadministration of the aqueous alcohol is equal to or less than about 5 opioid plasma concentration, 1, is 1: more preferably equal to or less than about. 3
  • [0063]
    "Co-verabreichen," "Co-Verabreichung," und "co-verabreichen mit" betreffen alle die Dosierung von zwei oder mehr Substanzen an einen Patienten innerhalb einer begrenzten Zeitdauer, bevorzugt innerhalb von 180 Minuten, weiter bevorzugt innerhalb von 60 Minuten, noch weiter bevorzugt innerhalb von 45 Minuten, immer noch weiter bevorzugt innerhalb von 30 Minuten, und weiter bevorzugt innerhalb von 15 Minuten. "Co-administered" "Co-administration" and "co-administered with" concern all the dosage of two or more substances to a patient within a limited time period, preferably within 180 minutes, more preferably within 60 minutes, more more preferably within 45 minutes, still more preferably within 30 minutes, and more preferably within 15 minutes.
  • [0064]
    "Dosisform" bedeutet ein Opioid in einem Medium, Träger, Vehikel, oder eine Vorrichtung, die für die Verabreichung an einen Patienten geeignet ist. "Dosage form" means an opioid in a medium, carrier, vehicle, or a device which is suitable for administration to a patient. "Orale Dosisform" bedeutet eine Dosisform, die für die orale Verabreichung geeignet ist. "Oral dosage form" means a dosage form suitable for oral administration. In einer Ausführungsform können die erfindungsgemäßen Dosisformen eine Dosisstruktur mit verlängerter Freisetzung für eine verlängerte Freisetzung des Opioids umfassen, und gegebenenfalls eine Komponente mit unmittelbarer Freisetzung für eine unmittelbare Freisetzung des Opioids. In one embodiment, dosage forms of the invention may comprise a dose extended release structure for an extended release of the opioid, and, optionally, a component immediate release for immediate release of the opioid. In einer Ausführungsform können Dosisformen gemäß der Erfindung Opioidantagonisten, wie zum Beispiel Naltrexon, Naloxon oder andere herkömmliche Opioidantagonisten einschließen, oder ausschließen. In one embodiment, dosage forms according to the invention may include opioid antagonists such as naltrexone, naloxone or other conventional opioid antagonist, or exclude.
  • [0065]
    "Dosis" bedeutet eine Einheit an Wirkstoff. "Dose" means a unit of drug. Herkömmlich wird eine Dosis als eine Dosisform zur Verfügung gestellt. Conventionally, a dose is provided as a dosage form. Dosen können an Patienten gemäß einer Vielzahl von Dosisschemata verabreicht werden. Doses may be administered to patients according to a variety of dosing schedules. Herkömmliche Dosisschemata schließen einmal-pro-Tag (qd), zweimal-pro-Tag (bid) und dreimal-pro-Tag (tid) ein. Conventional dosing schedules once-per-day close (qd), twice-per-day (bid) and three times-per-day (tid) one. Dosen an Opioid, die bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung brauchbar sind, reichen von ungefähr 0,001 mg bis ungefähr 5000 mg, bevorzugt von ungefähr 0,01 bis ungefähr 1000 mg, weiter bevorzugt von ungefähr 0,1 bis ungefähr 750 mg, noch weiter bevorzugt von ungefähr 0,5 bis ungefähr 500 mg, sogar weiter bevorzugt von ungefähr 0,5 bis ungefähr 250 mg, sogar noch weiter bevorzugt von ungefähr 1 bis ungefähr 100 mg, und am meisten bevorzugt von ungefähr 1 bis ungefähr 50 mg. Doses of the opioid, which are useful in the practice of the present invention range from about 0.001 mg to about 5000 mg, preferably from about 0.01 to about 1000 mg, more preferably from about 0.1 to about 750 mg, even more preferably from about 0.5 to about 500 mg, even more preferably from about 0.5 to about 250 mg, even more preferably from about 1 to about 100 mg, and most preferably from about 1 to about 50 mg.
  • [0066]
    "Dosisform mit unmittelbarer Freisetzung" bedeutet eine Dosisform, die mehr als oder gleich zu ungefähr 75% des Wirkstoffs in weniger als oder gleich zu ungefähr 45 Minuten im Anschluss an die Verabreichung der Dosisform an einen Patienten freisetzt. "Dosage form with immediate release" means a dosage form that releases greater than or equal to about 75% of the drug in less than or equal to about 45 minutes following administration of the dosage form to a patient.
  • [0067]
    "Einmal-pro-Tag" (dh qd) oder "zweimal-pro-Tag" (dh, bid) betrifft die Frequenz der Dosierung gemäß den erfindungsgemäßen Verwendungen. "Once-per-day" (ie, qd) or "twice-a-day" (ie, bid) relates to the frequency of dosage in accordance with the uses of this invention. Zum Beispiel bedeutet eine einmal-pro-Tag Dosierung eine Dosierung im Allgemeinen einmal in jeden 24 Stunden, zB qd. For example, a once-per-day dosing means dosing generally once in every 24 hour, qd for example.
  • [0068]
    "Opioid" bedeutet ein Mittel, das an Opioidrezeptoren bindet, die prinzipiell im zentralen Nervensystem und gastrointestinalen Trakt gefunden werden, und ist ausgewählt aus Opiumalkaloiden und semi-synthetischen oder vollständig synthetischen Opioiden. "Opioid" means an agent that binds to opioid receptors, that are found principally in the central nervous system and gastrointestinal tract, and is selected from opium alkaloids and semi-synthetic or wholly synthetic opioids. Beispiele von Opiumalkaloiden umfassen Morphium, Codein und Thebain. Examples of opium alkaloids comprise morphine, codeine and thebaine. Beispiele von semi-synthetischen Opioiden umfassen Diamorphin (Heroin), Oxycodon, Hydrocodon, Dihydrocodein, Hydromorphon, Oxymorphon und Nicomorphin. Examples of semi-synthetic opioids comprise diamorphine (heroin), oxycodone, hydrocodone, dihydrocodeine, hydromorphone, oxymorphone and nicomorphine. Beispiele von vollständig synthetischen Opioiden umfassen Methadon, Levomethadylacetat Hydrochlorid (LAAM), Pethidin (Meperidin), Ketobemidon, Propoxyphen, Dextropropoxyphen, Dextromoramid, Bezitramid, Piritramid, Pentazocin und Phenazocin. Examples of wholly synthetic opioids comprise methadone, levomethadyl acetate hydrochloride (LAAM), pethidine (meperidine), ketobemidone, propoxyphene, dextropropoxyphene, dextromoramide, bezitramide, piritramide, pentazocine and phenazocine. Andere Opioide sind dem Fachmann bekannt. Other opioids are known to the expert. Bevorzugte Opioide in der Durchführung dieser Erfindung umfassen Opioide, die oral bioverfügbar sind. Preferred opioids in the practice of this invention include opioids which are orally bioavailable. Weiter bevorzugte Opioide umfassen Morphium, Hydromorphon, Hydrocodon, Oxymorphon und Oxycodon. More preferred opioids include morphine, hydromorphone, hydrocodone, oxymorphone and oxycodone. Opioide umfassen pharmazeutisch akzeptable Salze und freie Base- oder freie Säure-Formen der Opioide gemäß der Erfindung. Opioids include pharmaceutically acceptable salts and free base or free acid forms of opioids according to the invention. In Ausführungsformen umfassen Opioid-orale Dosisformen mit verlängerter Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung von ungefähr 0,01 mg bis ungefähr 1000 mg an Opioid, bevorzugt von ungefähr 0,1 mg bis ungefähr 500 mg an Opioid, weiter bevorzugt von ungefähr 0,25 mg bis ungefähr 300 mg an Opioid, noch weiter bevorzugt von ungefähr 1 mg bis ungefähr 100 mg an Opioid. In embodiments, opioid oral dosage forms include extended release according to the present invention from about 0.01 mg to about 1000 mg of opioid, preferably from about 0.1 mg to about 500 mg of opioid, more preferably from about 0.25 mg to about 300 mg of opioid, even more preferably from about 1 mg to about 100 mg of opioid. Es sollte bemerkt werden, dass die Löslichkeit von Opioiden gemäß der Erfindung in Wasser und/oder wässrigem Alkohol signifikant variieren kann. It should be noted that the solubility of opioids according to the invention in water and / or aqueous alcohol may vary significantly. In Ausführungsformen kann die Menge an Opioid in einer Dosisform mit verlängerter Freisetzung und/oder die Löslichkeit des Opioids in wässrigem Alkohol die „Dosis dumping" Performance in wässrigem Alkohol der Dosisform mit verlängerter Freisetzung und/oder damit zusammenhängenden Verfahren gemäß der Erfindung positiv oder negativ beeinträchtigen. Zum Beispiel können in bestimmten Ausführungsformen große Mengen eines in wässrigem Alkohol hoch löslichen Opioids und/oder einer Opioidform die Wahrscheinlichkeit des durch wässrigen Alkohol-induzierten „Dosis dumping" erhöhen. In embodiments, the amount of opioid in a dosage form with sustained release and / or the solubility of the opioid may interfere in aqueous alcohol "dose dumping" performance in aqueous alcohol of the dosage form with sustained release and / or associated method of the invention positive or negative . For example, in certain embodiments, large amounts of a highly soluble in aqueous alcohol opioid and / or opioid form can increase the likelihood of aqueous alcohol-induced by "dose dumping". Umgekehrt können in bestimmten Ausführungsformen große Mengen eines in wässrigem Alkohol hoch unlöslichen Opioids und/oder einer Opioidform die Wahrscheinlichkeit des durch wässrigen Alkohol-induzierten „Dosis dumping" verringern. Conversely, large amounts of a highly insoluble in aqueous alcohol opioid and / or opioid form can reduce the likelihood of aqueous alcohol-induced by "dose dumping" in certain embodiments.
  • [0069]
    "Orale Dosisstruktur mit verlängerter Freisetzung" bedeutet eine für die orale Verabreichung an einen Patient geeignete Struktur, umfassend einen oder mehrere Wirkstoffe, wobei die Struktur zu funktioniert, um die Freisetzung des/der Wirkstoff(s)(e) zu verlängern. "Oral dosage structure prolonged release" means a form suitable for oral administration to a patient structure comprising one or more active ingredients, wherein the structure to functions to the release of / the active compound (s) (e) to lengthen. "Osmotische orale Dosisstruktur mit verlängerter Freisetzung" bedeutet eine orale Dosisstruktur mit verlängerter Freisetzung wobei die Struktur über einen osmotischen Mechanismus funktioniert, um die Freisetzung des/der Wirkstoff(s)(e) zu verlängern. "Osmotic oral sustained release dosage structure" means a structure extended release oral dosage wherein the structure via an osmotic mechanism to work, the release of / the active compound (s) (e) to lengthen.
  • [0070]
    "Patient" bedeutet ein Tier, bevorzugt ein Säugetier, weiter bevorzugt einen Menschen, der einer therapeutischen Intervention bedarf. "Patient" means an animal, preferably a mammal, more preferably a human in need of therapeutic intervention.
  • [0071]
    "Pharmazeutisch akzeptables Salz" bedeutet jedes Salz dessen Anion nicht signifikant zur Toxizität oder pharmakologischen Aktivität des Salzes beiträgt und, als solches, sind sie die pharmakologischen Äquivalente der Base des Wirkstoffs. "Pharmaceutically acceptable salt" means any salt whose anion does not contribute significantly to the toxicity or pharmacological activity of the salt and contributes, as such, they are the pharmacological equivalents of the base of the active ingredient. Geeignete pharmazeutisch akzeptable Salze schließen Säureadditionssalze ein, die zum Beispiel durch ein Reagieren der Wirkstoffverbindung mit einer geeigneten pharmazeutisch akzeptablen Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure, Fumarinsäure, Äpfelsäure, Succininsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Zitronensäure, Tartarsäure, Kohlensäure oder Phosphorsäure, gebildet werden können. Suitable pharmaceutically acceptable salts include acid addition salts which are formed, for example, by reacting the drug compound with a suitable pharmaceutically acceptable acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, fumaric acid, malic acid, succinic acid, acetic acid, benzoic acid, citric acid, tartaric acid, carbonic acid or phosphoric acid, can.
  • [0072]
    Daher schließen repräsentative pharmazeutisch akzeptable Salze ein, sind jedoch nicht beschränkt auf, die Folgenden: Acetat, Benzensulfonat, Benzoat, Bicarbonat, Bisulfat, Bitartrat, Borat, Bromid, Calciumedetat, Camsylat, Carbonat, Chlorid, Clavulanat, Citrat, Dihydrochlorid, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Fumarat, Gluceptat, Gluconat, Glutamat, Glycollylarsanilat, Hexylresorcinat, Hydrabamin, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydroxynaphthoat, Jodid, Isothionat, Lactat, Lactobionat, Laurat, Malat, Maleat, Mandelat, Mesylat, Methylbromid, Methylnitrat, Methylsulfat, Mucat, Napsylat, Nitrat, N-Methylglucamin-Ammoniumsalz, Oleat, Pamoat (Embonat), Palmitat, Pantothenat, Phosphat/Diphosphat, Polygalacturonat, Salicylat, Stearat, Sulfat, Subacetat, Succinat, Tannat, Tartrat, Teoclat, Tosylat, Triethjodid und Valerat. Therefore, representative pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, the following: acetate, benzenesulfonate, benzoate, bicarbonate, bisulfate, bitartrate, borate, bromide, calcium, camsylate, carbonate, chloride, clavulanate, citrate, dihydrochloride, edetate, edisylate , estolate, esylate, fumarate, gluceptate, gluconate, glutamate, glycollylarsanilate, hexylresorcinate, hydrabamine, hydrobromide, hydrochloride, hydroxynaphthoate, iodide, isothionate, lactate, lactobionate, laurate, malate, maleate, mandelate, mesylate, methylbromide, methyl nitrate, methylsulfate, mucate , napsylate, nitrate, N-methylglucamine ammonium salt, oleate, pamoate (embonate), palmitate, pantothenate, phosphate / diphosphate, polygalacturonate, salicylate, stearate, sulfate, subacetate, succinate, tannate, tartrate, teoclate, tosylate, Triethjodid and valerate. Repräsentative bevorzugte pharmazeutisch akzeptable Salze schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf, Hydromorphonhydrochlorid, Oxycodonhydrochlorid, Morphiumsulfat, Oxymorphonhydrochlorid und Hydrocodonbitartrat. Representative preferred pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, hydromorphone hydrochloride, oxycodone hydrochloride, morphine sulfate, oxymorphone hydrochloride and hydrocodone bitartrate.
  • [0073]
    "Plasma-Wirkstoffkonzentrationskurve" oder "Wirkstoff-Plasmakonzentrationskurve", oder "Plasmakonzentrationskurve" oder "Plasmaprofil" oder "Plasmakonzentrationsprofil" betrifft die Kurve, die durch Auftragen der Plasma-Wirkstoffkonzentration oder Wirkstoff-Plasmakonzentration oder der Plasmakonzentration gegenüber Zeit erhalten werden kann. "Plasma drug concentration curve" or "drug plasma concentration curve", or "plasma concentration curve" or "plasma profile" or "plasma concentration profile" refers to the curve that can be obtained by plotting plasma drug concentration or drug plasma concentration, or plasma concentration versus time. Gewöhnlich ist vereinbart, dass der Nullpunkt auf der Zeitskala (herkömmlich auf der x Achse) die Zeit der Verabreichung des Wirkstoffs oder der Dosisform umfassend den Wirkstoff an einen Patient ist. Usually it is agreed that the zero point on the time scale (conventionally on the x axis), the time of administration of the active substance or the dosage form is comprising the active ingredient to a patient.
  • [0074]
    "Verlängerte Zeitdauer" bedeutet eine kontinuierliche Zeitdauer von mehr als ungefähr 2 Stunden, bevorzugt mehr als ungefähr 4 Stunden, weiter bevorzugt mehr als ungefähr 8 Stunden, weiter bevorzugt mehr als ungefähr 10 Stunden, noch weiter bevorzugt mehr als ungefähr 14 Stunden, am meisten bevorzugt mehr als ungefähr 14 Stunden und bis zu ungefähr 24 Stunden. "Prolonged period" means a continuous period of more than about 2 hours, preferably more than about 4 hours, more preferably more than about 8 hours, more preferably more than about 10 hours, even more preferably more than about 14 hours, most preferably more than about 14 hours and up to about 24 hours.
  • [0075]
    "Rate an Freisetzung" oder "Freisetzungsrate" bedeutet die Menge einer Wirkstofffreisetzung aus einer Dosisform pro Zeiteinheit, zB, Milligramm an Wirkstofffreisetzung pro Stunde (mg/h). "Rate of release" or "release rate" means the amount of a drug release from a dosage form per unit time, for example, milligrams of drug release per hour (mg / hr). Die Wirkstoff-Freisetzungsraten für Dosisformen können als eine in vitro Rate der Wirkstoff-Freisetzung gemessen werden, dh, eine Menge an Wirkstoff, die aus der Dosisform pro Zeiteinheit freigesetzt wird, gemessen unter geeigneten Bedingungen und in geeigneten Testmedien. The drug release rates for dosage forms can be measured in vitro as a rate of release of active ingredient, that is, an amount of active ingredient that is released from the dosage form per unit time measured under appropriate conditions and in suitable test media.
  • [0076]
    In einer bevorzugten Ausführungsform können die hier genannten Freisetzungsraten durch Platzieren einer Dosisform, die getestet werden soll, in deionisiertem Wasser in Metallspulen- oder Metallkäfig-Probenhaltern, die an einen USP Typ VII Bad-Anzeigegerät angebracht sind, in einem konstante-Temperatur-Wasserbad bei 37°C bestimmt werden. In a preferred embodiment, the release rates mentioned herein can be obtained by placing a dosage form to be tested in deionized water in Metallspulen- or metal cage sample holders attached to a USP Type VII bath display device, wherein in a constant-temperature water bath 37 ° C are determined. Aliquots der Freisetzungsratenlösungen, gesammelt zu vorbestimmten Intervallen, werden dann in ein Chromatographiesystem injiziert, das mit einem Ultraviolett- oder Brechungsindex-Detektor ausgestattet ist, um die Mengen an Wirkstoff zu quantifizieren, die während der Testintervalle freigesetzt werden. Aliquots of the release rate solutions, collected at predetermined intervals, are then injected into a chromatographic system fitted with an ultraviolet or refractive index detector to quantify the amounts of drug released during the testing intervals. In anderen Ausführungsformen können andere herkömmlich bekannte und in in vitro verwendete Freisetzungsraten Tests bei der Durchführung dieser Erfindung auch verwendet werden, wie zum Beispiel die Verwendung einer USP Typ II Vorrichtung, zB dem Distek Premiere ® 5100. In other embodiments, other conventionally known and used in in vitro release rate tests can also be used in the practice of this invention, such as the use of a USP Type II apparatus, such as the Distek Release ® 5100th
  • [0077]
    In einer Ausführungsform setzt die erfindungsgemäße Opioid-Dosisform mit verlängerter Freisetzung weniger als oder gleich zu ungefähr 80 Gewichtsprozent, bevorzugt weniger als oder gleich zu ungefähr 70 Gewichtsprozent, weiter bevorzugt weniger als oder gleich zu ungefähr 60 Gewichtsprozent, noch weiter bevorzugt weniger als oder gleich zu ungefähr 50 Gewichtsprozent, immer noch weiter bevorzugt weniger als oder gleich zu ungefähr 40 Gewichtsprozent, und am meisten bevorzugt weniger als oder gleich zu ungefähr 25 Gewichtsprozent der Dosis an Opioid aus der Opioid-Dosisform mit verlängerter Freisetzung frei, wie unter der Verwendung eines in vitro Testverfahrens gemessen. In one embodiment, the opioid dosage form according to the invention is an extended release less than or equal to about 80 weight percent, preferably less than or equal to about 70 weight percent, more preferably less than or equal to about 60 weight percent, even more preferably less than or equal to about 50 weight percent, still more preferably less than or equal to about 40 weight percent, and most preferably less than or equal to about 25 weight percent of the dose of opioid from the opioid dose extended release form freely as using a in vitro test procedure measured. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das in vitro Testverfahren, wie zum Beispiel das hier beschriebene Testverfahren oder andere herkömmliche in vitro Testverfahren, Testmedien, in die die Opioid-Dosisform mit verlängerter Freisetzung während der Testdauer platziert wird. In a preferred embodiment, comprises in vitro testing methods such as the test method described herein or other conventional in vitro in which the opioid dosage form is placed sustained release during the test period test procedure, test media. In einer Ausführungsform wird die Menge an Opioid, die aus der erfindungsgemäßen Opioid-Dosisform mit verlängerter Freisetzung freigesetzt wird, für eine spezifische Zeitdauer gemessen, bevorzugt für eine Zeitdauer von ungefähr 24 Stunden im Anschluss an den Beginn des in vitro Testverfahrens, weiter bevorzugt für eine Zeitdauer von ungefähr 12 Stunden im Anschluss an den Beginn des in vitro Testverfahrens und sogar noch weiter bevorzugt für eine Zeitdauer von ungefähr 2 Stunden im Anschluss an den Beginn des in vitro Testverfahrens. In one embodiment, the amount of opioid that is released from the inventive opioid dosage form, extended release measured for a specific period of time, preferably for a period of about 24 hours following the start of the in vitro test method, more preferably an time period of about 12 hours following the start of the in vitro test procedure and even more preferably for a period of about 2 hours following initiation of the in vitro test procedure.
  • [0078]
    In einer Ausführungsform umfassen die Testmedien wässrigen Alkohol der Alkohol umfasst. In one embodiment, the test media comprises aqueous alcohol comprises alcohol. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen die Testmedien wässrigen Alkohol der Alkohol bei Konzentrationen von gleich zu oder größer als ungefähr 20% Volumen/Volumen (Volumen an Alkohol/Gesamtvolumen von Testmedien), bevorzugt gleich zu oder größer als ungefähr 25% Volumen/Volumen, weiter bevorzugt gleich zu oder größer als ungefähr 30% Volumen/Volumen, noch weiter bevorzugt gleich zu oder größer als ungefähr 35% Volumen/Volumen, und am meisten bevorzugt gleich zu oder größer als ungefähr 40% Volumen/Volumen umfasst. In a preferred embodiment, the test media comprises aqueous alcohol, the alcohol at concentrations equal to or greater than about 20% volume / volume (volume of alcohol / total volume of test media), preferably equal to or greater than about 25% volume / volume, more preferably equal to or greater than about 30% volume / volume, still more preferably equal to or greater than about 35% v / v, and most preferably equal to or greater than about 40% / volume includes volume.
  • [0079]
    "Verlängerte Freisetzung" oder "verlängert freisetzend" bedeutet eine kontinuierliche Freisetzung oder ein kontinuierliches Freisetzen eines Wirkstoffs oder einer Dosis eines Wirkstoffs über eine verlängerte Zeitdauer hinweg. "Extended release" or "extended unlocking" means a continuous release or a continuous release of a drug or a dose of a drug over an extended period of time.
  • [0080]
    "Dosierungs-Struktur mit verlängerter Freisetzung" bedeutet eine oder mehrere physikalisch Elemente, die eine verlängerte Freisetzung eines Wirkstoffs oder einer Dosis eines Wirkstoffs zur Verfügung stellen. "Dosing structure extended release" means one or more physical elements which provide a prolonged release of a drug or a dose of a drug are available.
  • [0081]
    "Dosisform mit verlängerter Freisetzung" bedeutet einen Typ an Dosisform, die eine verlängerte Freisetzung eines Wirkstoffs oder einer Dosis eines Wirkstoffs zur Verfügung stellt. "Dosage form, extended release" refers to a type of dosage form that provides sustained release of a drug or a dose of a drug are available.
  • [0082]
    "Mittlere Einzeldosiszeit bis zur maximalen Plasmakonzentration Tmax" ist das Mittel, erhalten über mehrere Patienten oder multiple Verabreichungen an denselben Patienten, mit ausreichender Auswaschung zwischen den Dosierungen, um es den Wirkstoffspiegel zu erlauben, auf den prä-Dosisspiegel abzuklingen, der verstrichenen Zeit von der Verabreichung einer Dosisform umfassend einen Wirkstoff an einen Patienten, bis zu der Zeit, bei der der Cmax für diesen Wirkstoff im Anschluss an eine einzelne Verabreichung der Dosisform an jeden Patienten erhalten wird, und wird direkt aus den experimentellen Daten ohne Interpolation erhalten. "Average single dose time to maximum plasma concentration Tmax" is the mean obtained over several patients or multiple administrations to the same patient, with sufficient washout between doses, to allow the drug levels to subside to pre-dose levels, the elapsed time from the receive administration of a dosage form comprising an active agent to a patient until the time at which the Cmax for the active substance is obtained at a single administration of the dosage form to each patient in the terminal and is sent directly from the experimental data without interpolation. In einer Ausführungsform reicht ein Verhältnis der mittleren Einzeldosiszeit zur maximalen Plasmakonzentration, die erhalten wird, wenn die Dosisform an den Patienten mit dem wässrigen Alkohol co-verabreicht wird, zu der mittleren Einzeldosiszeit zur maximalen Plasmakonzentration, die erhalten wird, wenn die Opioid-Dosisform mit verlängerter Freisetzung ohne Co-Verabreichung des wässrigen Alkohols an einen Patienten verabreicht wird, von ungefähr 0,5 bis ungefähr 1,0, bevorzugt von ungefähr 0,6 bis ungefähr 1,0, weiter bevorzugt von ungefähr 0,7 bis ungefähr 1.0, am meisten bevorzugt von ungefähr 0,75 bis ungefähr 1,0. In one embodiment, extends a ratio of the average single dose time to maximum plasma concentration is obtained when the dosage form is coadministered to the patient with the aqueous alcohol to the median single dose time to maximum plasma concentration is obtained when the opioid dosage form extended release without coadministration of the aqueous alcohol is administered to a patient from about 0.5 to about 1.0, preferably from about 0.6 to about 1.0, more preferably from about 0.7 to about 1.0, the most preferably from about 0.75 to about 1.0.
  • [0083]
    "Therapeutisch effektive Menge" bedeutet diejenige Menge an Wirkstoff, die diejenige biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebesystem, Tier oder Menschen hervorruft, die durch einen Forscher, Veterinär, Arzt oder anderem Klinikmitarbeiter erwünscht wird, was die Linderung der Symptome der Erkrankung oder Störung, die behandelt wird, einschließt. "Therapeutically effective amount" means that amount of active ingredient which causes that biological or medical response in a tissue system, animal or human that is being sought by a researcher, veterinarian, medical doctor or other clinician, which includes alleviation of the symptoms of the disease or disorder being treated, including.
  • III. III. Dosisformen dosage forms
  • [0084]
    In Ausführungsformen werden die erfindungsgemäßen Dosisformen mit verlängerter Freisetzung in Dosisformen formuliert, die an Patienten verabreicht werden können, die dieser Behandlung bedürfen. In embodiments of dosage forms of the invention are formulated in sustained release dosage forms can be administered to patients in need of this treatment. Dosisformen mit verlängerter Freisetzung und Verfahren der Behandlung unter der Verwendung der Dosisformen mit verlängerter Freisetzung werden nun beschrieben werden. Dosage forms with prolonged release, and methods of treatment using the dosage forms of sustained release will now be described. Es wird ersichtlich sein, dass die im Folgenden beschriebenen Dosisformen mit verlängerter Freisetzung lediglich beispielhaft sind. It will be appreciated that the dosage forms described below, extended release are merely exemplary.
  • [0085]
    Eine Vielzahl von Dosisformen mit verlängerter Freisetzung ist zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung brauchbar. A variety of dosage forms with prolonged release is suitable for use in the present invention. In bestimmten Ausführungsformen kann die Dosisform oral verabreicht werden und ist als eine herkömmliche Tablette oder Kapsel bemessen und geformt. In certain embodiments, the dosage form can be administered orally and is dimensioned as a conventional tablet or capsule and formed. Oral verabreichte Dosisformen können gemäß einem von mehreren verschiedenen Ansätzen hergestellt werden. Orally administered dosage forms can be prepared according to any of several different approaches. Zum Beispiel kann die Dosisform als ein Diffusionssystem, wie zum Beispiel eine Reservoirvorrichtung oder Matrixvorrichtung, ein Auflösungssystem, wie zum Beispiel eingekaspelte Auflösungssysteme (einschließlich, zum Beispiel, "kleinen Zeitpillen" und Beads) und Matrix-Auflösungssysteme und Kombinations-Diffusions/Auflösungssysteme und Ionenaustausch-Harzsysteme, hergestellt werden, wie beschrieben in Pharmaceutical Sciences, Remington, 18. Aufl., pp. For example, the dosage form can be used as a diffusion system, such as a reservoir device or matrix device, a dissolution system, such as eingekaspelte dissolution systems (including, for example, "tiny time pills", and beads) and matrix dissolution systems, and combination diffusion / dissolution systems and ion-exchange -Harzsysteme be prepared as described in Pharmaceutical Sciences, Remington, 18th ed., pp. 1676-1686 (1990), Mack Publishing Co.; 1676-1686 (1990), Mack Publishing Co .; The Pharmaceutical und Clinical Pharmacokinetics, 3. Aufl., pp. The Pharmaceutical and Clinical Pharmacokinetics, 3rd ed., Pp. 1-28 (1984), Lea und Febreger, Philadelphia. 1-28 (1984), Lea and Febreger, Philadelphia.
  • [0086]
    Osmotische Dosisformen verwenden im allgemeinen osmotischen Druck, um eine treibende Kraft zum Einsaugen von Flüssigkeit in ein Kompartiment zu erzeugen, das, zumindest teilweise, durch eine semipermeable Membran gebildet wird, die eine freie Diffusion von Flüssigkeit, jedoch nicht von Wirkstoff oder osmotischem(n) Mittel(n), falls vorhanden, ermöglicht. Osmotic dosage forms generally utilize osmotic pressure to generate a driving force for imbibing fluid into a compartment which is at least partially formed by a semi-permeable membrane having a free diffusion of fluid but not drug or osmotic (n) agent (s), if present, is enabled. Ein signifikanter Vorteil von osmotischen Systemen ist, dass deren Funktion pH-unabhängig ist und daher während einer verlängerten Zeitdauer bei der osmotisch bestimmten Rate funktioniert, sogar während die Dosisform den gastrointestinalen Trakt durchquert und unterschiedlichen Mikroumgebungen ausgesetzt ist, die signifikant verschiedene pH-Werte aufweisen. A significant advantage of osmotic systems is that the function of which is pH-independent and thus functions over a prolonged period of time at the osmotically determined rate, even while the dosage form to the gastrointestinal tract crosses, and different micro-environments is exposed to having significantly different pH values. Eine Besprechung solcher Dosisformen ist in Santus und Baker, "Osmotisch drug delivery: a review of the patent literature," Journal of Controlled Release 35 (1995) 1-21, das hier durch Bezugnahme aufgenommen ist, zu finden. A review of such dosage forms is in Santus and Baker, "Osmotic drug delivery: a review of the patent literature," to find the Journal of Controlled Release 35 (1995) 1-21, incorporated herein by reference. US Patente Nrn. 3,845,770; US Patents Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,916,899; 3,995,631; 3,995,631; 4,008,719; 4,008,719; 4,111,202; 4,111,202; 4,160,020; 4,160,020; 4,327,725; 4,327,725; 4,578,075; 4,578,075; 4,681,583; 4,681,583; 5,019,397; 5,019,397; und 5,156,850 beschreiben osmotische Vorrichtungen zur kontinuierlichen Verteilung von aktivem Mittel. and 5,156,850 describe osmotic devices for the continuous distribution of the active agent.
  • [0087]
    Osmotische Dosisformen mit verlängerter Freisetzung, in denen eine Wirkstoffzusammensetzung als eine Schlämme, Suspension oder Lösung aus einer kleinen Austrittsöffnung durch die Wirkung einer expandierbaren Lage zugeführt wird, werden in US Patenten Nrn. 5,633,011; The osmotic dosage forms with prolonged release in which a drug composition is delivered as a slurry, suspension or solution from a small exit orifice by the action of an expandable layer are described in US Patent Nos 5,633,011. 5,190,765; 5,190,765; 5,252,338; 5,252,338; 5,620,705; 5,620,705; 4,931,285; 4,931,285; 5,006,346; 5,006,346; 5,024,842; 5,024,842; und 5,160,743, die hier durch Bezugnahme aufgenommen sind, beschrieben. and described 5,160,743, which are incorporated herein by reference. Typische Vorrichtungen schließen eine expandierbare Schublage und eine Wirkstofflage, umgeben von einer semipermeablen Membran, ein. Typical devices include an expandable push layer and a drug layer surrounded by a semipermeable membrane, a. In bestimmten Fällen wird die Wirkstofflage mit einer Unterbeschichtung versehen, um die Freisetzung der Wirkstoffzusammensetzung gegenüber der Anwendungsumgebung zu verzögern oder um eine anhaftende Beschichtung in Konjunktion mit der semipermeablen Membran zu bilden. In certain instances, the drug layer is provided with a subcoat to delay release of the drug composition to the environment of use or to form an adherent coating in conjunction with the semipermeable membrane. In einer Ausführungsform kann eine weiterer Schutz vor „Dosis dumping" durch Aufbringung einer enterischen Beschichtung, bevorzugt einer, die in wässrigem Alkohol unlöslich ist und in wässrigem Alkohol und gastrischem pH nicht quillt, an die osmotische Dosisform mit verlängerter Freisetzung erreicht werden. Um die semipermeable Membran zu schützen, kann ein Film aus hydrophilem (wie zum Beispiel Polyvinylalkohol) oder hydrophobem Material über die semipermeable Membran beschichtet werden. Wenn diese Lage es ermöglicht, dass weniger Ethanol mit der semipermeablen Membran in Kontakt kommt, kann ein Quellen der semipermeablen Membran vermieden oder minimiert werden. In one embodiment, a further protection against "dose dumping" by applying an enteric coating, preferably one that is insoluble in aqueous alcohol and does not swell in aqueous alcohol and gastric pH can be achieved in the osmotic dosage form with sustained release. To the semipermeable to protect the membrane, a film of hydrophilic (such as polyvinyl alcohol) or hydrophobic material may be coated on the semipermeable membrane. When this position allows less ethanol comes in contact with the semipermeable membrane, swelling of the semipermeable membrane can be avoided or be minimized.
  • [0088]
    Eine beispielhafte Dosisform, die im Stand der Technik als eine elementare osmotische Pumpe-Dosisform bezeichnet wird, ist in An exemplary dosage form, referred to in the art as an elementary osmotic pump dosage form, is in 1 1 gezeigt. shown. Die Dosisform The dosage form 20 20 , gezeigt in einer Schnittansicht, wird auch als eine elementare osmotische Pumpe (EOP) bezeichnet und besteht aus einer semipermeablen Membran , Shown in a sectional view, is also referred to as an elementary osmotic pump (EOP) refers to and comprises a semi-permeable membrane 22 22 , die ein internes Kompartiment That an internal compartment 24 24 umgibt und einschließt. surrounds and encloses. Das interne Kompartiment enthält eine einzelne Komponentenlage, die hier als eine Wirkstofflage The internal compartment contains a single component layer referred to herein as a drug layer 26 26 bezeichnet wird, umfassend eine erfindungsgemäße Substanz is referred to, comprising a substance according to the invention 28 28 in einem Gemisch mit ausgewählten Hilfsstoffen. in admixture with selected excipients. Die Hilfsstoffe sind so angepasst, um einen osmotischen Aktivitätsgradienten zum Anziehen von Flüssigkeit aus einer externen Umgebung durch die Membran The excipients are adapted to an osmotic activity gradient for attracting fluid from an external environment through the membrane 22 22 und zur Bildung einer zuführbaren Komplexformulierung nach Einsaugen der Flüssigkeit zur Verfügung zu stellen. and to provide the formation of a deliverable complex formulation according to aspiration of the liquid. Die Hilfsstoffe können ein geeignetes suspendierendes Mittel, hier auch als Wirkstoffträger The excipients may include a suitable suspending agent, also as drug carriers 30 30 bezeichnet, ein Bindemittel denotes a binder 32 32 , ein Gleitmittel , A lubricant 34 34 und ein osmotisch aktives Mittel, das als ein Osmagent and an osmotically active agent as an osmagent 36 36 bezeichnet wird, einschließen. is referred to, include. Beispielhafte Materialien, die für diese Komponenten brauchbar sind, können innerhalb der vorliegenden Anmeldung beschrieben gefunden werden. Exemplary materials useful for these components can be found described in the present application.
  • [0089]
    Die semipermeable Membran The semipermeable membrane 22 22 der osmotischen Dosisform ist zur Passage einer externen Flüssigkeit durchlässig, wie zum Beispiel Wasser und biologische Flüssigkeiten, ist jedoch im Wesentlichen für die Passage von Komponenten in dem internen Kompartiment impermeabel. of the osmotic dosage form is the passage of an external fluid permeable, such as water and biological fluids, but is substantially impermeable to the passage of components in the internal compartment. Zur Bildung der Membran brauchbare Materialien sind im Wesentlichen nicht-erodierbar und sind im Wesentlichen in biologischen Flüssigkeiten während der Lebensspanne der Dosisform unlöslich. To form the membrane useful materials are non-erodible substantially and are substantially in biological fluids during the life of the dosage form insoluble. Beispielhafte Polymere zur Bildung der semipermeablen Membran schließen Homopolymere und Copolymere ein, wie zum Beispiel Celluloseester, Celluloseether und Celluloseesterether. Exemplary polymers for forming the semipermeable membrane include homopolymers and copolymers such as for example Celluloseester, cellulose ethers and cellulose. Fluss-Regulierende Mittel können zu dem Membran-Bildenden Material zugemischt werden, um die Flüssigkeitspermeabilität der Membran zu modifizieren. Flow-regulating agents can be admixed to the membrane-forming material in order to modify the liquid permeability of the membrane. Zum Beispiel sind Mittel, die einen deutlichen Anstieg in der Permeabilität für Flüssigkeit, wie zum Beispiel Wasser, ergeben, oft im wesentlichen hydrophil, während diejenigen, die eine deutliche Abnahme in der Permeabilität für Wasser ergeben, im wesentlichen hydrophob sind. For example, agents that produce a marked increase in permeability to fluid such as water, are often essentially hydrophilic, while those that produce a marked decrease in the permeability to water, are essentially hydrophobic. Beispielhafte Fluss-Regulierende Mittel schließen polyhydrische Alkohole, Polyalkylenglycole, Polyalkylendiole, Polyester von Alkylenglycolen und ähnliche ein. Exemplary flux regulating agents include polyhydric alcohols, polyalkylene glycols, Polyalkylenediols, polyesters of alkylene glycols and the like.
  • [0090]
    In Funktion verursacht der osmotische Gradient über die Membran In operation, the osmotic gradient across the membrane caused 22 22 aufgrund der Anwesenheit von osmotisch aktivem Mitteln, dass Magenflüssigkeit durch die Membran gesaugt wird, ein Quellen der Wirkstofflage und die Bildung einer zuführbaren Komplexformulierung (zB, einer Lösung, Suspension, Schlämme oder anderen flussfähigen Zusammensetzung) innerhalb des internen Kompartiment. due to the presence of osmotically active agents that gastric fluid is drawn through the membrane, swelling of the drug layer and formation of a deliverable complex formulation (eg, a solution, suspension, slurry or other flow enabled composition) within the internal compartment. Die zuführbare erfindungsgemäße Substanzformulierung wird durch einen Ausgang The deliverable substance formulation of the invention is an output 38 38 freigesetzt, während Flüssigkeit fortfährt, in das interne Kompartiment einzutreten. released while fluid continues to enter the internal compartment. Sogar während die Wirkstoffformulierung aus der Dosisform freigesetzt wird, wird weiter Flüssigkeit in das interne Kompartiment eingezogen, wodurch die fortgesetzte Freisetzung angetrieben wird. Even during the active agent formulation is released from the dosage form, liquid is further drawn into the internal compartment, whereby the continued release is driven. Auf diese Weise wird die erfindungsgemäße Substanz auf eine verlängerte und kontinuierliche Weise über eine verlängerte Zeitdauer hinweg freigesetzt. In this manner, the inventive substance is released in a prolonged and continuous manner over an extended period of time.
  • [0091]
    2 2 verdeutlicht bestimmte erfindungsgemäße Ausführungsformen von Dosisformen mit verlängerter Freisetzung. clarifies certain embodiments of the invention of dosage forms with sustained release. Dosisformen dieses Typs werden genau in den US Patenten Nrn.: 4,612,008; Dosage forms of this type are well described in US Patent Nos .: 4,612,008; 5,082,668 und 5,091,190 beschrieben und sind weiter unter beschrieben. described 5,082,668 and 5,091,190, and are further described below.
  • [0092]
    2 2 zeigt eine Ausführungsform eines Typs einer Dosisform mit verlängerter Freisetzung, nämlich die osmotische Dosisform mit verlängerter Freisetzung. shows an embodiment of one type of dosage form, extended release, namely the osmotic dosage form with prolonged release. Eine erste Wirkstofflage A first drug situation 30 30 umfasst osmotisch aktive Komponenten und eine geringere Menge an Opioid als in der zweiten Wirkstofflage comprises osmotically active components, and a smaller amount of opioid as the second active position 40 40 . , Die osmotisch aktive(n) Komponente(n) in der ersten Komponente-Wirkstofflage umfasst(en) einen Osmagent, wie zum Beispiel Salz, und ein oder mehrere Osmopolymer(e), das ein relativ kleines Molekulargewicht aufweist, das quillt, wenn Flüssigkeit eingesaugt wird, so dass die Freisetzung dieser Osmopolymere durch den Ausgang The osmotically active component (s) (n) in the first component drug layer (s) comprises an osmagent such as salt and one or more osmopolymer (s) having a relatively small molecular weight, which swells when liquid sucked is such that the release of these osmopolymers through the exit 60 60 ähnlich zu der der Wirkstofflage similar to that of the drug situation 40 40 auftritt. occurs. Zusätzliche Hilfsstoffe, wie zum Beispiel Bindemittel, Gleitmittel, Antioxidantien und Farbstoffe können auch in der ersten Wirkstofflage Additional excipients such as binders, lubricants, antioxidants and dyes can also in the first active layer 30 30 enthalten sein. be included.
  • [0093]
    Die zweite Wirkstofflage The second drug situation 40 40 umfasst Opioid in einem Gemisch mit ausgewählten Hilfsstoffen, die so angepasst sind, um einen osmotischen Aktivitätsgradienten zur Verfügung zu stellen, um Flüssigkeit von einer externen Umgebung durch die Membran comprises opioid in a mixture with selected excipients adapted to provide an osmotic activity gradient available to fluid from an external environment through the membrane 20 20 zu treiben und um nach dem Einsaugen an Flüssigkeit eine zuführbare Wirkstoff-Formulierung zur Verfügung zu stellen. to drive and to provide a deliverable active agent formulation available after the sucking of liquid. Die Hilfsstoffe können ein geeignetes suspendierendes Mittel umfassen, hier auch als ein Wirkstoffträger bezeichnet, jedoch keine osmotisch aktives Mittel, "Osmagent", wie zum Beispiel Salz, Natriumchlorid. The excipients may include a suitable suspending agent, also referred to herein as a drug carrier, but no osmotically active agent, "osmagent," such as salt, sodium chloride. Es wurde gefunden, dass das Auslassen von Salz aus dieser zweiten Wirkstofflage, die einen höheren Anteil an Gesamt-Wirkstoff in der Dosisform enthält, in Kombination mit dem Salz in der ersten Wirkstofflage, eine verbesserte Anstiegsrate an Freisetzung zur Verfügung stellt, was eine längere Dauer der Anstiegsrate erzeugt. It has been found that the omission of salt, is from this second drug layer, which contains a higher proportion of total active ingredient in the dosage form in combination with the salt in the first drug layer, an improved slew rate of release is available, resulting in a longer duration the increase rate generated.
  • [0094]
    Die Wirkstofflage The drug situation 40 40 weist eine höhere Konzentration an Opioid auf, als dies die Wirkstofflage has a higher concentration of opioid than the active layer 30 30 tut. does. Das Verhältnis der Konzentration von Opioid in der ersten Wirkstofflage The ratio of the concentration of opioid in the first active layer 30 30 zu der Konzentration an Opioid in der zweiten Wirkstofflage to the concentration of opioid in the second active position 40 40 wird bevorzugt bei weniger als 1 und bevorzugt weniger als oder gleich zu ungefähr 0,43 gehalten, um die gewünschte im Wesentlichen ansteigende Rate an Freisetzung zur Verfügung zu stellen. is preferably maintained at less than 1 and preferably less than or equal to about 0.43, to provide the desired substantially ascending rate of release provided.
  • [0095]
    Die Wirkstofflage The drug situation 40 40 kann auch andere Hilfsstoffe, wie zum Beispiel Gleitmittel, Bindemittel, usw., umfassen. may also include other excipients such as lubricants, binders, etc., include.
  • [0096]
    Die Wirkstofflage The drug situation 40 40 , wie auch die Wirkstofflage As well as the drug situation 30 30 , umfasst weiter einen hydrophilen Polymerträger. , Further comprises a hydrophilic polymer carrier. Das hydrophile Polymer trägt zu der kontrollierten Zuführung des Opioids bei. The hydrophilic polymer contributes to the controlled delivery of the opioid. Repräsentative Beispiele dieser Polymere sind poly(Alkylenoxid) von 100.000 bis 750.000 durchschnittlichem Molekulargewicht, einschließlich poly(Ethylenoxid), poly(Methylenoxid), poly(Butylenoxid) und poly(Hexylenoxid); Representative examples of these polymers are poly (alkylene oxide) 100,000 to 750,000 average molecular weight, including poly (ethylene oxide), poly (methylene oxide), poly (butylene oxide) and poly (hexylene oxide); und eine poly(Carboxymethylcellulose) von 40.000 bis 400.000 durchschnittlichem Molekulargewicht, repräsentiert durch poly(Alkalicarboxymethylcellulose), poly(Natriumcarboxymethylcellulose), poly(Kaliumcarboxymethylcellulose) und poly(Lithiumcarboxymethylcellulose). and a poly (carboxymethylcellulose) from 40,000 to 400,000 average molecular weight, represented by poly (alkali carboxymethylcellulose), poly (sodium carboxymethylcellulose), poly (potassium carboxymethylcellulose) and poly (Lithiumcarboxymethylcellulose). Die Wirkstofflage The drug situation 40 40 kann weiter eine Hydroxypropylalkylcellulose von 9.200 bis 125.000 durchschnittlichem Molekulargewicht umfassen, um die Zuführungs-Eigenschaften der Dosisform zu verbessern, wie durch Hydroxypropylethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylbutylcellulose und Hydroxypropylpentylcellulose repräsentiert; may further comprise a hydroxypropylalkylcellulose 9200-125000 average molecular weight, to improve the feeding properties of the dosage form as represented by hydroxypropylethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylbutylcellulose and hydroxypropylpentylcellulose; und ein poly(Vinylpyrrolidon) von 7.000 bis 75.000 durchschnittlichem Molekulargewicht, um die Flusseigenschaften der Dosisform zu verbessern. and a poly (vinylpyrrolidone) 7000-75000 average molecular weight, to improve the flow properties of the dosage form. Bevorzugt unter diesen Polymeren ist poly(Ethylenoxid) von 100,000 bis 300.000 durchschnittlichem Molekulargewicht. Preferred among these polymers, poly (ethylene oxide) is from 100,000 to 300,000 average molecular weight. Träger, die in der Magen-Umgebung erodieren, dh, bioerodierbare Träger, sind besonders bevorzugt. Carriers that erode in the gastric environment, ie, bioerodible carriers, are especially preferred.
  • [0097]
    Andere Träger, die in die Wirkstofflage Other carriers involved in the drug situation 40 40 und/oder Wirkstofflage and / or drug layer 30 30 eingeschlossen sein können, schließen Kohlenwasserstoffe ein, die ausreichend osmotische Aktivität zeigen, dass sie allein oder mit anderen Omagents verwendet werden können, und umfassen Monosaccharide, Disaccharide und Polysaccharide. may be included include hydrocarbons which exhibit sufficient osmotic activity that they can be used alone or with other Omagents, and include monosaccharides, disaccharides and polysaccharides. Repräsentative Beispiele schließen Maltodextrine (dh, Glucosepolymere, die durch die Hydrolyse von Maisstärke hergestellt werden) und Zucker umfassend Lactose, Glucose, Raffinose, Saccharose, Mannitol, Sorbitol, und ähnliche ein. Representative examples include maltodextrins (ie, glucose polymers produced by the hydrolysis of corn starch) and sugars comprising lactose, glucose, raffinose, sucrose, mannitol, sorbitol, and the like. Bevorzugte Maltodextrine sind diejenigen, die eine Dextroseäquivalenz (DE) von 20 oder weniger aufweisen, bevorzugt mit einer DE, die von ungefähr 4 bis ungefähr 20 und oft 9 bis 20 reicht. Preferred maltodextrins are those having a dextrose equivalence (DE) of 20 or less, preferably with a DE ranging from about 4 to about 20, often 9 extends to 20th Maltodextrin, das eine DE von 9 bis 12 aufweist, wurde als brauchbar gefunden. Maltodextrin having a DE of from 9 to 12, has been found to be useful.
  • [0098]
    Die Wirkstofflage The drug situation 40 40 und Wirkstofflage and drug situation 30 30 werden typischerweise im Wesentlichen trocken sein, <1% Wasser pro Gewicht, wobei die Zusammensetzung durch die Kompression des Trägers, des Opioids und anderen Hilfsstoffen als eine Lage geformt ist. are typically substantially dry, <1% water by weight, wherein the composition is formed by compression of the carrier, of the opioid and other excipients as one layer.
  • [0099]
    Die Wirkstofflage The drug situation 40 40 kann aus Partikel durch feines Vermahlen hergestellt werden, was die Größe des Wirkstoffs und die Größe des begleitenden Polymers, das bei der Herstellung der Wirkstofflage verwendet wird, bestimmen, typischerweise als ein Kern, der die Verbindung enthält, gemäß der Art und Weise der Erfindung. may be prepared by finely grinding, which determine the size of the drug and the size which is used in the preparation of the active ingredient capable of accompanying the polymer, typically as a core containing the compound, according to the manner of the invention from particles. Die Mittel zur Herstellung von Partikeln schließen Granulierung, Sprühtrocknen, Sieben, Lyophilisierung, Zerbrechen, Zermahlen, Strahlmahlen, Mikronisieren und Zerhacken ein, um die vorgesehene Mikron-Partikelgröße herzustellen. The means for producing particles include granulation, spray drying, sieving, lyophilization, crushing, grinding, jet milling, micronizing and chopping in order to produce the intended micron particle size.
  • [0100]
    Das Verfahren kann durch Größen-Verringerungsausrüstung durchgeführt werden, wie zum Beispiel eine Mikropulverisierungsmühle, eine Flüssigkeitsenergie-Mahlmühle, eine Mahlwerkmühle, eine Walzenmühle, eine Hammermühle, eine Reibemühle, eine "Chasermühle", eine Kugelmühle, eine Vibrations-Kugelmühle, eine Stoss-Pulverisierungsmühle, einen Zentrifugal-Pulverisierer, einen Grobbrecher und einen Feinbrecher. The method can be performed by size reduction equipment, such as a Mikropulverisierungsmühle, a fluid energy grinding mill, a grinding mill, a roller mill, a hammer mill, an attritor, a "Chasermühle", a ball mill, a vibration ball mill, an impact-pulverizing , a centrifugal pulverizer, a coarse crusher and a fine crusher. Die Größe der Partikel kann durch Sieben sichergestellt werden, einschließlich eines "Grizzly"-Siebs, eines Flachsiebs, eines vibrierenden Siebs, einer Siebtrommel, eines Schüttelsiebs, eines oszillierenden Siebs und einem sich hin- und herbewegenden Siebs. The size of the particle can be ascertained by screening, including a "grizzly" -Siebs, a Flachsiebs, a vibrating screen, a sieve drum, a vibrating sieve, an oscillating screen and a reciprocating and reciprocating screen. Die Verfahren und die Ausrüstung zur Herstellung von Wirkstoff- und Träger-Partikeln werden in Pharmaceutical Sciences, Remington, 11. Aufl., pp. The method and equipment for preparing drug and carrier particles are in Pharmaceutical Sciences, Remington, 11th ed., Pp. 1585-1594 (1985); 1585-1594 (1985); Chemical Engineers Handbook, Perry, 6. Aufl, pp. Chemical Engineers Handbook, Perry, 6th ed, pp. 21-13 bis 21-19 (1984); 21-13 to 21-19 (1984); Journal of Pharmaceutical Sciences, Parrot, Vol. 61, No. Journal of Pharmaceutical Sciences, Parrot, Vol. 61, No. 6, pp. 6, pp. 813-829 (1974); 813-829 (1974); und Chemical Engineer, Hixon, pp. and Chemical Engineer, Hixon, pp. 94-103 (1990) beschrieben. 94-103 (1990) described.
  • [0101]
    Die erste Wirkstofflage The first drug situation 30 30 umfasst aktives Mittel im Gemisch mit ausgewählten Hilfsstoffen, die so angepasst sind, um einen osmotischen Aktivitätsgradienten zur Verfügung zu stellen, um Flüssigkeit aus einer externen Umgebung durch die Membran comprising active agent in admixture with selected excipients adapted to provide an osmotic activity gradient available to fluid from an external environment through the membrane 20 20 zu treiben und für die Bildung einer zuführbaren Wirkstoff-Formulierung bei Einsaugen von Flüssigkeit. to drive, and for forming a deliverable drug formulation upon imbibing fluid. Die Hilfsstoffe können ein geeignetes suspendierendes Mittel, hier auch als einen Wirkstoffträger bezeichnet und ein osmotisch aktives Mittel, dh, ein "Osmagent", wie zum Beispiel Salz, einschließen. The excipients may include a suitable suspending agent, also referred to herein as a drug carrier, and an osmotically active agent, ie, an "osmagent," such as salt, include. Andere Hilfsstoffe, wie zum Beispiel Gleitmittel, Bindemittel, usw., können auch eingeschlossen werden. Other adjuvants, such as lubricants, binders, etc. may also be included. Es wurde überraschenderweise gefunden, dass, wenn die erste Komponenten-Wirkstofflage It was surprisingly found that when the first component drug situation 30 30 eine osmotisch aktive Komponente und eine geringere Menge von aktivem Wirkstoff umfasst, als in der zweiten Komponente-Wirkstofflage an osmotically active component, and a lesser amount of active agent comprises, as in the second component drug layer 40 40 , eine verbesserte Anstiegsrate der Freisetzung erzeugt werden kann, die eine längere Dauer der Anstiegsrate zur Verfügung stellt. An improved slew rate of release can be created that provides a longer duration of the rise rate.
  • [0102]
    Die osmotisch aktive Komponente in der ersten Wirkstofflage umfasst typischerweise einen Osmagent und ein oder mehrere Osmopolymer(e), die relativ kleine Molekulargewichte aufweisen, die ein Quellen zeigen, während Flüssigkeit eingesaugt wird, so dass die Freisetzung dieser Osmopolymere durch den Ausgang The osmotically active component in the first drug layer typically comprises an osmagent and one or more osmopolymer (s) having relatively small molecular weights, as liquid is sucked showing swelling, so that the release of these osmopolymers through the exit 60 60 ähnlich zu der von Wirkstofflage similar to that of drug situation 40 40 auftritt. occurs.
  • [0103]
    Das Verhältnis von Opioid-Konzentration zwischen der ersten Wirkstofflage und der zweiten Wirkstofflage verändert das Freisetzungsraten-Profil. The ratio of opioid concentration between the first drug layer and the second drug layer alters the release rate profile. Das Freisetzungsraten-Profil wird als die Differenz zwischen der maximalen Freisetzungsrate und der Freisetzungsrate, die am ersten Zeitpunkt nach Beginn (zum Beispiel, bei 6 Stunden) erreicht wird, dividiert durch die durchschnittliche Freisetzungsrate zwischen den zwei Datenpunkten, berechnet. The release rate profile is calculated as the difference between the maximum release rate and the release rate which at the first time after the beginning (for example, at 6 hours) is reached, divided by the average release rate between the two data points is calculated.
  • [0104]
    Die Wirkstofflage The drug situation 30 30 und Wirkstofflage and drug situation 40 40 können in beiden Wirkstofflagen optional oberflächenaktive Mittel und Sprengmittel enthalten. optional surfactants and disintegrating agents may contain active ingredient in both layers. Beispielhaft für die oberflächenaktiven Mittel sind diejenigen, die einen HLB Wert von ungefähr 10–25 aufweist, wie zum Beispiel Polyethylenglycol Exemplary of the surfactants are those having an HLB value of about 10-25, such as polyethylene glycol 400 400 Monostearat, Polyoxyethylen-4-sorbitan Monolaurat, Polyoxyethylen-20-sorbitan Monooleat, Polyoxyethylen-20-sorbitan Monopalmitat, Polyoxyethylen-20-monolaurat, Polyoxyethylen-40-stearate, Natriumoleat und ähnliche. Monostearate, polyoxyethylene-4-sorbitan monolaurate, polyoxyethylene sorbitan monooleate 20, polyoxyethylene-20-sorbitan monopalmitate, polyoxyethylene-20-monolaurate, polyoxyethylene-40-stearate, sodium oleate and the like.
  • [0105]
    Sprengmittel können ausgewählt sein aus Stärken, Tonerden, Cellulosen, Alginaten und Gummis und kreuzvernetzten Stärken, Cellulosen und Polymeren. Disintegrants may be selected from starches, clays, celluloses, alginates, and gums and crosslinked starches, celluloses and polymers. Repräsentative Sprengmittel schließen Maisstärke, Kartoffelstärke, Croscarmelose, Crospovidon, Natrium-Stärkeglycolat, Veegum HV, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Carboxymethylcellulose, Algininsäure, Guargummi und ähnliche ein. Representative disintegrants include corn starch, potato starch, croscarmelose, crospovidone, sodium starch glycolate, Veegum HV, methylcellulose, agar, bentonite, carboxymethylcellulose, alginic acid, guar gum and the like.
  • [0106]
    Die Membran the membrane 20 20 wird als permeabel gegenüber der Passage einer externen Flüssigkeit, wie zum Beispiel Wasser und biologischen Flüssigkeiten, geformt und ist im Wesentlichen für die Passage von Paliperidon, Osmagent, Osmopolymer und ähnlichem undurchlässig. is shaped as permeable to the passage of an external fluid such as water and biological fluids and is substantially impermeable to the passage of paliperidone, osmagent, osmopolymer and the like. Als solches ist sie semipermeable. As such, it is semipermeable. Die selektiv semipermeablen Zusammensetzungen die zur Bildung der Membran The selectively semipermeable compositions used to form the membrane 20 20 verwendet werden, sind im Wesentlichen nicht-erodierbar und im Wesentlichen in biologischen Flüssigkeiten während der Lebensdauer der Dosisform unlöslich. be used are non-erodible and substantially insoluble in biological fluids during the life of the dosage form substantially.
  • [0107]
    Repräsentative Polymere zur Bildung der Membran Representative polymers for forming the membrane 20 20 umfassen semipermeable Homopolymere, semipermeable Copolymere und ähnliche. include semipermeable homopolymers, semipermeable copolymers, and the like. In einer augenblicklich bevorzugten Ausführungsform können die Zusammensetzungen Celluloseester, Celluloseether und Celluloseesterether umfassen. In a presently preferred embodiment, the compositions Celluloseester, cellulose ethers and cellulose may include. Die cellulosischen Polymere weisen typischerweise ein Ausmaß an Substitution, "DS", auf ihrer Anhydroglucoseeinheit von größer als 0 bis zu 3 einschließlich auf. The cellulosic polymers typically have a degree of substitution, "DS", on their anhydroglucose unit from greater than 0 up to 3 inclusive on. Mit Ausmaß an Substitution ist die durchschnittliche Zahl von Hydroxylgruppen gemeint, die ursprünglich auf der Anhydroglucoseeinheit vorliegen, die durch eine substitutierende Gruppe ersetzt werden oder in eine andere Gruppe überführt werden. By degree of substitution, the average number of hydroxyl groups is meant originally present on the anhydroglucose unit that are replaced by a substitutierende group or converted into another group. Die Anhydroglucoseeinheit kann teilweise oder vollständig mit Gruppen substituiert werden, wie zum Beispiel Acyl, Alkanoyl, Alkenoyl, Aroyl, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Carboalkyl, Alkylcarbamat, Alkylcarbonat, Alkylsulfonat, Alkylsulfamat, semipermeables Polymer bildende Gruppen und ähnliche. The anhydroglucose unit can be partially or completely substituted with groups such as acyl, alkanoyl, alkenoyl, aroyl, alkyl, alkoxy, halogen, carboalkyl, alkylcarbamate, alkylcarbonate, alkylsulfonate, alkylsulfamate, semipermeable polymer forming groups, and the like. Die semipermeablen Zusammensetzungen schließen typischerweise ein Mitglied ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Celluloseacylat, Cellulosediacylat, Cellulosetriacylat, Cellulosetriacetat, Celluloseacetat, Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat, Mono-, Di- und Tri-Cellulosealkanylate, Mono-, Di-, und Tri-Alkenylate, Mono-, Di- und Tri-Aroylate und ähnliche ein. The semipermeable compositions typically include a member selected from the group consisting of cellulose acylate, cellulose diacylate, cellulose triacylate, cellulose triacetate, cellulose acetate, cellulose diacetate, cellulose triacetate, mono-, di- and tri-Cellulosealkanylate, mono-, di-, and tri-Alkenylate, mono- , di- and tri-Aroylate and the like.
  • [0108]
    Beispielhafte Polymere können zum Beispiel einschließen, Cellulosacetat mit einer DS von 1,8 bis 2,3 und einem Acetylgehalt von 32 bis 39,9%; Exemplary polymers can include, for example, cellulose acetate having a DS of 1.8 to 2.3 and an acetyl content from 32 to 39.9%; Cellulosediacetat mit einer DS von 1 bis 2 und einem Acetylgehalt von 21 bis 35%, Cellulosetriacetat mit einer DS von 2 bis 3 und einem Acetylgehalt von 34 bis 44,8% und ähnliche. Cellulose diacetate having a DS of 1 to 2 and an acetyl content of 21 to 35%, cellulose triacetate having a DS of 2 to 3 and an acetyl content from 34 to 44.8% and the like. Spezifischere cellulosische Polymere schließen Cellulosepropionat mit einer DS von 1,8 und einem Propionylgehalt von 38,5%; More specific cellulosic polymers include cellulose propionate having a DS of 1.8 and a propionyl content of 38.5%; Celluloseacetatpropionat mit einem Acetylgehalt von 1,5 bis 7% und einem Acetylgehalt von 39 bis 42%; Cellulose acetate propionate having an acetyl content of 1.5 to 7% and an acetyl content 39-42%; Celluloseacetatpropionat mit einem Acetylgehalt von 2,5 bis 3%, einem durchschnittlichen Propionylgehalt von 39,2 bis 45% und einem Hydroxylgehalt von 2,8 bis 5,4%; Cellulose acetate propionate having an acetyl content of 2.5 to 3%, an average propionyl content 39.2 to 45% and a hydroxyl content of 2.8 to 5.4%; Celluloseacetatbutyrat mit einer DS von 1,8, einem Acetylgehalt von 13 bis 15% und einem Butyrylgehalt von 34 bis 39%; Cellulose acetate butyrate having a DS of 1.8, an acetyl content of 13 to 15% and a butyryl content of 34 to 39%; Celluloseacetatbutyrat mit einem Acetylgehalt von 2 bis 29%, einem Butyrylgehalt von 17 bis 53%, und einem Hydroxylgehalt von 0,5 bis 4,7%; Cellulose acetate butyrate having an acetyl content 2 to 29%, a butyryl content from 17 to 53%, and a hydroxyl content from 0.5 to 4.7%; Cellulosetriacylate mit einer DS von 2,6 bis 3, wie zum Beispiel Cellulosetrivalerat, Cellulosetrilamat, Cellulosetripalmitat, Cellulosetrioctanoat und Cellulosetripropionat; Cellulose triacylates having a DS from 2.6 to 3 such as cellulose trivalerate, Cellulosetrilamat, Cellulosetripalmitat, cellulose trioctanoate and cellulose tripropionate; Cellulosediester mit einer DS von 2,2 bis 2,6, wie zum Beispiel Cellulosedisuccinat, Cellulosedipalmitat, Cellulosedioctanoat, Cellulosedicarpylat und ähnliches; Cellulose diesters having a DS of 2.2 to 2.6 such as cellulose disuccinate, cellulose dipalmitate, cellulose dioctanoate, cellulose dicarpylate and the like; gemischte Celluloseester, wie zum Beispiel Celluloseacetatvalerat, Celluloseacetatsuccinat, Cellulosepropionatsuccinat, Celluloseacetatoctanoat, Cellulosevaleratpalmitat, Celluloseacetatheptonat und ähnliches. mixed Celluloseester such as Celluloseacetatvalerat, cellulose acetate succinate, Cellulosepropionatsuccinat, Celluloseacetatoctanoat, Cellulosevaleratpalmitat, Celluloseacetatheptonat and the like. Semipermeable Polymere sind aus US Pat. Nr. 4,077,407 bekannt, und sie können durch Verfahren wie beschrieben in Encyclopedia of Polymer Science und Technology, Vol. 3, Seiten 325 bis 354, 1964, herausgegeben von Interscience Publishers, Inc., New York synthetisiert werden. Semipermeable polymers are known in US Pat. Nos. 4,077,407, and they can be 325-354, 1964, published by Interscience Publishers, Inc., New York synthesized by methods as described in Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Vol. 3, pages ,
  • [0109]
    Weitere semipermeable Polymere zur Bildung der semipermeablen Membran können zum Beispiel, Celluloseacetaldehyd-Dimethylacetat; Additional semipermeable polymers for forming the semipermeable membrane may, for example, Celluloseacetaldehyd-dimethyl acetate; Celluloseacetatethylcarbamat; cellulose acetate ethylcarbamate; Celluloseacetatmethylcarbamat; cellulose acetate methyl carbamate; Cellulosedimethylaminoacetat; cellulose dimethylaminoacetate; semipermeables Polyamid; semipermeable polyamide; semipermeable Polyurethane; semipermeable polyurethanes; semipermeable sulfonierte Polystyrole; semipermeable sulfonated polystyrenes; kreuzvernetzte selektiv semipermeable Polymere, gebildet durch die Co-Präzipitation eines Polyanions und eines Polykations, wie beschrieben in US Pat. Nrn. 3,173,876; cross-linked selectively semipermeable polymers formed by the coprecipitation of a polyanion and a polycation as described in U.S. Patent Nos. 3,173,876. 3,276,586; 3,276,586; 3,541,005; 3,541,005; 3,541,006 und 3,546,142; 3,541,006 and 3,546,142; semipermeable Polymere, wie beschrieben in US Pat. Nr. 3,133,132; semipermeable polymers as described in US Pat No. 3,133,132..; semipermeable Polystyrolderivate; semipermeable polystyrene derivatives; semipermeables poly(Natriumstyrolsulfonat); semipermeable poly (sodium styrenesulfonate); semipermeables poly(Vinylbenzyltrimethylammoniumchlorid); semipermeable poly (vinylbenzyltrimethylammonium chloride); semipermeable Polymer, die eine Flüssigkeitspermeabilität von 10-5 bis 10-2 aufweisen (cc. ml/cm h.atm), ausgedrückt als pro Atmosphäre von hydrostatischen oder osmotischen Druckunterschieden über eine semipermeable Membran umfassen. semipermeable polymer, having a fluid permeability of 10-5 to 10-2 (cc. ml / cm h.atm), expressed as per atmosphere consisting of hydrostatic or osmotic pressure differences across a semipermeable membrane. Die Polymere sind im Stand der Technik in US Pat. Nrn. 3,845,770; The polymers are in the prior art in US Pat Nos. 3,845,770. 3,916,899 und 4,160,020 und im Handbook of Common Polymers, von Scott, JR und Roff, WJ, 1971, veröffentlicht durch CRC Press, Cleveland. 3,916,899 and 4,160,020 and in Handbook of Common Polymers, by Scott, JR and Roff, WJ, 1971, published by CRC Press, Cleveland. Ohio, bekannt. Ohio.
  • [0110]
    Die Membran the membrane 20 20 kann auch ein Fluss-Regulierendes Mittel umfassen. may comprise means also a flow-regulating. Das Fluss-Regulierende Mittel ist eine Verbindung, die hinzugefügt wird, um bei der Regulierung der Flüssigkeitspermeabilität oder dem Fluss durch die Membran The flux regulating agent is a compound which is added in regulating the fluid permeability or flux through the membrane 20 20 zu helfen. to help. Das Fluss-Regulierende Mittel kann ein Fluss-Verstärkendes oder -verringerndes Mittel sein. The flow-regulating agent can be a flux-enhancing or -verringerndes agent. Das Mittel kann so vorgewählt sein, um den Flüssigkeitsfluss zu erhöhen oder zu verringern. The agent can be preselected to increase the flow of liquid or decrease. Mittel, die eine deutliche Erhöhung in der Permeabilität gegen Flüssigkeiten, wie zum Beispiel Wasser, verursachen, sind oft im wesentlichen hydrophil, während diejenigen, die eine deutliche Abnahme gegen Flüssigkeiten, wie zum Beispiel Wasser, verursachen, im wesentlichen hydrophob sind. Means which cause a marked increase in permeability to fluids such as water, are often essentially hydrophilic, while those that cause a marked decrease to fluids such as water, are essentially hydrophobic. Die Menge an Regulator in der Membran The amount of regulator in the membrane 20 20 , wenn darin eingeschlossen, beträgt im allgemeinen von ungefähr 0,01 Gew.-% bis 20 Gew.-% oder mehr. When incorporated therein generally is from about 0.01 wt .-% to 20 wt .-% or more. Die Fluss-Regulatormittel in einer Ausführungsform, die den Fluss erhöhen, schließen ein, zum Beispiel, polyhydrische Alkohole, Polyalkylenglycole, Polyalkylendiole, Polyester von Alkylenglycolen und ähnliche. The flux regulator agents in one embodiment that increase flux include, for example, polyhydric alcohols, polyalkylene glycols, polyalkylenediols, polyesters of alkylene glycols, and the like. Typische Fluss-Verstärker schließen Polyethylenglycol 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000, poly(Ethylenglycol-co-Propylenglycol) und ähnliche ein; Typical flux enhancers include polyethylene glycol 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000, poly A (ethylene glycol-co-propylene glycol) and the like; Glycole niedrigen Molekulargewichts, wie zum Beispiel Polypropylenglycol, Polybutylenglycol und Polyamylenglycol; Low molecular weight glycols such as polypropylene glycol, polybutylene glycol and polyamylene Polyalkylendiole, wie zum Beispiel poly(1,3-Propandiol), poly(1,4- Butandiol), poly(1,6-Hexandiol) und ähnliche; Polyalkylene diols, such as poly (1,3-propanediol), poly (1,4-butanediol), poly (1,6-hexanediol) and the like; aliphatische Diole, wie zum Beispiel 1,3-Butylenglycol, 1,4-Pentamethylenglycol, 1,4-Hexamethylenglycol und ähnliche; aliphatic diols such as 1,3-butylene glycol, 1,4-pentamethylene glycol, 1,4-hexamethylene glycol and the like; Alkylentriole, wie zum Beispiel Glycerin, 1,2,3-Butantriol, 1,2,4-Hexantriol, 1,3,6-Hexantriol und ähnliche; Alkylene triols such as glycerine, 1,2,3-butanetriol, 1,2,4-hexanetriol, 1,3,6-hexanetriol and the like; Ester, wie zum Beispiel Ethylenglycoldipropionat, Ethylenglycolbutyrat, Butylenglycoldipropionat, Glycerinacetatester und ähnliche. Esters such as ethylene glycol dipropionate, Ethylenglycolbutyrat, Butylenglycoldipropionat, Glycerinacetatester and the like. Repräsentative Fluss-Verringernde Mittel schließen ein, zum Beispiel, Phthalate, substituiert mit einer Alkyl- oder Alkoxy- oder mit sowohl einer Alkyl- und Alkoxygruppe, wie zum Beispiel Diethylphthalat, Dimethoxyethylphthalat, Dimethylphthalat und [Di(2-ethylhexyl)phthalat], Arylphthalate, wie zum Beispiel Triphenylphthalat und Butylbenzylphthalat; Representative flux decreasing agents include, for example, phthalates substituted with an alkyl or alkoxy or with both an alkyl and alkoxy group such as diethyl phthalate, dimethoxyethyl phthalate, dimethyl phthalate, and [di (2-ethylhexyl) phthalate], aryl phthalates such as triphenyl and butyl benzyl phthalate; unlösliche Salze, wie zum Beispiel Calciumsulfat, Bariumsulfat, Calciumphosphat und ähnliche; insoluble salts such as calcium sulfate, barium sulfate, calcium phosphate and the like; unlösliche Oxide, wie zum Beispiel Titanoxid; insoluble oxides such as titanium oxide; Polymere in Pulver-, Granulat- und ähnlicher Form, wie zum Beispiel Polystyrol, Polymethylmethacrylat, Polycarbonat und Polysulfon; Polymers in powder, granule and like form such as polystyrene, polymethylmethacrylate, polycarbonate and polysulfone; Ester, wie zum Beispiel Zitronensäureester, verestert mit langkettigen Alkylgruppen; Esters, such as Zitronensäureester esterified with long chain alkyl groups; inerten und im Wesentlichen Wasser-undurchlässigen Füllstoffen; inert and substantially water impermeable fillers; Harze, die mit Cellulose basierten Membran-bildenden Materialien kompatibel sind, und ähnlichem. Resins based with cellulose membrane-forming materials are compatible, and the like.
  • [0111]
    Andere Materialien, die verwendet werden können, um die Membran Other materials that can be used to the membrane 20 20 zu formen, um der Wand Flexibilitäts- und Streckungseigenschaften zu verleihen, um die Membran wenig bis nicht spröde zu machen und ihr Reissfestigkeit zu verleihen, schließen zum Beispiel, Phthalat-Weichmacher, wie zum Beispiel Dibenzylphthalat, Dihexylphthalat, Butyloctylphthalat, geradekettige Phthalate von sechs bis elf Kohlenstoffen, Diisononylphthalat, Diisodecylphthalat und ähnliche ein. to form to give the wall flexibility and elongation properties to the membrane does not make little to brittle and to impart tear strength, include, for example, phthalate plasticizers such as dibenzyl phthalate, dihexyl phthalate, butyl octyl phthalate, straight chain phthalates of six to eleven carbons, diisononyl phthalate, diisodecyl phthalate, and the like. Die Weichmacher schließen Nicht-Phthalate, wie zum Beispiel Triacetin, Dioctylazelat, epoxiertes Tallat, Triisoctyltrimellitat, Triisononyltrimellitat, Saccharoseacetatisobutyrat, epoxiertes Sojabohnenöl und ähnliche, Die Menge von Weichmacher in einer Membran, wenn darin eingeschlossen, ist ungefähr 0.01 Gew.-% bis 20 Gew.-% oder höher. The plasticizers include nonphthalates such as triacetin, dioctyl azelate, epoxidized tallate, triisoctyl trimellitate, triisononyl trimellitate, sucrose acetate isobutyrate, epoxidized soybean oil and the like, the amount of plasticizer in a membrane when incorporated therein is present from about 0.01 wt .-% to 20 .-% or higher.
  • [0112]
    Die Schublage The thrust position 50 50 umfasst eine expandierbare Lage in einer in Kontakt kommenden Lagen-Anordnung mit der zweiten Wirkstofflage comprises an expandable layer in a coming in contact sheets arrangement with the second drug layer 40 40 , wie in , as in 2 2 verdeutlicht. clarified. Die Schublage The thrust position 50 50 umfasst ein Polymer, das wässrige oder biologische Flüssigkeit einsaugt und quillt, um die Wirkstoff Zusammensetzung durch den Ausgang der Vorrichtung zu drücken. comprises a polymer that imbibes an aqueous or biological fluid and swells to push the drug composition through the exit of the device.
  • [0113]
    Die expandierbare Lage umfasst in einer Ausführungsform eine hydroaktivierte Zusammensetzung, die in der Anwesenheit von Wasser quillt, wie zum Beispiel dem in gastrischen Flüssigkeiten vorliegenden. in one embodiment, the expandable layer comprises a hydroactivated composition that swells in the presence of water, such as present in the gastric fluids. Bequemerweise kann sie eine osmotische Zusammensetzung umfassen, die einen osmotisch gelösten Stoff umfasst, der einen osmotischen Druckgradienten über die semipermeable Membran hinweg gegen eine externe Flüssigkeit zeigt, die in der Verwendungs-Umgebung vorliegt. Conveniently, it may comprise an osmotic composition comprising an osmotic solute that exhibits an osmotic pressure gradient across the semipermeable membrane away against an external fluid present in the environment of use. In einer anderen Ausführungsform umfasst die hydroaktivierte Lage ein Hydrogel, das Flüssigkeit durch die äußere semipermeable Membran in die Lage einsaugt und/oder absorbiert. In another embodiment, the hydro-activated layer comprises a hydrogel that imbibes fluid through the semipermeable outer membrane in the position and / or absorbed. Die semipermeable Membran ist nicht-toxisch. The semipermeable membrane is non-toxic. Sie behält während der Betriebsumstände ihre physikalische und chemische Integrität bei und ist im Wesentlichen frei von Interaktion mit der expandierbaren Lage. It reserves during the operational circumstances their physical and chemical integrity and is free of interaction with the expandable layer is substantially.
  • [0114]
    Die expandierbare Lage umfasst in einer bevorzugten Ausführungsform eine hydroaktive Lage, umfassend ein hydrophiles Polymer, auch bekannt als Osmopolymere. in a preferred embodiment the expandable layer comprises a hydroactive layer comprising a hydrophilic polymer, also known as osmopolymers. Die Osmopolymere zeigen Flüssigkeits-einsaugende Eigenschaften. The osmopolymers exhibit fluid intake end properties. Die Osmopolymere sind quellbare, hydrophile Polymere, wobei die Osmopolymere mit Wasser und biologischen wässrigen Flüssigkeiten interagieren und zu einem Gleichgewichtszustand quellen oder sich ausdehnen. The osmopolymers are swellable, hydrophilic polymers, which osmopolymers interact with water and biological aqueous fluids and swell to an equilibrium state or to expand. Die Osmopolymere zeigen die Fähigkeit, in Wasser und biologischen Flüssigkeiten zu quellen und einen signifikanten Anteil der aufgesaugten Flüssigkeit innerhalb der Polymerstruktur zu halten. The osmopolymers exhibit the ability to swell in water and biological fluids and retain a significant portion of the imbibed fluid within the polymer structure. Die Osmopolymere quellen oder dehnen sich in einem sehr großen Ausmaß und zeigen gewöhnlich eine 2 bis 50 fache Volumenzunahme. The osmopolymers swell or expand to a very large degree, usually exhibiting a 2 to 50 fold volume increase. Die Osmopolymere können nicht-kreuzvenetzt oder kreuzvernetzt sein. The osmopolymers can be non-kreuzvenetzt or crosslinked. Die quellfähigen, hydrophilen Polymere sind in einer Ausführungsform leicht kreuzvernetzt, wobei solche Kreuzvernetzungen durch kovalente oder ionische Bindungen oder restliche kristalline Regionen nach Quellen gebildet werden. The swellable, hydrophilic polymers are easily crosslinked in an embodiment in which such cross-links formed by covalent or ionic bonds or residue crystalline regions after swelling. Die Osmopolymere können pflanzlichen, tierischen oder synthetischen Ursprungs sein. The osmopolymers can be of plant, animal or synthetic origin.
  • [0115]
    Die Osmopolymere sind hydrophile Polymere. The osmopolymers are hydrophilic polymers. Hydrophile Polymere, die für den vorliegenden Zweck geeignet sind, schließen poly(Hydroxyalkylmethacrylat) mit einem Molekulargewicht von 30.000 bis 5.000.000; Hydrophilic polymers suitable for the present purpose include poly (hydroxyalkyl methacrylate) having a molecular weight of 30000-5000000; poly(Vinylpyrrolidon) mit einem Molekulargewicht von 10.000 bis 360.000; poly (vinylpyrrolidone) having a molecular weight from 10,000 to 360,000; anionische und kationische Hydrogele; anionic and cationic hydrogels; Polyelektrolyt-Komplexe; Polyelectrolyte complexes; poly(Vinylalkohol) mit einem geringen Acetatrest, kreuzvernetzt mit Glyoxal, Formaldehyd oder Glutaraldehyd und mit einem Ausmaß an Polymerisation von 200 bis 30.000; poly (vinyl alcohol) having a low acetate residual, cross-linked with glyoxal, formaldehyde or glutaraldehyde and having a degree of polymerization from 200 to 30,000; ein Gemisch von Methylcellulose, kreuzvernetztem Agar und Carboxymethylcellulose; a mixture of methyl cellulose, cross-linked agar and carboxymethyl cellulose; ein Gemisch von Hydroxypropylmethylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose; a mixture of hydroxypropyl methylcellulose and sodium carboxymethylcellulose; ein Gemisch von Hydroxypropylethylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose, ein Gemisch von Natriumcarboxymethylcellulose und Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose; a mixture of hydroxypropylethylcellulose and sodium carboxymethylcellulose, a mixture of sodium carboxymethylcellulose and methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose; Kaliumcarboxymethylcellulose; potassium carboxymethylcellulose; ein wasserunlösliches, Wasser-quellfähiges Copolymer, gebildet aus einer Dispersion von fein geteiltem Copolymer von Maleinanhydrid mit Styrol, Ethylen, Propylen, Butylen oder Isobutylen, kreuzvernetzt mit von 0,001 bis ungefähr 0,5 Mol von gesättigtem kreuzvernetzenden Mittel pro Mol an Maleinanhydrid pro Copolymer; a water insoluble, water swellable copolymer formed from a dispersion of finely divided copolymer of maleic anhydride with styrene, ethylene, propylene, butylene or isobutylene crosslinked with from 0.001 to about 0.5 moles of saturated kreuzvernetzenden agent per mole of maleic anhydride per copolymer; Wasser-quellfähige Copolymere von N-Vinyllactamen; Water-swellable copolymers of N-vinyl lactams; Polyoxyethylen-Polyoxypropylengel; Polyoxyethylene Polyoxypropylengel; Carobgummi; carob gum; Polyacrylgel; polyacrylic gel; Polyestergel; Polyestergel; Polyharnstoffgel; Polyharnstoffgel; Polyethergel, Polyamidgel; Polyethergel, polyamide gel; Polycellulosisches Gel; Polycellulosisches gel; Polygummi-Gel; Polygummi gel; anfänglich trockene Hydrogele die Wasser einsaugen und absorbieren, das in das glasartige Hydrogel eindringt und seine Glastemperatur verringert; initially dry hydrogels that imbibe and absorb water which penetrates the glassy hydrogel and lowers its glass temperature; und ähnliche. and similar.
  • [0116]
    Repräsentativ für andere Osmopolymere sind Polymers die Hydrogele bilden, wie zum Beispiel Carbopol TM , saures Carboxypolymer, ein Polymer von Acrylsäure, kreuzvernetzt mit einer Polyallylsaccharose, auch bekannt als Carboxypolymethylen, und ein Carboxyvinylpolymer, das ein Molekulargewicht von 250.000 bis 4.000.000 aufweist; Representative of other osmopolymers are polymer form hydrogels, such as Carbopol TM, acidic carboxypolymer, a polymer of acrylic acid crosslinked with a polyallyl sucrose, also known as carboxypolymethylene, and carboxyvinyl polymer having a molecular weight of 250,000 to 4,000,000; Cyanamer TM Polyacrylamid; Cyanamer TM polyacrylamide; kreuzvernetzte Wasser-quellfähige Indenmaleinanhydrid-Polymere; cross-linked water-swellable Indenmaleinanhydrid polymers; Good-rite TM Polyacrylsäure, die ein Molekulargewicht von 80.000 bis 200.000 aufweist; Goodrite polyacrylic acid having a molecular weight of 80,000 to 200,000; Polyox TM Polyethylenoxidpolymer, das ein Molekulargewicht von 100.000 bis 5.000.000 und höher aufweist; Polyox TM polyethylene oxide polymer having a molecular weight of 100,000 to 5,000,000 and higher; Stärke-Graft-Copolymere; Starch graft copolymers; Aqua-Keeps TM Acrylatpolymer-Polysaccharide, zusammengesetzt aus kondensierten Glucoseeinheiten, wie zum Beispiel Diester-kreuzvernetztes Polygluran; Aqua-Keeps acrylate polymer polysaccharides TM, composed of condensed glucose units such as diester cross-linked polygluran cross; und ähnliche. and similar. Repräsentative Polymere, die Hydrogele bilden, sind dem Stand der Technik in US Pat. Nr. 3,865,108; Representative polymers that form hydrogels are known to the prior art in U.S. Patent No. 3,865,108..; US Pat. Nr. 4,002,173; US Pat No. 4,002,173..; US Pat. Nr. 4,207,893; US Pat No. 4,207,893..; und im Handbook of Common Polymers, von Scott und Roff, veröffentlicht durch die Chemical Rubber Co., Cleveland, Ohio, bekannt. and in Handbook of Common Polymers, by Scott and Roff, published by the Chemical Rubber Co., Cleveland, Ohio. Die Menge von Osmopolymer umfassend eine hydroaktivierte Lage kann von ungefähr 5% bis 100% sein. The amount of osmopolymer comprising a hydro-activated layer may be from about 5% to 100%.
  • [0117]
    Die expandierbare Lage kann in anderen Gegenständen eine osmotisch effektive Verbindung umfassen, die anorganische und organische Verbindungen umfasst, die einen osmotischen Druckgradienten über eine semipermeable Membran hinweg gegen eine externe Flüssigkeit zeigen. The expandable layer may comprise an osmotically effective compound that comprises inorganic and organic compounds that exhibit an osmotic pressure gradient across a semipermeable membrane against an external fluid across in other objects. Wie mit den Osmopolymeren, saugen die osmotisch effektiven Verbindungen Flüssigkeit in das osmotische System ein, wodurch Flüssigkeit erhältlich wird, um gegen die innere Wand zu drücken, dh, in einigen Ausführungsformen, die Barrierelage und/oder die Membran der weichen oder harten Kapsel, um aktives Mittel aus der Dosisform auszustoßen. As with the osmopolymers, suck the osmotically effective compounds fluid into the osmotic system, thereby liquid is available to press against the inner wall, that is, in some embodiments, the barrier layer and / or the membrane of the soft or hard capsule to launch active agent from the dosage form. Die osmotisch effektiven Verbindungen sind auch als osmotisch effektive Solute und auch als Osmagents bekannt. The osmotically effective compounds are known also as osmotically effective solutes, and also as osmagents. Osmotisch effektive Solute, die verwendet werden können, umfassen Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumsulfat, Lithiumsulfat, Kaliumsäurephosphat, Mannitol, Harnstoff, Inositol, Magnesiumsuccinat, Tartarsäure, Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Raffinose, Saccharose, Glucose, Lactose, Sorbitol und Gemische davon. Osmotically effective solutes that can be used include magnesium sulfate, magnesium chloride, potassium sulfate, sodium sulfate, lithium sulfate, potassium acid phosphate, mannitol, urea, inositol, magnesium succinate, tartaric acid, carbohydrates such as raffinose, sucrose, glucose, lactose, sorbitol and mixtures thereof. Die Menge an Osmagent kann von ungefähr 5% bis 100% des Gewichts der Lage reichen. The amount of osmagent can range from about 5% to 100% of the weight of the layer. Die expandierbare Lage umfasst gegebenenfalls ein Osmopolymer und einen Osmagent, wobei die Gesamtmenge an Osmopolymer und Osmagent gleich zu 100% ist. The expandable layer optionally comprises an osmopolymer and an osmagent with the total amount of osmopolymer and osmagent equal to 100%. Osmotisch effektive Solute sind dem Stand der Technik bekannt, wie beschrieben in US Pat. Nr. 4,783,337. Osmotically effective solutes are known to the prior art, as described in US Pat. No. 4,783,337.
  • [0118]
    Die protektive Sub-Beschichtung, die innere Wand The protective sub-coating the inner wall 90 90 , ist gegenüber der Passage von Flüssigkeit permeabel, die in das durch die Membran Is permeable to the passage of liquid into the through the membrane 20 20 definierte Kompartiment eindringt. defined compartment penetrates. Die Wand The wall 90 90 stellt eine Gleitfunktion zur Verfügung, die die Bewegung der ersten Wirkstofflage provides a sliding function available that the movement of first drug layer 30 30 , der zweiten Wirkstofflage , The second active layer 40 40 und der Schublage and the thrust position 50 50 in Richtung des Ausgangs in the direction of the output 60 60 erleichtert. facilitated. Die Wand The wall 90 90 kann aus hydrophilen Materialien und Hilfsstoffen gebildet sein. may be formed from hydrophilic materials and excipients. Die Wand The wall 90 90 unterstützt die Freisetzung der Wirkstoff-Zusammensetzung aus dem Kompartiment und verringert die Menge von restlicher Wirkstoff-Zusammensetzung, die in dem Kompartiment am Ende der Zuführungszeitdauer verbleibt, insbesondere wenn die Schlämme, Suspension oder Lösung der Wirkstoff-Zusammensetzung die abgegeben wird, während der Zeitdauer, in der sie abgegeben wird, hoch viskos ist. supports the release of the drug composition from the compartment and reduces the amount of residual drug composition remaining in the compartment at the end of the feeding period of time, particularly when the slurry, suspension or solution of the active composition that is delivered during the period, in which it is delivered, is highly viscous. In Dosisformen mit hydrophoben Mitteln und keiner inneren Wand wurde beobachtet, dass signifikante Restmengen an Wirkstoff in der Vorrichtung zurückbleiben können, nachdem die Periode der Zuführung abgeschlossen wurde. In dosage forms with hydrophobic agents and no inner wall, it was observed that significant residual amounts of drug in the device may remain after the period of delivery has been completed. In einigen Fällen können Mengen von 20% oder mehr in der Dosisform an Ende einer 24-Stunden Periode zurückbleiben, wenn in einem Freisetzungsrate-Test getestet. In some instances, amounts of 20% or more may period remaining when tested in a release rate assay in the dosage form at the end of 24 hours. Insbesondere in dem Fall, wo die aktiven Verbindungen teuer sind, stellt eine solche Verbesserung wesentliche ökonomische Vorteile zur Verfügung, da es nicht erforderlich ist, die Wirkstofflage mit einem Überschuss an Wirkstoff zu beladen, um sicherzustellen, dass die minimale Menge an Wirkstoff, die erforderlich ist, zugeführt werden wird. In particular, in the case where the active compounds are expensive, provides such an improvement substantial economic advantages are available because it is not necessary to load the drug layer with an excess of drug to insure that the minimum amount of active ingredient that required will be supplied. Die innere Membran The inner membrane 90 90 kann als eine Beschichtung gebildet sein, die über den komprimierten Kern angebracht ist. may be formed as a coating applied over the compressed core.
  • [0119]
    Die Wand The wall 90 90 kann typischerweise 0,01 bis 5 mm dick sein, weiter typischerweise 0,5 bis 5 mm dick, und sie umfasst ein Mitglied ausgewählt aus Hydrogelen, Gelatine, Polyethylenoxiden niedrigen Molekulargewichts, zB, weniger als 100.000 MW, Hydroxyalkylcellulosen, zB, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyisopropylcelluose, Hydroxybutylcellulose und Hydroxyphenylcellulose und Hydroxyalkylalkylcellulosen, zB, Hydroxypropylmethylcellulose und Gemische davon. may typically be 0.01 to 5 mm thick, more typically 0.5 to 5mm thick, and it comprises a member selected from hydrogels, gelatin, low molecular weight polyethylene oxides, eg, less than 100,000 MW, hydroxyalkylcelluloses, eg, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose of which Hydroxyisopropylcelluose, hydroxybutyl and Hydroxyphenylcellulose and hydroxyalkyl, for example, hydroxypropyl methylcellulose and mixtures. Die Hydroxyalkylcellulosen umfassen Polymere, die ein durchschnittliches Molekulargewicht von 9.500 bis 1.250.000 aufweisen. The hydroxyalkylcelluloses comprise polymers having an average molecular weight from 9500 to 1,250,000. Zum Beispiel sind Hydroxypropylcellulosen, die durchschnittliche Molekulargewichte von 80.000 bis 850.000 aufweisen, brauchbar. For example, hydroxypropyl celluloses having number average molecular weights from 80,000 to 850,000 are useful. Die Wand The wall 90 90 kann aus konventionellen Lösungen oder Suspensionen der vorgenannten Materialien in wässrigen Lösungsmitteln oder inerten organischen Lösungsmitteln hergestellt werden. can be prepared from conventional solutions or suspensions of the aforementioned materials in aqueous solvents or inert organic solvents.
  • [0120]
    Bevorzugte Materialien für die Wand Preferred materials for the wall 90 90 schließen Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Povidon [poly(Vinylpyrrolidon)], Polyethylenglycol und Gemische davon ein. include hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, povidone [poly (vinylpyrrolidone)], a glycol, polyethylene glycol and mixtures thereof.
  • [0121]
    Am meisten bevorzugt sind Gemische von Hydroxypropylcellulose und Povidon, hergestellt in organischen Lösungsmitteln, insbesondere organischen polaren Lösungsmitteln, wie zum Beispiel niedrigen Alkanolen, die 1-8 Kohlenstoffatome aufweisen, bevorzugt Ethanol, Gemische von Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose, hergestellt in wässriger Lösung und Gemische von Hydroxyethylcellulose und Polyethylenglycol, hergestellt in wässriger Lösung. Most preferred are mixtures of hydroxypropyl cellulose and povidone, prepared in organic solvents, particularly organic polar solvents such as lower alkanols having 1-8 carbon atoms, preferably ethanol, mixtures of hydroxyethyl cellulose and hydroxypropyl methyl cellulose prepared in aqueous solution, and mixtures of hydroxyethyl cellulose and polyethylene glycol prepared in aqueous solution. Am meisten bevorzugt umfasst die Wand Most preferably, the wall 90 90 ein Gemisch von Hydroxypropylcellulose und Providon, hergestellt in Ethanol. a mixture of hydroxypropyl cellulose and providone prepared in ethanol.
  • [0122]
    Es ist bevorzugt, dass die Wand It is preferred that the wall 90 90 zwischen ungefähr 50% und ungefähr 90% Hydroxypropylcellulose, bezeichnet als EF, das ein durchschnittliches Molekulargewicht von ungefähr 80.000 aufweist und zwischen ungefähr 10% und ungefähr 50% Polyvinylpyrrolidon, bezeichnet als K29-32 umfasst. between about 50% and about 90% hydroxypropylcellulose, designated as EF, having an average molecular weight of about 80,000 and between about 10% and about 50% polyvinylpyrrolidone, referred to as K29-32 comprises.
  • [0123]
    Bequemerweise kann das Gewicht, das die Wand Conveniently, the weight that the wall 90 90 auf den komprimierten Kern ausübt, mit der Dicke der Wand exerts on the compressed core, with the thickness of the wall 90 90 und dem restlichem Wirkstoff, der in einer Dosisform verbleit, in einem Freisetzungsratentest korreliert werden, wie zum Beispiel hier beschrieben. and the residual drug, the leaded into a dosage form, to be correlated in a release rate assay as described herein, for example. Als solches kann während des Herstellungsbetriebs die Dicke der Wand As such, during manufacturing operations, the thickness of the wall 90 90 durch Kontrolle des Gewichts der Wand by controlling the weight of the wall 90 90 , das während des Beschichtungsbetriebs aufgenommen wird, kontrolliert werden. , Which is incorporated during the coating operation to be controlled.
  • [0124]
    Wenn die Wand If the wall 90 90 als eine Sub-Beschichtung gebildet wird, dh, durch Beschichtung auf den tablettierten Kompositen, der eine oder alle der ersten Wirkstofflage, zweiten Wirkstofflage und Schublage einschließt, kann die Wand is formed as a sub-coating, that is, by coating onto the tableted composites, including one or all of the first drug layer, second drug layer and push layer, the wall may 90 90 die Oberflächenunregelmäßigkeiten füllen, die auf dem Kern durch den Tablettierungsprozess gebildet wurden. fill the surface irregularities formed on the core by the tableting process. Die sich ergebende glatte äußere Oberfläche erleichtert ein Gleiten zwischen dem beschichteten Kompositkern und der semipermeablen Membran während der Verteilung des Wirkstoffs, was zu einer geringeren Menge an restlicher Wirkstoffzusammensetzung führt, die in der Vorrichtung am Ende der Dosierungsperiode zurückbleibt. The resulting smooth external surface facilitates slippage between the coated composite core and the semipermeable membrane during the distribution of the active ingredient, resulting in a lower amount of residual drug composition remaining in the device at the end of the dosing period. Wenn die Wand If the wall 90 90 aus einem gelbildenden Material gebildet ist, erleichtert der Kontakt mit Wasser in der Verwendungsumgebung die Bildung der Gel- oder Gel-ähnlichen inneren Beschichtung, die eine Viskosität aufweist, die eine Gleiten zwischen der Membran is formed from a gel-forming material, contact with water in the use environment facilitates the formation of the gel or gel-like inner coat having a viscosity that a slippage between the membrane 20 20 und der Wirkstofflage and the drug situation 30 30 und Wirkstofflage and drug situation 40 40 unterstützen und verstärken kann. can support and reinforce.
  • [0125]
    Eine Pfannen-Beschichtung kann bequem verwendet werden, um die vervollständigte Dosisform, mit Ausnahme der Ausgangsöffnung, zur Verfügung zu stellen. A pan coating can be conveniently used to provide the completed dosage form, except for the output port are available. In dem Pfannen-Beschichtungsystem wird die Wand-bildende Zusammensetzung für die Wand oder die Membran, wie der Fall gerade liegt, durch sukzessives Sprühen der geeigneten Membranzusammensetzung auf den komprimierten dreilagigen oder multi-lagigen Kern, umfassend die Wirkstofflagen, und gegebenenfalls die Barrierelage und Schublage, aufgetragen, begleitet von „Tumbling" in einer rotierenden Pfanne. Ein Pfannen-Beschichter wird aufgrund seiner Erhältlichkeit in einer kommerziellen Größenordnung verwendet. Andere Techniken können zur Beschichtung des komprimierten Kerns verwendet werden. Wenn beschichtet, wird die Membran in einem zwangsbelüfteten Ofen oder in einem Temperatur- und Feuchtigkeits-kontrollierten Ofen getrocknet, um die Dosisform von Lösungsmittel(n), die bei der Herstellung verwendet wurden, zu befreien. Die Trocknungsbedingungen werden wie herkömmlich auf der Basis der erhältlichen Ausrüstung, den Umgebungsbedingungen, dem Lösungsmittel, den Beschichtungen, In the pan coating system, the wall-forming composition for wall or the diaphragm, as the case may, by successive spraying of the appropriate membrane composition on the compressed three-ply or multi-ply core comprising the drug layers, and optionally the barrier layer and push layer applied, accompanied by "tumbling" in a rotating pan. a pan coater is used because of its availability on a commercial scale. Other techniques can be used for coating the compressed core. When coated, the membrane in a forced air oven or is a temperature and humidity controlled oven dried to give the dosage form of solvent (s) used in the preparation of, to free. the drying conditions as conventionally on the basis of available equipment, ambient conditions, solvents, coatings, der Beschichtungsdicke und ähnlichem ausgewählt. the coating thickness and the like is selected.
  • [0126]
    Andere Beschichtungstechniken können auch verwendet werden. Other coating techniques can also be used. Zum Beispiel können die Membran oder die Wände der Dosisform in einer Technik gebildet werden, bei der das Luft-Suspensionsverfahren angewandt wird. For example, the membrane or walls of the dosage form may be formed in one technique in which the air-suspension method is applied. Dieses Verfahren besteht aus der Suspendierung und dem Tumbling des komprimierten Kerns in einem Luftstrom und der die semipermeable Membran bildenden Zusammensetzung, solange, bis die Membran auf den Kern aufgetragen ist. This procedure consists of suspending and tumbling the compressed core in a current of air and the semipermeable membrane forming composition, until the membrane is applied to the core. Das Luft-Suspensionsverfahren ist gut geeignet, um die Membran unabhängig von der Dosisform zu bilden. The air-suspension procedure is well suited to form the membrane regardless of the dosage form. Das Luft-Suspensionsverfahren ist in US Patent Nr. 2,799,241; The air-suspension procedure is described in US Patent 2,799,241. in J. Am. in J. Am. Pharm. Assoc., Vol. 48, pp. Pharm. Assoc., Vol. 48, pp. 451-459 (1959); 451-459 (1959); und, ibid., Vol. 49, pp. and, ibid., Vol. 49, pp. 82-84 (1960) beschrieben. 82-84 (1960) described. Die Dosisform kann auch mit einem Wurster ® Luft-Suspensionsbeschichter beschichtet werden, unter der Verwendung von, zum Beispiel, Methylendichloridmethanol als einem Co-Lösungsmittel für das die Membran bildende Material. The dosage form may also be coated with a Wurster ® air-Suspensionsbeschichter, with the use of, for example, Methylendichloridmethanol as a co-solvent for the membrane forming material. Ein Aeromatic ® Luft-Suspensionsbeschichter kann verwendet werden, wobei ein Co-Lösungsmittel verwendet wird. An Aeromatic ® air-Suspensionsbeschichter can be used, wherein a co-solvent is used.
  • [0127]
    In einer Ausführungsform wird die Dosisform mit verlängerter Freisetzung der Erfindung mit mindestens einem Ausgang In one embodiment, the dose extended release form of the invention, at least one output is 60 60 versehen, wie in provided, as shown in 2 2 gezeigt. shown. Der Ausgang The exit 60 60 wirkt mit dem komprimierten Kern für die gleichmäßige Freisetzung an Wirkstoff aus der Dosisform zusammen. cooperates with the compressed core for the uniform release of drug from the dosage form. Der Ausgang kann während der Herstellung der Dosisform oder während der Wirkstoffzufuhr durch die Dosisform in einer Flüssigkeits-Verwendungsumgebung zur Verfügung gestellt werden. The output can be provided during the manufacture of the dosage form or during drug delivery by the dosage form in a fluid environment of use.
  • [0128]
    Eine oder mehrere Ausgangsöffnungen werden in das Wirkstofflagen-Ende der Dosisform gebohrt und gegebenenfalls wasserlösliche Überzüge, die gefärbt (zB, Opadry gefärbte Beschichtungen) oder klar (zB, Opadry Clear) sein können, können auf die Dosisform geschichtet werden, um die fertige Dosisform zur Verfügung zu stellen. One or more exit orifices are drilled in the drug layer end of the dosage form and, optionally, water-soluble coatings that are colored (eg, Opadry colored coatings) or clear (eg, Opadry Clear) may be, can be coated on the dosage form to the finished dosage form for To make available.
  • [0129]
    Der Ausgang The exit 60 60 kann eine Öffnung einschließen, die aus einer Substanz oder einem Polymer das erodiert, sich auflöst oder von der äußeren Membran abgewaschen wird gebildet oder formbar ist, bis dadurch eine Ausgangsöffnung gebildet wird. may include an opening that erodes from a substance or a polymer that dissolves or washed from the outer membrane is formed or formable, to thereby one exit opening is formed. Die Substanz oder das Polymer kann, zum Beispiel, eine erodierbare poly(Glycol)säure oder poly(Milch)säure in der semipermeablen Wand einschließen; The substance or polymer may include, for example, acid or erodible poly (glycol) poly (lactic) acid in the semipermeable wall include; ein gelatinöses Filament; a gelatinous filament; einen Wasser-entfernbaren poly(Vinylalkohol); a water-removable poly (vinyl alcohol); eine abwaschbare Verbindung, wie zum Beispiel einen Flüssigkeits-entfernbaren Porenbildner, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus anorganischen und organischen Salzen, Oxiden und Kohlenwasserstoffen. a washable compound, such as a fluid removable pore-former selected from the group consisting of inorganic and organic salts, oxides and hydrocarbons.
  • [0130]
    Ein Ausgang, oder eine Vielzahl von Ausgängen, kann durch Abwaschen eines Mitglieds ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sorbitol, Lactose, Fructose, Glucose, Mannose, Galactose, Talose, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Natriumzitrat und Mannitol gebildet werden, um eine gleichmäßige-Freisetzung dimensionierte Poren-Ausgangsöffnung zur Verfügung zu stellen. An exit, or a plurality of outputs can be selected by washing a member from the group consisting of sorbitol, lactose, fructose, glucose, mannose, galactose, talose, sodium chloride, potassium chloride, sodium citrate and mannitol are made to dimensioned uniform release to provide initial pore opening are available.
  • [0131]
    Der Ausgang kann jede Form haben, wie zum Beispiel rund, dreieckig, quadratisch, elliptisch und ähnliches, für die gleichmäßig abgemessene Dosisfreisetzung eines Wirkstoffs aus der Dosisform. The output can have any shape such as round, triangular, square, elliptical and the like for the uniform metered dose release of a drug from the dosage form. Die Dosisform mit verlängerter Freisetzung kann mit einem oder mehreren Ausgängen in beabstandeter Relation oder in einer oder mehreren Oberflächen der Dosisform mit verlängerter Freisetzung konstruiert werden. The dose extended release form can be constructed with one or more exits in spaced-apart relation or in one or more surfaces of the dosage form with prolonged release.
  • [0132]
    Bohren, einschließlich mechanischem und Laserbohren durch die semipermeable Membran kann verwendet werden, um die Ausgangsöffnung zu bilden. Drilling, including mechanical and laser drilling, through the semipermeable membrane can be used to form the exit orifice. Solche Ausgänge und Ausrüstung zur Bildung solcher Ausgänge werden in US Patenten Nrn. 3,916,899, von Theeuwes und Higuchi und in US Patent Nr. 4,088,864, von Theeuwes, et al. Such exits and equipment for forming such exits are disclosed in U.S. Patent Nos. 3,916,899, by Theeuwes and Higuchi and in U.S. Pat. No. 4,088,864, by Theeuwes, et al. beschrieben. described. Es ist augenblicklich bevorzugt, zwei Ausgänge von gleichem Durchmesser zu verwenden. It is presently preferred to utilize two exits of equal diameter. In einer bevorzugten Ausführungsform durchdringt der Ausgang In a preferred embodiment, the output permeates 60 60 die Sub-Beschichtung the Sub-coating 90 90 , falls vorhanden, bis zur Wirkstofflage , If present, to drug layer 30 30 . ,
  • [0133]
    Dosisformen in Übereinstimmung mit den in Dosage forms in accordance with the in 1 1 dargestellten Ausführungsformen werden durch Standardtechniken hergestellt. Illustrated embodiments are manufactured by standard techniques. Zum Beispiel kann die Dosisform durch die Nass-Granulierungstechnik hergestellt werden. For example, the dosage form can be manufactured by the wet granulation technique. In der Nass-Granulierungstechnik werden der Wirkstoff und der Träger unter der Verwendung eines organischen Lösungsmittels, wie zum Beispiel denaturiertem wasserfreien Ethanol als der Granulierungsflüssigkeit gemischt. In the wet granulation technique, the drug and the carrier using an organic solvent, such as denatured anhydrous ethanol are mixed as the granulating fluid. Die übrigen Inhaltsstoffe können in einem Teil der Granulierungsflüssigkeit gelöst werden, wie zum Beispiel dem oben beschriebenen Lösungsmittel, und diese letztgenannt hergestellte Nassmischung wird langsam zu dem Wirkstoffgemisch unter kontinuierlichem Mischen in dem Mischer hinzugegeben. The remaining ingredients can be dissolved in a portion of the granulation fluid, such as the solvent described above, and this wet mixture last mentioned prepared is slowly added to the drug blend with continual mixing in the blender. Die Granulierungsflüssigkeit wird hinzugefügt, bis eine Nassmischung hergestellt wird, und diese Nassmischung wird dann durch ein vorbestimmtes Sieb auf Ofenbleche gedrückt. The granulating fluid is added until a wet blend is produced, and this wet mixture is then forced through a predetermined screen onto oven trays. Das Gemisch wird für 18 bis 24 Stunden bei 24°C bis 35°C in einem zwangsbelüfteten Ofen getrocknet. The mixture is dried for 18 to 24 hours at 24 ° C to 35 ° C in a forced air oven. Die getrockneten Granulate werden dann auf Größe eingestellt. The dried granules are then adjusted to size.
  • [0134]
    Als nächstes werden Magnesiumstearat oder ein anderes geeignetes Gleitmittel zu dem Wirkstoffgranulat hinzugefügt, und das Granulat wird in Mahltöpfe getan und in einer Topfmühle für 10 Minuten gemischt. Next, magnesium stearate, or another suitable lubricant are added to the granules of active substance, and the granulate is done in Mahltöpfe and mixed in a pot mill for 10 minutes. Die Zusammensetzung wird in eine Lage gepresst, zum Beispiel in einer Manesty ® Presse oder einer Korsch LCT Presse. The composition is pressed into a layer, for example in a Manesty ® press or a Korsch LCT press. Für einen dreilagigen Kern werden Granulate oder Pulver der Wirkstofflagenzusammensetzungen und der Schublagen-Zusammensetzung nacheinander in einer geeignet abgemessenen Form platziert, wobei dazwischen liegende Kompressionsschritte auf jede der ersten zwei Lagen angewendet werden, gefolgt von einem finalen Kompressionsschritt, nachdem die letzte Lage zu der Form hinzugefügt wird, um den dreilagigen Kern zu bilden. For a three-layer core granules or powders of the drug layer compositions and push layer composition are sequentially placed in an appropriately metered form, with intermediate compression steps can be applied to each of the first two layers, followed by a final compression step after the last layer is added to the mold is to form the three-layered core. Die zwischenzeitliche Kompression findet typischerweise bei einer Kraft von ungefähr 50-100 Newton statt. The intermediate compression typically takes place at a force of about 50-100 newtons. Die Kompression der finalen Phase findet typischerweise bei einer Kraft von 3500 Newton oder mehr statt, oft von 3500-5000 Newton. The compression of the final phase typically takes place at a force of 3500 newtons or greater, often 3500-5000 newtons. Die komprimierten Kerne werden in eine Trocken-Beschichtungspresse zugeführt, zB, Kilian ® Trocken-Beschichtungspresse und anschließend mit den Membranmaterialien wie oben beschrieben beschichtet. The compressed cores are fed to a dry-coating press, for example, Kilian ® Dry coating press and then with the coated membrane materials as described above.
  • [0135]
    In anderen Ausführungsformen werden der Wirkstoff und andere Inhaltsstoffe, die die Wirkstofflage umfasst, gemischt und in eine feste Lage gepresst. In other embodiments, the drug and other ingredients comprising the drug layer are blended and pressed into a solid layer. Die Lage besitzt Dimensionen, die den internen Dimensionen der Fläche entsprechen, die die Lage in der Dosisform einnehmen soll, und sie besitzt auch Dimensionen, die der Schublage entsprechen, falls eingeschlossen, um damit eine in Kontakt kommende Anordnung zu bilden. The sheet has dimensions that correspond to the internal dimensions of the area to assume the position in the dosage form and it also possesses dimensions corresponding to the push layer, if included, in order to form a next assembly in contact. Der Wirkstoff und andere Inhaltsstoffe können auch mit einem Lösungsmittel gemischt werden und durch konventionelle Verfahrens, wie zum Beispiel Kugelmahlen, Kalendrieren, Rühren oder Walzmahlen in eine feste oder semi-feste Form gemischt werden und dann in eine vorgewählte Form gepresst werden. The drug and other ingredients can be blended also with a solvent and are mixed by a conventional method such as ball milling, calendering, stirring or roller milling in a solid or semi-solid form and then pressed into a preselected shape. Als nächstes wird, falls eingeschlossen, eine Lage einer Osmopolymerzusammensetzung auf eine ähnliche Weise mit der Lage an Wirkstoff in Kontakt gebracht. Next, a layer of osmopolymer composition a in a similar manner with the location of active ingredient is included if brought into contact. Die Lagenbildung der Wirkstoff-Formulierung und der Osmopolymerlage kann durch konventionelle Zwei-Lagen Presstechniken hergestellt werden. The layering of the drug formulation and the Osmopolymerlage can be prepared by conventional two-layer press techniques. Ein analoges Verfahren kann zur Präparation des dreilagigen Kerns befolgt werden. A similar procedure should be followed for the preparation of the three-layer core. Die komprimierten Kerne können dann mit dem Wandmaterial und dem semipermeablen Membran-Material wie oben beschrieben beschichtet werden. The compressed cores may then be coated with the wall material and the semipermeable membrane material as described above.
  • [0136]
    Ein anderes Herstellungsverfahren, das verwendet werden kann, umfasst ein Mischen der pulverisierten Inhaltsstoffe für jede Lage in einem Flüssigkeitsbett-Granulator. Another manufacturing process that can be used comprises blending the powdered ingredients for each layer in a fluid bed granulator. Nachdem die pulverisierten Inhaltsstoffe in dem Granulator trocken gemischt sind, kann eine Granulierungsflüssigkeit, zum Beispiel Poly(vinylpyrrolidon) in Wasser, auf die Pulver gesprüht werden. After the powdered ingredients are dry blended in the granulator, a granulating fluid, for example poly (vinylpyrrolidone) in water, are sprayed onto the powder. Die beschichteten Pulver werden dann in dem Granulator getrocknet. The coated powders are then dried in the granulator. Dieses Verfahren granuliert alle der darin vorliegenden Inhaltsstoffe, während die Granulierungsflüssigkeit hinzugefügt wird. This process granulates all the ingredients present therein while the granulation fluid is added. Nachdem die Granulate getrocknet sind, wird ein Gleitmittel, wie zum Beispiel Stearinsäure oder Magnesiumstearat, in die Granulierung unter der Verwendung eines Mischers, zB, V-Mischer oder Totmischers, gemischt. After the granules are dried, a lubricant such as stearic acid or magnesium stearate, is mixed into the granulation using a blender eg, V-blender or Totmischers is. Die Granulate werden dann auf die oben beschriebene Weise gepresst. The granules are then pressed in the manner described above.
  • [0137]
    Exemplarische Lösungsmittel, die für die Herstellung der Dosisform-Komponenten geeignet sind, umfassen wässrige oder inerte organische Lösungsmittel, die in dem System verwendeten Materialien nicht nachteilig beschädigen. Exemplary solvents suitable for manufacturing the dosage form components, aqueous or inert organic solvents, do not damage the materials used in the system include disadvantageous. Die Lösungsmittel schließen breit Mitglieder ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus wässrigen Lösungsmitteln, Alkoholen, Ketonen, Estern, Ethern, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, halogenierten Lösungsmitteln, Cycloaliphatica, Aromatica, heterocyclischen Lösungsmitteln und Gemischen davon ein. The solvents broadly members selected from the group consisting of aqueous solvents, alcohols, ketones, esters, ethers, aliphatic hydrocarbons, halogenated solvents, Cycloaliphatica, Aromatica, heterocyclic solvents and mixtures thereof. Typische Lösungsmittel schließen Aceton, Diacetonalkohol, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Butylalkohol, Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat, Methylisobutylketon, Methylpropylketon, n-Hexan, n-Heptan, Ethylenglycolmonoethylether, Ethylenglycolmonoethylacetat, Methylendichlorid, Ethylendichlorid, Propylendichlorid, Kohlenstofftetrachloridnitroethan, Nitropropantetrachlorethan, Ethylether, Isopropylether, Cyclohexan, Cyclooctan, Benzol, Toluol, Naphtha, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Diglym, Wasser, wässrige Lösungsmittel, die anorganische Salze enthalten, wie zum Beispiel Natriumchlorid, Calciumchlorid und ähnliche, und Gemische davon, wie zum Beispiel Aceton und Wasser, Aceton und Methanol, Aceton und Ethylalkohol, Methylendichlorid und Methanol, und Ethylendichlorid und Methanol ein. Typical solvents include acetone, diacetone alcohol, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, butyl alcohol, methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate, n-butyl acetate, methyl isobutyl ketone, methyl propyl ketone, n-hexane, n-heptane, ethylene glycol monoethyl ether, ethylene glycol monoethyl acetate, methylene dichloride, ethylene dichloride, propylene dichloride, carbon tetrachloride nitroethane, nitropropane tetrachloroethane , ethyl ether, isopropyl ether, cyclohexane, cyclooctane, benzene, toluene, naphtha, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, diglyme, water, aqueous solvents containing inorganic salts such as sodium chloride, calcium chloride and the like, and mixtures thereof, such as acetone and water, acetone and methanol, acetone and ethyl alcohol, methylene dichloride and methanol, and ethylene dichloride and methanol a.
  • [0138]
    Ein wichtiger Gedanke bei der Durchführung der Erfindung ist der physikalische Zustand des Opioids, das durch die Dosisform zugeführt werden soll. An important concept in the implementation of the invention is the physical state of the opioid to be delivered by the dosage form. In bestimmten Ausführungsformen kann das Opioid in einem pastösen oder flüssigen Zustand vorliegen. In certain embodiments, the opioid may be in a pasty or liquid state. In einem solchen können feste Dosisformen nicht für die Verwendung in der Durchführung der Erfindung geeignet sein. In such solid dosage forms may not be suitable for use in the practice of the invention. Stattdessen sollten Dosisformen verwendet werden, die in der Lage sind, Substanzen in einem pastösen oder flüssigen Zustand zuzuführen. Instead, dosage forms should be used that are capable of delivering substances in a paste or liquid state.
  • [0139]
    Die vorliegende Erfindung stellt eine flüssige Formulierung von Substanzen zur Verwendung mit oralen osmotischen Vorrichtungen zur Verfügung. The present invention provides a liquid formulation of substances for use with oral osmotic devices are available. Orale osmotische Vorrichtungen zur Zuführung von flüssigen Formulierungen und Verfahren zur Verwendung dieser sind im Stand der Technik bekannt, zum Beispiel wie beschrieben und beansprucht in den folgenden US Patenten, die der ALZA Corporation gehören: 6,419,952; Oral osmotic devices for delivering liquid formulations and methods of using these are known in the art, for example as described and claimed in the following US Patents, owned by the ALZA Corporation: 6,419,952; 6,174,547; 6,174,547; 6,551,613; 6,551,613; 5,324,280; 5,324,280; 4,111,201 und 6,174,547. 4,111,201 and 6,174,547. Verfahren zur Verwendung oraler osmotischer Vorrichtungen zur Zuführung therapeutischer Mittel in einer ansteigenden Freisetzungsrate können in den Internationalen Anmeldungen mit den Nummern WO 98/06380, WO 98/23263 und WO 99/62496 gefunden werden. A method of using oral osmotic devices for delivering therapeutic agents in an ascending rate of release can be found in International Application Numbers WO 98/06380, WO 98/23263 and WO 99/62496.
  • [0140]
    Exemplarische flüssige Träger für die vorliegende Erfindung schließen lipophile Lösungsmittel (zB, Öle und Lipide), oberflächenaktive Mittel und hydrophile Lösungsmittel ein. Exemplary liquid carriers for the present invention include lipophilic solvents (for example, oils and lipids), surfactants, and hydrophilic solvents. Exemplarische lipophile Lösungsmittel schließen zum Beispiel ein, sind jedoch nicht begrenzt auf, Capmul PG-8, Caprol MPGO, Capryol 90, Plurol Oleique CC 497, Capmul MCM, Labrafac PG, N-Decylalkohol, Caprol 10G10O, Ölsäure, Vitamin E, Maisine 35-1, Gelucire 33/01, Gelucire 44/14, Laurylalkohol, Captex 355EP, Captex 500, Capryl/Caprin-Triglycerid, Peceol, Caprol ET, Labrafil M2125 CS, Labrafac CC, Labrafil M 1944 CS, Captex 8277, Myvacet 9-45, Isopropylmyristat, Caprol PGE 860, Olivenöl, Plurol Oleique, Erdnussöl, Captex 300 Low C6 und Caprinsäure. Exemplary lipophilic solvents include, for example, but are not limited to, Capmul PG-8, Caprol MPGO, Capryol 90, Plurol Oleique CC 497, Capmul MCM, Labrafac PG, N-decyl alcohol, Caprol 10G10O, oleic acid, Vitamin E, Maisine 35 -1, Gelucire 33/01, Gelucire 44/14, lauryl alcohol, Captex 355EP, Captex 500, caprylic / capric triglyceride, Peceol, Caprol ET, Labrafil M2125 CS, Labrafac CC, Labrafil M 1944 CS, Captex 8277, Myvacet 9- 45, isopropyl myristate, Caprol PGE 860, olive oil, Plurol Oleique, Peanut oil, Captex 300 low C6, and capric acid.
  • [0141]
    Exemplarische oberflächenaktive Mittel schließen zum Beispiel ein, sind jedoch nicht begrenzt auf, Vitamin E TPGS, Cremophor (Grade EL, EL-P und RH40), Labrasol, Tween (Grade 20, 60, 80), Pluronic (Grade L-31, L-35, L-42, L-64 und L- 121), Acconon 5-35, Solutol HS-15 und Span (Grade 20 und 80). Exemplary surfactants include, for example, but are not limited to, Vitamin E TPGS, Cremophor (grades EL, EL-P, and RH40), Labrasol, Tween (grades 20, 60, 80), Pluronic (grades L-31, L -35, L-42, L-64 and L-121), Acconon 5-35, Solutol HS-15, and Span (grades 20 and 80). Exemplarische hydrophile Lösungsmittel schließen zum Beispiel ein, sind jedoch nicht begrenzt auf, Isosorbid Dimethylether, Polyethylenglycol (PEG Grade 300, 400, 600, 3000, 4000, 6000 und 8000) und Propylenglycol (PG). Exemplary hydrophilic solvents include, for example, but are not limited to, isosorbide dimethyl ether, polyethylene glycol (PEG grades 300, 400, 600, 3000, 4000, 6000 and 8000) and propylene glycol (PG).
  • [0142]
    Der Fachmann im Stand der Technik wird verstehen, dass jede Formulierung umfassend eine ausreichende Dosis an Opioid, gelöst in einem flüssigen Träger, der zur Verabreichung an ein Subjekt und zur Verwendung in einer osmotischen Vorrichtung geeignet ist, in der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann. Those skilled in the art will understand that any formulation, a sufficient dose of opioid, dissolved in a liquid carrier which is suitable for administration to a subject, and for use in an osmotic device can be used in the present invention comprising. In einer beispielhaften Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist der flüssige Träger PG, Solutol, Cremophor EL oder eine Kombination davon. In an exemplary embodiment of the present invention, the liquid carrier is PG, Solutol, Cremophor EL, or a combination thereof.
  • [0143]
    Die flüssige Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung kann auch zum Beispiel zusätzliche Hilfsstoffe, wie zum Beispiel ein Antioxidans, Durchdringungsverstärker und ähnliche umfassen. The liquid formulation according to the present invention may also comprise, for example, additional excipients such as an antioxidant, permeation enhancer and the like. Antioxidantien können zur Verfügung gestellt werden, um die Rate jedes auto-oxidierbaren Materials zu verlangsamen oder effektiv zu stoppen, das in der Kapsel vorliegt. Antioxidants can be provided to slow the rate of each auto-oxidizable material or effectively stop is present in the capsule. Repräsentative Antioxidantien können ein Mitglied ausgewählt aus der Gruppe von Ascorbinsäure, alpha-Tocopherol; Representative antioxidants may be a member selected from the group of ascorbic acid, alpha-tocopherol; Ascorbylpalmitat; ascorbyl; Ascorbaten; ascorbates; Isoascorbaten; isoascorbates; butyliertes Hydroxyanisol; butylated hydroxyanisole; butyliertes Hydroxytoluol; butylated hydroxytoluene; Nordihydroguajaretsäure; nordihydroguaiaretic acid; Ester der Gallensäure, umfassend mindestens 3 Kohlenstoffatome umfassend ein Mitglied ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Propylgallat, Octylgallat, Decylgallat, Decylgallat; Esters of gallic acid, comprising at least 3 carbon atoms comprising a member selected from the group consisting of propyl gallate, octyl gallate, decyl, decyl; 6-Ethoxy-2,2,4-trimethyl-1,2-dihydro-guinolin; 6-ethoxy-2,2,4-trimethyl-1,2-dihydro-guinolin; N-Acetyl-2,6-di-t-butyl-p-aminophenol; N-acetyl-2,6-di-t-butyl-p-aminophenol; Butyltyrosin; butyltyrosine; 3-tertiäres-Butyl-4-hydroxyanisol; 3-tertiary-butyl-4-hydroxyanisole; 2-tertiäres-Butyl-4-hydroxyanisol; 2-tertiary-butyl-4-hydroxyanisole; 4-Chlor-2,6-ditertiäres Butylphenol; 4-chloro-2,6-ditertiary butylphenol; 2,6-Ditertiäres Butyl-p-methoxyphenol; 2,6-ditertiary butyl-p-methoxyphenol; 2,6-Ditertiäres Butyl-p-cresol: polymerische Antioxidantien; 2,6-ditertiary butyl-p-cresol: polymeric antioxidants; Trihydroxybutyro-phenon physiologisch akzeptable Salze von Ascorbinsäure, Erythorbinsäure und Ascorbylacetat; Trihydroxybutyro-phenone physiologically acceptable salts of ascorbic acid, erythorbic acid, and ascorbyl acetate; Calciumascorbat; calcium ascorbate; Natriumascorbat; sodium; Natriumbisulfit; sodium bisulfite; und ähnliche umfassen. and the like include. Die Menge an für die vorliegenden Zwecke verwendetem Antioxidans kann zum Beispiel ungefähr 0,001% bis 25% des Gesamtgewichts der in dem Lumen vorliegenden Zusammensetzung sein. The amount of the antioxidant for the present purposes may be, for example, about 0.001% to 25% of the total weight of the present composition in the lumen. Antioxidantien sind dem Stand der Technik in US Pat. Nrn. 2,707,154; Antioxidants are the prior art in US Pat Nos 2,707,154..; 3,573,936; 3,573,936; 3,637,772; 3,637,772; 4,038,434; 4,038,434; 4,186,465 und 4,559,237 bekannt, die alle hierdurch vollständig durch Bezugnahme aufgenommen sind. 4,186,465 and 4,559,237 known, all of which are hereby fully incorporated by reference.
  • [0144]
    Die erfindungsgemäße flüssige Formulierung kann Durchdringungsverstärker umfassen, die die Absorption des Wirkstoffs in der Verwendungsumgebung erleichtern. The liquid formulation according to the invention may comprise permeation enhancers that facilitate absorption of the drug in the use environment. Solche Verstärker können zum Beispiel die so genannten "Tight junctions" im gastrointestinalen Trakt öffnen oder den Effekt von zellulären Komponenten modifizieren, wie zum Beispiel einem p-Glycoprotein und ähnlichen. Such amplifiers can open, for example, the so-called "tight junctions" in the gastrointestinal tract or modify the effect of cellular components, such as a p-glycoprotein and the like. Geeignete Verstärker können Alkalimetallsalze von Salicylsäure einschließen, wie zum Beispiel Natriumsalicylat, der Capryl- oder Caprinsäure, wie zum Beispiel Natriumcaprylat oder Natriumcaprat und ähnliche. Suitable enhancers can include alkali metal salts of salicylic acid, such as sodium salicylate, caprylic or capric acid, such as sodium caprylate or sodium caprate, and the like. Verstärker können zum Beispiel die Gallensalze einschließen, wie zum Beispiel Natriumdesoxycholat. Amplifier may include bile salts, for example, such as sodium deoxycholate. Verschiedene p-Glycoproteinmodulatoren sind in US Pat. Nrn. 5,112,817 und 5,643,909 beschrieben. Various p-Glycoproteinmodulatoren are described in US Pat. Nos. 5,112,817 and 5,643,909. Verschiedene andere die Absorption verstärkenden Verbindungen und Materialien sind in US Pat. Nr. 5,824,638 beschrieben. Various other absorption enhancing compounds and materials are described in US Pat. No. 5,824,638. Verstärker können entweder allein oder als Gemische in Kombination mit anderen Verstärkern verwendet werden. Amplifier can be used alone or as mixtures in combination with other amplifiers either.
  • [0145]
    In bestimmten Ausführungsformen werden die erfindungsgemäßen Substanzen als eine selbst-emulgierende Formulierung verabreicht. In certain embodiments, the inventive substances are administered as a self-emulsifying formulation. Wie die anderen flüssigen Träger, wirkt das oberflächenaktive Mittel, um der Aggregation vorzubeugen, die interfasziale Spannung zwischen den Bestandteilen zu verringern, den freien Fluss von Bestandteilen zu verstärken und das Auftreten von Bestandteil-Rückhaltung in der Dosisform zu verringern. Like the other liquid carriers, the surfactant acts to prevent aggregation, to reduce the interfasziale voltage between the components to enhance the free flow of components and to reduce the incidence of constituent retention in the dosage form. Die Emulsionsformulierung dieser Erfindung umfasst ein oberflächenaktives Mittel, das ein Emulgieren bewirkt. The emulsion formulation of this invention comprises a surfactant that causes emulsification. Beispielhafte oberflächenaktive Mittel können auch, zusätzlich zu den oben aufgelisteten oberflächenaktiven Mitteln, zum Beispiel einschließen, ein Mitglied ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus polyoxyethyleniertem Castoröl, umfassend Ethylenoxid in der Konzentration von 9 bis 15 Mol, polyoxyethyleniertem Sorbitanmonopalmitat, Mono- und Tristearat, umfassend 20 Mol an Ethylenoxid, polyoxyethyleniertem Sorbitanmonostearat, umfassend 4 Mol an Ethylenoxid, polyoxyethyleniertem Sorbitantrioleat, umfassend 20 Mol an Ethylenoxid, Polyoxyethylenlaurylether, polyoxyethylenierter Stearinsäure, umfassend 40 bis 50 Mol an Ethylenoxid, polyoxyethyleniertem Stearylalkohol, umfassend 2 Mol an Ethylenoxid und polyoxyethyleniertem Oleylalkohol, umfassend 2 Mol an Ethylenoxid. Exemplary surface active agents may also additionally include the above-listed surfactants, for example, a member selected from the group consisting of polyoxyethylenated castor oil comprising ethylene oxide in the concentration of 9 to 15 moles, polyoxyethylenated sorbitan monopalmitate, mono and tristearate comprising 20 moles of ethylene oxide, polyoxyethylenated sorbitan monostearate comprising 4 moles of ethylene oxide, polyoxyethylenated sorbitan trioleate comprising 20 moles of ethylene oxide, polyoxyethylene lauryl ether, polyoxyethylenated stearic acid comprising 40 to 50 moles of ethylene oxide, polyoxyethylenated stearyl alcohol comprising 2 moles of ethylene oxide, and polyoxyethylenated oleyl alcohol comprising 2 moles of of ethylene oxide. Das oberflächenaktive Mittel kann von Atlas Chemical Industries erhältlich sein. The surfactant may be available from Atlas Chemical Industries.
  • [0146]
    Die emulgierten Wirkstoffformulierungen der vorliegenden Erfindung können anfänglich ein Öl und ein nichtionisches oberflächenaktives Mittel umfassen. The emulsified active ingredient formulations of the present invention can initially comprise an oil and a nonionic surfactant. Die Ölphase der Emulsion umfasst jedes pharmazeutisch akzeptables Öl, das nicht mit Wasser nicht mischbar ist. The oil phase of the emulsion comprises any pharmaceutically acceptable oil that is not immiscible with water. Das Öl kann eine essbare Flüssigkeit, wie zum Beispiel ein nicht-polarer Ester einer ungesättigten Fettsäure, Derivative solcher Ester oder Gemische solcher Ester sein. The oil may be an edible liquid such as a non-polar ester of an unsaturated fatty acid, derivatives of such esters, or mixtures of such esters. Das Öl kann pflanzlichen, mineralischen, tierischen oder marinen Ursprungs sein. The oil can be vegetable, mineral, animal or marine origin. Beispiele von nicht toxischen Ölen können auch, zusätzlich zu dem oben aufgelisteten oberflächenaktiven Mitteln, zum Beispiel ein Mitglied ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Erdnussöl, Bauwollsamenöl, Sesamöl, Maisöl, Mandelöl, Mineralöl, Rizinusöl, Kokosnussöl, Palmöl, Kakaobutter, Distelöl ein Gemisch von Mono- und Diglyceriden von 16 bis 18 Kohlenstoffatom, ungesättigte Fettsäuren, fraktionierte Triglyceride abgeleitet von Kokosnussöl, fraktionierte flüssige Triglyceride abgeleitet von kurzkettigen 10 bis 15 Kohlenstoffatom-Fettsäuren, acetylierten Monoglyceriden, acetylierten Diglyceriden, acetylierten Triglyceriden, Olein, auch als Glyceraltrioleat bekannt, Palmitin, als Glyceryltripalmitat bekannt, Stearin, auch als Glyceryltristearat bekannt, Laurisäurehexylester, Ölsäureoleylester, glycolysierte ethoxylierte Glyceride von natürlichen Ölen, verzweigte Fettsäuren, die 13 Moleküle von Ethylenoxid und Ölsäuredecylester einschließen. Examples of non-toxic oils can also, in addition to the above listed surfactants, for example, a member selected from the group consisting of peanut oil, Bauwollsamenöl, sesame oil, corn oil, almond oil, mineral oil, castor oil, coconut oil, palm oil, cocoa butter, safflower oil, a mixture of mono- and diglycerides of 16 to 18 carbon atoms, unsaturated fatty acids, fractionated triglycerides derived from coconut oil, fractionated liquid triglycerides derived from short chain 10 to 15 carbon atom fatty acid, acetylated monoglycerides, acetylated diglycerides, acetylated triglycerides, olein, as Glyceraltrioleat known, palmitic, known as glyceryl tripalmitate, stearin known also as glyceryl tristearate, Laurisäurehexylester, oleyl oleate, glycolysed ethoxylated glycerides of natural oils, branched fatty acids, which include 13 molecules of ethylene oxide and decyl oleate. Die Konzentration an Öl oder Ölderivat in der Emulsionsformulierung kann von ungefähr 1 Gew.-% bis ungefähr 40 Gew.-% sein, wobei die Gew.-% aller Bestandteile in der Emulsionspräparation gleich zu 100 Gew.-% sind. The concentration of oil, or oil derivative in the emulsion formulation can be from about 1 wt .-% to about 40 wt .-%, wherein the wt .-% of all ingredients are present in the emulsion preparation equal to 100 wt .-%. Die Öle sind in Pharmaceutical Sciences von Remington, 17. Aufl., pp. The oils are in Pharmaceutical Sciences by Remington, 17th Ed., Pp. 403-405, (1985) herausgegeben von Mark Publishing Co., in der Encyclopedia of Chemistry von Van Nostrand Reinhold, 4. Aufl., pp. 403-405, (1985) published by Mark Publishing Co., in Encyclopedia of Chemistry, by Van Nostrand Reinhold, 4th Ed., Pp. 644-645, (1984) herausgegeben von Van Nostrand Reinhold Co. und in US Pat. Nr. 4,259,323 beschrieben. 644-645, (1984) published by Van Nostrand Reinhold Co. and described in US Pat. No. 4,259,323.
  • [0147]
    Die Menge an in den Dosisformen der vorliegenden Erfindung eingeschlossenem Opioid beträgt im allgemein von ungefähr 10% bis ungefähr 90% an Gewicht der Zusammensetzung, in Abhängigkeit von der therapeutischen Indikation und der gewünschten Verabreichungsperiode, zB, alle 12 Stunden, alle 24 Stunden und ähnliches. The amount of entrapped in the dosage forms of the present invention, the opioid is generally from about 10% to about 90% by weight of the composition, depending on the therapeutic indication and the desired administration period, for example, every 12 hours, every 24 hours and the like. Abhängig von der Dosis an Opioid, die verabreicht werden soll, können eine oder mehrere der Dosisformen verabreicht werden. Depending on the dose of opioid to be administered, one or more of the dosage forms may be administered.
  • [0148]
    Die osmotischen Dosisformen der vorliegenden Erfindung können zwei getrennte Formen aufweisen, eine weiche Kapselform (in The osmotic dosage forms of the present invention may have two distinct forms, a soft capsule form (in 3 3 gezeigt) und eine harte Kapselform (in shown) and a hard capsule form (in 4 4 gezeigt). shown). Die weiche Kapsel, wie durch die vorliegende Erfindung verwendet, umfasst in ihrer finalen Form bevorzugt ein Stück. The soft capsule, as used by the present invention comprises in its final form preferably one piece. Die einstückige Kapsel besteht aus einer versiegelten Konstruktion, die die Wirkstoffformulierung darin einkapselt. The one-piece capsule is of a sealed construction encapsulating the drug formulation therein. Die Kapsel kann durch verschiedene Verfahren, einschließlich des Plattenverfahrens, dem Rotations-Formverfahren, dem reziproken Formverfahren und dem kontinuierlichen Verfahren hergestellt werden. The capsule can be produced by various methods, including the plate process, the rotary molding process, the reciprocal molding method and the continuous method. Ein Beispiel des Plattenverfahrens ist wie folgt. An example of the plate process is as follows. Das Plattenverfahren verwendet ein Set von Formen. The plate process uses a set of forms. Eine warme Lage eines präparierten Kapsel Lamina-bildenden Materials wird über die untere Form gelegt und die Formulierung darauf gegossen. A warm sheet of prepared capsule lamina-forming material is laid over the lower mold and the formulation poured on it. Eine zweite Lage des Lamina-bildenden Materials wird über die Formulierung platziert, gefolgt von der oberen Form. A second layer of the lamina-forming material is placed over the formulation followed by the top mold. Das Formset wird unter eine Presse platziert und ein Druck ausgeübt, mit oder ohne Hitze, um eine Kapseleinheit zu bilden. The formset is placed under a press and a pressure applied, with or without heat to form a unit capsule. Die Kapseln werden mit einem Lösungsmittel gewaschen, um überschüssige Mittelformulierung von der Außenseite der Kapsel zu entfernen, und die Luft-getrocknete Kapsel wird mit einer semipermeablen Wand verkapselt. The capsules are washed with a solvent to remove excess agent formulation from the exterior of the capsule, and the air-dried capsule is capsuled with a semipermeable wall. Das Rotations-Formverfahren verwendet zwei kontinuierliche Filme an Kapsel Lamina-bildendem Material, die zwischen einem Paar sich drehender Formen und einen Injektorkeil in Konvergenz gebracht werden. The rotational molding process uses two continuous films of capsule lamina-forming material, the rotating forms and a Injektorkeil are brought into convergence between a pair. Das Verfahren füllt und versiegelt die Kapsel in dualen und gleichzeitigen Schritten. The process fills and seals the capsule in dual and simultaneous steps. In diesem Verfahren werden die Lagen des Kapsel Lamina-bildenden Materials über Lenkrollen zugeführt und dann herab zwischen den Keilinjektor und die Formrollen. In this method, the layers of capsule lamina-forming material over the steering rollers are fed, and then down between the Keilinjektor and the forming rollers.
  • [0149]
    Die zu verkapselnde Mittel-Formulierung fließt durch die Schwerkraft in eine positive Druckpumpe. The to be encapsulated agent formulation flows by gravity into a positive pressure pump. Die Pumpe misst die Mittel-Formulierung durch den Keil-Injektor und in die Lagen zwischen den Formrollen ab. The pump measures the agent formulation through the wedge from injector and into the sheets between the die rolls. Der Boden des Keils enthält kleine Öffnungen, die mit den Formtaschen der Formrollen angeordnet sind. The bottom of the wedge contains small orifices which are disposed with the forming pockets of the forming rollers. Die Kapsel ist ungefähr zur Hälfte versiegelt, wenn der Druck der gepumpten Mittel-Formulierung die Lagen in die Formtaschen zwingt, wobei die Kapseln gleichzeitig gefüllt, geformt, hermetisch versiegelt und aus dem Lagen an Lamina-bildenden Materialien herausgeschnitten werden. The capsule is about half sealed when the pressure of pumped agent formulation forces the sheets into the die pockets, wherein the capsules are simultaneously filled, shaped, hermetically sealed and cut from the documents to the lamina-forming materials. Das Versiegeln der Kapsel wird durch mechanischen Druck auf die Formrollen und durch Erhitzen der Lagen an Lamina-bildenden Materialien durch den Keil erreicht. The sealing of the capsule is achieved by mechanical pressure on the forming rolls and by heating of the sheets of lamina-forming materials by the wedge. Nach der Herstellung werden die mit Mittelformulierung gefüllten Kapseln in der Anwesenheit eines gesteuerten Luftstroms getrocknet, und eine semipermeable Lamina darauf verkapselt. After manufacture, the agent formulation-filled capsules are dried in the presence of a controlled air flow, and a semipermeable lamina encapsulated thereto.
  • [0150]
    Das reziproke Formverfahren produziert Kapseln durch das Führen von zwei Filmen an Kapsel Lamina-bildende Material zwischen ein Set von vertikalen Formen. The reciprocal molding process produces capsules by leading two films of capsule lamina-forming material between a set of vertical forms. Während sich die Formen schließen, öffnen und schließen führen diese als eine kontinuierliche vertikale Plattenformung von Reihe nach Reihe an Taschen über den Film hinweg durch. While close, open and close the molds perform this as a continuous vertical plate forming row after row of pockets across the film by time. Die Taschen werden mit einer erfindungsgemäßen Formulierung gefüllt, und während die Taschen sich durch die Formen bewegen, werden sie versiegelt, geformt und von dem sich bewegenden Film als mit Mittel-Formulierung gefüllte Kapseln abgeschnitten. The pockets are filled with an inventive formulation, and as the pockets move through the molds, they are sealed, shaped and cut from the moving film as capsules filled with agent formulation. Eine semipermeable verkapselnde Lamina wird darauf beschichtet, um die Kapsel zu ergeben. A semipermeable encapsulating lamina is coated thereon to yield the capsule. Das kontinuierliche Verfahren ist ein Herstellungssystem, das auch rotierende Formen verwendet, mit dem zusätzlichen Merkmal, dass das Verfahren erfolgreich aktives Mittel in trockener Pulverform in eine weiche Kapsel, zusätzlich zu verkapselten Flüssigkeiten, füllen kann. The continuous process is a manufacturing system that also uses rotary forms, with the added feature that the process can be used in a soft capsule, in addition to the encapsulated liquids, fill successfully active agent in dry powder form. Die gefüllte Kapsel des kontinuierlichen Verfahrens wird mit einem semipermeablen Polymermaterial eingekapselt, um die Kapsel zu ergeben. The filled capsule of the continuous process is encapsulated with a semipermeable polymeric material to yield the capsule. Verfahren zur Herstellung von weichen Kapseln sind in US Pat. No. A process for the production of soft capsules are disclosed in U.S. Pat. 4,627,850 und US Patent No. 4,627,850 and US Patent No. 6,419,952 beschrieben. 6,419,952 described.
  • [0151]
    Die Dosisformen der vorliegenden Erfindung können auch aus einer Injektions-formbaren Zusammensetzung durch eine Injektions-Formtechnik hergestellt werden. The dosage forms of the present invention can also be made from an injection-moldable composition by an injection molding technique. Injektions-formbare Zusammensetzungen, die für Injektions-Formen in die semipermeable Membran zur Verfügung gestellt werden, umfassen ein thermoplastisches Polymer, oder die Zusammensetzungen umfasst ein Gemisch an thermoplastischen Polymeren und, gegebenenfalls, Injektions-Formungs-Inhaltsstoffen. Injection-moldable compositions provided for injection-molding into the semipermeable membrane available comprise a thermoplastic polymer, or the compositions comprising a mixture of thermoplastic polymers and, optionally, injection-molding ingredients. Das thermoplastische Polymer, das für den vorliegenden Zweck verwendet werden kann, umfasst Polymere, die einen niedrigen Erweichungspunkt aufweisen, zum Beispiel unterhalb von 200°C, bevorzugt innerhalb des Bereichs von 40°C bis 180°C. The thermoplastic polymer that can be used for the present purpose includes polymers having a low softening point, for example below 200 ° C, preferably within the range of 40 ° C to 180 ° C. Die Polymere sind bevorzugt synthetische Harze, Additions-Polymerisierte Harze, wie zum Beispiel Polyamide, Harze, erhalten aus Diepoxiden und primären Alkanolaminen, Harze von Glycerin und phthalischen Anhydriden, Polymethan, Polyvinylharze, Polymerharze mit Endpositionen-freien oder esterifizierten Carboxyl- oder Carboxamidgruppen, zum Beispiel mit Acrylsäure, Acrylamid oder Acrylsäureester, Polycaprolacton und seine Copolymere mit Dilactid, Diglycolid, Valerolacton und Decalactone, eine Harzzusammensetzung umfassend Polycaprolacton und Polyalkylenoxid und eine Harzzusammensetzung umfassend Polycaprolacton, ein Polyalkylenoxid, wie zum Beispiel Polyethylenoxid, poly(Cellulose), wie zum Beispiel poly(Hydroxypropylmethylcellulose), poly(Hydroxyethylmethylcellulose) und poly(Hydroxypropylcellulose). The polymers are preferably synthetic resins, addition polymerized resins, such as polyamides, resins obtained from diepoxides and primary alkanolamines, resins of glycerine and phthalic anhydrides, polymethane, polyvinyl resins, polymer resins with end positions-free or esterified carboxyl or carboxamide groups, for example with acrylic acid, acrylamide or acrylate, polycaprolactone, and its copolymers with dilactide, diglycolide, valerolactone and Decalactone, a resin composition comprising polycaprolactone and polyalkylene oxide, and a resin composition comprising polycaprolactone, a polyalkylene oxide such as polyethylene oxide, poly (cellulose) such as poly (hydroxypropylmethylcellulose), poly (hydroxyethylmethylcellulose), and poly (hydroxypropylcellulose). Die Membran-bildende Zusammensetzung kann gegebenenfalls Membran-bildende Inhaltsstoffe, wie zum Beispiel Polyethylenglycol, Talkum, Polyvinylalkohol, Lactose oder Polyvinylpyrrolidon umfassen. The membrane forming composition can optionally include membrane-forming ingredients such as polyethylene glycol, talcum, polyvinylalcohol, lactose, or polyvinyl pyrrolidone. Die Zusammensetzungen zur Bildung einer Injektion-Formungs-Polymerzusammensetzung kann 100% thermoplastisches Polymer umfassen. The compositions for forming an injection-molding polymer composition can comprise 100% thermoplastic polymer. In einer anderen Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung 10% bis 99% eines thermoplastischen Polymers und 1% bis 90% eines verschiedenen Polymers mit dem Gesamten gleich zu 100%. In another embodiment, the composition comprises 10% to 99% of a thermoplastic polymer and 1% to 90% of a different polymer with the total direct to 100%. Die Erfindung stellt auch eine thermoplastische Polymerzusammensetzung zur Verfügung, umfassend 1% bis 98% eines ersten thermoplastischen Polymers, 1% bis 90% eines verschiedenen zweiten Polymers und 1 % bis 90% eines verschiedenen dritten Polymers, wobei alle Polymere gleich zu 100% sind. The invention also provides a thermoplastic polymer composition comprising 1% to 98% of a first thermoplastic polymer, 1% to 90% of a different second polymer and 1% to 90% of a different third polymer with all polymers equal to 100%.
  • [0152]
    Repräsentative Zusammensetzungen umfassen 20% bis 90% an thermoplastischem Polycaprolacton und 10% bis 80% an poly(Alkylenoxid); Representative compositions comprise 20% to 90% of thermoplastic polycaprolactone and 10% to 80% of poly (alkylene oxide); eine Zusammensetzung umfasst 20% bis 90% Polycaprolacton und 10% bis 60% an poly(Ethylenoxid) mit den Inhaltsstoffen gleich zu 100%; a composition comprising 20% ​​to 90% polycaprolactone and 10% to 60% of poly (ethylene oxide) with the ingredients equal to 100%; eine Zusammensetzung umfasst 10% bis 97% an Polycaprolacton, 10% bis 97% poly(Alkylenoxid) und 1 % bis 97% an poly(Ethylenglycol) mit allen Inhaltsstoffen gleich zu 100%; a composition comprising 10% to 97% of polycaprolactone, 10% to 97% poly (alkylene oxide) and 1% to 97% of poly (ethylene glycol) with all ingredients equal to 100%; eine Zusammensetzung umfasst 20% bis 90% Polycaprolacton und 10% bis 80% an poly(Hydroxypropylcellulose) mit allen Inhaltsstoffen gleich zu 100%; a composition comprising 20% ​​to 90% polycaprolactone and 10% to 80% of poly (hydroxypropylcellulose) with all ingredients equal to 100%; und eine Zusammensetzung umfasst 1 % bis 90% Polycaprolacton, 1 % bis 90% poly(Ethylenoxid), 1 % bis 90% poly(Hydroxypropylcellulose) und 1 % bis 90% poly(Ethylenglycol) mit allen Inhaltsstoffen gleich zu 100%. and a composition comprising 1% to 90% polycaprolactone, 1% to 90% poly (ethylene oxide), 1% to 90% poly (hydroxypropylcellulose) and 1% to 90% poly (ethylene glycol) with all ingredients equal to 100%. Der angegebene Prozentsatz ist Gewichtsprozent, Gew.-%. The percentage is weight percent, wt .-%.
  • [0153]
    In anderen Ausführungsformen der Erfindung kann eine Zusammensetzung zum Injektions-Formen, um eine Membran zur Verfügung zu stellen, durch Mischen einer Zusammensetzung, umfassend ein Polycaprolacton 63 Gew.-%, Polyethylenoxid 27 Gew.-% und Polyethylenglycol 10 Gew. % in einer konventionellen Mischmaschine, wie zum Beispiel einem Moriyama TM Mixer bei 65°C bis 95°C, hergestellt werden, wobei die Inhaltsstoffe in den Mixer in der folgenden Sequenz hinzugefügt werden, Polycaprolacton, Polyethylenoxid und Polyethylenglycol. In other embodiments of the invention%, a composition for injection-molding to provide a membrane is available, by mixing a composition comprising a polycaprolactone 63 wt .-%, polyethylene oxide 27 wt wt .-% polyethylene glycol and 10th in a conventional mixing machine, such as a Moriyama blender at 65 ° C to 95 ° C are prepared, the ingredients being added to the mixer in the following sequence, polycaprolactone, polyethylene oxide and polyethylene glycol. In einem Beispiel werden alle Inhaltsstoffen für 135 Minuten bei einer Rotorgeschwindigkeit von 10 bis 20 U/min gemischt. In one example, all the ingredients are mixed for 135 minutes at a rotor speed of 10 to 20 U / min. Als nächstes wird das Gemisch in einen Baker Perkins Kneader TM Extruder bei 80°C bis 90°C, mit einer Pumpengeschwindigkeit von 10 U/min und einer Schraubengeschwindigkeit von 22 U/min zugeführt und dann auf 10°C bis 12°C abgekühlt, um eine gleichmäßige Temperatur zu erreichen. Next, the mixture in a Baker Perkins Kneader TM extruder at 80 ° C to 90 ° C, fed at a pump speed of 10 rev / min and a screw speed of 22 rev / min and then cooled to 10 ° C to 12 ° C, to achieve a uniform temperature. Dann wird die abgekühlte extrudierte Zusammensetzung in einen Albe Pelletizer zugeführt und bei 250°C und bei einer Länge von 5 mm in Pellets überführt. Then, the cooled extruded composition is fed in an Albe Pelletizer, and transferred at 250 ° C and at a length of 5 mm into pellets. Die Pellets werden als nächstes in eine Injektions-Formmaschine, einen Arburg Allrounder TM , bei 200°F bis 350°F (93°C bis 177°C) zugeführt, zu einer geschmolzenen Polymerzusammensetzung erhitzt und die flüssige Polymerzusammensetzung bei hohem Druck und Geschwindigkeit in eine Formhöhlung gezwungen, bis die Form gefüllt ist, und die Zusammensetzung, umfassend die Polymere, wird in eine vorgewählte Form verfestigt. The pellets next in an injection molding machine, an Arburg Allrounder TM, at 200 ° F to 350 ° F is supplied (93 ° C to 177 ° C), heated to a molten polymeric composition, and the liquid polymer composition at high pressure and speed in a mold cavity forced until the mold is filled and the composition comprising the polymers are solidified into a preselected shape. Die Parameter für das Injektionsformen umfassen eine Bandtemperatur durch Zone 1 bis Zone 5 der Trommel von 195°F (91°C) bis 375°F, (191°C), einen Injektions-Formungsdruck von 1818 bar, eine Geschwindigkeit von 55 cm 3 /s und eine Form-Temperatur von 75°C. The parameters for the injection molding comprise a band temperature through zone 1 to zone 5 of the barrel of 195 ° F (91 ° C) to 375 ° F, (191 ° C), an injection-molding pressure of 1818 bar, a speed of 55 cm 3 / s, and a mold temperature of 75 ° C. Die Injektions-Formungs-Zusammensetzungen und Injektions-Formungsverfahren sind in US Pat. Nr. 5,614,578 beschrieben. The injection-molding compositions and injection-molding processes are described in US Pat. No. 5,614,578.
  • [0154]
    Alternativ kann die Kapsel bequem in zwei Teilen hergestellt sein, wobei ein Teil (die "Kappe") über den anderen Teil (den "Körper") übergezogen ist und diese verkapselt, solange wie die Kapsel unter den durch die expandierbare Lage ausgeübten Kräften deformierbar und versiegelt ist, um ein Herauslecken der flüssigen aktiven Mittelformulierung aus zwischen den ineinander geschobenen Teilen des Körpers und der Kappe zu verhindern. Alternatively, the capsule may be conveniently prepared in two parts, one part (the "cap") over the other part (the "body") is drawn over and encapsulates them as long as the capsule deformable under the pressure exerted by the expandable layer forces and is sealed to prevent leaking of the liquid active agent formulation from between the nested parts of the body and the cap. Die zwei Teile schließen das interne Lumen, das die flüssige aktive Mittelformulierung enthält, die weitere brauchbare Zusatzstoffe enthalten kann, vollständig ein und umkapseln dies. The two parts include the internal lumen that contains the liquid active agent formulation, which may contain further useful additives, completely and encapsulate it. Die zwei Teile können zusammengepasst werden, nachdem der Körper mit einer vorgewählten Formulierung gefüllt ist. The two parts can be fitted together after the body is filled with a preselected formulation. Die Anordnung kann durch Überstülpen oder ineinander schieben des Kappenteils über das Körperteil und Versiegeln der Kappe und des Körpers vorgenommen werden, wodurch die Formulierung an aktivem Mittel vollständig umgeben und eingekapselt wird. The arrangement can be made by slipping or telescoping the cap part over the body part and sealing the cap and body, making the formulation of active agent is completely surrounded and encapsulated.
  • [0155]
    Weichkapseln weisen typischerweise eine Wanddicke auf, die größer ist, als die Wanddicke von harten Kapseln. Soft capsules typically have a wall thickness which is greater than the wall thickness of hard capsules. Zum Beispiel können weiche Kapseln zum Beispiel eine Wanddicke im Bereich von 10-40 mils aufweisen, wobei ungefähr 20 mils typisch sind, wohingegen harte Kapseln zum Beispiel eine Wanddicke im Bereich von 2-6 mils aufweisen können, wobei ungefähr 4 mils typisch sind. For example, soft capsules can, for example, a wall thickness in the range of 10-40 mils, said about 20 mils are typical, whereas hard capsules can comprise, for example a wall thickness in the range of 2-6 mils, with about 4 mils are typical.
  • [0156]
    In einer Ausführungsform des Dosierungssystems kann eine weiche Kapsel aus einem Einzel-Einheit-Aufbau bestehen und kann von einer unsymmetrischen hydroaktivierten Lage als der expandierbaren Lage umgeben sein. In one embodiment of the metering system may consist of a single-unit body and a soft capsule may be surrounded by an unsymmetrical hydro-activated layer as the expandable layer. Die expandierbare Lage wird im Allgemeinen unsymmetrisch sein und einen dickeren Teil entfernt von der Ausgangsöffnung aufweisen. The expandable layer will generally be unsymmetrical and have a thicker portion remote from the exit orifice. Während die hydroaktivierte Lage externe Flüssigkeit aufsaugt und/oder absorbiert, dehnt sie sich aus und wirkt einen Schub-Druck gegen die Wand der Kapsel und gegebenenfalls die Barrierelage aus und zwingt aktives Mittel Formulierung durch die Ausgangsöffnung. As the hydro-activated layer imbibes external fluid and / or absorbed, it expands and acts a push pressure against the wall of the capsule and, optionally, the barrier layer and forces active agent formulation through the exit orifice. Die Anwesenheit einer unsymmetrischen Lage dient dazu, um sicherzustellen, dass die maximale Dosis an Mittel aus der Dosisform zugeführt wird, während der dickere Teil der Lage, entfernt vom Passageweg, quillt und sich in Richtung der Öffnung bewegt. The presence of an unsymmetrical layer serves to ensure that the maximum dose of agent is supplied from the dosage form, while the thicker part of the layer, away from passageway swells and moves towards the opening. To ensure
  • [0157]
    In noch einer anderen Anordnung kann die expandierbare Lage in getrennten Teilen gebildet sein, die eine gegebenenfalls Barrierelage-beschichtete Kapsel nicht vollständig umfassen. In yet another arrangement, the expandable layer may be formed in separate parts which are not completely include an optionally barrier layer-coated capsule. Die expandierbare Lage kann ein einzelnes Element sein, das so geformt ist, um sich an die Form der Kapsel im Kontaktbereich anzupassen. The expandable layer may be a single element that is shaped so as to conform to the shape of the capsule in the contact area. Die expandierbare Lage kann bequem durch Tablettieren hergestellt werden, um die konkave Oberfläche zu bilden, die zu der externen Oberfläche der Barriere-beschichteten Kapsel komplementär ist. The expandable layer can be conveniently prepared by tableting to form the concave surface that is complementary to the external surface of the barrier-coated capsule.
  • [0158]
    Geeignete Werkzeuge, wie zum Beispiel ein konvexer Stempel in einer konventionellen Tablettenpresse können die erforderliche komplementäre Form für die expandierbare Lage zur Verfügung stellen. Suitable tools, such as a convex punch in a conventional tableting press can provide the necessary complementary shape for the expandable layer is available. In diesem Fall wird die expandierbare Lage eher granuliert und komprimiert, als eine Beschichtung gebildet. In this case, the expandable layer is granulated and compressed rather than forming a coating. Die Verfahren der Bildung einer expandierbaren Lage durch Tablettierung sind gut bekannt, und wurden zum Beispiel in US Pat. Nrn. 4,915,949; The methods of formation of an expandable layer by tableting are well known, and have been, for example, in US Pat Nos 4,915,949..; 5,126,142; 5,126,142; 5,660,861; 5,660,861; 5,633,011; 5,633,011; 5,190,765; 5,190,765; 5,252,338; 5,252,338; 5,620,705; 5,620,705; 4,931,285; 4,931,285; 5,006,346; 5,006,346; 5,024,842 und 5,160,743 beschrieben. 5,024,842 and 5,160,743 described.
  • [0159]
    In einigen Ausführungsformen kann eine Barrierelage zuerst auf die Kapsel beschichtet werden, und dann wird die tablettierte, expandierbare Lage mit einem biologisch kompatiblen Klebstoff auf die Barriere-beschichtete Kapsel angebracht. In some embodiments, a barrier layer can be first coated onto the capsule and then the tableted, expandable layer is attached by a biocompatible adhesive to the barrier-coated capsule. Geeignete Klebstoffe schließen zum Beispiel Stärkepaste, wässrige Gelatinelösung, wässrige Gelatine/Glycerinlösung, Acrylat-Vinylacetat-basierte Klebstoffe, wie zum Beispiel Duro-Tak Klebstoffe (National Starch und Chemical Company), wässrige Lösungen von wasserlöslichen hydrophilen Polymeren, wie zum Beispiel Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose und ähnliche ein. Suitable adhesives include, for example, starch paste, aqueous gelatin solution, aqueous gelatin / glycerin solution, acrylate-vinylacetate based adhesives such as Duro-Tak adhesives (National Starch and Chemical Company), aqueous solutions of water soluble hydrophilic polymers such as hydroxypropylmethylcellulose, hydroxymethylcellulose , hydroxyethyl cellulose and the like. Diese intermediäre Dosisform kann dann mit einer semipermeablen Lage beschichtet werden. This intermediate dosage form may then be coated with a semipermeable layer. Die Ausgangsöffnung wird in der Seite oder dem Ende der Kapsel gegenüber dem expandierbare-Lage-Teil gebildet. The exit orifice is formed in the side or end of the capsule opposite the expandable layer section. Während die expandierbare Lage Flüssigkeit aufsaugt, wird sie quellen. As the expandable layer imbibes fluid, it will swell. Da sie durch die semipermeable Lage begrenzt wird, wird sie, während sie sich ausdehnt, die Barriere-beschichtete Kapsel zusammendrücken und die flüssige, aktives Mittel-Formulierung aus dem Inneren der Kapsel in die Verwendungs-Umgebung hinausdrücken. Since it is limited by the semipermeable layer, it is, as it expands, compress the barrier-coated capsule and press out the liquid, active agent formulation from the interior of the capsule into the environment of use.
  • [0160]
    Die harten Kapseln sind typischerweise aus zwei Teilen zusammengesetzt, einer Kappe und einem Körper, die zusammengepasst werden, nachdem der größere Körper mit einer vorgewählten geeigneten Formulierung gefüllt wird. The hard capsules are typically composed of two parts, a cap and a body, which are fitted together after the larger body is filled with a preselected appropriate formulation. Dies kann durch Überstülpen oder ineinander schieben des Kappenteils über den Körperteil geschehen, wodurch die brauchbare Mittel-Formulierung vollständig umgeben und eingekapselt wird. This can by slipping or telescoping the cap part over the body part to happen, so that the useful agent formulation is completely surrounded and encapsulated. Harte Kapseln können zum Beispiel durch Tauchen von Formen aus rostfreiem Stahl in ein Bad, enthaltend eine Lösung eines Kapsel-Lamina-bildenden Materials, um die Form mit dem Material zu beschichten, hergestellt werden. Hard capsules can, for example, by dipping stainless steel molds into a bath containing a solution to be of a capsule lamina-forming material to coat the mold with the material. Dann werden die Formen herausgenommen, abgekühlt und in einem Luftstrom getrocknet. Then the molds are removed, cooled and dried in an air stream. Die Kapsel wird aus der Form abgestreift und zugeschnitten, um ein Laminateil mit einem internen Lumen zu ergeben. The capsule is stripped from the mold and trimmed to yield a Laminateil with an internal lumen. Die dazu passende Kappe, die durch ineinanderschieben den Formulierung-aufnehmenden Körper verkapselt, wird auf ähnliche Weise hergestellt. The matching cap by telescoping the encapsulated formulation-receiving body is made in a similar manner. Dann kann die verschlossene und gefüllte Kapsel mit einer semipermeablen Lamina eingekapselt werden. Then, the closed and filled capsule can be encapsulated with a semipermeable lamina. Die semipermeable Lamina kann auf die Kapselteile aufgetragen werden, bevor oder nachdem die Teile in die finale Kapsel zusammengefügt sind. The semipermeable lamina can be applied to the capsule parts before or after the parts are joined into the final capsule. In anderen Ausführungsformen können harte Kapseln hergestellt werden, wobei jeder Teil passende Verschlussringe nahe seinem offenen Ende aufweist, die ein Zusammenfügen und Verschließen der überlappenden Kappe und Körper nach dem Füllen mit der Formulierung erlauben. In other embodiments, hard capsules can be manufactured, each part having appropriate shutter rings near its open end that the overlapping cap and body permit joining and sealing, after filling with formulation. In dieser Ausführungsform wird ein Paar von passenden Verschlussringen in das Kappenteil und das Körperteil geformt, und diese Ringe stellen das Verschlussmittel zur Verfügung, um die Kapsel sicher zusammenzuhalten. In this embodiment, a pair of matching locking rings in the cap portion and the body portion is formed, and these rings provide the locking means provided to hold the capsule safely. Die Kapsel kann manuell mit der Formulierung gefüllt werden, oder sie kann mit der Formulierung maschinell gefüllt werden. The capsule can be manually filled with the formulation, or they can be filled by machine with the formulation. In dem finalen Herstellungsschritt wird die harte Kapsel mit einer semipermeable Lamina verkapselt, die für die Passage an Flüssigkeit permeabel und im Wesentlichen impermeabel für die Passage an brauchbarem Mittel ist. In the final production step, the hard capsule with a semipermeable lamina is encapsulated, that is substantially permeable to the passage of fluid and impermeable to the passage of useful agent. Verfahren zur Bildung von harte Kappen-Dosisformen sind in US Patent Nr. 6,174,547, US Patent Nrn. 6,596,314, 6,419,952 und 6,174,547 beschrieben. A method of forming hard cap dosage forms are described in US Pat. No. 6,174,547, US Patent Nos. 6,596,314, 6,419,952 and 6,174,547 described.
  • [0161]
    Die harten und weichen Kapseln können zum Beispiel Gelatine; The hard and soft capsules, for example, gelatin; Gelatine mit einer Viskosität von 15 bis 30 Millipoise und einer Bloom-Stärke bis zu 150 Gramm; Gelatin having a viscosity of 15 to 30 millipoises and a bloom strength up to 150 grams; Gelatine, die einen Bloom-Wert von 160 bis 250 aufweist; Gelatin having a bloom value of 160 to 250; eine Zusammensetzung umfassend Gelatine, Glycerin, Wasser und Titandioxid; a composition comprising gelatin, glycerine, water and titanium dioxide; eine Zusammensetzung umfassend Gelatine, Erythrosin, Eisenoxid und Titandioxid; a composition comprising gelatin, erythrosin, iron oxide and titanium dioxide; eine Zusammensetzung umfassend Gelatine, Glycerin, Sorbitol, Kaliumsorbat und Titandioxid; a composition comprising gelatin, glycerine, sorbitol, potassium sorbate and titanium dioxide; eine Zusammensetzung umfassend Gelatine, Akazienglycerin und Wasser; a composition comprising gelatin, acacia glycerine, and water; und ähnliche umfassen. and the like include. Materialien, die zur Bildung von Kapselmembranen brauchbar sind, sind in US Pat. Nrn. 4,627,850 und 4,663,148 bekannt. Materials useful for forming capsule membranes, are known in US Pat. Nos. 4,627,850 and 4,663,148. Alternativ können die Kapseln aus anderen Materialien als Gelatine hergestellt werden (siehe zum Beispiel Produkte, hergestellt durch BioProgres plc). Alternatively, the capsules made of other materials can be prepared as a gelatin (see for example, products made by BioProgres plc).
  • [0162]
    Die Kapseln können typischerweise zum Beispiel in Größen von ungefähr 3 bis ungefähr 22 Minims (wobei 1 Minim gleich zu 0,0616 ml ist) und in ovalen, verlängerten oder anderen Formen zur Verfügung gestellt werden. The capsules typically can, for example, in sizes from about 3 to about 22 minims (1 minim being equal to 0.0616 ml) and placed in the oval, elongated or other shapes. Sie können in Standardform und verschiedenen Standardgrößen, herkömmlich als (000), (00), (0), (1), (2), (3), (4) und (5) bezeichnet, zur Verfügung gestellt werden. They can be provided in standard shape and various standard sizes, conventionally referred to as (000) (00) (0) (1), (2), (3), (4) and (5) refers. Die größte Zahl entspricht der kleinsten Größe. The largest number corresponds to the smallest size. Nicht-Standardformen können auch verwendet werden. Non-standard shapes can also be used. In beiden Fällen einer weichen Kapsel oder harten Kapsel können nicht-konventionelle Formen und Größen zur Verfügung gestellt werden, wenn für eine bestimmte Anwendung erforderlich. In both cases, a soft capsule or hard capsule non-conventional shapes and sizes can be provided if required for a particular application.
  • [0163]
    Die osmotischen Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung können eine semipermeable Membran umfassen, die für die Passage von äußerer biologischer Flüssigkeit permeabel, und im Wesentlichen impermeabel für die Passage von Opioid- Formulierung ist. The osmotic devices of the present invention may comprise a semipermeable membrane that is permeable to the passage of exterior biological fluid and substantially impermeable to the passage of opioid formulation. Die selektiv permeablen Zusammensetzungen, die für die Bildung der Membran verwendet werden, sind im Wesentlichen nicht-erodierbar und sind in biologischen Flüssigkeiten während der Lebensdauer des osmotischen Systems unlöslich. The selectively permeable compositions used for forming the membrane are essentially non-erodible and are insoluble in biological fluids during the life of the osmotic system. Die semipermeable Membran umfasst eine Zusammensetzung, die den Wirt, die Opioid Formulierung, ein Osmopolymer, Osmagent und ähnliche nicht nachteilig beeinflusst. The semipermeable membrane comprises a composition that does not adversely affect the host, the opioid formulation, an osmopolymer, osmagent and the like. Materialien, die in der Bildung einer semipermeablen Membran brauchbar sind, sind anderswo hierin beschrieben. Materials which are useful in the formation of a semi-permeable membrane are described elsewhere herein.
  • [0164]
    Die semipermeable Membran kann auch ein Fluss-regulierendes Mittel umfassen. The semipermeable membrane may also comprise a flux-regulating agent. Materialien, die als Fluss-regulierende Mittel brauchbar sind, sind anderswo hierin beschrieben. Materials, which are useful as flow-regulating agents are described elsewhere herein. Andere Materialien, die verwendet werden können, um die semipermeable Membran zu bilden und der semipermeablen Membran Flexibilitäts- und Verlängerungseigenschaften zu verleihen, sind auch anderswo hierin beschrieben. Other materials that can be used to form the semipermeable membrane and to provide the semipermeable membrane flexibility and elongation properties are also described elsewhere herein.
  • [0165]
    Die semipermeable Membran umgibt und formt ein Kompartiment, das eine oder eine Vielzahl von Lagen enthält, von denen Eine eine expandierbare Lage ist, die in einigen Ausführungsformen osmotische Mittel enthalten kann. The semipermeable membrane surrounds and forms a compartment containing one or a plurality of layers, one of which is an expandable layer which may contain in some embodiments, osmotic agent. Die Zusammensetzung solcher expandierbaren Lagen ist anderswo hierin beschrieben. The composition of such expandable layers is disclosed elsewhere herein.
  • [0166]
    In bestimmten festen und flüssigen Ausführungsformen können die Dosisformen weiter eine Barrierelage umfassen. In certain solid and liquid embodiments, the dosage forms may further comprise a barrier layer. Die Barrierelage ist in bestimmten Ausführungsformen unter dem Druck deformierbar, der durch die expandierbare Lage ausgeübt wird, und wird impermeabel (oder weniger permeabel) gegenüber Flüssigkeiten und Materialien sein, die in der expandierbaren Lage, der flüssigen aktiven Mittel-Formulierung und in der Verwendungsumgebung während der Zuführung der aktiven Mittel-Formulierung vorliegen können. The barrier layer in certain embodiments with the pressure deformable exerted by the expandable layer and will be impermeable (or less permeable) to fluids and materials that while in the expandable layer, the liquid active agent formulation and in the environment of use may be the delivery of the active agent formulation. Ein bestimmtes Ausmaß an Permeabilität der Barrierelage kann erlaubt sein, wenn die Zuführungsrate der aktiven Mittel-Formulierung nicht nachteilig beeinflusst wird. A certain degree of permeability of the barrier layer may be permitted if the delivery rate of the active agent formulation is not adversely affected. Jedoch ist es bevorzugt, dass die Barrierelage nicht vollständig Flüssigkeiten und Materialien in der Dosisform und der Verwendungsumgebung während der Zeitdauer der Zuführung des aktiven Mittels durch sie hindurch transportiert. However, it is preferred that the barrier layer not completely transport fluids and materials in the dosage form and the environment of use during the period of delivery of the active agent therethrough. Die Barrierelage kann unter Kräften deformierbar sein, die durch die expandierbare Lage ausgeübt werden, um so die Kompression der Kapsel zu erlauben, um die flüssige aktive Mittel-Formulierung aus der Ausgangsöffnung herauszutreiben. The barrier layer can be deformable under forces applied by expandable layer so as to permit compression of capsule to force out the liquid active agent formulation from the exit orifice. In einigen Ausführungsformen wird die Barrierelage in solch einem Ausmaß deformierbar sein, das sie eine Versiegelung zwischen der expandierbaren Lage und der semipermeablen Lage in dem Bereich erzeugt, wo die Ausgangsöffnung gebildet wird. In some embodiments, the barrier layer will be deformable to such an extent that it creates a seal between the expandable layer and the semipermeable layer in the area where the exit orifice is formed. Auf diese Weise wird die Barrierelage sich verformen oder in einem begrenzten Ausmaß fließen, um die anfänglich exponierten Bereiche der expandierbaren Lage und der semipermeablen Lage zu versiegeln, wenn die Ausgangsöffnung gebildet wird, wie zum Beispiel durch Bohren oder ähnliches, oder während der anfänglichen Phasen der Verwendung. In this manner, the barrier layer will deform or flow to a limited extent to seal the initially exposed areas of the expandable layer and the semipermeable layer when the exit orifice is formed such as by drilling or the like, or during the initial stages of Use. Wenn versiegelt, ist der einzige Weg für eine Flüssigkeits-Permeation in die expandierbare Lage durch die semipermeable Lage, und es findet kein Rückfluss an Flüssigkeit durch die Ausgangsöffnung in die expandierbare Lage statt. When sealed, the only way for liquid permeation into the expandable layer through the semipermeable layer, and there is no backflow of liquid through the exit port in the expandable position instead.
  • [0167]
    Geeignete Materialien zur Bildung der Barrierelage können zum Beispiel einschließen, Polyethylen, Polystyrol, Ethylen-Vinylacetat Copolymere, Polycaprolacton und Hytrel TM Polyesterelastomere (Du Pont), Cellulosacetat, Celluloseacetatpseudolatex (wie zum Beispiel beschrieben in US Pat. Nr. 5,024,842), Celluloseacetatpropionat, Celluloseacetatbutyrat, Ethylcellulose, Ethylcellulosepseudolatex (wie zum Beispiel Surelease TM , wie durch 10 Colorcon, West Point, Pa. lieferbar, oder Aquacoat TM , wie durch FMC Corporation, Philadelphia, Pa. lieferbar), Nitrocellulose, Polymilchsäure, Polyglycolsäure, Polylactidglycolid Copolymere, Collagen, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, Polyethylenvinylacetat, Polyethylenteraphthalat, Polybutadienstyrol, Polyisobutylen, Polyisobutylenisoprencopolymer, Polyvinylchlorid, Polyvinylidenchlorid-Vinylchloridcopolymer, Copolymere von Acrylsäure und Methacrylsäureestern, Copolymere von Methylmethacrylat und Ethylacrylat, Latex aus Acrylatestern (wie zum Suitable materials for forming the barrier layer may include, for example, polyethylene, polystyrene, ethylene-vinyl acetate copolymers, polycaprolactone and Hytrel polyester elastomers (Du Pont), cellulose acetate, Celluloseacetatpseudolatex (for example as described in US Pat. No. 5,024,842), cellulose acetate propionate, cellulose acetate butyrate , ethyl cellulose, Ethylcellulosepseudolatex (such as Surelease TM as shown by 10 Colorcon, West Point, Pa. available or Aquacoat as by FMC Corporation, Philadelphia, Pa. available), nitrocellulose, polylactic acid, polyglycolic acid, Polylactidglycolid copolymers, collagen polyvinyl alcohol, polyvinyl acetate, polyethylene vinylacetate, polyethylene teraphthalate, polybutadiene styrene, polyisobutylene, Polyisobutylenisoprencopolymer, polyvinyl chloride, polyvinylidene chloride-vinyl chloride copolymer, copolymers of acrylic and methacrylic acid esters, copolymers of methylmethacrylate and ethylacrylate, latex of acrylate esters (such Beispiel Eudragit TM , lieferbar von RohmPharma, Darmstadt, Germany), Polypropylen, Copolymer von Propylenoxid und Ethylenoxid, Propylenoxid Ethylenoxid Blockcopolymer, Ethylenvinylalkoholcopolymer, Polysulfon, Ethylenvinylalkoholcopolymer, Polyxylylene, Polyalkoxysilane, Polydimethylsiloxan, Polyethylenglycol-Silikonelastomere, elektromagnetische Bestrahlung kreuzvernetzte Acrylica, Silikone oder Polyester, thermisch kreuzvernetzte Acrylica, Silikone oder Polyester, Butadien-Styrol Gummis und Gemische der obigen. Example Eudragit TM, available from RohmPharma, Darmstadt, Germany), polypropylene, copolymer of propylene oxide and ethylene oxide, propylene oxide ethylene oxide block copolymer, ethylene vinyl alcohol copolymer, polysulfone, ethylene vinylalcohol copolymer, polyxylylenes, polyalkoxysilanes, polydimethyl siloxane, polyethylene glycol-silicone elastomers, electromagnetic irradiation crosslinked Acrylica, silicones, or polyesters, thermally crosslinked Acrylica, silicones, or polyesters, butadiene-styrene rubbers, and mixtures of the above.
  • [0168]
    Bevorzugte Materialien können Celluloseacetat, Copolymere von Acrylsäure und Methacrylsäureestern, Copolymere von Methylmethacrylat und Ethylacrylat und Latex von Acrylatestern einschließen. Preferred materials may cellulose acetate, copolymers of acrylic acid and methacrylic acid esters include copolymers of methylmethacrylate and ethylacrylate, and latex of acrylate esters. Bevorzugte Copolymere können poly(Butylmethacrylat), (2-Dimethylaminoethyl)methacrylat, Methylmethacrylat) 1:2:1, 150.000, verkauft unter dem Markennamen EUDRAGIT E; Preferred copolymers can include poly (butyl methacrylate), (2-dimethylaminoethyl) methacrylate, methyl methacrylate) 1: 2: 1, 150,000, sold under the trademark EUDRAGIT E; poly(Ethylacrylat, Methylmethacrylat) 2:1, 800.000, verkauft unter dem Markennamen EUDRAGIT NE 30 D; poly (ethyl acrylate, methyl methacrylate) 2: 1, 800,000, sold under the trademark EUDRAGIT NE 30 D; poly(Methacrylsäure, Methylmethacrylat) 1:1, 135.000, verkauft unter dem Markennamen EUDRAGIT L; poly (methacrylic acid, methyl methacrylate) 1: 1, 135,000, sold under the trademark EUDRAGIT L; poly(Methacrylsäure, Ethylacrylat) 1:1, 250.000, verkauft unter dem Markennamen EUDRAGIT L; poly (methacrylic acid, ethyl acrylate) 1: 1, 250,000, sold under the trademark EUDRAGIT L; poly(Methacrylsäure, Methylmethacrylat) 1:2, 135.000, verkauft unter dem Markennamen EUDRAGIT S; poly (methacrylic acid, methyl methacrylate) 1: 2, 135,000, sold under the trademark EUDRAGIT S; poly(Ethylacrylat, Methylmethacrylat, Trimethylammonioethylmethacrylatchlorid) 1:2:0.2, 150.000, verkauft unter dem Markennamen EUDRAGIT RL; poly (ethyl acrylate, methyl methacrylate, trimethylammonioethyl methacrylate chloride) 1: 2: 0.2, 150,000, sold under the trademark EUDRAGIT RL; poly(Ethylacrylat, Methylmethacrylat, Trimethylammonioethylmethacrylatchlorid) 1:2:0.1, 150.000, verkauft unter EUDRAGIT RS einschließen. poly (ethyl acrylate, methyl methacrylate, trimethylammonioethyl methacrylate chloride) 1: 2: 0.1, 150,000, sold under include EUDRAGIT RS. In jedem Fall gibt das Verhältnis x:y:z die molaren Anteile der Monomer-Einheiten an, und die letzte Zahl ist die Zahl des durchschnittlichen Molekulargewichts des Polymers. In each case, the ratio is x: y: z is the molar proportions of the monomer units, and the last number is the number average molecular weight of the polymer. Insbesondere bevorzugt sind Celluloseacetat-enthaltende Weichmacher, wie zum Beispiel Acetyltributylcitrat und Ethylacrylatmethylmethylacrylat-Copolymere, wie zum Beispiel Eudragit NE. Particularly preferred cellulose acetate containing plasticizers such as acetyl tributyl citrate and Ethylacrylatmethylmethylacrylat copolymers such as Eudragit NE.
  • [0169]
    Die voranstehenden Materialien zur Verwendung als die Barrierelage können mit Weichmachern formuliert werden, um die Barrierelage geeignet deformierbar zu machen, so dass die durch die expandierbare Lage ausgeübte Kraft das durch die Barrierelage gebildete Kompartiment zusammendrücken wird, um so die flüssige aktive Mittel-Formulierung freizusetzen. The foregoing materials for use as the barrier layer may be formulated with plasticizers to make the barrier layer suitably deformable such that the force exerted by the expandable layer will collapse the compartment formed by the barrier layer, so as to release the liquid active agent formulation. Beispiele von typischen Weichmachern sind wie folgt: polyhydrische Alkohole, Triacetin, Polyethylenglycol, Glycerin, Propylenglycol, Acetatester, Glycerintriacetat, Triethylcitrat, Acetyltriethylcitrat, Glyceride, acetylierte Monoglyceride, Öle, Mineralöl, Castoröl und ähnliche. Examples of typical plasticizers are as follows: polyhydric alcohols, triacetin, polyethylene glycol, glycerol, propylene glycol, acetate esters, glycerol triacetate, triethyl citrate, acetyl, glycerides, acetylated monoglycerides, oils, mineral oil, castor oil and the like. Die Weichmacher können in das Material in Mengen von 10-50 Gewichtsprozent basierend auf dem Gewicht des Materials gemischt werden. The plasticizers may be blended into the material in amounts of 10-50 weight percent based on the weight of the material.
  • [0170]
    Die verschiedenen Lagen, die die Barrierelage, expandierbare Lage und semipermeable Lage bilden, können durch konventionelle Beschichtungsverfahren aufgetragen werden, wie zum Beispiel beschrieben in US Pat. Nr. 5,324,280. The various layers forming the barrier layer, expandable layer and semipermeable layer can be applied by conventional coating methods, for example as described in US Pat. No. 5,324,280. Während die Barrierelage, expandierbare Lage und semipermeable Membran zur Bequemlichkeit als einzelne Lagen verdeutlicht und beschrieben wurden, kann jedes dieser Lagen ein Komposit von mehreren Lagen sein. While the barrier layer, expandable layer and semipermeable membrane for convenience as single layers illustrated and described, each of these layers may be a composite of several layers. Zum Beispiel kann es für bestimmte Anwendungen wünschenswert sein, die Kapsel mit einer ersten Lage an Material zu beschichten, was die Beschichtung einer zweiten Lage erleichtert, die die Permeabilitäts-Eigenschaften der Barrierelage aufweist. For example, it may be desirable for certain applications to coat the capsule with a first layer of material, which facilitates coating of a second layer having the permeability characteristics of the barrier layer. In diesem Fall umfassen die ersten und zweiten Lagen die Barrierelage. In this case, the first and second layers comprise the barrier layer. Ähnliche Berücksichtigungen wären für die semipermeable Lage und die expandierbare Lage anwendbar. Similar considerations would apply to the semipermeable layer and the expandable layer.
  • [0171]
    Die Ausgangsöffnung kann durch mechanisches Bohren, Laserbohren, Erodieren eines erodierbaren Elements, Extrahieren, Auflösen, Sprengen oder Herauswaschen eines Passageweg-Bildners aus der Kompositwand gebildet werden. The exit orifice can be formed from the Kompositwand by mechanical drilling, laser drilling, eroding an erodible element, extracting, dissolving, blasting or washing out of a passageway-former. Die Ausgangsöffnung kann eine Pore sein, die durch Herauswaschen von Sorbitol, Lactose oder ähnlichem aus einer Membran oder Lage gebildet wird, wie beschrieben in US Pat. Nr. 4,200,098. The exit orifice can be a pore formed by wash-out of sorbitol, lactose or the like from a membrane or layer as described in US Pat. No. 4,200,098. Dieses Patent beschreibt Poren von kontrollierter Größen-Porosität, gebildet durch Auflösen, Extrahieren oder Herauswaschen eines Materials aus einer Wand, wie zum Beispiel Sorbitol aus Celluloseacetat. This patent discloses pores of controlled-size porosity formed by dissolving, extracting or washing out of a material from a wall, such as sorbitol from cellulose acetate. Eine bevorzugte Form an Laserbohren ist die Verwendung eines gepulsten Lasers, der zunehmend Material von der Komposit-Membran bis zur gewünschte Tiefe entfernt, um die Ausgangsöffnung zu bilden. A preferred form of laser drilling is the use of a pulsed laser, which removes increasingly material from the composite membrane to the desired depth to form the exit orifice.
  • [0172]
    5A 5A - 5C 5C verdeutlichen eine andere exemplarische Dosisform, die im Stand der Technik bekannt ist und in US Patenten Nrn. 5,534,263; illustrate another exemplary dosage form, known in the art and in US Patent Nos 5,534,263. 5,667,804 und 6,020,000 beschrieben wird. is described 5,667,804 and 6,020,000. Kurz, ist eine Querschnittsansicht einer Dosisform In short, is a cross-sectional view of a dosage form 80 80 vor der Einnahme in den gastrointestinalen Trakt in before taking in the gastrointestinal tract in 5A 5A gezeigt. shown. Die Dosisform besteht aus einer zylindrisch geformten Matrix The dosage form consists of a cylindrically shaped matrix 82 82 , umfassend eine erfindungsgemäße Substanz. Comprising a substance according to the invention. Die Enden the ends 84 84 , . 86 86 der Matrix the matrix 82 82 sind bevorzugt abgerundet und von konvexer Form, um eine einfache Einnahme sicherzustellen. preferred are rounded and convex in shape in order to ensure an easy ingestion. Banden bands 88 88 , . 90 90 und and 92 92 umgeben die zylindrische Matrix konzentrisch und sind aus einem Material gebildet, das in einer wässrigen Umgebung relativ unlöslich ist. surround the cylindrical matrix and are concentrically formed from a material that is relatively insoluble in an aqueous environment. Geeignete Materialien sind in den oben und anderswo hierein genannten Patenten angegeben. Suitable materials are disclosed in the above referred to herein and elsewhere patents.
  • [0173]
    Nach der Einnahme der Dosisform After taking the dosage form 80 80 fangen Regionen der Matrix captured regions of the matrix 82 82 zwischen den Banden between bands 88 88 , . 90 90 , . 92 92 an, zu erodieren, wie in to to erode, as in 5B 5B verdeutlicht. clarified. Die Erosion der Matrix startet die Freisetzung der erfindungsgemäßen Substanz in die Flüssigkeitsumgebung des GI Trakts. The erosion of the matrix starts the release of the substance according to the invention in the liquid environment of the GI tract. Während die Dosisform fortschreitet, den GI Trakt zu durchqueren, fährt die Matrix fort, zu erodieren, wie in While the dose form progresses to pass through the GI tract, the matrix continues to erode, as in 5C 5C verdeutlicht. clarified. Hier ist die Erosion der Matrix zu so einem Ausmaß fortgeschritten, dass die Dosisform in drei Teile Here, the erosion of the matrix has progressed to such an extent that the dosage form into three parts 94 94 , . 96 96 , . 98 98 zerbricht. breaks. Die Erosion wird anhalten, bis die Matrixteile jedes der Teile vollständig erodiert sind. Erosion will continue until the matrix portions of each of the parts are completely eroded. Danach werden die Banden After that, the bands are 94 94 , . 96 96 , . 98 98 aus dem GI Trakt ausgestoßen werden. be expelled from the GI tract.
  • [0174]
    Andere Ansätze, um die verlängerte Freisetzung von Wirkstoffen aus oralen Dosisformen zu erreichen, sind im Stand der Technik bekannt. Other approaches to achieve the sustained release of drugs from oral dosage forms known in the art. Zum Beispiel sind Diffusionssysteme, wie zum Beispiel Reservoirvorrichtungen und Matrixvorrichtungen, Auflösungssysteme, wie zum Beispiel verkapselte Auflösungssysteme (einschließlich, zum Beispiel, "Kleine Zeitpillen") und Matrix-Auflösungssysteme, Kombinations-Diffusions-/Auflösungssysteme und Eisen-Austauschharz System bekannt und sind in Remington's Pharmaceutical Sciences, 1990 Hrsg., pp. For example, diffusion systems such as reservoir devices and matrix devices, dissolution systems such as encapsulated dissolution systems (including, for example, "Small time pills") and matrix dissolution systems, combination diffusion / dissolution systems and iron-exchange resin systems are known and in Remington's Pharmaceutical Sciences, 1990 ed., pp. 1682-1685 beschrieben. 1682-1685 described. Dosisformen, die in Übereinstimmung mit diesen anderen Ansätzen funktionieren, sind durch den Umfang der Beschreibung hier in dem Ausmaß eingeschlossen, wie die Wirkstoff-Freisetzungseigenschaften und/oder die Blutplasma-Konzentrationseigenschaften wie hier und in den Ansprüchen angegeben diese Dosisformen entweder wörtlich oder äquivalent beschreiben. Dosage forms that operate in accord with these other approaches are encompassed by the scope of the description herein, to the extent as the drug release characteristics and / or the blood plasma concentration characteristics describe either literally or equivalently, these dosage forms as described herein and recited in the claims.
  • [0175]
    In anderen Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens können die angegebenen Dosisformen mit verlängerter Freisetzung vor den Effekten von Ethanol im gastrointestinalen Trakt durch die Verwendung einer enterischen Beschichtung geschützt werden. In other embodiments of the method according to the invention, the dosage forms specified extended release can be protected by the use of an enteric coating from the effects of ethanol in the gastrointestinal tract. Alkohol, insbesondere Ethanol, neigt dazu, im oberen gastrointestinalen Trakt, insbesondere dem Magen, absorbiert zu werden. Alcohol, in particular ethanol, tends in the upper gastrointestinal tract, especially the stomach to be absorbed. Demzufolge kann die Verwendung einer enterischen Beschichtung die Effekte von co-verabreichtem Alkohol auf eine erfindungsgemäße Dosisform mit verlängerter Freisetzung durch Verzögern der anfänglichen Freisetzung an Wirkstoff im oberen GI Trakt mäßigen. Accordingly, the use of an enteric coating can moderate the effects of co-administered alcohol dosage form of an inventive extended release by delaying the initial release of drug in the upper GI tract.
  • [0176]
    In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die enterische Beschichtung ein enterisches Polymer. In a preferred embodiment the enteric coating comprises an enteric polymer. Bevorzugt sollte sich das enterische Polymer nicht schnell in Ethanol lösen, sondern sehr langsam quellen oder sich auflösen. Preferably, the enteric polymer should not dissolve quickly in ethanol, but very slowly swell or dissolve. Andere Polymere oder Materialien können mit dem enterischen Polymer gemischt werden, so lange, wie deren Zugabe die Performance der enterischen Beschichtung in Ethanol nicht beeinträchtigt. Other polymers or materials can be mixed with the enteric polymer, as long as their addition does not impair the performance of the enteric coating in ethanol. In bestimmten Ausführungsformen kann das Polymer oder Material, das mit dem enterischen Polymer gemischt werden kann, so ausgewählt werden, um die Performance des enterischen Polymers in wässrigem Alkohol zu verbessern. In certain embodiments, the polymer or material that may be mixed with the enteric polymer may be selected to improve the performance of the enteric polymer in aqueous alcohol. Zum Beispiel kann in einer Ausführungsform ein Polymer oder Material, das wenig oder kein Quellen/Löslichkeit in wässrigem Alkohol aufweist, vorteilhaft mit dem enterischen Polymer gemischt werden. For example, in one embodiment, a polymer or material having little or no source / solubility in aqueous alcohol may be advantageously mixed with the enteric polymer. Ein Weichmacher, wie zum Beispiel PEG 6000 bei einem Spiegel von 1-20%, kann erforderlich sein, um eine Brüchigkeit zu verhindern. A plasticizer such as PEG 6000 at a level of 1-20%, may be necessary to prevent brittleness. Enterische Polymere, die zur Verwendung in der Erfindung geeignet sind, umfassen Celluloseacetatphthalate, wie zum Beispiel diejenigen, die durch Eastman Chemical hergestellt werden. Enteric polymers that are suitable for use in the invention include cellulose acetate phthalates, such as those that are manufactured by Eastman Chemical. In bestimmten Ausführungsformen können enterische Polymere aus Lösungsmittelsystemen, wie zum Beispiel Aceton oder Aceton/Ethanol-Gemischen, oder aus wässrigen Dispersionen aufgetragen werden. In certain embodiments, enteric polymers of solvent systems, such as acetone or acetone / ethanol mixtures, or be coated from aqueous dispersions. In einigen Fällen können die enterischen Beschichtungen unter der Verwendung von Kompressions-Formtechniken aufgetragen werden. In some cases, the enteric coatings may be applied with the use of compression molding techniques.
  • [0177]
    In anderen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung können nicht-enterische Polymere verwendet werden, um die Dosisformen mit verlängerter Freisetzung zu beschichten und so die Empfindlichkeit gegen Alkohol-induziertes „Dosis dumping", insbesondere Ethanol-induziertes „Dosis dumping", zu verringern. In other embodiments of the present invention, non-enteric polymers may be used to coat the dosage form with sustained release and thus to reduce the sensitivity to alcohol-induced "dose dumping", especially ethanol-induced "dose dumping". In einer Ausführungsform können Eudragit ® RS100 und Eudragit ® RL100 verwendet werden. In one embodiment, Eudragit ® RS100 and Eudragit ® can be used RL100. Diese Polymere sind berichteterweise in Wasser unlöslich und weisen eine langsame Lösung in Ethanol/Wasser-Gemischen auf. These polymers are reported legally insoluble in water and have a slow solution in ethanol / water mixtures. Sie bieten berichteterweise jeweils geringe und moderate Wasserpermeabilität. They provide reports legally each low and moderate water permeability. Aufgetragen auf eine Tablettenmatrix mit verlängerter Freisetzung wären diese ausreichend effektive Raten-begrenzende Filme in Wasser und in Ethanol/Wasser-Gemischen. Applied to a tablet matrix extended release if these sufficiently effective rate-limiting films in water and in ethanol / water mixtures. Solche Strukturen können gemäß Diffusions-kontrollierten Freisetzungsprinzipien funktionieren. Such structures may function as diffusion controlled release principles. Diese Filme werden typischerweise aus wässrigen Dispersionen aufgetragen und mit einem Weichmacher formuliert, wie zum Beispiel Triethylcitrat und einem anti-Haftmittel, wie zum Beispiel Talkum. These films are typically applied from aqueous dispersions and formulated with a plasticizer such as triethyl citrate and an anti-adhesive agent such as talc. In anderen Ausführungsformen kann Celluloseacetat mit 24-28% Acetylgehalt verwendet werden. In other embodiments, cellulose acetate can be used with 24-28% acetyl. Dieses Material ist berichteterweise in Wasser löslich und weniger löslich in Ethanol/Wasser-Gemischen, was so die Wahrscheinlichkeit von „Dosis dumping" verringert, wenn eine Dosisform mit Alkohol, insbesondere mit Ethanol, co-verabreicht wird. Die nicht-enterischen Polymere können Lösungs-beschichtet oder unter der Verwendung von Kompressions-Formtechniken aufgetragen werden. This material is reported legally soluble in water and less soluble in ethanol / water mixtures, which reduces the likelihood of "dose dumping", when a dosage form with alcohol, in particular ethanol, is co-administered. The non-enteric polymers may be solution -coated or applied with the use of compression molding techniques.
  • [0178]
    In einer Ausführungsform kann die erfindungsgemäße Dosisform mit verlängerter Freisetzung eine Matrix-Dosisform sein. In one embodiment the dosage form according to the invention may be a matrix dosage form with prolonged release. Eine Matrix-Dosisform enthält typischerweise eine gelbildende Komponente, einen hydrophoben Hilfsstoff, um das anfängliche Sprengen zu kontrollieren, Wirkstoff und Verdünnungsmittel. A matrix dosage form typically contains a gelling component, a hydrophobic excipient to control the initial blasting, drug and diluent.
  • [0179]
    Typischerweise ist die gelbildende Komponente 20-60 Gew.-% und der hydrophobe Hilfsstoff ist 5-20 Gew.-%, basierend auf dem Gesamt-Trockengewicht der Dosisform. Typically, the gel-forming component is 20-60 wt .-% and the hydrophobic excipient is 5-20 wt .-%, based on the total dry weight of the dosage form. Diese Dosisformen können unter der Verwendung von Granulierung oder Trocken-Mischen und Kompression in Tabletten hergestellt werden. These dosage forms can be made into tablets using granulation or dry-blending and compression. Alternativ könnten Formulierungen heiß geschmolzen in Strängen extrudiert werden, die zerhackt werden und in Kapseln gefüllt werden, was so Dosisformen gemäß der vorliegenden Erfindung herstellt. Alternatively, formulations could be melted hot extruded into strands, which are chopped and filled into capsules, which produces such dosage forms according to the present invention.
  • [0180]
    Geeignete gelbildende Komponenten umfassen: Suitable gel forming components comprise:
    • 1. Gemische von verschiedenen Graden an HPMC (K4M, K100, E5), um gewünschtes Quellen und Viskosität zu erhalten. 1. Mixtures of different grades of HPMC (K4M, K100, E5) to obtain the desired sources and viscosity. HPMC ist in Ethanol unlöslich und daher würde erwartet, dass es langsamer in Alkohol/Wasser als in Wasser freisetzt. HPMC is insoluble in ethanol, and therefore would be expected to slow release in alcohol / water than in water. HPC (Klucel ® von Hercules-Aqualon) kann hinzugefügt werden, um die Hydrationsrate zu verzögern. HPC (Klucel ® from Hercules-Aqualon) can be added to retard the rate of hydration.
    • 2. Gemische von verschiedenen Graden an Polyethylenoxid (Polyox ® , erhältlich von Dow Chemical). 2. Mixtures of different grades of polyethylene oxide (Polyox ®, available from Dow Chemical). Polyox quillt viel weniger in Ethanol/Wasser als in Wasser. Polyox swells much less in ethanol / water than in water. Vorgeschlagene Grade sind POLYOX WSR-205 NF, WSR-1105 NF, WSR N-12K NF, WSR N-60K NF, WSR-301 NF, WSR-303 NF, WSR Coagulans NF. Suggested levels are POLYOX WSR-205 NF, WSR-1105 NF, WSR N-12K NF, WSR N-60K NF, WSR-301 NF, WSR-303 NF, WSR coagulant NF. Diese umfassen gewöhnlich 20-55% der Formulierung. These usually comprise 20-55% of the formulation.
    • 3. NaCMC (Natriumcarboxymethylcellulose) ist in Ethanol unlöslich und würde so wahrscheinlich weniger empfindlich gegenüber „Dosis dumping" in Ethanol/Wasser-Gemischen sein. 3. NaCMC (sodium carboxymethylcellulose) is insoluble in ethanol, and would as likely to be less sensitive to "dose dumping" in ethanol / water mixtures.
    • 4. Algininsäure ist unlöslich in Ethanol, quillt in Wasser und es wird daher erwartet, dass sie in Ethanol/Wasser weniger quillt. 4. alginic acid is insoluble in ethanol, swells in water and it is therefore expected that it swells less in ethanol / water.
    • 5. Xanthumgummi und Guargummi Matrices. 5. xanthum and guar gum matrices.
    • 6. Polyvinylalkohol ist berichteterweise in Wasser löslich, jedoch unlöslich in Ethanol. 6. However, polyvinyl alcohol is reported legally soluble in water, insoluble in ethanol.
  • [0181]
    Die folgenden hydrophoben Hilfsstoffe für die Sprengkontrolle sollten aufgrund der niedrigen Ethanollöslichkeit in Ethanol/Wasser-Gemischen genauso oder effektiver sein: The following hydrophobic excipients for the explosives control should be as or more effective due to low ethanol solubility in ethanol / water mixtures:
    • 1. MC (Methylcellulose, Methocel-A Premium ® von Dow Chemical) 1. MC (methylcellulose, Methocel ® A premium of Dow Chemical)
    • 2. Glycerinpalmitostearat (Precirol ® ATO-5, Gattefosse) 2. glycerol palmitostearate (Precirol ® ATO 5, Gattefosse)
    • 3. Glycerinbehenat (Compritol ® 888-ATO, Gattefosse) 3. glycerol behenate (Compritol ® 888 ATO, Gattefosse)
    • 4. Calciumstearat 4. calcium stearate
    • 5. Wachse 5. waxes
    • 6. pflanzliche und mineralische Öle 6. vegetable and mineral oils
    • 7. aliphatische Alkohole 7. aliphatic alcohols
    • 8. Polycaprolacton 8. polycaprolactone
    • 9. PLGA 9. PLGA
    • 10. Rosin 10. Rosin
  • [0182]
    In einer Ausführungsform umfassen die hydrophoben Hilfsstoffe hydrophobe Hilfsstoffe, die eine Schmelztemperatur von höher als oder gleich zu ungefähr 55°C aufweisen. In one embodiment, the hydrophobic excipients include hydrophobic excipients that have a melting temperature of greater than or equal to about 55 ° C. Solche hydrophoben Hilfsstoffe schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf, weißes Paraffinwachs, Stearylalkohol, Bienenwachs, Lubritab ® (pflanzliches Öl), Rosin, Carnaubawachs und hydrogeniertes Castoröl. Such hydrophobic excipients include, but are not limited to, white paraffin wax, stearyl alcohol, beeswax, Lubritab ® (vegetable oil), rosin, carnauba wax and hydrogenated castor oil.
  • [0183]
    Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, die in Matrix-Formulierungen verwendet werden, beeinflussen typischerweise das Freisetzungsprofil nicht signifikant. Diluents or fillers which are used in matrix formulations typically do not affect the release profile significantly. Jedoch sollte die der Auswahl dieser Hilfsstoffe sorgfältig geschehen, da in der Anwesenheit von Alkohol das Verdünnungsmittel den Beginn und das Freisetzungsprofil aus den Matrices mit kontrollierter Freisetzung signifikant beeinflussen kann. However, that should be done carefully selecting these excipients as in the presence of alcohol the diluents can significantly affect the start and release profile from the controlled-release matrices. In einer Ausführungsform kann ein Verdünnungsmittel brauchbar, als eine geringere Löslichkeit in wässrigem Alkohol als in Wasser aufweisend ausgewählt werden, so dass die Kernhydration und daher die Wirkstoffauflösung in wässrigen Alkohol-Umgebungen begrenzt sein kann. In one embodiment, a diluent may be useful as a lower solubility in aqueous alcohol than in water having selected so that the core hydration and, therefore, the drug dissolution can be limited in aqueous alcohol environments. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst ein brauchbares Verdünnungsmittel Mannitol. In a preferred embodiment, a useful diluents mannitol.
  • [0184]
    Die folgenden hydrophoben Hilfsstoffe sind weniger bevorzugt, in der vorliegenden Erfindung verwendet zu werden: The following hydrophobic excipients are less preferred for use in the present invention:
    • 1. EC (Ethylcellulose von Dow Chemical) wird typischerweise verwendet, ist jedoch in Ethanol löslich. 1. EC (ethyl cellulose from Dow Chemical) is typically used, but soluble in ethanol.
    • 2. Hydrogeniertes Polyoxyl 60 Castoröl. 2. Hydrogenated polyoxyl 60 castor oil.
  • [0185]
    US Patente Nrn. 5,871,778 und 5,656,299 beschreiben verzögerte Mikrosphären-Formulierungen die fast eine Freisetzungsrate nullter Ordnung an aktiver Komponente aufweisen, wenn an einen Patienten verabreicht. US Patent Nos. 5,871,778 and 5,656,299 describe sustained microsphere formulations having almost zero order rate of release of active component when administered to a patient. US Patente Nrn. 5,654,008; US Patents Nos 5,654,008. 5,650,173; 5,650,173; 5,770,231; 5,770,231; 6,077,843; 6,077,843; 6,368,632 und 5,965,168 beschreiben Mikropartikel-Zusammensetzungen mit verlängerter Freisetzung und deren Verwendung zur kontrollierten Zufuhr von aktiven Mitteln. 6,368,632 and 5,965,168 describe microparticle formulations with extended release and their use for controlled delivery of active agents.
  • [0186]
    In anderen Ausführungsformen können osmotische Beads in der Durchführung der vorliegenden Erfindung verwendet werden. In other embodiments, osmotic beads can be used in the practice of the present invention. Das Opioid kann auf „nonpareil" Samen oder andere Substrate, die eine ausreichende osmotische Aktivität haben, Wurster-beschichtet werden. Anschließend wird ein semi-permeabler Film durch einen anderen Wurster-Beschichtungsprozess aufgetragen. Für den Letztgenannten wird Produkt zu variierenden Zeiten oder Ausmaßen an Beschichtung entfernt, so dass eine breite Verteilung von Beschichtungsdicken erhalten wird. Bei Hydration zieht das System Wasser aufgrund von Osmose ein und springt zur Freisetzung des Wirkstoffs auf. Die Sprengzeit sollte proportional zu der Membrandicke auf jedem Bead sein. Diese Beads, die gegebenenfalls Einige ohne irgendeine semi-permeable Beschichtung einschließen, um als eine unmittelbare Freisetzungskomponente zu wirken, können in Kapseln geladen werden, um eine Ausführungsform der Dosisformen mit verlängerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung zu bilden. The opioid can be, Wurster coated to "nonpareil" seeds or other substrates having sufficient osmotic activity. Then, a semi-permeable film is applied by another Wurster coating process. For the latter product is on at varying times or dimensions coating removed, so as to obtain a wide distribution of coating thicknesses. upon hydration, the system draws water due to osmosis and jumps to the release of the active agent. the disintegration time should be proportional to the membrane thickness on each bead. the beads, which optionally Some without include any semi-permeable coating to act as an immediate release component may be loaded into capsules to form an embodiment of the dosage forms with prolonged release of the present invention.
  • [0187]
    Falls die Wirkstoffbeladung unter der Verwendung von osmotischen Beads zu begrenzt ist, dann können Beads mit Extrusions-Sphäronisierungstechniken hergestellt werden. If the drug loading is limited by the use of osmotic beads, then beads can be manufactured with extrusion Sphäronisierungstechniken. Ein Vorteil dieses Ansatzes ist, dass mehr von dem Wirkstoff in den Bead inkorporiert werden kann und es einen Beschichtungsprozess weniger gibt. One advantage of this approach is that more can be incorporated on the active agent in the bead and there is one less coating process. Bevorzugte Träger für Extrusions-Sphäronisierungstechniken können einschließen, sind aber nicht begrenzt auf, PLGA R208, Rosin und andere Materialien mit hohem Molekulargewicht. Preferred carriers for extrusion Sphäronisierungstechniken may include, but are not limited to, PLGA R208, rosin, and other materials of high molecular weight. Andere Bead-Herstellungstechniken, wie zum Beispiel die Beschichtung Nicht-Wirkstoff enthaltender Kerne, kann auch verwendet werden. Other bead manufacturing techniques, such as the coating of non-drug containing cores may also be used. Die Wirkstoff-enthaltenden Beads können alternativ mit Filmen beschichtet sein, die für Wasser nicht semi-permeable sind, und die Freisetzung würde durch eine Kombination von Diffusion und Osmose bestimmt. The beads containing drug may alternatively be coated with films, which are not semi-permeable to water, and the release would be determined by a combination of diffusion and osmosis. In Ausführungsformen können Versteifungsmittel und/oder hydrophobe Materialien in die Dosierungsstruktur mit verlängerter Freisetzung eingeschlossen werden, um Alkohol-induziertes Dosierungs-Dumping zu verhindern. In embodiments, stiffening means and / or hydrophobic materials may be included in the sustained release dosing structure in order to prevent alcohol-induced dose dumping. Bevorzugte Versteifungsmittel und/oder hydrophobe Materialien schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf, Fettsäurealkohole, Wachse, Öle und bioabbaubare Materialien; Preferred reinforcing agents and / or hydrophobic materials include, but are not limited to, fatty alcohols, waxes, oils and biodegradable materials; weiter bevorzugt schließen solche Materialien ein, sind jedoch nicht begrenzt auf, Stearylalkohol, Carnaubawachs, Castorwachs und Rosin. more preferably such materials include, but are not limited to, stearyl alcohol, carnauba wax, castor wax, and rosin.
  • [0188]
    In Ausführungsformen können auch gastrische Zurückhaltungssysteme verwendet werden. In embodiments, gastric retention systems can be used. Konventionelle Gastro-retentive Systeme erreichen die gastrische Zurückhaltung mittels ihrer Größe (dh größer als die pylorische Öffnung) und Dichte (leichter als GI-Inhalte, was Aufschwimmen ermöglicht). Conventional gastro-retentive systems achieve gastric retention means of their size (ie, greater than the pyloric opening) and density (lighter than GI contents, allowing floating). Die Systeme können Polymere verwenden, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, Polyethylenoxid (Polyox), HPC, HPMC, Crosspovidon, Natrium CMC, Ethylcellulose und ähnliche. The systems may use polymers including but not limited to, polyethylene oxide (Polyox), HPC, HPMC, cross-povidone, sodium CMC, ethyl cellulose and the like. Die Hinzufügung von hydrophoben Materialien oder Wachsen kann die Performance solcher Materialien verbessern (die dazu neigen, in wässrigem Alkohol schwächere Gele zu bilden und daher unzureichende Performance zur Verfügung stellen können). The addition of hydrophobic materials or waxes can improve the performance of such materials (which tend to form weaker gels in aqueous alcohol and can therefore provide inadequate performance available). Jedoch können hydrophobe Materialien möglicherweise das Risiko der Ablagerung solcher gastroretentiver Systeme weiter stromabwärts vom Magen signifikant erhöhen. However, hydrophobic materials may be able to further downstream significantly increase the risk of deposition of such systems gastroretentiver the stomach.
  • [0189]
    Andere Typen an gastro-retentiven Systemen umfassen feste Rahmen mit daran angebrachten und/oder integralen kontrollierten Freisetzungsteilen. Other types of gastro-retentive systems include solid frame with attached thereto and / or integral controlled release portions. Diese Rahmen und/oder integralen kontrollierten Freisetzungsteile bestehen bevorzugt aus Materialien, die relativ unempfindlich gegenüber wässrigem Alkohol sind, um so die gastroretentiven und kontrollierten Freisetzungseigenschaften aufrechtzuerhalten. These frames and / or integral controlled release portions are preferably made of materials that are relatively insensitive to aqueous alcohol so as to maintain the gastroretentive and controlled release properties.
  • [0190]
    Es wird ersichtlich sein, dass die hier beschriebenen Dosisformen und Formulierungsstrategien lediglich beispielhaft für eine Vielzahl von Dosisformen sind, die zu einer Verabreichung der erfindungsgemäßen Substanz(en) vorgesehen sind. It will be appreciated that the dosage forms and formulation strategies described herein are merely exemplary of a variety of dosage forms for administration of the inventive substance (s) are provided. Die Fachleute in den pharmazeutischen Techniken können andere Formulierungsstrategien identifizieren, die geeignet wären, insbesondere da nicht alle Formulierungsstrategien immer für alle Opioide funktionieren werden. Those skilled in the pharmaceutical arts can identify other formulation strategies that would be suitable, especially because not all formulation strategies always work for all opioids. Optimierung innerhalb des Könnens des Durchschnittsfachmanns kann bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung brauchbar sein. Optimization within the skill of the ordinary artisan can be useful in the practice of the present invention.
  • IV. Beispiele IV. Examples
  • Beispiel 1 – Hydromorphon-Tablette, Bilagen-16 mg-System Example 1 - Hydromorphone Tablet, 16 mg bilayers-system
  • [0191]
    Eine erfindungsgemäße Hydromorphon-Dosisform mit verlängerter Freisetzung, als eine osmotische Wirkstoff-Zuführungsvorrichtung angepasst, aufgebaut und geformt, wurde wie folgt hergestellt: Zuerst wurde eine Wirkstoff-Zusammensetzung präpariert. An inventive hydromorphone sustained release dosage form, as an osmotic drug delivery device adapted constructed and shaped was prepared as follows: First, a drug composition was prepared. 8,98 kg an Hydromorphonhydrochlorid, 2,2 kg an Povidon (Polyvinylpyrrolidon), gekennzeichnet als K29-32 und 67,06 kg an Polyethylenoxid mit durchschnittlichem Molekulargewicht von 200.000 wurden in eine Flüssigkeitsbett-Granulatorschale hinzugefügt. 8.98 kg of hydromorphone hydrochloride, 2.2 kg of povidone (polyvinylpyrrolidone) identified as K29-32, and 67.06 kg of polyethylene oxide with average molecular weight of 200,000 were added to a fluid bed Granulatorschale. Dann wurden 6.0 kg an Povidon (Polyvinylpyrrolidon), gekennzeichnet als K29-32 und mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 40.000 in 54,0 kg Wasser gelöst, um die Bindelösung herzustellen. Then, 6.0 kg of povidone (polyvinylpyrrolidone) identified as K29-32 and dissolved water with an average molecular weight of 40,000 in 54.0 kg, to prepare the binder solution. Die trockenen Materialien wurden durch Sprühen mit 18,0 kg Bindelösung Flüssigkeitsbett-granuliert. The dry materials were fluid bed granulated by spraying with 18.0 kg binding solution. Als nächstes wurde das nasse Granulat in dem Granulator bis zu einem akzeptablen Feuchtigkeitsgehalt getrocknet und unter der Verwendung einer Mühle, die mit einem 7-mesh Sieb versehen war, auf Größe gebracht. Next, the wet granulation was dried in the granulator to an acceptable moisture content, brought by the use of a mill which was provided with a 7-mesh sieve to size. Das Granulat wurde dann in einen Mischer transferiert und mit 16 g an butyliertem Hydroxytoluol als einem Antioxidans gemischt und mit 0,20 kg Magnesiumstearat Gleitmittel-behandelt. The granules were then transferred to a blender and mixed with 16 g of butylated hydroxytoluene as an antioxidant and a lubricant-treated with 0.20 kg of magnesium stearate.
  • [0192]
    Als nächstes wurde eine Schub-Zusammensetzung wie folgt präpariert: 24,0 kg Natriumchlorid und 0,32 kg schwarzes Eisenoxid wurden unter der Verwendung eines Quadro Comil mit einem 21-mesh Sieb auf Größe gebracht. Next, a push composition was prepared as follows: 24,0 kg of sodium chloride and 0.32 kg of black iron oxide were taken using a Quadro Comil with a 21-mesh sieve to size. Die gesiebten Materialien, 1,6 kg an Hydroxypropylmethylcellulose, bezeichnet als 2910 und 51,44 kg Polyethylenoxid mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 7.000.000 wurden in eine Flüssigkeitsbett-Granulatorschale hinzugefügt. The screened materials, 1.6 kg of hydroxypropylmethylcellulose, referred to as 2910, and 51.44 kg of polyethylene oxide having an average molecular weight of approximately 7,000,000 were added to a fluid bed Granulatorschale. Dann wurde eine Bindelösung hergestellt. Then a binding solution was prepared. Dann wurden 6,0 kg an Hydroxypropylmethylcellulose, bezeichnet als 2910 und einer durchschnittlichen Viskosität von 5 cps in 54,0 kg Wasser gelöst, um die Bindelösung herzustellen. Then, 6.0 kg of hydroxypropylmethylcellulose were designated as 2910, and dissolved water an average viscosity of 5 cps in 54.0 kg, to prepare the binder solution. Die trockenen Materialien wurden Flüssigkeitsbett-granuliert, durch Sprühen von 24,0 kg an Bindelösung. The dry materials were fluid bed granulated by spraying 24.0 kg of binder solution. Als nächstes wurde das nasse Granulat in dem Granulator auf einen akzeptablen Feuchtigkeitsgehalt getrocknet und unter der Verwendung einer Mühle, die mit einem 0,094 inch Sieb versehen war, auf Größe gebracht. Next, the wet granulation was dried in the granulator to an acceptable moisture content, and, brought using a mill fitted with a 0.094 inch screen to size. Das Granulat wurde dann in einen Mischer transferiert und mit 40 g an butyliertem Hydroxytoluol gemischt und mit 0,20 kg Magnesiumstearat Gleitmittel-behandelt. The granules were then transferred to a blender and mixed with 40 g of butylated hydroxytoluene, and lubricant-treated with 0.20 kg of magnesium stearate.
  • [0193]
    Als nächstes wurden die Hydromorphon Wirkstoffzusammensetzung und die Schub-Zusammensetzung zu zweilagigen Kernen gepresst. Next, the hydromorphone drug composition and the push composition were compressed into bilayer cores. Zuerst wurden 150 mg an Hydromorphon-Wirkstoffzusammensetzung in die Formhöhlung hinzugefügt und vor-gepresst, dann wurden 130 mg der Schub-Zusammensetzung hinzugefügt, und die Lagen wurden in 11/32'' Durchmesser, Standard konkave Bilagen-Anordnungen gepresst. First, 150 mg of hydromorphone drug composition was added into the mold cavity and pressed pre-, then 130 mg of the push composition was added and the layers were pressed bilayers concave assemblies in 11/32 '' diameter, standard.
  • [0194]
    Die Bilagen-Anordnungen wurden mit einer semipermeablen Wand beschichtet. The bilayers arrangements were coated with a semipermeable wall. Die Wand-bildende Zusammensetzung umfasste 99% Celluloseacetat, angegeben als 398-10, und einen durchschnittlichen Acetylgehalt von 39,8% aufweisend, und 1% Polyethylenglycol, angegeben als 33500 und ein durchschnittliches Molekulargewicht von 3350 aufweisend. The wall-forming composition comprised 99% cellulose acetate, expressed as 398-10 and having an average acetyl content of 39.8% comprising, and 1% polyethylene glycol, expressed as 33500 and an average molecular weight of 3350 comprising. Die Wand-bildende Zusammensetzung wurde in einem 96% Aceton und 4% Wassergemisch gelöst, um eine 6% Feststofflösung herzustellen. The wall-forming composition was dissolved in a 96% acetone and 4% water mixture to make a 6% solids solution. Die Wand-bildende Zusammensetzung wurde in einem Pfannen-Beschichter auf und um die Bilagen-Anordnungen herum gesprüht, bis ungefähr 30 mg an Membran auf jede Tablette aufgetragen wurde. The wall-forming composition was sprayed in a pan coater onto and around the bilayers assemblies around, was applied to the membrane on each tablet to about 30 mg.
  • [0195]
    Ein 0,64 mm Ausgangs-Passageweg wurde durch die semi-permeable Wand Laser-gebohrt, um die Wirkstofflage mit dem Äußeren des Dosierungssystems zu verbinden. A 0.64 mm output passageway was laser drilled through the semi-permeable wall to connect the drug layer with the exterior of the dosage system. Das restliche Lösungsmittel wurde durch Trocknen für 72 Stunden bei 45°C und 45% relativer Feuchtigkeit entfernt. The residual solvent was removed by drying for 72 hours at 45 ° C and 45% relative humidity. Nach dem Feuchtigkeitstrocknen wurden die Tabletten für 4 Stunden bei 45°C und umgebender Feuchtigkeit getrocknet. After humidity drying, the tablets for 4 hours at 45 ° C and ambient humidity were dried.
  • Beispiel 2 – In vitro Freisetzungsstudie – 16 mg Hydromorphon Example 2 - In vitro release study - 16 mg hydromorphone
  • [0196]
    Eine Reihe von Lösungsexperimenten unter der Verwendung der Hydromorphon-Tablette aus Beispiel 1 wurden durchgeführt, um den Effekt von Alkohol auf die in vitro Freisetzungseigenschaften der Hydromorphon-Dosisformen mit verlängerter Freisetzung gemäß der Erfindung, die 16 mg an Hydromorphon als Hydromorphon HCl enthielten, zu untersuchen. A series of solution experiments using the hydromorphone tablets of Example 1 were carried out to investigate the effect of alcohol on the in vitro release properties of hydromorphone dosage forms with prolonged release according to the invention containing 16 mg of hydromorphone as hydromorphone HCl, , Die Hydromorphonhydrochlorid-Freisetzung wurde über 24 Stunden in wässrigen Lösungen gemessen, die 0, 4, 20 und 40% Ethanol pro Volumen enthielten, wobei ein Typ VII-Lösungsbad verwendet wurde. The hydromorphone hydrochloride release was measured over 24 hours in aqueous solutions containing 0, 4, 20 and 40% ethanol by volume, wherein a type VII-solution bath was used.
  • [0197]
    Hydromorphon HCl 16 mg Tabletten nach Beispiel 1 wurden verwendet, um die Freisetzungsrate und kumulativen Freisetzungsprofile in 0%, 4%, 20% und 40% Ethanol zu bestimmen. Hydromorphone HCl 16 mg tablets according to Example 1 were used to determine the release rate and cumulative release profiles in 0%, 4%, 20% and 40% ethanol. Freisetzungsraten-Ergebnisse vom 0 Monate Stabilitäts-Zeitpunkt wurden für die 0% Ethanol (Wasser) Bedingung verwendet. Results from release rate 0 months stability time point were used for the 0% ethanol (water) condition. Ergebnisse für die 4%, 20% und 40% Ethanol-Bedingungen wurden unter der Verwendung von extra Proben aus dem 0 Monats Stabilitäts-Nullpunkt erzeugt. Results for the 4%, 20% and 40% ethanol were generated under the conditions of use of extra samples from the 0 month stability zero. Die Freisetzungsraten-Bedingungen waren wie folgt: Vorrichtung: USP Typ VII; The release rate conditions were as follows: Apparatus: USP Type VII; Medium: Wässrige Lösungen, Lösungen enthaltend 0%, 4%, 20% und 40% Ethanol pro Volumen; Medium: Aqueous solutions, solutions containing 0%, 4%, 20% and 40% ethanol by volume; Volumen: 50 mL; Volume: 50 mL; Temperatur: 37 ± 0,5°C; Temperature: 37 ± 0.5 ° C; Zeitpunkte: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 und 24 Stunden. Time points: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 and 24 hours.
  • [0198]
    Anmerkung: Vorkehrungen wurden getroffen, um die Freisetzungsraten-Medien Evaporation zu minimieren. Note: Precautions were taken to minimize release rate media evaporation. Für die ersten sechs Intervalle und das letzte Intervall (2–12 Stunden und 24 Stunden), wurden Freisetzungsraten-Medien ungefähr 30 Minuten vor jedem Intervall hinzugefügt, und die Freisetzungsraten-Röhrchen wurden aus dem Freisetzungsraten-Bad unmittelbar nachdem jedes Intervall durchgeführt war, entnommen. For the first six intervals and the last interval (2-12 hours and 24 hours), the release rate media were added about 30 minutes prior to each interval, and the release rate tubes were immediately after each interval was carried out from the release rate bath, removed , Für die 14, 16 und 18 Intervalle wurden die Medien zur selben Zeit in das Bad platziert, so dass die Freisetzungsraten-Röhrchen für ungefähr 6 und eine halbe Stunde in dem Bad waren. For the 14, 16 and 18 intervals, the media were placed at the same time in the bath, so that the release rate tubes for about 6 hours and a half in the bath were.
  • [0199]
    Die Medien wurden wie folgt präpariert: The media were prepared as follows:
    4% Ethanol pro Volumen: ein Volumen von 140 mL an reinem Ethanol (Sigma-Aldrich, 200 Proof) wurde zu 3360 mL Wasser hinzugefügt und gut gemischt. 4% ethanol by volume: a volume of 140 mL of pure ethanol (Sigma-Aldrich, 200 proof) was added to water to 3360 mL and mixed well.
    20% Ethanol pro Volumen: ein Volumen von 700 mL an reinem Ethanol wurde zu 2800 mL Wasser hinzugefügt und gut gemischt. 20% ethanol by volume: a volume of 700 mL of pure ethanol was added water to 2800 mL and mixed well.
    40% Ethanol pro Volumen: ein Volumen von 1400 mL an reinem Ethanol wurde zu 2100 mL Wasser hinzugefügt und gut gemischt. 40% ethanol by volume: a volume of 1400 mL of pure ethanol was added water to 2100 mL and mixed well.
  • [0200]
    Die Proben wurden wie folgt präpariert: Probenlösungen in 4% und 20% Ethanol wurden nach Mischen so wie sie waren injiziert. The samples were prepared as follows: the sample solutions in 4% and 20% ethanol by mixing as they were injected. Eine schnelle Untersuchung wurde durchgeführt, um die Gültigkeit dieses Ansatzes zu zeigen. A quick examination was carried out to show the validity of this approach. Zwei Standards präpariert in Wasser in verschiedenen Konzentrationen wurden unter der Verwendung von jeweils 20% und 40% Ethanol verdünnt und durch HPLC analysiert, %Ausbeute und Peakform wurden ermittelt. Two standards prepared in water at various concentrations were diluted and analyzed by HPLC,% yield and peak shape were determined with the use of 20% and 40% ethanol. Da eine Peak-Trennung für Proben in der Anwesenheit von 40% Ethanol, jedoch nicht in den anderen Probenlösungen beobachtet wurde, mussten Probenlösungen in 40% Ethanol weiter behandelt werden, während Probenlösungen in 4% und 20% Ethanol so wie sie waren injiziert wurden. Since a peak separation for the sample in the presence of 40% ethanol, was not observed in the other sample solutions had to sample solutions in 40% ethanol are treated further, while sample solutions in 4% and 20% ethanol were added as they were injected.
  • [0201]
    Um die Peak-Trennung zu vermeiden, wurden Probenlösungen in 40% Ethanol wie folgt präpariert: Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden Lösungen in den Freisetzungsrate-Röhrchen auf 50 ml mit 40% Ethanollösung zurück eingestellt und gut gemischt. To avoid the peak separation, sample solutions were prepared in 40% ethanol as follows: After cooling to room temperature solutions were adjusted to the release rate tubes to 50 ml with 40% ethanol solution back and mixed well. Ein Volumen von 2 mL an Probenlösung wurde dann in ein Szintillationsgefäß hinzugefügt. A volume of 2 mL of sample solution was then added to a scintillation vial. Die Probenlösung wurde bis zur Trocknung unter der Verwendung eines Evaporators bei 45°C (SPD SpeedVac, SPD131DDA, RVT4104 Gekühlte Dampf-Falle, OFP-400, Thermo Savant) evaporiert. The sample solution was to dryness using an evaporator at 45 ° C. (SPD SpeedVac, SPD131DDA, RVT4104 cooled vapor trap, OFP-400, Thermo Savant) evaporated. Ein Volumen von 2 mL an Wasser wurde zurück in das Szintillationsgefäß hinzugefügt und gut gemischt. A volume of 2 mL of water was added back to the scintillation vial and mixed well. Die Probenlösung wurde dann auf die HPLC injiziert. The sample solution was then injected onto the HPLC.
  • HPLC Bedingungen HPLC conditions
    • Säule: Varian Inertsil Phenyl-3, 5mm, 4,6 × 150 mm Column: Varian Inertsil Phenyl-3, 5mm, 4.6 x 150 mm
    • Mobile Phase: 35% Methanol, 65% Puffer (0,1% Natriumphosphat, 0,2% Oktansulfonsäure, Natriumsalz, pH = 2.2) Mobile phase: 35% methanol, 65% buffer (0.1% sodium phosphate, 0.2% Oktansulfonsäure, sodium salt, pH = 2.2)
    • Flussrate: 1,5 mL/min Flow rate: 1.5 mL / min
    • Temperatur: 45 °C Temperature: 45 ° C
    • Injektionsvolumen: 50 mL Injection volume: 50 mL
    • Wellenlänge: 280 nm Wavelength: 280 nm
    • Laufzeit: 7 min Run time: 7 min
  • [0202]
    Die Ergebnisse dieser Tests können in The results of these tests can in 6 6 gesehen werden. be seen. Für die Hydromorphon Dosisformen mit verlängerter Freisetzung gemäß der Erfindung verursachten die verschiedenen Ethanollösungen kein „Dosis dumping" oder eine unkontrollierte Freisetzung. Jedoch wurde ein Trend einer erhöhten Freisetzungsrate beobachtet, während die Konzentration an Ethanol in den Lösungsmedien anstieg. Die durchschnittliche Freisetzungsrate war am höchsten (ungefähr 10% Markeranspruch/h) in den 40% Ethanolmedien und war unbeeinträchtigt (ungefähr 6% Markeranspruch/h) in den 4% Ethanolmedien, relativ zu der 0% Kontrolle (6% Markeranspruch/h). Entsprechend war die Zeit zur Zuführung von 90% des Wirkstoffs (T90) in den 4% Medien relativ zu der Kontrolle unbeeinträchtigt und am meisten in den 40% Medien beeinträchtigt, wie in Tabelle 1 gezeigt. Sogar für die 40% Ethanolbedingung war T90 bei 12 h. Zusätzlich gab es einen minimalen Einfluss für die Tabletten auf das 2-Stunden kumulative Freisetzungszeit-Intervall (Anfangs-Zeit), was das Fehlen von „Do For hydromorphone dosage forms with prolonged release according to the invention, the various ethanol solutions not caused "dose dumping" or uncontrolled release. However, a trend of increased release rate was observed, whereas the concentration increased to ethanol in the solution media. The average release rate was (at the highest about 10% marker to claim / h was accordingly) in 40% ethanol media and was unaffected (about 6% marker claim / hr) in 4% ethanol media, relatively (to the 0% control of 6% marker claim / hr). the time for supplying 90% of the drug (T90) in the 4% media unimpaired relative to the control, and most adversely affected as shown in Table 1 in the 40% media. Even for the 40% ethanol condition was T90 h at 12. in addition, there was a minimal influence of the tablets on the 2-hour cumulative release time interval (starting time) what the lack of "Do sis dumping" über alle untersuchten Ethanolkonzentrationen hinweg widerspiegelt. sis dumping "reflects on all investigated concentrations of ethanol of time.
  • Tabelle 1: Zusammenfassung der in vitro Freisetzungseigenschaften in Ethanollösungen für Hydromorphon-16 mg-Tabletten (aus Beispiel 1) Table 1: Summary of the in vitro release properties in ethanol solutions for hydromorphone 16 mg tablets (from Example 1)
    Figure 00670001
  • Figure 00680001
  • Beispiel 3 – In vitro Freisetzungs-Vergleichsstudie Example 3 - In vitro release comparison study
  • [0203]
    Als ein Vergleich wurden die Hydromorphon-Hydrochlorid Freisetzung aus Palladon XL ® 32 mg Kapseln in Wodka (27% v/v Ethanol) und Wasser unter der Verwendung eines Typ II Auflösungsbad ermittelt, im Vergleich zu den Hydromorphon-Tabletten aus Beispiel 1. As a comparison, the hydromorphone hydrochloride release from Palladon XL ® were determined using a Type II dissolution bath 32 mg capsules in vodka (27% v / v ethanol) and water, compared to the hydromorphone tablets of Example. 1
  • [0204]
    Die Auflösungsparameter waren wie folgt: Auflösungsapparat: Varian VK7010 Auflösungseinheit und VK8000 Autosampler; The dissolution parameters were as follows: Dissolution Apparatus: Varian VK7010 resolution unit and VK8000 Autosampler; Medium: jeweils Wasser und Wodka (Pavlova, 40% Alkohol/vol); Medium: each of water and vodka (Pavlova, 40% alcohol / vol); Volumen: 900 mL; Volume: 900 ml; Paddel Geschwindigkeit: 50 U/min; Paddle Speed: 50 U / min; Aufzugsvolumen: 5 mL; Elevator volume: 5 mL; Temperatur: 37 ± 0,5°C; Temperature: 37 ± 0.5 ° C; Zeitpunkte: T = 1, 2, 4, 6, 10, 14, 18 und 24 Stunden. Time points: T = 1, 2, 4, 6, 10, 14, 18 and 24 hours. Anmerkung: Die Testergebnisse zeigten, dass der Alkoholgehalt für Pavlova nur 27% ist. Note: The test results showed that the alcohol content for Pavlova is only 27%.
  • [0205]
    Aufgrund der chromatographischen Interferenz von Wodka wurden die Probenlösungen in Wodka vor der Analyse verdampft, die genauen Verfahren waren wie folgt: Ein Volumen von 5 mL Probenlösung wurde unter der Verwendung des Autosamplers in ein Teströhrchen gezogen. Due to the chromatographic interference of vodka, the sample solutions in vodka were evaporated prior to analysis, the detailed procedures were as follows: A volume of 5 mL sample solution was drawn into a test tube with the use of the autosampler. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde ein Volumen von 2 mL Probenlösung in ein Szintillationsgefäß hinzugefügt. After cooling to room temperature, a volume of 2 mL of sample solution was added to a scintillation vial. Die Probenlösung wurde bis zur Trocknung unter der Verwendung eines Evaporators bei 45°C (SPD SpeedVac, SPD131DDA, RVT4104 Gekühlte Dampffalle, OFP-400, Thermo Savant) verdampft. The sample solution was to dryness using an evaporator at 45 ° C. (SPD SpeedVac, SPD131DDA, RVT4104 cooled vapor trap, OFP-400, Thermo Savant) evaporated. Ein Volumen von 2 mL an Wasser wurde zurück in das Szintillationsgefäß hinzugefügt und gut gemischt. A volume of 2 mL of water was added back to the scintillation vial and mixed well. Die Probenlösung wurde dann auf die HPLC injiziert. The sample solution was then injected onto the HPLC. Die Probenlösungen in Wasser wurden auf Raumtemperatur abgekühlt und auf die HPLC injiziert. The sample solutions in water were cooled to room temperature and injected onto the HPLC.
  • [0206]
    Da Probenlösungen in Wasser wurden so wie sie waren injiziert, während Probenlösungen in Wodka evaporiert und mit Wasser zurück rekonstituiert wurden, als Teil der Probenpräparation. Since sample solutions in water were just as they were injected, while sample solutions were evaporated in vodka and reconstituted back with water as part of the sample preparation. Eine kurze Validierungsstudie wurde durchgeführt um zu zeigen, dass kein Unterschied zwischen den zwei Probenpräparationen bestand. A brief validation study was carried out to show that there is no difference between the two sample preparations was. Für Probenlösungen in Wasser wurden zwei Standards von 100,04 und 180,07 mg/mL bis zur Trockenheit evaporiert, 2 mL an Wasser wurden getrennt zurück hinzugefügt und gut gemischt, gefolgt von HPLC Analyse. For sample solutions in water of two standards 100.04 and 180.07 mg / mL were evaporated to dryness, 2 mL of water were separately added back and mixed well followed by HPLC analysis. Für die Probenlösungen in Wodka, wurde ein Standard von 250,13 mg/mL auf 50,03 mg/mL mit Wodka in dreifachen Ansätzen verdünnt, bis zur Trockenheit evaporiert, 2 mL an Wasser wurden getrennt zurück hinzugefügt und gut gemischt, gefolgt von HPLC Analyse. For sample solutions in vodka, a standard of 250.13 mg / mL to 50.03 mg / mL was diluted with vodka in triplicate, evaporated to dryness, 2 mL of water were separately added back and mixed well followed by HPLC Analysis. Die Ausbeute wurde auf die Äquivalenz zwischen den zwei Probenpräparationen hin untersucht. The yield was examined for the equivalence between the two sample preparations down.
  • [0207]
    Die Probenlösungs-Volumen für sowohl Wasser als auch Wodka wurden nach 24 Stunden gemessen, und die Evaporationsrate wurde durch die folgende Formel basierend auf der linearen Evaporation berechnet: Evaporationsrate = (900 – finales Volumen – 8 × 5)/24 Stunden 8 × 5 = 5 mL pro Aufziehen für 8 Zeitpunkte. The sample solution volume for both water and vodka were measured after 24 hours, and the evaporation rate was calculated by the following formula based on the linear evaporation: evaporation rate = (900 - final volume - 8 × 5) / 24 hours 8 × 5 = 5 mL per rearing for 8 time points. Die Evaporation wurde in den Auflösungsprofil-Berechnungen korrigiert. Evaporation was corrected in the dissolution profile calculations. Das Proben-Aufzugsvolumen wurde als ein getrenntes Experiment in sowohl Wasser als auch Wodka in dreifachen Messungen verifiziert. The sample volume elevator has been verified as a separate experiment in both water and vodka in triplicate measurements.
  • [0208]
    Die HPLC Bedingungen waren wie folgt: The HPLC conditions were as follows:
    Säule: Varian Inersil Phenyl-3, 5mm, 4,6 × 150 mm Column: Varian Inersil phenyl-3, 5mm, 4.6 x 150 mm
    Mobile Phase: 35% Methanol 65% Puffer (0,1% Natriumphosphat, 0,2% Oktansulfonsäure, Natriumsalz, pH = 2,2) Mobile phase: 35% methanol 65% buffer (0.1% sodium phosphate, 0.2% Oktansulfonsäure, sodium salt, pH = 2.2)
    Flussrate: 1,5 mL/min Flow rate: 1.5 mL / min
    Temperatur: 45°C Temperature: 45 ° C
    Injektionsvolumen: 100 mL Injection volume: 100 mL
    Wellenlänge: 280 nm Wavelength: 280 nm
    Laufzeit: 6,5 min Run time: 6.5 min
  • [0209]
    Das Injektionsvolumen wurde bis auf 100 mL aufgrund der geringen Konzentration der Probenlösungen zu früheren Zeitpunkten erhöht. The injection volume was reduced to 100 mL increases at earlier times due to the low concentration of the sample solutions.
  • [0210]
    Wenn gegenüber 27% Ethanol ausgesetzt, lieferte Palladon XL 100% Markeranspruch innerhalb von 2 Stunden zu, verglichen mit 21 % Markeranspruch in Wasser, wie in Tabelle 2 dargelegt und in When exposed to 27% ethanol, yielded 100% Palladon XL claim marker within 2 hours, compared with 21% Marker claim in water as set forth in Table 2 and in 7 7 gezeigt. shown.
  • Tabelle 2: Zusammenfassung der in vitro Freisetzungsmerkmale in Ethanol-basierten Lösungen für Palladon XL 32 mg Kapseln Table 2: Summary of the in vitro release characteristics in ethanol-based solutions for Palladon XL 32 mg capsules
    Figure 00700001
  • Beispiel 4 – Hydromorphontablette, Bilagen-16 mg-System Example 4 - Hydromorphontablette, bilayers 16 mg System
  • [0211]
    Eine erfindungsgemäße Hydromorphon Dosisform mit verlängerter Freisetzung, als eine osmotisch Wirkstoff Zuführungsvorrichtung angepasst, aufgebaut und geformt, wurde wie folgt hergestellt: Zuerst wurde eine Wirkstoffzusammensetzung präpariert. An inventive hydromorphone sustained release dosage form, as an osmotically active substance adapted constructed and shaped delivery device was prepared as follows: First, a drug composition was prepared. 8,98 kg an Hydromorphon-Hydrochlorid, 2,2 kg an Povidon (Polyvinylpyrrolidon), bezeichnet als K29-32 und 67,06 kg an Polyethylenoxid mit durchschnittlichem Molekulargewicht von 200.000 wurden zu einer Flüssigkeitsbett-Granulatorschüssel hinzugefügt. 8.98 kg of hydromorphone hydrochloride, 2.2 kg of povidone (polyvinylpyrrolidone), referred to as K29-32, and 67.06 kg of polyethylene oxide with average molecular weight of 200,000 were added to a fluid bed granulator bowl-. Dann wurden 6,0 kg Povidon (Polyvinylpyrrolidon), bezeichnet als K29-32 und ein durchschnittliches Molekulargewicht von 40.000 aufweisend, in 54,0 kg Wasser gelöst, um die Bindemittellösung herzustellen. Then, 6.0 kg of povidone were (polyvinylpyrrolidone), referred to as K29-32 and having an average molecular weight of 40,000 comprising, dissolved in 54.0 kg water to prepare the binder solution. Die trockenen Materialien wurden durch Sprühen mit 18,0 kg an Bindemittellösung Flüssigkeitsbett-granuliert. The dry materials were fluid bed granulated by spraying 18.0 kg of binder solution. Als nächstes wurde das nasse Granulat in dem Granulator bis auf einen akzeptablen Feuchtigkeitsgehalt getrocknet und unter der Verwendung einer Mühle, die mit einem 7-mesh Sieb versehen war, auf Größe gebracht. Next, the wet granulation was dried in the granulator to an acceptable moisture content, brought by the use of a mill which was provided with a 7-mesh sieve to size. Das Granulat wurde dann in einen Mischer transferiert und mit 16 g an butyliertem Hydroxytoluol als einem Antioxidans gemischt und mit 0,20 kg an Magnesiumstearat Gleitmittel-behandelt. The granules were then transferred to a blender and mixed with 16 g of butylated hydroxytoluene as an antioxidant and a lubricant-treated with 0.20 kg of magnesium stearate.
  • [0212]
    Als nächstes wurde eine Schub-Zusammensetzung wie folgt präpariert: 24,0 kg Natriumchlorid und 0,32 kg schwarzes Eisenoxid wurden unter der Verwendung eines Quadro Comil mit einem 21-mesh Sieb auf Größe gebracht. Next, a push composition was prepared as follows: 24,0 kg of sodium chloride and 0.32 kg of black iron oxide were taken using a Quadro Comil with a 21-mesh sieve to size. Die gesiebten Materialien, 1,6 kg Hydroxypropylmethylcellulose, bezeichnet als 2910, und 51,44 kg Polyethylenoxid mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von ungefähr 7.000.000 wurden zu einer Flüssigkeitsbett-Granulatorschüssel hinzugefügt. The screened materials, 1.6 kg of hydroxypropylmethylcellulose, referred to as 2910, and 51.44 kg of polyethylene oxide having an average molecular weight of approximately 7,000,000 were added to a fluid bed granulator bowl-. Dann wurde eine Bindemittellösung hergestellt. Then a binder solution was prepared. Dann wurden 6,0 kg Hydroxypropylmethylcellulose, bezeichnet als 2910, und mit einer durchschnittlichen Viskosität von 5 cps in 54.0 kg Wasser gelöst, um die Bindemittellösung herzustellen. Then, 6.0 kg of hydroxypropylmethylcellulose, designated 2910, and dissolved water having an average viscosity of 5 cps in 54.0 kg, to prepare the binder solution. Die trockenen Materialien wurden durch Sprühen mit 24,0 kg an Bindemittellösung Flüssigkeitsbett-granuliert. The dry materials were fluid bed granulated by spraying 24.0 kg of binder solution. Als nächstes wurde das nasse Granulat in dem Granulator bis auf einen akzeptablen Feuchtigkeitsgehalt getrocknet und unter der Verwendung einer Mühle, die mit einem 0,094 inch Sieb versehen war, auf Größe gebracht. Next, the wet granulation was dried in the granulator to an acceptable moisture content, brought using a mill fitted with a 0.094 inch screen to size. Das Granulat wurde dann in einen Mischer transferiert und mit 40 g an butyliertem Hydroxytoluol gemischt und mit 0,20 kg Magnesiumstearat Gleitmittel-behandelt. The granules were then transferred to a blender and mixed with 40 g of butylated hydroxytoluene, and lubricant-treated with 0.20 kg of magnesium stearate. Als nächstes wurden die Hydromorphon-Wirkstoffzusammensetzung und die Schub-Zusammensetzung in zweilagige Kerne komprimiert. Next, the hydromorphone drug composition and the push composition were compressed into bilayer cores. Zuerst wurden 150 mg der Hydromorphon-Wirkstoffzusammensetzung in die Form-Höhlung hinzugefügt und prä-komprimiert, dann wurden 130 mg der Schub-Zusammensetzung hinzugefügt, und die Lagen wurden in 11/32'' Durchmesser, Standard-konkave zweilagige Anordnungen gepresst. First, 150 mg of the hydromorphone drug composition was added into the mold cavity and pre-compressed, then 130 mg of the push composition was added and the layers were pressed into 11/32 '' diameter, standard concave two-ply assemblies.
  • [0213]
    Die zweilagigen Anordnungen wurden mit einer semi-permeablen Wand beschichtet. The bilayer arrangements were coated with a semi-permeable wall. Die Wand-bildende Zusammensetzung umfasste 99% Celluloseacetat, bezeichnet als 398-10 und einen durchschnittlichen Acetylgehalt von 39,8% aufweisend und 1% Polyethylenglycol, bezeichnet als 3350 und ein durchschnittliches Molekulargewicht von 3350 aufweisend. The wall-forming composition comprised 99% cellulose, referred to as 398-10 and having an average acetyl content of 39.8% and comprising 1% polyethylene glycol, known as 3350 and an average molecular weight of 3350 comprising. Die Wand-bildende Zusammensetzung wurde in einem 96% Aceton- und 4% Wassergemisch gelöst, um eine 6% Feststofflösung herzustellen. The wall-forming composition was dissolved in a 96% acetone and 4% water mixture to make a 6% solids solution. Die Wand-bildende Zusammensetzung wurde in einem Pfannen-Beschichter auf und um die zweilagigen Anordnungen gesprüht, bis ungefähr 33 mg an Membran auf jede Tablette aufgetragen waren. The wall-forming composition was sprayed in a pan coater onto and around the bilayer arrangements were coated on the membrane on each tablet to about 33 mg. Ein 0,64 mm Ausgangs-Passageweg wurde durch die semi-permeable Wand Laser-gebohrt, um die Wirkstofflage mit dem Äußeren des Dosierungssystems zu verbinden. A 0.64 mm output passageway was laser drilled through the semi-permeable wall to connect the drug layer with the exterior of the dosage system. Das restliche Lösungsmittel wurde durch Trocknen für 72 Stunden bei 45°C und 45% relativer Feuchtigkeit entfernt. The residual solvent was removed by drying for 72 hours at 45 ° C and 45% relative humidity. Nach Feuchtigkeitstrocknung wurden die Tabletten für 4 Stunden bei 45°C und Umgebungs-Feuchtigkeit getrocknet. After humidity drying, the tablets for 4 hours at 45 ° C and ambient humidity were dried.
  • [0214]
    Die getrockneten Tabletten wurden dann mit einer farbigen und durchsichtigen Beschichtung beschichtet. The dried pellets were then coated with a colored and transparent coating. Die gelbe Opadry II Farbbeschichtung wurde als identifiziert Y-30-12863-A. The yellow Opadry II color coat was identified as Y-30-12863-A. 14,4 kg der gelben Opadry II Farbe wurden in 105,6 kg Wasser gemischt, um eine Farbsuspension zu bilden. 14.4 kg of yellow Opadry II color were mixed in 105.6 kg of water to form a dye suspension. Die Farbsuspension wurde in einem Pfannenbeschichter auf und um die getrockneten Tabletten herum gesprüht, bis ungefähr 18 mg auf jede Tablette aufgetragen waren. The color suspension was sprayed in a pan coater onto and around the dried tablets around, were applied to each tablet to about 18 mg. Dann wurde eine durchsichtige Beschichtungslösung durch Mischen von 2,4 kg Opadry durchsichtig, identifiziert als YS-1-19025, in 45,6 kg Wasser präpariert. Then, a clear coating solution was transparent, identified by mixing 2.4 kg of Opadry YS-1-19025 as prepared in 45.6 kg water. Die klare Lösung wurde in einem Pfannenbeschichter auf und um die getrockneten Tabletten herum gesprüht, bis ungefähr 1,5 mg auf jede Tablette aufgetragen waren. The clear solution was sprayed in a pan coater onto and around the dried tablets around, were applied to each tablet to about 1.5 mg.
  • [0215]
    Nach der Farb- und durchsichtigen Beschichtung wurde HM 16 auf jede Tablette mit einer Opacode Wasser-basierten schwarzen Tinte, als NS-78-17715 identifiziert, gedruckt. After the paint and clear coating HM was identified on each tablet with a water-based black ink Opacode as NS-78-17715 16, printed. Der Druck wurde auf einem Rampendrucker durchgeführt. The pressure was performed on a ramp printer.
  • Beispiel 5 – In vivo Studie Example 5 - In vivo study
  • [0216]
    Eine Phase I Studie wurde durchgeführt, um den Effekt von Alkohol auf die Pharmakokinetiken von Hydromorphon-Tabletten nach Beispiel 3 unter einem Fasten- und einem ernährten Zustand in gesunden Subjekten zu untersuchen. A Phase I study was conducted to investigate the effect of alcohol on the pharmacokinetics of hydromorphone tablets according to Example 3 under fasting and fed conditions in healthy subjects.
  • [0217]
    Zwei Gruppen an 24 gesunden erwachsenen Männern und Frauen im Alter von 21-45 Jahren (inklusive), die mindestens 70 kg wogen und innerhalb von 25% des Normalgewichts für Größe und Körperbau lagen, wurden in die Studie aufgenommen. Two groups of 24 healthy adult men and women aged 21-45 years (inclusive) weighing at least 70 kg, and were within 25% of normal weight for height and build were included in the study. Die Studie war eine Einzelzentrum-, Einzel-Dosis-, unverblindete, viermal-Behandlungs-, viermal-Zeitdauer-, viermal-Sequenz- „crossover" Studie in zwei Gruppen an Subjekten. The study was a Einzelzentrum-, single-dose, open-label, four-treatment, four-Zeitdauer-, four-sequence "crossover" study in two groups of subjects.
  • [0218]
    In Gruppe 1 erhielt jedes Subjekt die folgenden Behandlungen in dem Fasten-Zustand: In Group 1 each subject received the following treatments in the fasting state:
    • Behandlung A – 16 mg Hydromorphon Tabletten nach Beispiel 3 mit 240 mL Orangensaft. Treatment A - 16 mg hydromorphone tablets according to Example 3 with 240 mL of orange juice.
    • Behandlung B – 16 mg Hydromorphon Tabletten nach Beispiel 3 mit 240 mL von 4% v/v Alkohol in Orangensaft. Treatment B - 16 mg hydromorphone tablets according to Example 3 with 240 mL of 4% v / v alcohol in orange juice.
    • Behandlung C – 16 mg Hydromorphon Tabletten nach Beispiel 3 mit 240 mL von 20% v/v Alkohol in Orangensaft. Treatment C - 16 mg hydromorphone tablets according to Example 3 with 240 mL of 20% v / v alcohol in orange juice.
    • Behandlung D – 16 mg Hydromorphon-Tabletten nach Beispiel 3 mit 240 mL von 40% v/v Alkohol in Orangensaft. Treatment D - 16 mg hydromorphone tablets according to Example 3 with 240 mL of 40% v / v alcohol in orange juice.
  • [0219]
    In Gruppe 2 erhielt jedes Subjekt die folgenden Behandlungen nach einem Standard-Frühstück: In Group 2 each subject received the following treatments after a standard breakfast:
    • Behandlung E – 16 mg Hydromorphon-Tabletten nach Beispiel 3 mit 240 mL Orangensaft. Treatment E - 16 mg hydromorphone tablets according to Example 3 with 240 mL of orange juice.
    • Behandlung F – 16 mg Hydromorphon-Tabletten nach Beispiel 3 mit 240 mL an 4% v/v Alkohol in Orangensaft. Treatment F - 16 mg hydromorphone tablets according to Example 3 with 240 mL of 4% v / v alcohol in orange juice.
    • Behandlung G – 16 mg Hydromorphon-Tabletten nach Beispiel 3 mit 240 mL an 20% v/v Alkohol in Orangensaft Treatment G - 16 mg hydromorphone tablets according to Example 3 with 240 mL of 20% v / v alcohol in orange juice
    • Behandlung H – 16 mg Hydromorphon-Tabletten nach Beispiel 3 mit 240 mL an 40% v/v Alkohol in Orangensaft. Treatment H - 16 mg hydromorphone tablets according to Example 3 with 240 mL of 40% v / v alcohol in orange juice.
  • [0220]
    Der Alkohol in Behandlungen B, C, D, F, G, und H wurde mit Orangensaft verdünnt und in ungefähr 30 Minuten allgemein ohne Schlucken konsumiert. The alcohol in treatments B, C, D, F, G, and H was diluted with orange juice and consumed without swallowing generally in about 30 minutes. Für jede Behandlung erhielt das Subjekt ungefähr 50 mg Naltrexon als Opioidantagonisten, beginnend ungefähr 14 Stunden vor der Dosierung und zweimal täglich während der Dosierung und während ungefähr 48 Stunden nach der Dosis. For each treatment, the subject was about 50 mg naltrexone opioid antagonist, beginning approximately 14 hours before dosing and twice daily during dosing and for about 48 hours after the dose. Es gab eine Auswaschperiode von ungefähr 6 bis 14 Tagen zwischen den Behandlungsperioden, wobei die Auswaschperiode ungefähr 24 Stunden nach der Dosierung begann. There was a washout period of approximately 6 to 14 days between treatment periods, wherein the washout period began about 24 hours after dosing.
  • [0221]
    Während jeder Behandlung wurden Blutproben von jedem Subjekt gesammelt, um die Plasma-Hydromorphon-Konzentration bei ungefähr 0 (prä-Dosis), 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 27, 30, 36, 42 und 48 Stunden nach Dosis zu messen. During each treatment, blood samples were collected from each subject, the plasma hydromorphone concentration at about 0 (pre-dose), 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 27, 30, 36, to measure 42 and 48 hours post dose.
  • [0222]
    Plasmaproben wurden unter der Verwendung eines validierten Flüssig-Chromatographie-Tandem-Massenspectrometrie (LC/MS/MS)-Verfahrens, entwickelt von der CEDRA Corporation, analysiert. Plasma samples were obtained using a validated liquid chromatography-tandem Mass Spectrometry (LC / MS / MS) method developed by the CEDRA Corporation analyzed. Menschliches Plasma, enthaltend Hydromorphon und des interne Standard Hydromorphon-D 3 wurden mit einer Ethylacetat/Hexan-Lösung extrahiert, und die organische Lage wurde entfernt und rückextrahiert, bevor sie auf Trocknung eingedampft wurde. Human plasma containing hydromorphone and the internal standard hydromorphone-D 3 were extracted with an ethyl acetate / hexane solution, and the organic layer was removed and back-extracted before it was evaporated to drying. Der Extrakt wurde rekonstituiert und ein Aliquot wurde auf eine SCIEX API 4000 LC/MS/MS ausgerüstet mit einer HPLC Säule injiziert. The extract was reconstituted and an aliquot was injected onto a SCIEX API 4000 LC / MS / MS equipped with a HPLC column. Positive Ionen wurden im Multiple-Reaktion-Verfolgungs (MRM)-Modus verfolgt. Positive ions were monitored in the multiple-reaction-tracking (MRM) mode.
  • [0223]
    Dieses Verfahren wurde mit einer minimalen quantifizierbaren Hydromorphon-Konzentration von 0,05 ng/mL validiert. This method has been validated with a minimum quantifiable hydromorphone concentration of 0.05 ng / mL. Während der Validierung wurden Eichkurven für den Analyten durch Auftragen des Analyt:interner Standard-Verhältnisses gegen bekannte Konzentrationen an Analyt konstruiert. During the validation of the calibration curves for the analyte by applying the analyte were: internal standard ratio versus known concentrations of analyte constructed. Eine Eichkurve wurde unter der Verwendung der Peakflächen-Verhältnisse (PAR) der Eichstandards durch Anwendung eines 1/Konzentration 2 , linear-gewichteten Regressions-Algorithmus konstruiert. A calibration curve was performed using the peak area ratios (PAR) of the calibration standards by applying a 1/2 concentration, linear weighted regression algorithm constructs. Die Eichkurve für Hydromorphon war im Bereich von 0,05 bis 10,0 ng/mL linear. The calibration curve for hydromorphone was linear in the range of 0.05 to 10.0 ng / mL.
  • [0224]
    Die folgenden pharmakokinetischen Parameter wurden bestimmt, basierend auf Plasmakonzentrationen an Hydromorphon: The following pharmacokinetic parameters were determined, based on plasma concentrations of hydromorphone:
    Cmax – maximale beobachtete Plasmakonzentrationen Cmax - maximum observed plasma concentrations
    Tmax – Zeit zur maximalen Konzentration Tmax - time to maximum concentration
    k – die ersichtliche Eliminierungsratenkonstante wurde durch lineare Regression der log-transformierten Plasmakonzentrationen während der terminalen log-linear abnehmenden Phase abgeschätzt. k - the apparent elimination rate constant was estimated by linear regression of log-transformed plasma concentrations during the terminal log-linearly decreasing phase.
    t1/2 – die ersichtlichen Halbwertszeiten (t1/2) Werte wurden als 0,693/k berechnet. t1 / 2 - the apparent half-lives (t1 / 2) values ​​were calculated as 0.693 / k.
    AUCt – die Fläche unter dem Plasmakonzentrations-Zeitprofil von Stunde 0 bis zu der letzten nachweisbaren Konzentration zur Zeit t wurde durch das linear-trapezoidale Verfahren bestimmt. AUCt - under the plasma concentration-time profile from hour 0 to the last detectable concentration at time t, the area was determined by the linear trapezoidal method.
    AUCinf – der AUC-Wert extrapoliert auf Unendlichkeit wurde als die Summe von AUCt berechnet, und die Fläche, bis Unendlichkeit extrapoliert, wurde durch die Konzentration zur Zeit t (Ct), geteilt durch k, berechnet. AUCinf - the AUC value extrapolated to infinity was calculated as the sum of AUCt, and extrapolated to infinity, the surface was determined by the concentration at time t (Ct) divided by k, is calculated.
  • [0225]
    In beiden ernährten und Fasten-Gruppen, waren die Plasmakonzentrationen am ersten Zeitpunkt nach Dosis bei 2 Stunden nahe an der Nachweisgrenze; In both fed and fasting groups, the plasma concentrations at the first time after dose at 2 hours were close to the detection limit; danach stiegen die Plasmakonzentrationen in allen 4 Behandlungen langsam. thereafter plasma concentrations rose slowly in all 4 treatments. Jede Gruppe wies einige Subjekte mit keinen Konzentrationswerten für einige Behandlungen (Ausfälle) oder niedrigen Werten mit keiner klinischen Erklärbarkeit auf; Each group had some subjects with no concentration on values ​​for some treatments (failures) or low values ​​with no clinical explainability; diese Subjekte mit niedrigen Werten wurden aus der Analyse ausgeschlossen. these subjects with low values ​​were excluded from the analysis. Die mittlere Tmax war zwischen 12 und 16 Stunden. The mean Tmax was 12 to 16 hours. Die Cmax Werte in den 3 Alkohol Behandlungen waren leicht höher gegenüber dem Wert in der 0% Alkohol-Behandlung, mit Verhältnissen von 117, 131 und 128% in jeweils den 4, 20 und 40% Alkohol-Behandlungen in dem Fasten-Zustand. The Cmax values ​​in the 3 alcohol treatments were slightly higher compared to the value in the 0% alcohol treatment, with ratios of 117, 131 and 128% in each of Figures 4, 20 and 40% alcohol treatments in the fasting state. In dem ernährten Zustand waren die Plasma Hydromorphon Konzentrationsprofile für die 4 Behandlungen ähnlich und führten zu geringeren Cmax Verhältnissen, verglichen mit dem Fasten-Zustand. In the fed state plasma hydromorphone concentration profiles for the four treatments were similar and resulted in lower Cmax ratios compared to the fasting state. Die Cmax Verhältnisse zeigten keine Relation zu den Prozentsätzen an Alkohol (114, 114 und 110%, in jeweils den 4, 20 und 40% Alkohol-Behandlungen, gegenüber der 0% Alkohol-Behandlung). The Cmax ratios showed no relation to the percentage of alcohol (114, 114 and 110%, respectively in Figures 4, 20 and 40% alcohol treatments, compared to the 0% alcohol treatment).
  • [0226]
    Die AUC-Werte für die 3 Alkohol-Behandlungen in Relation zu der 0% Alkohol-Behandlung erfüllten die 80 bis 125% Bioäquivalenzkriterien für das Konfidenzintervall in sowohl dem ernährten und Fasten-Zuständen. The AUC values ​​for the 3 alcohol treatments in relation to the 0% alcohol treatment met the 80 to 125% bioequivalence criteria for the confidence interval in both the fed and fasting states. 8 8th stellt die mittleren Konzentrationsprofile im Anschluss an die 4 Behandlungen dar, die im Fasten-Zustand (Gruppe 1) verabreicht wurden. represents the mean concentration profile following the 4 treatments in the fasting state (Group 1) were administered. Tabelle 3 fasst die pharmakokinetischen Parameter zusammen. Table 3 summarizes the pharmacokinetic parameters together. 9 9 stellt die mittleren Konzentrationsprofile im Anschluss an die 4 Behandlungen der Gruppe 2 dar, worin alle Behandlungen nach einem Standard Frühstück verabreicht wurden. represents the mean concentration profile following the 4 treatments in Group 2, wherein all treatments were administered after a standard breakfast. Tabelle 4 fasst die PK Parameter zusammen. Table 4 summarizes the PK parameters together.
  • Tabelle 3 Mittlere (SD) Hydromorphon-pharmakokinetische Parameter – Gruppe 1 fastend Table 3 Mean (SD) Hydromorphone Pharmacokinetic Parameters - Group 1 fasting
    Figure 00750001
  • Figure 00760001
  • Tabelle 4 Mittlere (SD) Hydromorphon-pharmakokinetische Parameter – Gruppe 2 ernährt fed group 2 - Table 4 Mean (SD) Hydromorphone Pharmacokinetic Parameters
    Figure 00760002
  • Beispiel 6: Individuelle Verhältnisse Vergleiche: Alkohol Studie gegenüber Replikat Dosierungsstudie Example 6: Individual relationships comparisons: Alcohol Study opposite replica dose study
  • [0227]
    Eine Studie wurde durchgeführt, um die Bioäquivalenz zwischen an zwei verschiedenen Stellen hergestellten Chargen (Charge A gegenüber Charge B) zu untersuchen. A study was conducted to investigate the bioequivalence between produced at two different locations batches (batch A over batch B). Dies war ein vier-Perioden, Replikat-Studendesign in dem jede der zwei Chargen bei zwei verschiedenen Gelegenheiten mit Auswaschen zwischen den Behandlungen verabreicht wurde, um die inter- und intra-Subjekt Variabilitäts-pharmakokinetische Variabilität der Dosierung in gesunden Subjekten zu charakterisieren. This was a four-period, replica Hour design in which each of the two lots was administered on two different occasions with washout between treatments to characterize the inter- and intra-subject variability pharmacokinetic variability of dosing in healthy subjects.
  • [0228]
    Die Wirkstoffzuführungen für Charge A und Charge B wurden als orale osmotisch Dosisformen mit verlängerter Freisetzung gemäß der Erfindung hergestellt, im allgemeinen gemäß den Verfahren und Techniken wie in den Beispielen 1 und 2 dargelegt. The drug leads for batch A and batch B were prepared as an oral osmotic dosage forms with prolonged release according to the invention, set out in general accordance with the procedures and techniques as described in Examples 1 and 2. FIG. Jedes Subjekt erhielt jede der folgenden Behandlungen zweimal, in einer vier-Perioden-Sequenz, bestimmt durch einen randomisierten Plan: Each subject received each of the following treatments twice in a four period sequence determined by a randomized schedule:
    Behandlung A: Charge A, mit Naltrexon HCl 50 mg Treatment A: Batch A, with naltrexone HCl 50 mg
    Behandlung B: Charge B, mit Naltrexon HCl 50 mg Treatment B: Charge B, with naltrexone HCl 50 mg
  • [0229]
    Naltrexon 50 mg wurde 12 Stunden vor und zu der Zeit verabreicht, an dem die erfindungsgemäßen Hydromorphon-Dosisformen verabreicht wurden. Naltrexone 50 mg was administered before 12 hours, and at the time at which hydromorphone dosage forms according to the invention were administered. Weitere 50 mg Dosen an Naltrexon wurden 12 und 24 Stunden im Anschluss an die Hydromorphon Verabreichung nach Bedarf verabreicht. An additional 50 mg of naltrexone doses were administered 12 and 24 hours following the administration of hydromorphone as needed. Es gab ein Minimum einer siebentägigen Auswaschperiode zwischen den Dosierungen. There was a minimum of a seven-day washout period between doses.
  • [0230]
    Plasma von den Zeit-Blutproben, die nach der Wirkstoff-Verabreichung gesammelt wurden, wurden auf die Hydromorphon-Konzentrationen hin getestet, aus denen Cmax, Tmax, terminale Halbwertszeit (t1/2) und Fläche unter der Konzentrations-Zeitkurve (AUC0-72 und AUC0-inf) bestimmt wurden. Plasma from the time blood samples were collected after drug administration were assayed for hydromorphone concentrations down from which Cmax, Tmax, terminal half-life (t1 / 2) and area (under the concentration-time curve AUC0-72 and AUC 0-inf) were determined.
  • [0231]
    Zehn Milliliter-Proben von venösem Blut wurden in Probenröhrchen, enthaltend Antikoagulantien für jede Probennahmezeit abgenommen. Ten milliliter samples of venous blood were taken containing anticoagulants for each sampling time in sample tubes. Die Proben wurden innerhalb von 1 Stunde nach Sammlung zentrifugiert und bei –40°C bis zum Testen gelagert. The samples were centrifuged within 1 hour after collection and stored at -40 ° C until testing. Die Blutproben sollten während jeder Dosierungsperiode bei 0 (vor der Dosierung), 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 36, 42, 48, 56, 64 und 72 Stunden nach jeder Dosierung der Hydromorphon Dosisformen gemäß der Erfindung abgenommen werden. Blood samples should be used during each dosing period at 0 (pre-dose), 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 36, 42, 48, 56, 64 and 72 hours after each dose of the hydromorphone dosage forms be removed in accordance with the invention. Die Plasmaproben wurden unter der Verwendung eines validierten Flüssigkeits-Chromatographie-Tandem Massenspektrometrie (LC/MS/MS)-Verfahrens, das bei der CEDRA Corporation entwickelt wurde, analysiert. The plasma samples were analyzed using a validated liquid chromatography tandem mass spectrometry (LC / MS / MS) method developed at CEDRA Corporation.
  • [0232]
    Das Cmax Verhältnis aus dieser Replikat-Verabreichung stellt die intra-individuelle Variabilität dar. Aus dieser Studie wure das Verhältnis der Cmax Werte (hoher Wert/geringer Wert) für jedes Individuum abgeschätzt und mit dem Verhältnis der Cmax Werte (Alkohol/keine Alkohol-Behandlung) aus dem vorherigen Beispiel verglichen. The Cmax ratio from this replica administration represents the intra-individual variability. From this study, the ratio of Cmax wure values ​​estimated (high value / low value) for each individual and with the ratio of Cmax values ​​(alcohol / no alcohol treatment ) compared to the previous example. 10 10 und and 11 11 stellen diesen Vergleich jeweils für Gruppe 1 und 2 aus Beispiel 5 dar. Wie in diesen Figuren gezeigt, liegt der Bereich des Cmax Verhältnisses, der mit Alkohol gegenüber keiner Alkohol-Behandlung beobachtet wurde, im selben Bereich wie die Verhältnisse, die die intra-individuelle Variabilität darstellen. make this comparison for each of Groups 1 and 2 of Example 5. As shown in these figures, the range of the Cmax ratio was observed with alcohol versus no alcohol treatment, the same range as the conditions that the intra-individual represent variability.
  • Beispiel 7: Studie im Hinblick auf den Effekt von Versteifungsmitteln und Acrylharz auf die Oxycodon-Freisetzung in Wasser und in 40/60 (% Volumen) Ethanol/Wasser Example 7: study on the effect of stiffening means and acrylic resin to the oxycodone release in water and in 40/60 (% by volume) ethanol / water
  • [0233]
    Zehn Gramm jeder der Formulierungen mit und ohne Stearylalkohol wurden über Nass-Granulierungstechnik präpariert. Ten grams of each of the formulations with and without stearyl alcohol were prepared by wet granulation technique. Die erforderliche Menge an Oxycodonhydrochlorid, Lactose und Eudragit ® RS PO wurden in dem geeigneten Gefäß kombiniert und für 5 Minuten gemischt. The required amount of oxycodone hydrochloride, lactose, and Eudragit ® RS PO were combined in the appropriate vessel and mixed for 5 minutes. Das Pulvergemisch wurde mit Wasser granuliert, bis eine feuchte Masse hergestellt wurde. The powder mixture was granulated with water until a wet mass was prepared. Die feuchte Masse wurde dann durch ein 16-mesh Größe-Sieb passiert, und es wurde ihr ermöglicht, über Nacht bei Umgebungsbedingungen zu trocknen. The wet mass was then passed through a 16 mesh size sieve, and it has enabled it to dry overnight at ambient conditions. In einem kleinen Gefäß wurde die erforderliche Menge an Stearylalkohol über einem Wasserbad geschmolzen. In a small vessel, the required amount of stearyl alcohol was melted over a water bath. Während der geschmolzene Stearylalkohol in dem Wasserbad gehalten wurde, wurde die gewünschte Menge von getrockneten Granulaten hinzugefügt und gemischt, bis die Granulate mit dem geschmolzenen Stearylalkohol ausreichend beschichtet wurden. During the melted stearyl alcohol was maintained in the water bath, the desired amount of dried granules was added and mixed until the granules were coated sufficiently with the melted stearyl alcohol. Das Gemisch wurde aus dem Wasserbad entfernt und es ihm ermöglicht, bei Umgebungsbedingungen abzukühlen, bevor es durch ein 16-mesh Sieb auf Größe gebracht wurde. The mixture was removed from the water and allow it to cool at ambient conditions before it was brought by a 16-mesh sieve to size. Talkum und Magnesiumstearat wurden zu den beschichteten Granulaten hinzugefügt und unter der Verwendung eines geeigneten Mischers gemischt. Talc and magnesium stearate were added to the coated pellets and mixed using a suitable mixer. Die Granulate wurden dann unter der Verwendung einer geeigneten Tablettiermaschine in 375 mg Tabletten komprimiert, wie zum Beispiel einer Carver-Presse. The granules were then compressed using a suitable tableting machine into 375 mg tablets, such as a Carver press. Für Granulate, die nicht mit Stearylalkohol beschichtet wurden, wurden die Granulate in 300 mg Tabletten gepresst. For granules, which were not coated with stearyl alcohol, the granules were compressed into 300 mg tablets.
  • Figure 00780001
  • Figure 00790001
  • Beispiel 8. Hydromorphon HCl Formulierungen mit und ohne Stearylalkohol Example 8 Hydromorphone HCl Formulations with and without stearyl
  • [0234]
    Das selbe Herstellungsverfahren wie in Beispiel 7 wurde verwendet, mit der Substitution von Hydromorphon HCl anstelle von Oxycodon HCl. The same preparation procedure as in Example 7 was used, with the substitution of hydromorphone HCl instead of oxycodone HCl.
  • Figure 00790002
  • Figure 00800001
  • Beispiel 9. Freisetzungsfunktionalitäten von Opioiden aus Formulierungen mit und ohne Stearylalkohol Example 9 release functionalities of opioids from formulations with and without stearyl
  • [0235]
    Die Proben für diesen Test kamen aus den Beispielen 7 und 8. Die Tabletten wurden via USP Typ VII Freisetzungs-getestet. Samples for this test came from Examples 7 and 8. Tablets were via USP Type VII tested release. Die verwendeten Freisetzungsmedien waren wie folgt: Ethanoldaten: Ethanol = 40% EtOH/Wasser = 0–4 h und dann Wasser = 4–24 h; The release media used were as follows: Ethanol data: Ethanol = 40% EtOH / Water = 0-4 h and then water = 4-24 h; Wasserdaten: Wasser wurde als Medium für alle Intervalle verwendet. Water Data: water was used as the medium for all intervals. Der Wirkstofftest wurde in dem Analyselabor mittels HPLC Verfahren (LAR 007411, AAM1.773v1, AAM1.585v50) durchgeführt. The drug test was carried out in the laboratory for analysis by HPLC method (LAR 007,411, AAM1.773v1, AAM1.585v50).
  • [0236]
    Ergebnis: Stearylalkohol unterdrückte den Ethanoleffekt auf die Opioid-Funktionalität, wie in Result: Stearyl alcohol suppressed the ethanol effect on opioid functionality, as in 12 12 und and 13 13 gesehen. seen.
  • Beispiel 10. Effekt von Eudragit ® RS PO auf die Opioid-Funktionalität Example 10. Effect of Eudragit ® RS PO on the opioid functionality
  • [0237]
    Das selbe Nass-Granulierungs-Verfahren wie in Beispiel 1 angegeben wurde befolgt, um die Granulate herzustellen. The same wet granulation method as described in Example 1 was followed to prepare the granules. Jedoch wurde Eudragit RS PO aus den Pulvergemischen ausgelassen. However, Eudragit RS PO was omitted from the powder mixtures. Das Tablettengewicht wurde so eingestellt, um 30 mg an Opioiden in jeder Tablette zu erhalten. The tablet weight was adjusted to obtain 30 mg of opioids in each tablet. Die Formulierungen sind wie in Tabellen 9 und 10 gezeigt. The formulations are as shown in Tables 9 and 10. FIG.
  • Figure 00810001
  • [0238]
    Ergebnisse: Wie in Results: As in 14 14 gezeigt, hatte das Fehlen von Eudragit ® RS PO in der Formulierung keinen Effekt auf die Oxycodon HCl Funktionalität in entweder Wasser oder Wasser/Ethanolmedien. shown, the absence of Eudragit ® RS PO in the formulation had no effect on oxycodone HCl functionality in either water or water / ethanol media. Wie in As in 15 15 gezeigt, hatte das Fehlen von Eudragit ® RS PO in der Formulierung keinen Effekt auf die Hydromorphon HCl Funktionalität in entweder Wasser oder Wasser/Ethanolmedien. shown, the absence of Eudragit ® RS PO in the formulation had no effect on hydromorphone HCl functionality in either water or water / ethanol media.
  • Beispiel 11: Relative Effekte von Stearylalkohol, hydrogeniertem Polyoxyl 60 Castoröl und Carnaubawachs auf die Oxycodon HCl Funktionalität Example 11 Relative effects of stearyl alcohol, hydrogenated polyoxyl 60 castor oil and carnauba wax to the oxycodone HCl functionality
  • [0239]
    Dasselbe Nass-Granulierungs-Verfahren wie in Beispiel 7 angegeben wurde befolgt, um die Granulate herzustellen. The same wet granulation method was as described in Example 7 followed to prepare the granules. Jedoch wurde Stearylalkohol durch entweder hydrogeniertes Polyoxyl 60 Castoröl oder Carnaubawachs ersetzt. However, stearyl alcohol was replaced with either hydrogenated polyoxyl 60 castor oil or carnauba wax. Das Tablettengewicht wurde bei 375 mg gehalten, um 30 mg an Opioiden in jeder Tablette zu erhalten. The tablet weight was maintained at 375 mg to obtain 30 mg of opioids in each tablet. Die Formulierungen sind wie in Tabelle 11 gezeigt. The formulations are as shown in Table 11 below. Die Tabletten setzen in den folgenden Medien frei; The tablets set free in the following media; Ethanoldaten: 40% EtOH / Wasser = 0–4 h, Wasser = 4–24 h, Wasserdaten: Wasser wurde als Medium für alle Intervalle verwendet. Ethanol data: 40% EtOH / Water = 0-4 h, water = 4-24 h, water data: water was used as a medium for all intervals.
  • Figure 00820001
  • [0240]
    Ergebnis: Wie in Result: As in 16 16 gezeigt, könnte Carnaubawachs als ein Ersatz für Stearylalkohol verwendet werden, jedoch nicht hydrogeniertes Polyoxyl-Castoröl. shown, carnauba wax could be used as a replacement for stearyl alcohol, but not hydrogenated polyoxyl castor oil.
  • Beispiel 12: Tests von OxyContin ® Dosisformen Example 12: Tests of OxyContin ® dosage forms
  • [0241]
    In vitro Auflösungstests von OxyContin ® Dosisformen wurde im Wesentlichen unter den folgenden Bedingungen durchgeführt: Auflösungsbedingungen: In vitro dissolution tests of OxyContin ® dosage forms was essentially carried out under the following conditions: dissolution conditions:
    Vorrichtung: Device: USP Typ II USP Type II
    Paddelgeschwindigkeit: Paddle speed: 50 U/min 50 U / min
    Volumen: Volume: 900 mL 900 mL
    Badtemperatur: bath temperature: 37 ± 0,5°C 37 ± 0.5 ° C
    Probenvolumen: Sample volume: 5 mL 5 mL
    Lösungsmedien: Solution Media: jeweils Wasser analytischen Grads und 40% each analytical water level and 40%
    Ethanol (n = 6 Tabletten pro Medium) Ethanol (n = 6 tablets per medium)
    Probennahme-Intervall: Sampling interval: T = 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10 und 12 Stunden T = 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10 and 12 hours
  • [0242]
    Die Probenlösungen wurden unter der Verwendung einer C18 Säule analysiert und mittels UV bei 286 nm Wellenlänge nachgewiesen. The sample solutions were analyzed using a C18 column and detected by UV at 286 nm wavelength. Die Quantifizierung wurde durch eine Linearitätskurve durchgeführt, die von 1,05–100,53 μg/mL reichte, um die Probenkonzentrationen aufzunehmen. Quantification was performed by linearity curve ranging from 1.05 to 100.53 g / mL to accommodate sample concentrations. Die genauen HPLC Bedingungen für diese bestimmte Analyse waren im Wesentlichen wie folgt. The exact HPLC conditions for this particular analysis were substantially as follows. HPLC Bedingungen: HPLC conditions:
    Säule: Pillar: Zorbax verlängert C 18, 5 μ, 50 × 4.6 mm Zorbax extended C 18, 5 μ, 50 × 4.6 mm
    Mobile Phase: Mobile phase: THF:Acetonitril: 34mM Phosphatpuffer THF: acetonitrile: 34mm phosphate buffer
    (3:25:72, v/v/v) (3:25:72, v / v / v)
    Flussrate: Flow rate: 1,2 mL/min 1.2 mL / min
    Detektor Wellenlänge: Detector wavelength: 286 nm 286 nm
    Injektionsvolumen: Injection volume: 30 μL 30 ul
    Säulentemperatur: Column temperature: 50°C 50 ° C
    Laufzeit: Running time: 4 min 4 min
  • [0243]
    Die Ergebnisse sind in The results are in 17 17 gezeigt. shown.
  • Beispiel 13: 16-mg Hydromorphon-Matrix Example 13: 16-mg hydromorphone matrix
  • [0244]
    Eine 100-Gramm Mischung enthaltend 6 g Hydromorphon HCl, 25 g HPMC K100M, 15 g HPMC K3, 5 g PVP K29-32, 2 g Magnesiumstearat und 47 g mikrokristalline Cellulose wird in einer Walzenmühle für 3 Minuten trocken gemischt. A 100 gram mixture containing 6 g hydromorphone HCl, 25 g HPMC K100M, 15 g HPMC K3, 5 g PVP K29-32, 2 g magnesium stearate and 47 g microcrystalline cellulose is dry blended in a roller mill for 3 minutes. 267-mg Proben werden ausgewogen und dann auf einer Carver-Presse mit 11/32'' Standard Rundwerkzeug und ½ Tonne Kompressionskraft komprimiert, um Tabletten mit verlängerter Freisetzung herzustellen. 267-mg samples are weighed out and then compressed ton compression force on a Carver press with 11/32 '' standard round die and ½ to produce extended release tablets.
  • Beispiel 14: 40-mg Oxycodon-Matrix Example 14: 40 mg oxycodone matrix
  • [0245]
    Eine 100-Gramm Mischung enthaltend 15 g Oxycodon HCl, 25 g HPMC K100M, 15 g HPMC K3, 5 g PVP K29-32, 2 g Magnesiumstearat und 38 g mikrokristalline Cellulose wird in einer Walzenmühle für 3 Minuten trocken gemischt. A 100-gram blend containing 15 g of oxycodone HCl, 25 g HPMC K100M, 15 g HPMC K3, 5 g PVP K29-32, 2 g magnesium stearate and 38 g microcrystalline cellulose is dry blended in a roller mill for 3 minutes. 267-mg Proben werden ausgewogen und dann auf einer Carver-Presse mit 11/32'' Standard Rundwerkzeug und ½ Tonne Kompressionskraft komprimiert, um Tabletten mit verlängerter Freisetzung herzustellen. 267-mg samples are weighed out and then compressed ton compression force on a Carver press with 11/32 '' standard round die and ½ to produce extended release tablets.
  • Beispiel 15: 90-mg Morphiumsulfat-Matrix Example 15: 90-mg morphine sulfate matrix
  • [0246]
    Eine 100-Gramm Mischung enthaltend 18 g Morphiumsulfat, 25 g HPMC K100M, 15 g HPMC K3, 5 g PVP K29-32, 2 g Magnesiumstearat und 40 g mikrokristalline Cellulose wird in einer Walzenmühle für 3 Minuten trocken gemischt. A 100-gram blend containing 18 g morphine sulfate, 25 g HPMC K100M, 15 g HPMC K3, 5 g PVP K29-32, 2 g magnesium stearate and 40 g microcrystalline cellulose is dry blended in a roller mill for 3 minutes. 500-mg Proben werden ausgewogen und dann auf einer Carver-Presse mit 13/32'' Standard Rundwerkzeug und ¾ Tonne Kompressionskraft komprimiert, um Tabletten mit verlängerter Freisetzung herzustellen. 500-mg samples are weighed out and then compressed round die and ¾ ton compression force on a Carver press with 13/32 '' standard to produce extended release tablets.
  • Beispiel 16: 40 mg Oxymorphon HCl-Matrix Example 16: 40 mg oxymorphone HCl matrix
  • [0247]
    Eine 100-Gramm Mischung enthaltend 15 g Oxymorphon HCl, 25 g HPMC K100M, 15 g HPMC K3, 5 g PVP K29-32, 2 g Magnesiumstearat und 38 g mikrokristalline Cellulose wird in einer Walzenmühle für 3 Minuten trocken gemischt. A 100-gram blend containing 15 g oxymorphone HCl, 25 g HPMC K100M, 15 g HPMC K3, 5 g PVP K29-32, 2 g magnesium stearate and 38 g microcrystalline cellulose is dry blended in a roller mill for 3 minutes. 267-mg Proben werden ausgewogen und dann auf einer Carver-Presse mit 11/32'' Standard Rundwerkzeug und ½ Tonne Kompressionskraft komprimiert, um Tabletten mit verlängerter Freisetzung herzustellen. 267-mg samples are weighed out and then compressed ton compression force on a Carver press with 11/32 '' standard round die and ½ to produce extended release tablets.
  • Beispiel 17: 40 mg Hydrocodonbitratrat-Matrix Example 17: 40 mg Hydrocodonbitratrat matrix
  • [0248]
    Eine 100-Gramm Mischung enthaltend 15 g Hydrocodonbitratrat, 25 g HPMC K100M, 15 g HPMC K3, 5 g PVP K29-32, 2 g Magnesiumstearat und 38 g mikrokristalline Cellulose wird in einer Walzenmühle für 3 Minuten trocken gemischt. A 100-gram blend containing 15 g Hydrocodonbitratrat, 25 g HPMC K100M, 15 g HPMC K3, 5 g PVP K29-32, 2 g magnesium stearate and 38 g microcrystalline cellulose is dry blended in a roller mill for 3 minutes. 267-mg Proben werden ausgewogen und dann auf einer Carver-Presse mit 11/32'' Standard Rundwerkzeug und ½ Tonne Kompressionskraft komprimiert, um Tabletten mit verlängerter Freisetzung herzustellen. 267-mg samples are weighed out and then compressed ton compression force on a Carver press with 11/32 '' standard round die and ½ to produce extended release tablets.
  • Beispiel 18: OROS ® Oxycodon 40 mg System Example 18: OROS ® 40 mg oxycodone System
  • [0249]
    Zuerst wird eine Wirkstoffzusammensetzung durch trockenes Mischen der folgenden Materialien präpariert: 135,6 g an Polyethylenoxid N-150, 54 g an Oxycodonhydrochlorid und 8 g Povidon (Polyvinylpyrrolidon). First, a drug composition is prepared by dry blending the following materials: 135.6 g of polyethylene oxide N-150, 54 g of oxycodone hydrochloride, and 8 g povidone (polyvinylpyrrolidone). Während dem Mischen in einem KitchenAid Planetenmixer werden 70 g Ethanol langsam hinzugefügt. While mixing in a KitchenAid mixer planet 70 g of ethanol are slowly added. Das sich ergebende nasse Granulat wird durch ein 16-mesh Kastensieb auf Größe gebracht, in einer Pfanne verteilt, an der Luft bei Raumtemperatur getrocknet, und dann ein zweites Mal durch ein 16-mesh Kastensieb auf Größe gebracht. The resulting wet granules were placed through a 16-mesh Kastensieb size, distributed in a pan, dried in air at room temperature, and then brought a second time through a 16-mesh Kastensieb to size. Zuletzt wird das Material in den Mixer zurückgegeben, und 0,5 g an Magnesiumstearat wird für 1 Minute eingemischt. Finally, the material is returned to the mixer, and 0.5 g of magnesium stearate is blended for 1 minute.
  • [0250]
    Als nächstes wird eine Schub-Zusammensetzung durch trockenes Mischen der folgenden Materialien in einem KitchenAid Planetenmixer präpariert: 147,5 g an Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 7000K, 40 g Natriumchloridpulver, 8 g an Povidon K29-32 und 2 g an grünem Eisenoxid. Next, a push composition is prepared by dry blending the following materials in a KitchenAid planetary mixer: 147.5 g of polyethylene oxide having a molecular weight of 7000K, 40 g sodium chloride powder, 8 g of povidone K29-32, and 2 g of green iron oxide. Während des Mischens werden 100 g Ethanol langsam hinzugefügt. While mixing, 100 g of ethanol are slowly added. Das sich ergebende nasse Granulat wird durch ein 16-mesh Kastensieb auf Größe gebracht, in einer Pfanne verteilt, an der Luft bei Raumtemperatur getrocknet, und dann ein zweites Mal durch ein 16-mesh Kastensieb auf Größe gebracht. The resulting wet granules were placed through a 16-mesh Kastensieb size, distributed in a pan, dried in air at room temperature, and then brought a second time through a 16-mesh Kastensieb to size. Zuletzt wird das Material in den Mixer zurückgegeben, und 0,5 g an Magnesiumstearat wird für 1 Minute eingemischt. Finally, the material is returned to the mixer, and 0.5 g of magnesium stearate is blended for 1 minute.
  • [0251]
    Als nächstes werden die Oxycodon-Wirkstoffzusammensetzung und die Schub-Zusammensetzung in zweilagige Kerne komprimiert. Next, the oxycodone drug composition and the push composition are compressed into bilayer cores. Zuerst werden 148 mg der Oxycodon-Wirkstoffzusammensetzung zu der Formhöhlung hinzugefügt und vorkomprimiert, dann werden 123 mg der Schub-Zusammensetzung hinzugefügt und die Lagen wurden in 11/32'' Durchmesser Standard konkave zweilagige Anordnungen gepresst. First, 148 mg of the oxycodone drug composition is added to the die cavity and pre-compressed, then 123 mg of the push composition is added and the layers were pressed concave two-ply assemblies into 11/32 '' diameter standard.
  • [0252]
    Die zweilagigen Anordnungen werden mit einer semi-permeablen Wand beschichtet. The bilayer arrangements are coated with a semi-permeable wall. Die Wand bildende Zusammensetzung umfasst 99% Celluloseacetat, identifiziert als 398-10 und mit einem durchschnittlichen Acetylgehalt von 39,8% und 1% Polyethylenglycol, identifiziert als 3350 und mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 3350. Die Wand-bildende Zusammensetzung wird in einem 96% Aceton und 4% Wasser-Gemisch gelöst, um eine 6% Feststoff-Lösung herzustellen. The wall forming composition comprises 99% cellulose acetate identified as 398-10 and having an average acetyl content of 39.8% and 1% polyethylene glycol identified as 3350 and having an average molecular weight of 3350. The wall-forming composition is dissolved in a 96% acetone and 4% water mixture to make a 6% solids solution. Die Wand-bildende Zusammensetzung wird in einem Pfanne-Beschichter auf die zweilagige Anordnungen und um sie herum gesprüht, bis ungefähr 43 mg an Membran auf jede Tablette aufgetragen sind. The wall-forming composition is sprayed in a pan coater to the two-layer arrangements and around them, are applied to the membrane on each tablet to about 43 mg.
  • [0253]
    Ein 1,0 mm Ausgangspassageweg wird durch die semi-permeable Wand gebohrt, im die Wirkstofflage mit dem Äußeren des Dosissystems zu verbinden. A 1.0 mm Ausgangspassageweg is drilled through the semi-permeable wall to connect the drug layer with the exterior of the dosage system. Das residual Lösungsmittel wird durch Trocknen für 72 Stunden bei 45°C and 45% relativer Feuchtigkeit entfernt. The residual solvent is removed by drying for 72 hours at 45 ° C and 45% relative humidity. Nach der Feuchtigkeitstrocknung werden die Tabletten für 4 Stunden bei 45°C and umgebender Feuchtigkeit getrocknet. After humidity drying, the tablets for 4 hours at 45 ° C and ambient humidity are dried.
  • Beispiel 19: 90 mg OROS ® Morphiumsulfat Example 19 90 mg OROS ® morphine sulphate
  • [0254]
    Zuerst wird eine Wirkstoffzusammensetzung durch trockenes Mischen der folgenden Materialien präpariert: 135,6 g an Polyethylenoxid N-80, 54 g an Morphiumsulfat und 8 g Povidon (Polyvinylpyrrolidon). First, a drug composition is prepared by dry blending the following materials: 135.6 g of polyethylene oxide N-80, 54 g of morphine sulfate and 8 g povidone (polyvinylpyrrolidone). Während des Mischens werden 70 g Ethanol langsam hinzugefügt. While mixing, 70 g of ethanol are slowly added. Das sich ergebende nasse Granulat wird durch ein 16-mesh Kastensieb auf Größe gebracht, in einer Pfanne verteilt, an der Luft bei Raumtemperatur getrocknet, und dann ein zweites Mal durch ein 16-mesh Kastensieb auf Größe gebracht. The resulting wet granules were placed through a 16-mesh Kastensieb size, distributed in a pan, dried in air at room temperature, and then brought a second time through a 16-mesh Kastensieb to size. Zuletzt wird das Material in den Mixer zurückgegeben, und 0,5 g an Magnesiumstearat wird für 1 Minute eingemischt. Finally, the material is returned to the mixer, and 0.5 g of magnesium stearate is blended for 1 minute.
  • [0255]
    Als nächstes wird eine Schub-Zusammensetzung durch trockenes Mischen der folgenden Materialien in einem KitchenAid Planetenmixer präpariert: 147,5 g an Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 7000K, 40 g Natriumchloridpulver, 8 g an Povidon K29-32 und 2 g an grünem Eisenoxid. Next, a push composition is prepared by dry blending the following materials in a KitchenAid planetary mixer: 147.5 g of polyethylene oxide having a molecular weight of 7000K, 40 g sodium chloride powder, 8 g of povidone K29-32, and 2 g of green iron oxide. Während des Mischens werden 100 g Ethanol langsam hinzugefügt. While mixing, 100 g of ethanol are slowly added. Das sich ergebende nasse Granulat wird durch ein 16-mesh Kastensieb auf Größe gebracht, in einer Pfanne verteilt, an der Luft bei Raumtemperatur getrocknet, und dann ein zweites Mal durch ein 16-mesh Kastensieb auf Größe gebracht. The resulting wet granules were placed through a 16-mesh Kastensieb size, distributed in a pan, dried in air at room temperature, and then brought a second time through a 16-mesh Kastensieb to size. Zuletzt wird das Material in den Mixer plaziert, und 0,5 g an Magnesiumstearat wird für 1 Minute eingemischt. Finally, the material is placed in the mixer and 0.5 g of magnesium stearate is blended for 1 minute.
  • [0256]
    Als nächstes werden die Morphiumsulfat-Wirkstoffzusammensetzung und die Schub-Zusammensetzung in zweilagige Kerne komprimiert. Next, the morphine sulphate drug composition and the push composition are compressed into bilayer cores. Zuerst werden 333 mg der Morphiumsulfat-Wirkstoffzusammensetzung zu der Formhöhlung hinzugefügt und vor-komprimiert, dann werden 280 mg der Schub-Zusammensetzung hinzugefügt und die Lagen wurden in 7/16'' Durchmesser Standard konkave zweilagige Anordnungen gepresst. First, 333 mg of the morphine sulphate drug composition is added to the die cavity and compressed before-, then 280 mg of the push composition is added and the layers were pressed concave ply arrangements in 7/16 '' Diameter Standard.
  • [0257]
    Die zweilagigen Anordnungen werden mit einer semi-permeablen Wand beschichtet. The bilayer arrangements are coated with a semi-permeable wall. Die Wand bildende Zusammensetzung umfasst 95% Celluloseacetat, identifiziert als 398-10 und mit einem durchschnittlichen Acetylgehalt von 39,8% und 5% Polyethylenglycol, identifiziert als 3350 und mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 3350. Die Wand-bildende Zusammensetzung wird in einem 96% Aceton und 4% Wasser-Gemisch gelöst, um eine 6% Feststoff-Lösung herzustellen. The wall forming composition comprises 95% cellulose acetate identified as 398-10 and having an average acetyl content of 39.8% and 5% polyethylene glycol identified as 3350 and having an average molecular weight of 3350. The wall-forming composition is dissolved in a 96% acetone and 4% water mixture to make a 6% solids solution. Die Wand-bildende Zusammensetzung wird in einem Pfanne-Beschichter auf die zweilagige Anordnungen und um sie herum gesprüht, bis ungefähr 33 mg an Membran auf jede Tablette aufgetragen sind. The wall-forming composition is sprayed in a pan coater to the two-layer arrangements and around them, are applied to the membrane on each tablet to about 33 mg.
  • [0258]
    Ein 1,0 mm Ausgangspassageweg wird durch die semi-permeable Wand gebohrt, im die Wirkstofflage mit dem Äußeren des Dosissystems zu verbinden. A 1.0 mm Ausgangspassageweg is drilled through the semi-permeable wall to connect the drug layer with the exterior of the dosage system. Das residual Lösungsmittel wird durch Trocknen für 72 Stunden bei 45°C and 45% relativer Feuchtigkeit entfernt. The residual solvent is removed by drying for 72 hours at 45 ° C and 45% relative humidity. Nach der Feuchtigkeitstrocknung werden die Tabletten für 4 Stunden bei 45°C and umgebender Feuchtigkeit getrocknet After humidity drying, the tablets for 4 hours at 45 ° C and ambient humidity are dried
  • Beispiel 20: 40 mg OROS ® Oxymorphon HCl Example 20 40 mg OROS ® oxymorphone HCl
  • [0259]
    Zuerst wird eine Wirkstoffzusammensetzung durch trockenes Mischen der folgenden Materialien präpariert: 135.6 g an Polyethylenoxid N-80, 54 g an Oxymorphonhydrochlorid und 8 g Povidon (Polyvinylpyrrolidon). First, a drug composition is prepared by dry blending the following materials: 135.6 g of polyethylene oxide N-80, 54 g of oxymorphone hydrochloride, and 8 g povidone (polyvinylpyrrolidone). Während des Mischens werden 70 g Ethanol langsam hinzugefügt. While mixing, 70 g of ethanol are slowly added. Das sich ergebende nasse Granulat wird durch ein 16-mesh Kastensieb auf Größe gebracht, in einer Pfanne verteilt, an der Luft bei Raumtemperatur getrocknet, und dann ein zweites Mal durch ein 16-mesh Kastensieb auf Größe gebracht. The resulting wet granules were placed through a 16-mesh Kastensieb size, distributed in a pan, dried in air at room temperature, and then brought a second time through a 16-mesh Kastensieb to size. Zuletzt wird das Material in den Mixer zurückgegeben, und 0,5 g an Magnesiumstearat wird für 1 Minute eingemischt. Finally, the material is returned to the mixer, and 0.5 g of magnesium stearate is blended for 1 minute.
  • [0260]
    Als nächstes wird eine Schub-Zusammensetzung durch trockenes Mischen der folgenden Materialien in einem KitchenAid Planetenmixer präpariert: 147,5 g an Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 7000K, 40 g Natriumchloridpulver, 8 g an Povidon K29-32 und 2 g an grünem Eisenoxid. Next, a push composition is prepared by dry blending the following materials in a KitchenAid planetary mixer: 147.5 g of polyethylene oxide having a molecular weight of 7000K, 40 g sodium chloride powder, 8 g of povidone K29-32, and 2 g of green iron oxide. Während des Mischens werden 100 g Ethanol langsam hinzugefügt. While mixing, 100 g of ethanol are slowly added. Das sich ergebende nasse Granulat wird durch ein 16-mesh Kastensieb auf Größe gebracht, in einer Pfanne verteilt, an der Luft bei Raumtemperatur getrocknet, und dann ein zweites Mal durch ein 16-mesh Kastensieb auf Größe gebracht. The resulting wet granules were placed through a 16-mesh Kastensieb size, distributed in a pan, dried in air at room temperature, and then brought a second time through a 16-mesh Kastensieb to size. Zuletzt wird das Material in den Mixer plaziert, und 0,5 g an Magnesiumstearat wird für 1 Minute eingemischt. Finally, the material is placed in the mixer and 0.5 g of magnesium stearate is blended for 1 minute.
  • [0261]
    Als nächstes werden die Oxymorphon HCl-Wirkstoffzusammensetzung und die Schub-Zusammensetzung in zweilagige Kerne komprimiert. Next, the oxymorphone HCl drug composition and the push composition are compressed into bilayer cores. Zuerst werden 148 mg der Oxymorphon HCl-Wirkstoffzusammensetzung zu der Formhöhlung hinzugefügt und vor-komprimiert, dann werden 123 mg der Schub-Zusammensetzung hinzugefügt und die Lagen wurden in 11/32'' Durchmesser Standard konkave zweilagige Anordnungen gepresst. First, 148 mg of oxymorphone HCl drug composition is added to the die cavity and compressed before-, then 123 mg of the push composition is added and the layers were pressed concave two-ply assemblies into 11/32 '' diameter standard.
  • [0262]
    Die zweilagigen Anordnungen werden mit einer semi-permeablen Wand beschichtet. The bilayer arrangements are coated with a semi-permeable wall. Die Wand bildende Zusammensetzung umfasst 99% Celluloseacetat, identifiziert als 398-10 und mit einem durchschnittlichen Acetylgehalt von 39,8% und 1% Polyethylenglycol, identifiziert als 3350 und mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 3350. Die Wand-bildende Zusammensetzung wird in einem 96% Aceton und 4% Wasser-Gemisch gelöst, um eine 6% Feststoff-Lösung herzustellen. The wall forming composition comprises 99% cellulose acetate identified as 398-10 and having an average acetyl content of 39.8% and 1% polyethylene glycol identified as 3350 and having an average molecular weight of 3350. The wall-forming composition is dissolved in a 96% acetone and 4% water mixture to make a 6% solids solution. Die Wand-bildende Zusammensetzung wird in einem Pfanne-Beschichter auf die zweilagige Anordnungen und um sie herum gesprüht, bis ungefähr 43 mg an Membran auf jede Tablette aufgetragen sind. The wall-forming composition is sprayed in a pan coater to the two-layer arrangements and around them, are applied to the membrane on each tablet to about 43 mg.
  • [0263]
    Ein 1,0 mm Ausgangspassageweg wird durch die semi-permeable Wand gebohrt, im die Wirkstofflage mit dem Äußeren des Dosissystems zu verbinden. A 1.0 mm Ausgangspassageweg is drilled through the semi-permeable wall to connect the drug layer with the exterior of the dosage system. Das residual Lösungsmittel wird durch Trocknen für 72 Stunden bei 45°C and 45% relativer Feuchtigkeit entfernt. The residual solvent is removed by drying for 72 hours at 45 ° C and 45% relative humidity. Nach der Feuchtigkeitstrocknung werden die Tabletten für 4 Stunden bei 45°C and umgebender Feuchtigkeit getrocknet. After humidity drying, the tablets for 4 hours at 45 ° C and ambient humidity are dried.
  • Beispiel 21: 40 mg OROS ® Hydrocodonbitartrat Example 21 40 mg OROS ® hydrocodone bitartrate
  • [0264]
    Zuerst wird eine Wirkstoffzusammensetzung durch trockenes Mischen der folgenden Materialien präpariert: 135,6 g an Polyethylenoxid N-80, 54 g an Hydrocodonbitartrat und 8 g Povidon (Polyvinylpyrrolidon). First, a drug composition is prepared by dry blending the following materials: 135.6 g of polyethylene oxide N-80, 54 g of hydrocodone bitartrate and 8 g povidone (polyvinylpyrrolidone). Während dem Mischen in einem KitchenAid Planetenmixer werden 70 g Ethanol langsam hinzugefügt. While mixing in a KitchenAid mixer planet 70 g of ethanol are slowly added. Das sich ergebende nasse Granulat wird durch ein 16-mesh Kastensieb auf Größe gebracht, in einer Pfanne verteilt, an der Luft bei Raumtemperatur getrocknet, und dann ein zweites Mal durch ein 16-mesh Kastensieb auf Größe gebracht. The resulting wet granules were placed through a 16-mesh Kastensieb size, distributed in a pan, dried in air at room temperature, and then brought a second time through a 16-mesh Kastensieb to size. Zuletzt wird das Material in den Mixer zurückgegeben, und 0,5 g an Magnesiumstearat wird für 1 Minute eingemischt. Finally, the material is returned to the mixer, and 0.5 g of magnesium stearate is blended for 1 minute.
  • [0265]
    Als nächstes wird eine Schub-Zusammensetzung durch trockenes Mischen der folgenden Materialien in einem KitchenAid Planetenmixer präpariert: 147,5 g an Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 7000K, 40 g Natriumchloridpulver, 8 g an Povidon K29-32 und 2 g an grünem Eisenoxid. Next, a push composition is prepared by dry blending the following materials in a KitchenAid planetary mixer: 147.5 g of polyethylene oxide having a molecular weight of 7000K, 40 g sodium chloride powder, 8 g of povidone K29-32, and 2 g of green iron oxide. Während des Mischens werden 100 g Ethanol langsam hinzugefügt. While mixing, 100 g of ethanol are slowly added. Das sich ergebende nasse Granulat wird durch ein 16-mesh Kastensieb auf Größe gebracht, in einer Pfanne verteilt, an der Luft bei Raumtemperatur getrocknet, und dann ein zweites Mal durch ein 16-mesh Kastensieb auf Größe gebracht. The resulting wet granules were placed through a 16-mesh Kastensieb size, distributed in a pan, dried in air at room temperature, and then brought a second time through a 16-mesh Kastensieb to size. Zuletzt wird das Material in den Mixer zurückgegeben, und 0,5 g an Magnesiumstearat wird für 1 Minute eingemischt. Finally, the material is returned to the mixer, and 0.5 g of magnesium stearate is blended for 1 minute.
  • [0266]
    Als nächstes werden die Hydrocodonbitartrat-Wirkstoffzusammensetzung und die Schub-Zusammensetzung in zweilagige Kerne komprimiert. Next, the hydrocodone bitartrate drug composition and the push composition are compressed into bilayer cores. Zuerst werden 148 mg der Hydrocodonbitartrat-Wirkstoffzusammensetzung zu der Formhöhlung hinzugefügt und vor-komprimiert, dann werden 123 mg der Schub-Zusammensetzung hinzugefügt und die Lagen wurden in 11/32'' Durchmesser Standard konkave zweilagige Anordnungen gepresst. First, 148 mg of the hydrocodone bitartrate drug composition is added to the die cavity and compressed before-, then 123 mg of the push composition is added and the layers were pressed concave two-ply assemblies into 11/32 '' diameter standard.
  • [0267]
    Die zweilagigen Anordnungen werden mit einer semi-permeablen Wand beschichtet. The bilayer arrangements are coated with a semi-permeable wall. Die Wand bildende Zusammensetzung umfasst 99% Celluloseacetat, identifiziert als 398-10 und mit einem durchschnittlichen Acetylgehalt von 39,8% und 1% Polyethylenglycol, identifiziert als 3350 und mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 3350. Die Wand-bildende Zusammensetzung wird in einem 96% Aceton und 4% Wasser-Gemisch gelöst, um eine 6% Feststoff-Lösung herzustellen. The wall forming composition comprises 99% cellulose acetate identified as 398-10 and having an average acetyl content of 39.8% and 1% polyethylene glycol identified as 3350 and having an average molecular weight of 3350. The wall-forming composition is dissolved in a 96% acetone and 4% water mixture to make a 6% solids solution. Die Wand-bildende Zusammensetzung wird in einem Pfanne-Beschichter auf die zweilagige Anordnungen und um sie herum gesprüht, bis ungefähr 43 mg an Membran auf jede Tablette aufgetragen sind. The wall-forming composition is sprayed in a pan coater to the two-layer arrangements and around them, are applied to the membrane on each tablet to about 43 mg.
  • [0268]
    Ein 1,0 mm Ausgangspassageweg wird durch die semi-permeable Wand gebohrt, im die Wirkstofflage mit dem Äußeren des Dosissystems zu verbinden. A 1.0 mm Ausgangspassageweg is drilled through the semi-permeable wall to connect the drug layer with the exterior of the dosage system. Das residual Lösungsmittel wird durch Trocknen für 72 Stunden bei 45°C and 45% relativer Feuchtigkeit entfernt. The residual solvent is removed by drying for 72 hours at 45 ° C and 45% relative humidity. Nach der Feuchtigkeitstrocknung werden die Tabletten für 4 Stunden bei 45°C and umgebender Feuchtigkeit getrocknet. After humidity drying, the tablets for 4 hours at 45 ° C and ambient humidity are dried.
  • 1 1
    Zuführungsöffnung supply opening
    2 2
    Weiche Gelatinekapsel Soft gelatin capsule
    3 3
    Flüssige Wirkstoffformulierung Liquid drug formulation
    4 4
    Rate-Controlling Membran Rate-controlling membrane
    5 5
    Osmotische Lage osmotic location
    6 6
    Innere Lage inner layer
    7 7
    20 mil Ausgangsöffnung 20 mil exit orifice
    8 8th
    Semipermeable Membran semipermeable membrane
    9 9
    HPMC Kapsel HPMC capsule
    10 10
    Barrierelage barrier layer
    11 11
    Schublage, Generisches Polyox 7000K Thrust able Generic Polyox 7000K
    12 12
    Flüssige Formulierung liquid formulation

Claims (71)

  1. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung, umfassend ein Opioid und eine Dosierungsstruktur mit verlängerter Freisetzung, wobei die Dosierungsstruktur mit verlängerter Freisetzung das Opioid aus der Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung in der Anwesenheit von wässrigem Alkohol umfassend Alkohol bei Konzentration von gleich zu oder größer als ungefähr 20% Volumen/Volumen freisetzt, wobei ein Verhältnis einer mittleren Einzeldosis maximalen Opioid Plasmakonzentration, die erhalten wird, wenn die Opioid Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung an einen Patienten mit dem wässrigen Alkohol co-verabreicht wird, zu einer mittleren Einzeldosis maximalen Opioid Plasmakonzentration, die erhalten wird, wenn die Opioid Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung an einen Patienten ohne Co-Verabreichung des wässrigen Alkohols verabreicht wird, gleich zu oder weniger als ungefähr 1,8:1 ist. Oral dose extended release form comprising an opioid and a dosing structure extended release, wherein the dosage structure extended release the opioid from the dosage form with prolonged release in the presence of aqueous alcohol comprising alcohol at concentrations equal to or greater than about 20% volume / releases volume, wherein a ratio of a mean single dose maximum opioid plasma concentration, which is obtained when the opioid dosage form is co-administered with sustained release to a patient with the aqueous alcohol to a mean single dose maximum opioid obtained plasma concentration, when opioid dosage form is administered sustained release to a patient without coadministration of the aqueous alcohol is equal to or less than about 1.8: 1.
  2. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 1, wobei das Verhältnis gleich zu oder weniger als ungefähr 1,6:1, bevorzugt gleich zu oder weniger als ungefähr 1,4:1 ist. Oral dosage form, extended release according to claim 1, wherein the ratio is equal to or less than about 1.6: 1, preferably equal to or less than about 1.4: 1.
  3. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung, umfassend ein Opioid und eine Dosierungsstruktur mit verlängerter Freisetzung wobei die Dosierungsstruktur mit verlängerter Freisetzung das Opioid aus der Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung in der Anwesenheit von wässrigem Alkohol umfassend Alkohol bei Konzentrationen gleich zu oder größer als ungefähr 20% Volumen/Volumen freisetzt, wobei ein Verhältnis einer individueller Patient Einzeldosis maximalen Opioid Plasmakonzentration, die erhalten wird, wenn die Opioid Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung an den Patienten mit dem wässrigen Alkohol co-verabreicht wird, zu einer individueller Patient Einzeldosis maximalen Opioid Plasmakonzentration, die erhalten wird, wenn die Opioid Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung an einen Patienten ohne Co-Verabreichung des wässrigen Alkohols verabreicht wird, gleich zu oder weniger als ungefähr 5:1 ist. Oral dose extended release form comprising an opioid and a dosing structure extended release said dosage structure extended release the opioid from the dosage form with prolonged release in the presence of aqueous alcohol comprising alcohol at concentrations equal to or greater than about 20% volume / volume releasing, wherein a ratio of an individual patient single dose maximum opioid plasma concentration, which is obtained when the opioid dosage form is co-administered with sustained release to the patient with the aqueous alcohol which is obtained maximum to an individual patient single dose opioid plasma concentration, when opioid dosage form is administered sustained release to a patient without coadministration of the aqueous alcohol is equal to or less than about 5: 1.
  4. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 3, wobei das Verhältnis gleich zu oder weniger als ungefähr 4:1, bevorzugt gleich zu oder weniger als ungefähr 3:1 ist. Oral dosage form, extended release according to claim 3, wherein the ratio is equal to or less than about 4: 1, preferably equal to or less than about 3: 1.
  5. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung umfassend ein Opioid und eine Dosierungsstruktur mit verlängerter Freisetzung wobei die Dosierungsstruktur mit verlängerter Freisetzung das Opioid aus der Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung in der Anwesenheit von wässrigem Alkohol umfassend Alkohol bei Konzentrationen gleich zu oder größer als ungefähr 20% Volumen/Volumen freisetzt, wobei die Opioid Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung weniger als oder gleich zu ungefähr 80 Gewichtsprozent der Dosis an Opioid aus der Opioid Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung freisetzt, wie gemessen (a) unter der Verwendung eines in vitro Testverfahrens, das Testmedien umfasst und (b) in einer Zeitdauer von ungefähr 2 Stunden im Anschluss an den Beginn des in vitro Testverfahrens; Oral dose extended release form comprising an opioid and a dosing structure extended release said dosage structure releases extended release the opioid from the dosage form with prolonged release in the presence of aqueous alcohol comprising alcohol at concentrations equal to or greater than about 20% volume / volume wherein the opioid dosage form releases extended release less than or equal to about 80 weight percent of the dose of opioid from the opioid dosage form, extended release, as measured (a) using an in vitro test method, the test media includes and (b) in a time period of about 2 hours following initiation of the in vitro test method; und wobei die Testmedien wässrigen Alkohol bei Konzentrationen gleich zu oder größer als ungefähr 20% Volumen/Volumen umfassen. and wherein the test media comprises aqueous alcohol at concentrations greater than about 20 equal to or% volume / volume.
  6. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 5, wobei die Freisetzung weniger als oder gleich zu ungefähr 50 Gewichtsprozent der Dosis an Opioid, bevorzugt weniger als oder gleich zu ungefähr 25 Gewichtsprozent der Dosis an Opioid, ist. Oral dosage form, extended release according to claim 5, wherein the release less than or equal to about 50 weight percent of the dose of opioid, preferably less than or equal to about 25 weight percent of the dose of opioid is.
  7. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung umfassend ein Opioid und eine Dosierungsstruktur mit verlängerter Freisetzung, wobei die Dosierungsstruktur mit verlängerter Freisetzung das Opioid aus der Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung in der Anwesenheit von wässrigem Alkohol umfassend Alkohol bei Konzentrationen gleich zu oder größer als ungefähr 20% Volumen/Volumen freisetzt, wobei das Verhältnis von der mittleren Einzeldosiszeit zur maximalen Plasmakonzentration, die erhalten wird, wenn die Opioid Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung an den Patienten mit dem wässrigen Alkohol co- verabreicht wird, zu der mittleren Einzeldosiszeit zur maximalen Plasmakonzentration die erhalten wird, wenn die Opioid Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung an einen Patienten ohne Co-Verabreichung des wässrigen Alkohols verabreicht wird, von ungefähr 0,5 bis ungefähr 1,0 reicht. Oral dose extended release form comprising an opioid and a dosing structure extended release, wherein the dosage structure extended release the opioid from the dosage form with prolonged release in the presence of aqueous alcohol comprising alcohol at concentrations equal to or greater than about 20% volume / volume releases, wherein the ratio of the average single dose time to maximum plasma concentration is obtained when the opioid dosage form, extended release to the patient with the aqueous alcohol to the median single dose time to maximum plasma concentration obtained is administered co-, when the opioid dosage form is administered sustained release to a patient without coadministration of the aqueous alcohol ranges from about 0.5 to about 1.0.
  8. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei eine einmal-pro-Tag oder zweimal-pro-Tag-Dosierung zur Verfügung gestellt wird. Oral dosage form with sustained release according to any one of claims 1 to 7, wherein a once-per-day or twice-per-day dosing is provided.
  9. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das Opioid ausgewählt ist aus Morphium, Codein, Thebain, Diamorphin, Oxycodon, Hydrocodon, Dihydrocodein, Hydromorphon, Oxymorphon, Nicomorphin, Methadon, Levomethadylacetat Hydrochlorid, Pethidin, Ketobemidon, Propoxyphen, Dextropropoxyphen, Dextromoramid, Bezitramid, Piritramid, Pentazocin und Phenazocin und pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon. Oral dosage form with sustained release according to any one of claims 1 to 8, wherein the opioid is selected from morphine, codeine, thebaine, diamorphine, oxycodone, hydrocodone, dihydrocodeine, hydromorphone, oxymorphone, nicomorphine, methadone, levomethadyl acetate hydrochloride, pethidine, ketobemidone, propoxyphene, dextropropoxyphene, dextromoramide, bezitramide, piritramide, pentazocine and phenazocine and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  10. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei der wässrige Alkohol gleich zu oder mehr als ungefähr 25% Volumen/Volumen, weiter bevorzugt gleich zu oder mehr als ungefähr 30% Volumen/Volumen, noch weiter bevorzugt gleich zu oder mehr als ungefähr 35% Volumen/Volumen, und am meisten bevorzugt gleich zu oder mehr als ungefähr 40% Volumen/Volumen vorliegt. Oral dosage form with sustained release according to any one of claims 1 to 9, wherein the aqueous alcohol is equal to or more than about 25% volume / volume, more preferably equal to or greater than about 30% volume / volume, still more preferably equal to or more than about 35% v / v, and most preferably equal to or more than about 40% volume / volume exists.
  11. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, weiter umfassend einen Opioidantagonisten, wie zum Beispiel Naltrexonlevallorphan, Naloxon, Naltrexon, Buprenorphin, Nalbuphin, Nalorphin, Nalmefendiprenorphin, Cyclazocin, Etazocin, Metazocin oder Naloxon. Oral dosage form with sustained release according to any one of claims 1 to 10, further comprising an opioid antagonist, such as Naltrexonlevallorphan, naloxone, naltrexone, buprenorphine, nalbuphine, nalorphine, Nalmefendiprenorphin, cyclazocine, etazocine, metazocine or naloxone.
  12. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei die orale Dosisformoral das Opioid in einer Menge im Bereich von ungefähr 0,001 mg bis ungefähr 5000 mg, bevorzugt von ungefähr 0,01 bis ungefähr 1000 mg, weiter bevorzugt von ungefähr 0,1 bis ungefähr 750 mg, noch weiter bevorzugt von ungefähr 0,5 bis ungefähr 500 mg, sogar noch weiter bevorzugt von ungefähr 0,5 bis ungefähr 250 mg, sogar noch weiter bevorzugt von ungefähr 1 bis ungefähr 100 mg, und am meisten bevorzugt von ungefähr 1 bis ungefähr 50 mg, umfasst. Oral dosage form with sustained release according to one of claims 1 to 11, wherein the oral dosage form Oral the opioid in an amount ranging from about 0.001 mg to about 5000 mg, preferably from about 0.01 to about 1000 mg, more preferably from about 0 1 to about 750 mg, even more preferably from about 0.5 to about 500 mg, even more preferably from about 0.5 to about 250 mg, even more preferably from about 1 to about 100 mg, and most preferably from about 1 to about 50 mg comprises.
  13. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei die orale Dosisform ausgewählt ist aus einem Diffusionssystem, einem Auflösungssystem, einem Kombinations-Diffusions-/Auflösungssystem, einem Ionenaustauschharz-System, einem osmotischen System, einer gastrisch zurückgehaltenen Dosierungsform, verlängerten Mikrosphärenformulierungen und einer osmotischen Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung. Oral dosage form with sustained release according to one of claims 1 to 12, wherein the oral dosage form is selected from a diffusion system, a dissolution system, a combination diffusion / dissolution system, an ion exchange resin system, an osmotic system, a gastric retained dosage form, extended microsphere formulations and an osmotic dosage form having prolonged release.
  14. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 13, wobei das Diffusionssystem ausgewählt ist aus einer Reservoirvorrichtung oder einer Matrixvorrichtung. Oral dosage form, extended release according to claim 13, wherein said diffusion system is selected from a reservoir device or matrix device.
  15. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 13, wobei das Auflösungssystem ausgewählt ist aus einem eingekapselten Auflösungssystem, wie zum Beispiel kleinen Zeit-Pillen, Perlen und einem Matrix-Auflösungssystem. Oral dosage form, extended release according to claim 13, wherein the resolution system is selected from an encapsulated dissolution system, such as small time pills, beads, and a matrix dissolution system.
  16. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 13, wobei die osmotische Dosierungsform ein Kompartiment umfasst, das zumindest teilweise durch eine semipermeable Membran gebildet wird. Oral dosage form, extended release according to claim 13, wherein the osmotic dosage form comprises a compartment that is at least partially formed by a semipermeable membrane.
  17. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 16, wobei die semipermeable Membran mit einem Film aus Polyvinylalkohol beschichtet ist. Oral dosage form, extended release according to claim 16, wherein the semipermeable membrane is coated with a film of polyvinyl alcohol.
  18. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 16 oder 17, umfassend eine Wirkstoffzusammensetzung in Form einer Schlämme, Suspension oder Lösung, einer kleinen Ausgangsöffnung und einer expandierbaren Lage. Oral dosage form, extended release according to claim 16 or 17, comprising an active ingredient composition in the form of a slurry, suspension or solution, a small outlet opening and an expandable layer.
  19. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 18, wobei die Wirkstofflage mit einer Unterbeschichtung oder einer angehefteten Beschichtung in Verbindung mit der semipermeablen Membran zur Verfügung gestellt wird. Oral dosage form, extended release according to claim 18, wherein the drug layer is provided with an undercoat or a pinned coating in conjunction with the semipermeable membrane.
  20. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach einem der Ansprüche 16 bis 19, wobei die osmotische Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung eine enterische Beschichtung oder eine nicht-enterische Beschichtung umfasst. Oral dosage form with sustained release according to any one of claims 16 to 19, wherein the osmotic dosage form comprises a sustained release enteric coating or non-enteric coating.
  21. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 20, wobei die enterische Beschichtung ein Material ausgewählt aus CAP, HMPCP und PVAP umfasst. Oral dosage form, extended release according to claim 20, wherein the enteric coating comprises a material selected from CAP, HMPCP and PVAP.
  22. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 13 in der Form einer elementaren osmotischen Pumpen-Dosierungsform, umfassend ein semipermeable Membran, die diese umgibt und einschließt und ein internes Kompartiment, enthaltend eine Wirkstofflage, umfassend den Wirkstoff im Gemisch mit einem oder mehreren Hilfsstoffen, die so ausgewählt sind, um einen osmotischen Aktivitätsgradienten zur Verfügung zu stellen und eine zuführbare Komplexformulierung nach Einsaugen von Flüssigkeit zu bilden. Oral dosage form, extended release according to claim 13 in the form of an elementary osmotic pump dosage form comprising a semipermeable membrane that surrounds them and includes and an internal compartment containing a drug layer comprising the active ingredient in admixture with one or more excipients as are selected to provide an osmotic activity gradient available and form a deliverable complex formulation according imbibing fluid.
  23. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 22, wobei der Hilfsstoff einen geeigneten Wirkstoffträger, ein Bindemittel, ein Gleitmittel und ein Osmagent einschließt. Oral dosage form, extended release according to claim 22, wherein the excipient includes a suitable excipient, a binder, a lubricant and an osmagent.
  24. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 22 oder 23, wobei die semipermeable Membran ein Polymer ausgewählt aus Homopolymeren und Copolymeren, wie zum Beispiel Celluloseestern, Celluloseethern und Celluloseesterethern umfasst. Oral dosage form, extended release according to claim 22 or 23, wherein the semipermeable membrane comprises a polymer selected from homopolymers and copolymers such as Celluloseestern, cellulose ethers and Celluloseesterethern.
  25. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach einem der Ansprüche 22 bis 24, weiter umfassend ein Fluss-regulierendes Mittel, insbesondere ausgewählt aus polyhydrischen Alkoholen, Polyalkylenglycolen, Polyalkylendiolen, Polyestern von Alkylenglycolen, und ähnlichen. Oral dosage form with sustained release according to any one of claims 22 to 24, further comprising a flow-regulating agent, in particular selected from polyhydric alcohols, polyalkylene glycols, polyalkylenediols, polyesters of alkylene glycols, and the like.
  26. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 13 in der Form einer osmotischen Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung, umfassend eine erste Wirkstofflage umfassend osmotisch aktive Komponenten und eine zweite Wirkstofflage umfassend mehr Wirkstoff als die erste Wirkstofflage und, gegebenenfalls, eine expandierbare Lage. Oral dosage form, extended release according to claim 13 in the form of an osmotic dosage form having prolonged release comprising a first drug layer comprising osmotically active components, and a second drug layer comprising more drug than the first active layer and, optionally, an expandable layer.
  27. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 26, wobei die osmotisch aktiven Komponenten ausgewählt sind aus einem Osmagent, wie zum Beispiel einem Salz, und einem oder mehreren Osmopolymer(en), die ein relativ kleines Molekulargewichte aufweisen, die ein Quellen aufweisen, wenn Flüssigkeit eingesaugt wird. Oral dosage form, extended release according to claim 26, wherein the osmotically active components are selected from one osmagent, such as a salt, and one or more osmopolymer (s) having a relatively small molecular weights which exhibit swelling as fluid is sucked becomes.
  28. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 26 oder 27, wobei die erste Wirkstofflage weiterhin Hilfsstoffe einschließt, wie zum Beispiel Bindemittel, Gleitmittel, Antioxidantien und Farbstoffe. Oral dosage form, extended release according to claim 26 or 27, wherein the first active layer further includes excipients such as binders, lubricants, antioxidants and colorants.
  29. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach einem der Ansprüche 26 bis 28, wobei die zweite Wirkstofflage das Opioid im Gemisch mit ausgewählten Hilfsstoffen umfasst, wie zum Beispiel einen geeigneten Wirkstoffträger, die so angepasst sind, um einen osmotischen Aktivitätsgradienten zur Verfügung zu stellen. Oral dosage form with sustained release according to any one of claims 26 to 28, wherein the second drug layer comprises the opioid in a mixture with selected excipients, such as a suitable drug carriers, which are adapted to provide an osmotic activity gradient are available.
  30. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 29, wobei die zweite Lage frei von osmotisch aktivem Mittel ist. Oral dosage form, extended release according to claim 29, wherein the second layer is free of osmotically active agent.
  31. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach einem der Ansprüche 26 bis 30, weiterhin umfassend eine Ausgangsöffnung. Oral dosage form with sustained release according to one of claims 26 to 30, further comprising an output port.
  32. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach einem der Ansprüche 26 bis 31, wobei die erste und zweite Wirkstofflage weiterhin einen hydrophilen Polymerträger umfassen, insbesondere einen Träger, der in der Magenumgebung erodiert. Oral dosage form with sustained release according to any one of claims 26 to 31, wherein the first and second drug layer further comprises a hydrophilic polymer carrier, especially a carrier that erodes in the stomach environment.
  33. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach einem der Ansprüche 26 bis 32, weiterhin umfassend eine semipermeable Membran, insbesondere umfassend Celluloseester, Celluloseether und Celluloseesterether. Oral dosage form with sustained release according to one of claims 26 to 32, further comprising a semipermeable membrane, in particular comprising Celluloseester, cellulose ethers and cellulose.
  34. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach einem der Ansprüche 26 bis 33, weiterhin umfassend ein Fluss-regulierendes Mittel, insbesondere ein Fluss-verstärkendes oder ein Fluss-verringerndes Mittel, ausgewählt aus polyhydrischen Alkoholen, Polyalkylenglycolen, Polyalkylendiolen, Polyestern von Alkylenglycolen, und ähnlichen. Oral dosage form with sustained release according to one of claims 26 to 33, further comprising a flow-regulating agent, in particular a flow-enhancing or a flux reducing agent selected from polyhydric alcohols, polyalkylene glycols, polyalkylenediols, polyesters of alkylene glycols, and the like.
  35. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach einem der Ansprüche 26 bis 34, wobei die expandierbare Lage eine hydroaktive Lage umfassend Osmopolymere oder Osmagents umfasst. 26 to 34, wherein the expandable layer comprising comprises oral dosage form with sustained release according to any of claims a hydro-active layer or osmagents osmopolymers.
  36. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 13, in der Form einer weichen Kapsel oder einer harten Kapsel. Oral dosage form, extended release according to claim 13, in the form of a soft capsule or a hard capsule.
  37. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 36, in der Form einer einteiligen weichen Kapsel mit einer versiegelten Konstruktion, wobei die Wirkstofformulierung darin eingekapselt ist. Oral dosage form, extended release according to claim 36, in the form of a one-piece soft capsule with a sealed construction, wherein the active agent is encapsulated therein.
  38. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 36 oder 37, wobei die weiche Kapsel durch eine unsymmetrische hydroaktivierte Lage als eine expandierbare Lage mit einer Ausgangsöffnung umgeben ist. Oral dosage form, extended release according to claim 36 or 37, wherein the soft capsule is surrounded by an unsymmetrical hydro-activated layer as an expandable layer with an exit opening.
  39. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach einem der Ansprüche 36 bis 38, wobei die weiche Kapsel weiterhin eine Barrierelage umfasst. Oral dosage form with sustained release according to any one of claims 36 to 38, wherein the soft capsule further comprises a barrier layer.
  40. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach einem der Ansprüche 36 bis 39, wobei die expandierbare Lage in getrennten Sektionen gebildet ist, die die Barrierelage-beschichtete Kapsel nicht vollständig umschliessen. Oral dosage form with sustained release according to any one of claims 36 to 39, wherein the expandable layer is formed in separate sections, which does not completely surround the barrier layer-coated capsule.
  41. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 36, in der Form einer zweiteiligen harten Kapsel, die aus zwei Teilen, einer Kappe und einem Körper, zusammengesetzt ist. Oral dosage form, extended release according to claim 36, in the form of a two-piece hard capsule, which is made of two parts, a cap and a body, assembled.
  42. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 41, wobei die Kapsel mit einer semipermeablen Lamina eingekapselt ist. Oral dosage form, extended release according to claim 41, wherein the capsule is encapsulated with a semipermeable lamina.
  43. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 41 oder 42, wobei die harte Kapsel so hergestellt wird, dass jedes Teil passende Verschlussringe nahe seinem offenen Ende aufweist, die ein Zusammenfügen und Verschliessen der überlappenden Kappe und des Körpers nach dem Füllen mit Formulierung ermöglichen. Oral dosage form, extended release according to claim 41 or 42, wherein the hard capsule is prepared so that each part appropriate shutter rings having near its open end which allow a joining and sealing the overlapping cap and body after filling with formulation.
  44. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach einem der Ansprüche 36 bis 43, wobei die Kapsel weiterhin eine semipermeable Membran umfasst. Oral dosage form with sustained release according to any one of claims 36 to 43, wherein the capsule further comprises a semipermeable membrane.
  45. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 44, wobei die semipermeable Membran ein Fluss-regulierendes Mittel umfasst. Oral dosage form, extended release according to claim 44, wherein the semipermeable membrane comprises a flux regulating agent.
  46. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 43 bis 45, wobei die semipermeable Membran ein Kompartiment umgibt und bildet, das eine oder eine Vielzahl von Lagen enthält, von denen eine expandierbare Lage ist, die bevorzugt ein osmotisches Mittel enthält. Oral dosage form, extended release according to claim 43 to 45, wherein the semi-permeable membrane surrounding a compartment and forms, containing one or a plurality of layers, one of which is an expandable layer which preferably contains an osmotic agent.
  47. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach einem der Ansprüche 36 bis 46, weiterhin umfassend ein Barrierelage, bevorzugt formuliert mit Weichmachern. Oral dosage form with sustained release according to any one of claims 36 to 46, further comprising a barrier layer, preferably formulated with plasticizers.
  48. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 13 in der Form einer zylindrisch geformten Matrix umfassend das Opioid, wobei die Enden der Matrix, abgerundet und in ihrer Form konvex sind, und Bänder, die die zylindrische Matrix konzentrisch umgeben und aus einem Material gebildet sind, das in einer wässrigen Umgebung relativ unlöslich ist. Oral dosage form, extended release according to claim 13 in the form of a cylindrically shaped matrix comprising the opioid, wherein the ends of the matrix, rounded and their shape are convex, and bands concentrically surround the cylindrical matrix and are formed from a material that is relatively insoluble in an aqueous environment.
  49. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 13 in der Form einer gastrisch zurückgehaltenen Dosierungsform, umfassend eine Tablette oder Kapsel umfassend eine Vielzahl von Partikeln einer Dispersion eines Wirkstoff mit einer begrenzten Löslichkeit in einem hydrophilen, Wasser-quellbaren, kreuzvernetztem Polymer, das seine physikalische Integrität über die Lebensdauer der Dosierung hinweg beibehält, sich jedoch danach schnell auflöst. Oral dosage form, extended release according to claim 13 in the form of a gastric retained dosage form comprising a tablet or capsule comprising a plurality of particles of a dispersion of an active ingredient having a limited solubility in a hydrophilic, water-swellable, cross-linked polymer which its physical integrity across maintains the life of the dosage, however after that dissolves quickly.
  50. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 13 in der Form einer Matrix-Dosisform, die eine gelbildende Komponente, einen hydrophoben Hilfsstoff, einen Wirkstoff und ein Verdünnungsmittel enthält. Oral dosage form, extended release according to claim 13 in the form of a matrix dosage form that contains a gelling component, a hydrophobic excipient, an active agent and a diluent.
  51. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 13 in der Form von osmotischen Perlen, umfassend "nonpareil seeds" oder andere Substrate, die eine ausreichende osmotische Aktivität aufweisen, beschichtet mit einem semipermeablen Film, der eine breite Verteilung von Beschichtungsdicken aufweist oder einem Film, der nicht semipermeable gegenüber Wasser ist. Oral dosage form, extended release according to claim 13 in the form of osmotic beads comprising "nonpareil seeds" or other substrates having sufficient osmotic activity, coated with a semipermeable film having a wide distribution of coating thicknesses or a film which does not semipermeable to water is.
  52. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 51, wobei die osmotischen Perlen in einer Kapsel vorhanden sind. Oral dosage form, extended release according to claim 51, wherein the osmotic beads are present in a capsule.
  53. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 52 zur Verwendung in der Behandlung von Erkrankungen. Oral dosage form with sustained release according to any one of claims 1 to 52 for use in the treatment of disorders.
  54. Verwendung einer oralen Dosisform mit verlängerter Freisetzung umfassend ein Opioid und eine Dosierungsstruktur mit verlängerter Freisetzung, die eine Dosierung mit verlängerter Freisetzung zur Verfügung stellt, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schmerzen, wenn die orale Opioid Dosisform mit verlängerter Freisetzung mit wässrigem Alkohol an einen Patienten co-verabreicht wird; Use of an oral dosage form with sustained release comprising an opioid and a dosing structure extended release that provides a dose extended release is available for the preparation of a medicament for the treatment of pain when the oral opioid dosage form, extended release with aqueous alcohol to a patient is co-administered; wobei der wässrige Alkohol Alkohol bei Konzentrationen gleich zu oder größer als ungefähr 20% Volumen/Volumen umfasst; wherein the aqueous alcohol comprises alcohol at concentrations greater than about equal to or 20% v / v; und Freisetzen von Opioid aus der oralen Opioid Dosisform mit verlängerter Freisetzung; and releasing opioid from the opioid oral dosage form with sustained release; wobei ein Verhältnis einer mittleren Einzeldosis maximalen Opioid Plasmakonzentration, die erreicht wird, wenn die orale Opioid Dosisform mit verlängerter Freisetzung an den Patienten mit dem wässrigen Alkohol co-verabreicht wird, zu einer mittlere Einzeldosis maximalen Opioid Plasmakonzentration, die erreicht wird, wenn die orale Opioid Dosisform mit verlängerter Freisetzung an einen Patienten ohne die Co-Verabreichung des wässrigen Alkohols verabreicht wird, gleich zu oder weniger als ungefähr 1,8:1 ist. wherein a ratio of a mean single dose is reached when the oral opioid dosage form, extended release to the patient is co-administered with the aqueous alcohol to a mean single dose maximum opioid achieved plasma concentrations, if the oral opioid maximum opioid plasma concentration, dosage form is administered sustained release to a patient without coadministration of the aqueous alcohol is equal to or less than about 1.8: 1.
  55. Verwendung einer oralen Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 54, wobei das Verhältnis gleich zu oder weniger als ungefähr 1,6:1, bevorzugt gleich zu oder weniger als ungefähr 1,4:1 ist. Use of an oral dosage form, extended release according to claim 54, wherein the ratio is equal to or less than about 1.6: 1: 1, preferably equal to or less than about 1.4.
  56. Verwendung einer oralen Dosisform mit verlängerter Freisetzung umfassend ein Opioid und eine Dosierungsstruktur mit verlängerter Freisetzung die eine Dosierung mit verlängerter Freisetzung zur Verfügung stellt; comprising an opioid and a sustained release dosing structure provides use of an oral dosage form, extended release dosage comprising a extended release available; zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schmerzen, wenn die orale Opioid Dosisform mit verlängerter Freisetzung mit wässrigem Alkohol an einen Patienten co-verabreicht wird; for the manufacture of a medicament for the treatment of pain when the oral opioid dosage form is administered co-extended release with aqueous alcohol to a patient; wobei der wässrige Alkohol Alkohol bei Konzentrationen gleich zu oder größer als ungefähr 20% Volumen/Volumen umfasst; wherein the aqueous alcohol comprises alcohol at concentrations greater than about equal to or 20% v / v; und Freisetzen von Opioid aus der orale Opioid Dosisform mit verlängerter Freisetzung; and releasing opioid from the opioid oral dosage form with sustained release; wobei ein Verhältnis einer individuellen Patienten Einzeldosis maximalen Opioid Plasmakonzentration, die erreicht wird, wenn die orale Opioid Dosisform mit verlängerter Freisetzung an den Patienten mit dem wässrigen Alkohol co-verabreicht wird, zu einer individuellen Patienten Einzeldosis maximalen Opioid Plasmakonzentration, die erreicht wird, wenn die orale Opioid Dosisform mit verlängerter Freisetzung an einen Patienten ohne die Co-Verabreichung des wässrigen Alkohols verabreicht wird, gleich zu oder weniger als ungefähr 5:1 ist. wherein a ratio of an individual patient single dose which is achieved when the oral opioid dosage form, extended release to the patient is co-administered with aqueous alcohol maximum opioid plasma concentration which is reached maximum to an individual patient single dose opioid plasma concentration, when the opioid oral dosage form is administered sustained release to a patient without coadministration of the aqueous alcohol is equal to or less than about 5: 1.
  57. Verwendung einer oralen Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 56, wobei das Verhältnis gleich zu oder weniger als ungefähr 4:1, bevorzugt gleich zu oder weniger als ungefähr 3:1 ist. Use of an oral dosage form, extended release according to claim 56, wherein the ratio is equal to or less than about 4: 1: 1, preferably equal to or less than about. 3
  58. Verwendung einer oralen Dosisform mit verlängerter Freisetzung umfassend ein Opioid und eine Dosierungsstruktur mit verlängerter Freisetzung, die eine Dosierung mit verlängerter Freisetzung zur Verfügung stellt, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schmerzen, wenn die orale Opioid Dosisform mit verlängerter Freisetzung mit wässrigem Alkohol an einen Patienten co-verabreicht wird; Use of an oral dosage form with sustained release comprising an opioid and a dosing structure extended release that provides a dose extended release is available for the preparation of a medicament for the treatment of pain when the oral opioid dosage form, extended release with aqueous alcohol to a patient is co-administered; wobei der wässrige Alkohol Alkohol bei Konzentrationen gleich zu oder größer als ungefähr 20% Volumen/Volumen umfasst; wherein the aqueous alcohol comprises alcohol at concentrations greater than about equal to or 20% v / v; und Freisetzen von Opioid aus der oralen Opioid Dosisform mit verlängerter Freisetzung; and releasing opioid from the opioid oral dosage form with sustained release; wobei die Opioid Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung weniger als oder gleich zu ungefähr 80 Gewichtsprozent der Dosis an Opioid aus der Opioid Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung freisetzt, wie gemessen (a) unter der Verwendung eines in vitro Testverfahrens, das Testmedien umfasst, und (b) in einer Zeitdauer von ungefähr 2 Stunden im Anschluss an den Beginn des in vitro Testverfahrens; wherein the opioid dosage form releases extended release less than or equal to about 80 weight percent of the dose of opioid from the opioid dosage form, extended release, as measured (a) using an in vitro test method, the test media, and (b) in a time period of about 2 hours following initiation of the in vitro test method; und wobei die Testmedien wässrigen Alkohol bei Konzentrationen gleich zu oder größer als ungefähr 20% Volumen/Volumen umfassen. and wherein the test media comprises aqueous alcohol at concentrations greater than about 20 equal to or% volume / volume.
  59. Verwendung einer oralen Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 58, wobei die Freisetzung weniger als oder gleich zu ungefähr 50 Gewichtsprozent der Dosis an Opioid, bevorzugt weniger als oder gleich zu ungefähr 25 Gewichtsprozent der Dosis an Opioid ist. Use of an oral dosage form, extended release according to claim 58, wherein the release less than or equal to about 50 weight percent of the dose of opioid, preferably less than or equal to about 25 weight percent of the dose of opioid.
  60. Verwendung einer oralen Dosisform mit verlängerter Freisetzung umfassend ein Opioid und eine Dosierungsstruktur mit verlängerter Freisetzung, die eine Dosierung mit verlängerter Freisetzung zur Verfügung stellt, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schmerzen, wenn die orale Opioid Dosisform mit verlängerter Freisetzung mit wässrigem Alkohol an einen Patienten co-verabreicht wird; Use of an oral dosage form with sustained release comprising an opioid and a dosing structure extended release that provides a dose extended release is available for the preparation of a medicament for the treatment of pain when the oral opioid dosage form, extended release with aqueous alcohol to a patient is co-administered; wobei der wässrige Alkohol Alkohol bei Konzentrationen gleich zu oder größer als ungefähr 20% Volumen/Volumen umfasst; wherein the aqueous alcohol comprises alcohol at concentrations greater than about equal to or 20% v / v; und Freisetzen von Opioid aus der oralen Opioid Dosisform mit verlängerter Freisetzung; and releasing opioid from the opioid oral dosage form with sustained release; wobei ein Verhältnis der mittleren Einzeldosiszeit bis zur maximalen Plasmakonzentration, die erreicht wird, wenn die Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung an den Patientne mit dem wässrigen Alkohol co-verabreicht wird, der mittleren Einzeldosiszeit bis zur maximalen Plasmakonzentration, die erreicht wird, wenn die Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung an einen Patienten ohne Co-Verabreichung des wässrigen Alkohols verabreicht wird, von ungefähr 0,5 bis ungefähr 1,0 reicht. wherein a ratio of the average single dose time to maximum plasma concentration achieved when the dosage form having prolonged release of the Patientne with the aqueous alcohol is co-administered, the average single dose time to maximum plasma concentration achieved when the dosage form with prolonged release is administered to a patient without coadministration of the aqueous alcohol ranges from about 0.5 to about 1.0.
  61. Verwendung einer oralen Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach einem der Ansprüche 54 bis 60, wobei eine einmal-pro-Tag oder zweimal-pro-Tag-Dosierung zur Verfügung gestellt wird. Use of an oral dosage form with sustained release according to any one of claims 54 to 60, wherein a once-per-day or twice-a-day dosing provided.
  62. Verwendung einer oralen Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach einem der Ansprüche 54 bis 61, wobei die Dosierungsstruktur mit verlängerter Freisetzung eine osmotische orale Dosierungsstruktur mit verlängerter Freisetzung umfasst. Use of an oral dosage form with sustained release according to any one of claims 54 to 61, wherein the dosing structure comprises an osmotic sustained release oral dosage structure extended release.
  63. Verwendung nach einem der Ansprüche 54 bis 62, wobei der Alkohol Ethanol umfasst. Use according to one of claims 54 to 62, wherein the alcohol comprises ethanol.
  64. Verwendung nach einem der Ansprüche 54 bis 63, wobei der wässrige Alkohol in gleich zu oder mehr als ungefähr 25% Volumen/Volumen, weiter bevorzugt gleich zu oder mehr als ungefähr 30% Volumen/Volumen, noch weiter bevorzugt gleich zu oder mehr als ungefähr 35% Volumen/Volumen, und am meisten bevorzugt gleich zu oder mehr als ungefähr 40% Volumen/Volumen vorliegt. Use according to one of claims 54 to 63, wherein the aqueous alcohol is equal to or more than about 25% volume / volume, more preferably equal to or greater than about 30% volume / volume, still more preferably equal to or more than about 35 % v / v, and most preferably equal to or there is more than about 40% volume / volume.
  65. Verwendung nach einem der Ansprüche 54 bis 64, wobei die orale Dosisform das Opioid in einer Menge im Bereich von ungefähr 0,001 mg bis ungefähr 5000 mg, bevorzugt von ungefähr 0,01 bis ungefähr 1000 mg, weiter bevorzugt von ungefähr 0,1 bis ungefähr 750 mg, noch weiter bevorzugt von ungefähr 0,5 bis ungefähr 500 mg, sogar noch weiter bevorzugt von ungefähr 0,5 bis ungefähr 250 mg, sogar noch weiter bevorzugt von ungefähr 1 bis ungefähr 100 mg, und am meisten bevorzugt von ungefähr 1 bis ungefähr 50 mg, umfasst. Use according to any of claims 54 to 64, wherein the oral dosage form of the opioid in an amount ranging from about 0.001 mg to about 5000 mg, preferably from about 0.01 to about 1000 mg, more preferably from about 0.1 to about 750 mg, even more preferably from about 0.5 to about 500 mg, even more preferably from about 0.5 to about 250 mg, even more preferably from about 1 to about 100 mg, and most preferably from about 1 to about 50 mg comprises.
  66. Verwendung nach einem der Ansprüche 54 bis 65, wobei die Opioid orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung weiterhin eine Komponente mit unmittelbarer Freisetzung zur unmittelbaren Freisetzung des Opioids umfasst. Use according to one of claims 54 to 65, wherein the opioid oral dosage form further comprises a sustained release component for immediate release with immediate release of the opioid.
  67. Verwendung nach einem der Ansprüche 54 bis 66, wobei das Opioid ausgewählt ist aus Morphium, Codein, Thebain, Diamorphin, Oxycodon, Hydrocodon, Dihydrocodein, Hydromorphon, Oxymorphon, Nicomorphin, Methadon, Levomethadylacetat Hydrochlorid, Pethidin, Ketobemidon, Propoxyphen, Dextropropoxyphen, Dextromoramid, Bezitramid, Piritramid, Pentazocin und Phenazocin und pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon. Use according to one of claims 54 to 66, wherein the opioid is selected from morphine, codeine, thebaine, diamorphine, oxycodone, hydrocodone, dihydrocodeine, hydromorphone, oxymorphone, nicomorphine, methadone, levomethadyl acetate hydrochloride, pethidine, ketobemidone, propoxyphene, dextropropoxyphene, dextromoramide, bezitramide, piritramide, pentazocine and phenazocine and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  68. Verwendung nach einem der Ansprüche 54 bis 67, wobei die Opioid orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung weiterhin einen Opioidantagonisten umfasst, wie zum Beispiel Naltrexon, Levallorphan, Naloxon, Buprenorphin, Nalbuphin, Nalorphin, Nalmefen, Diprenorphin, Cyclazocin, Etazocin oder Metazocin. Use according to one of claims 54 to 67, wherein the opioid oral dosage form further comprises extended release an opioid antagonist, such as naltrexone levallorphan, naloxone, buprenorphine, nalbuphine, nalorphine, nalmefene diprenorphine, cyclazocine, etazocine or metazocine.
  69. Verwendung nach einem der Ansprüche 54 bis 68, wobei die co-verabreichung gleichzeitig oder getrennt von dem wässrigen Alkohol durchgeführt wird. Use according to one of claims 54 to 68, wherein the co-administration is carried out simultaneously with or separately from the aqueous alcohol.
  70. Verwendung nach einem der Ansprüche 54 bis 69, wobei die orale Dosisform ausgewählt ist aus einem Diffusionssystem, einem Ausflösungssystem, einem Kombinations-Diffusions/Auflösungssystem, einem Ionen-Austauschharz System, einem osmotischen System, einer gastrisch zurückgehaltenen Dosisform, sustained Microsphärenformulierungen und einer osmotischen Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung. Use according to one of claims 54 to 69, wherein the oral dosage form is selected from a diffusion system, a Ausflösungssystem, a combination diffusion / dissolution system, an ion exchange resin system, an osmotic system, a gastric retained dosage form, sustained microsphere formulations, and an osmotic dosage form extended release.
  71. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach einem der Asprüche 1 bis 53 oder die Verwendung nach einem der Ansprüche 54 bis 70, wobei das Opioid ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydromorphonhydrochlorid, Oxycodonhydrochlorid, Morphiumsulfat, Oxymorphonhydrochlorid und Hydrocodonbitartrat. Oral dosage form with sustained release according to one of Asprüche 1 to 53 or the use according to any one of claims 54 to 70, wherein the opioid is selected from the group consisting of hydromorphone hydrochloride, oxycodone hydrochloride, morphine sulfate, oxymorphone hydrochloride and hydrocodone bitartrate.
DE200620014131 2005-10-31 2006-09-15 Oral dosage form useful for treating pain comprises an opioid and a dosing structure that provides extended release of the opioid in the presence of alcohol Expired - Lifetime DE202006014131U1 (en)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73199505 true 2005-10-31 2005-10-31
US60/731995 2005-10-31
US80201706 true 2006-05-18 2006-05-18
US60/802017 2006-05-18
US83704906 true 2006-08-11 2006-08-11
US60/837049 2006-08-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE202006014131U1 true DE202006014131U1 (en) 2007-01-04

Family

ID=37232345

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE200620014131 Expired - Lifetime DE202006014131U1 (en) 2005-10-31 2006-09-15 Oral dosage form useful for treating pain comprises an opioid and a dosing structure that provides extended release of the opioid in the presence of alcohol

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20090221621A1 (en)
EP (1) EP1951232B1 (en)
JP (1) JP5315055B2 (en)
KR (1) KR101365031B1 (en)
CN (1) CN103800300A (en)
BE (1) BE1017786A3 (en)
DE (1) DE202006014131U1 (en)
DK (2) DK200600272U4 (en)
ES (2) ES1064414Y (en)
FI (1) FI7512U1 (en)
FR (1) FR2892634B3 (en)
NL (1) NL1032774C1 (en)
WO (1) WO2007053698A3 (en)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008086804A2 (en) * 2007-01-16 2008-07-24 Egalet A/S Use of i) a polyglycol and n) an active drug substance for the preparation of a pharmaceutical composition for i) mitigating the risk of alcohol induced dose dumping and/or ii) reducing the risk of drug abuse
WO2011112709A1 (en) 2010-03-09 2011-09-15 Elan Pharma International Limited Alcohol resistant enteric pharmaceutical compositions
US8563038B2 (en) 2009-06-24 2013-10-22 Egalet Ltd. Formulations and methods for the controlled release of active drug substances
US8603526B2 (en) 2009-02-06 2013-12-10 Egalet Ltd. Pharmaceutical compositions resistant to abuse
US8821928B2 (en) 2007-06-04 2014-09-02 Egalet Ltd. Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
US9005660B2 (en) 2009-02-06 2015-04-14 Egalet Ltd. Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
US9044402B2 (en) 2012-07-06 2015-06-02 Egalet Ltd. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions for controlled release
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US9707184B2 (en) 2014-07-17 2017-07-18 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1406630A1 (en) 2001-07-06 2004-04-14 Endo Pharmaceuticals Inc. Parenteral administration of 6-hydroxy-oxymorphone for use as an analgesic
US8329216B2 (en) 2001-07-06 2012-12-11 Endo Pharmaceuticals Inc. Oxymorphone controlled release formulations
US20040234602A1 (en) 2001-09-21 2004-11-25 Gina Fischer Polymer release system
EP1429744A1 (en) 2001-09-21 2004-06-23 Egalet A/S Morphine polymer release system
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
EP2301526B1 (en) 2003-03-26 2016-03-23 Egalet Ltd. Morphine controlled release system
DK1615646T3 (en) 2003-04-08 2015-02-02 Progenics Pharm Inc Pharmaceutical formulations containing methylnaltrexone
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE10336400A1 (en) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
DE102004032051A1 (en) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH A process for preparing a secured against misuse, solid dosage form
CN101208345B (en) 2005-05-25 2013-10-16 普罗热尼奇制药公司 (S)-N-methylnaltrexone, processes for its synthesis and its pharmaceutical use
CN102721756A (en) 2005-05-25 2012-10-10 普罗热尼奇制药公司 Synthesis of (R)-N-methylnaltrexone
CA2611081C (en) * 2005-06-03 2016-05-31 Egalet A/S A drug delivery system for delivering active substances dispersed in a dispersion medium
US20070212414A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Penwest Pharmaceuticals Co. Ethanol-resistant sustained release formulations
EP2292229B1 (en) 2006-08-25 2012-05-23 Purdue Pharma LP Tamper resistant oral pharmaceutical dosage forms comprising an opioid analgesic
DE102006051020A1 (en) * 2006-10-26 2008-04-30 Evonik Röhm Gmbh Use of enteric (meth)acrylate copolymers in controlled-release oral pharmaceutical dosage forms as drug matrix formers to reduce the effect of ethanol-induced release rate increase or decrease in vitro
CA2682125C (en) 2007-03-29 2015-06-16 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
WO2008121352A3 (en) 2007-03-29 2009-01-15 Progenics Pharm Inc Crystal forms of (r) -n-methylnaltrexone bromide and uses thereof
WO2008121860A9 (en) 2007-03-29 2009-11-12 Wyeth Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
WO2009023672A3 (en) * 2007-08-13 2009-12-30 Abuse Deterrent Pharmaceutical Llc Abuse resistant drugs, method of use and method of making
WO2009092601A1 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Grünenthal GmbH Pharmaceutical dosage form
JP5358587B2 (en) 2008-02-06 2013-12-04 プロジェニックス・ファーマシューティカルス・インコーポレイテッドProgenics Pharmaceuticals, Inc. (R), (r) -2,2'- bis - methylnaltrexone production and use
CA2715584A1 (en) * 2008-02-15 2009-10-08 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Oral controlled release tablet
EP2273983B1 (en) 2008-05-09 2016-07-20 Grünenthal GmbH Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form under usage of a spray congealing step
CA2729582C (en) * 2008-07-01 2017-09-19 University Of Chicago Particles containing an opioid receptor antagonist and methods of use
CA2676881C (en) 2008-09-30 2017-04-25 Wyeth Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
EP2408436B1 (en) 2009-03-18 2017-02-22 Evonik Röhm GmbH Controlled release pharmaceutical composition with resistance against the influence of ethanol employing a coating comprising neutral vinyl polymers and excipients
ES2560210T3 (en) 2009-07-22 2016-02-17 Grünenthal GmbH Dosage form resistant to manipulation for opiádes sensitive to oxidation
EP2477614A2 (en) 2009-09-17 2012-07-25 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical compositions for reducing alcohol-induced dose dumping
KR101484382B1 (en) * 2010-02-24 2015-01-19 조에티스 엘엘씨 Veterinary compositions
RU2607499C2 (en) 2010-09-02 2017-01-10 Грюненталь Гмбх Destruction-resistant dosage form containing anionic polymer
US20130225697A1 (en) 2012-02-28 2013-08-29 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
EP2893928A4 (en) 2012-09-03 2016-04-27 Daiichi Sankyo Co Ltd Hydromorphone hydrochloride-containing oral sustained-release pharmaceutical composition
CA2901802A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Mallinckrodt Llc Abuse deterrent solid dosage form for immediate release with functional score
CA2913209A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
JP2017518980A (en) 2014-05-12 2017-07-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング Containing tapentadol, modified prevent immediate release capsule formulation
CA2949422A1 (en) 2014-05-26 2015-12-03 Grunenthal Gmbh Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
US9132096B1 (en) 2014-09-12 2015-09-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Abuse resistant pharmaceutical compositions
US20160310429A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
WO2017173068A1 (en) * 2016-03-30 2017-10-05 University Of Maryland, Baltimore Microparticulate system for colonic drug delivery

Family Cites Families (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2799241A (en) * 1949-01-21 1957-07-16 Wisconsin Alumni Res Found Means for applying coatings to tablets or the like
US2707154A (en) 1952-06-09 1955-04-26 Monsanto Chemicals Antioxidants and compositions containing same
US3173876A (en) * 1960-05-27 1965-03-16 John C Zobrist Cleaning methods and compositions
NL271831A (en) 1960-11-29
US3276586A (en) 1963-08-30 1966-10-04 Rosaen Filter Co Indicating means for fluid filters
US3546142A (en) 1967-01-19 1970-12-08 Amicon Corp Polyelectrolyte structures
DE1793092A1 (en) * 1967-10-27 1971-10-07 Hoffmann La Roche Antioxidant mixture and the use thereof
US3573936A (en) * 1967-12-15 1971-04-06 Rayonier Inc Plicatic acid and thiodipropionic acid as antioxidants for use in animal fats and vegetable oils
US3541006A (en) 1968-07-03 1970-11-17 Amicon Corp Ultrafiltration process
US3541005A (en) * 1969-02-05 1970-11-17 Amicon Corp Continuous ultrafiltration of macromolecular solutions
US3995631A (en) * 1971-01-13 1976-12-07 Alza Corporation Osmotic dispenser with means for dispensing active agent responsive to osmotic gradient
US3865108A (en) * 1971-05-17 1975-02-11 Ortho Pharma Corp Expandable drug delivery device
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) * 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4002173A (en) * 1974-07-23 1977-01-11 International Paper Company Diester crosslinked polyglucan hydrogels and reticulated sponges thereof
GB1478759A (en) * 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US4077407A (en) * 1975-11-24 1978-03-07 Alza Corporation Osmotic devices having composite walls
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4038434A (en) * 1976-03-12 1977-07-26 Howard Hall & Company Antioxidant stabilized edible compositions
US4111201A (en) * 1976-11-22 1978-09-05 Alza Corporation Osmotic system for delivering selected beneficial agents having varying degrees of solubility
US4111202A (en) 1976-11-22 1978-09-05 Alza Corporation Osmotic system for the controlled and delivery of agent over time
US4207893A (en) 1977-08-29 1980-06-17 Alza Corporation Device using hydrophilic polymer for delivering drug to biological environment
US4186465A (en) 1978-03-28 1980-02-05 Manning Jim L Safety lock
US4200098A (en) 1978-10-23 1980-04-29 Alza Corporation Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent
US4259323A (en) * 1980-03-24 1981-03-31 Hoffmann-La Roche Inc. Potassium chloride emulsion
US4327725A (en) 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
EP0084517B1 (en) 1982-01-15 1986-08-20 Ciba-Geigy Ag Process for depositing metals on semi-conductive powders
US4578075A (en) 1982-12-20 1986-03-25 Alza Corporation Delivery system housing a plurality of delivery devices
US4681583A (en) 1982-12-20 1987-07-21 Alza Corporation System for dispersing drug in biological environment
US4612008A (en) * 1983-05-11 1986-09-16 Alza Corporation Osmotic device with dual thermodynamic activity
US4783337A (en) 1983-05-11 1988-11-08 Alza Corporation Osmotic system comprising plurality of members for dispensing drug
US5082668A (en) * 1983-05-11 1992-01-21 Alza Corporation Controlled-release system with constant pushing source
US4627850A (en) 1983-11-02 1986-12-09 Alza Corporation Osmotic capsule
US4663148A (en) 1984-03-21 1987-05-05 Alza Corporation Dispenser comprising telescopically engaging members
US4681853A (en) * 1985-10-23 1987-07-21 Hardy Kenneth J Perfusion slit chamber for filter-bound sample analyses
GB8626098D0 (en) * 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
US4915949A (en) 1987-07-13 1990-04-10 Alza Corporation Dispenser with movable matrix comprising a plurality of tiny pills
US5019397A (en) 1988-04-21 1991-05-28 Alza Corporation Aqueous emulsion for pharmaceutical dosage form
US5006346A (en) * 1988-04-28 1991-04-09 Alza Corporation Delivery system
US5160743A (en) 1988-04-28 1992-11-03 Alza Corporation Annealed composition for pharmaceutically acceptable drug
US4931285A (en) * 1988-04-28 1990-06-05 Alza Corporation Aqueous based pharmaceutical coating composition for dosage forms
US5024842A (en) 1988-04-28 1991-06-18 Alza Corporation Annealed coats
CA1340821C (en) 1988-10-06 1999-11-16 Nobuyuki Fukazawa Heterocyclic compounds and anticancer-drug reinforcing agents containing them as effective components
US5126142A (en) 1989-07-18 1992-06-30 Alza Corporation Dispenser comprising ionophore
US5091190A (en) * 1989-09-05 1992-02-25 Alza Corporation Delivery system for administration blood-glucose lowering drug
US5324280A (en) 1990-04-02 1994-06-28 Alza Corporation Osmotic dosage system for delivering a formulation comprising liquid carrier and drug
US5156850A (en) * 1990-08-31 1992-10-20 Alza Corporation Dosage form for time-varying patterns of drug delivery
US5190765A (en) 1991-06-27 1993-03-02 Alza Corporation Therapy delayed
US5252338A (en) * 1991-06-27 1993-10-12 Alza Corporation Therapy delayed
US5266331A (en) * 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5968551A (en) 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
DK0669128T3 (en) * 1992-11-17 2000-06-19 Yoshitomi Pharmaceutical The sustained-release microsphere containing antipsychotic and process for producing same
US5643909A (en) 1993-04-19 1997-07-01 Syntex (U.S.A.) Inc. 10,11-Methanodibenzosuberane derivatives
EP2036558A3 (en) * 1993-10-07 2010-04-28 Euro-Celtique S.A. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
WO1995013814A1 (en) 1993-11-19 1995-05-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Microencapsulated 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
EP0729353B2 (en) * 1993-11-19 2012-09-12 Alkermes, Inc. Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent
US5650173A (en) * 1993-11-19 1997-07-22 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent
EP0758228A1 (en) * 1994-04-28 1997-02-19 Alza Corporation Effective dosage form for antiepileptic drugs
US5914131A (en) * 1994-07-07 1999-06-22 Alza Corporation Hydromorphone therapy
US5529787A (en) * 1994-07-07 1996-06-25 Alza Corporation Hydromorphone therapy
US5633011A (en) * 1994-08-04 1997-05-27 Alza Corporation Progesterone replacement therapy
US5614578A (en) * 1994-10-28 1997-03-25 Alza Corporation Injection-molded dosage form
US5965161A (en) * 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
US5534263A (en) * 1995-02-24 1996-07-09 Alza Corporation Active agent dosage form comprising a matrix and at least two insoluble bands
US5824638A (en) * 1995-05-22 1998-10-20 Shire Laboratories, Inc. Oral insulin delivery
DK0904081T3 (en) * 1996-05-20 2002-02-25 Janssen Pharmaceutica Nv Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters
EP0957899B1 (en) 1996-08-16 2003-03-19 ALZA Corporation Dosage form for providing ascending dose of drug
KR20080083074A (en) 1998-06-03 2008-09-12 알자 코포레이션 Methods and devices for providing prolonged drug therapy
DK0946151T3 (en) 1996-11-25 2006-08-28 Alza Corp Dosage Form with increasing dose release
WO1999001111A1 (en) * 1997-07-02 1999-01-14 Euro-Celtique, S.A. Stabilized sustained release tramadol formulations
US6228863B1 (en) * 1997-12-22 2001-05-08 Euro-Celtique S.A. Method of preventing abuse of opioid dosage forms
US6551613B1 (en) * 1998-09-08 2003-04-22 Alza Corporation Dosage form comprising therapeutic formulation
ES2213404T3 (en) 1998-12-17 2004-08-16 Alza Corporation Processing filled gelatin capsules of liquid in controlled release systems through multiple coatings.
US6342249B1 (en) * 1998-12-23 2002-01-29 Alza Corporation Controlled release liquid active agent formulation dosage forms
US6174547B1 (en) 1999-07-14 2001-01-16 Alza Corporation Dosage form comprising liquid formulation
US20030118641A1 (en) 2000-07-27 2003-06-26 Roxane Laboratories, Inc. Abuse-resistant sustained-release opioid formulation

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008086804A2 (en) * 2007-01-16 2008-07-24 Egalet A/S Use of i) a polyglycol and n) an active drug substance for the preparation of a pharmaceutical composition for i) mitigating the risk of alcohol induced dose dumping and/or ii) reducing the risk of drug abuse
WO2008086804A3 (en) * 2007-01-16 2008-09-04 Egalet As Use of i) a polyglycol and n) an active drug substance for the preparation of a pharmaceutical composition for i) mitigating the risk of alcohol induced dose dumping and/or ii) reducing the risk of drug abuse
US8821928B2 (en) 2007-06-04 2014-09-02 Egalet Ltd. Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
US9168228B2 (en) 2009-02-06 2015-10-27 Egalet Ltd. Pharmaceutical compositions resistant to abuse
US8603526B2 (en) 2009-02-06 2013-12-10 Egalet Ltd. Pharmaceutical compositions resistant to abuse
US9005660B2 (en) 2009-02-06 2015-04-14 Egalet Ltd. Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
US9023394B2 (en) 2009-06-24 2015-05-05 Egalet Ltd. Formulations and methods for the controlled release of active drug substances
US8563038B2 (en) 2009-06-24 2013-10-22 Egalet Ltd. Formulations and methods for the controlled release of active drug substances
EP2544667A4 (en) * 2010-03-09 2013-10-02 Alkermes Pharma Ireland Ltd Alcohol resistant enteric pharmaceutical compositions
WO2011112709A1 (en) 2010-03-09 2011-09-15 Elan Pharma International Limited Alcohol resistant enteric pharmaceutical compositions
EP2544667A1 (en) * 2010-03-09 2013-01-16 Alkermes Pharma Ireland Limited Alcohol resistant enteric pharmaceutical compositions
US9044402B2 (en) 2012-07-06 2015-06-02 Egalet Ltd. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions for controlled release
US9549899B2 (en) 2012-07-06 2017-01-24 Egalet Ltd. Abuse deterrent pharmaceutical compositions for controlled release
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US9707184B2 (en) 2014-07-17 2017-07-18 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form

Also Published As

Publication number Publication date Type
FI20060451U0 (en) application
KR20080064198A (en) 2008-07-08 application
JP5315055B2 (en) 2013-10-16 grant
DK200600272U1 (en) 2007-02-23 application
JP2009513717A (en) 2009-04-02 application
EP1951232A2 (en) 2008-08-06 application
DK200600272U4 (en) 2008-06-13 application
WO2007053698A2 (en) 2007-05-10 application
FI20060451V0 (en) grant
FR2892634B3 (en) 2007-09-14 grant
DK1951232T3 (en) 2013-05-06 grant
EP1951232A4 (en) 2009-03-11 application
ES1064414Y (en) 2007-06-16 grant
FR2892634A3 (en) 2007-05-04 application
NL1032774C1 (en) 2007-05-02 grant
EP1951232B1 (en) 2013-04-03 grant
BE1017786A3 (en) 2009-07-07 grant
CN103800300A (en) 2014-05-21 application
US20090221621A1 (en) 2009-09-03 application
KR101365031B1 (en) 2014-02-21 grant
FI7512U1 (en) 2007-05-25 grant
FIU20060451U0 (en) 2006-10-30 application
ES2402666T3 (en) 2013-05-07 grant
ES1064414U (en) 2007-03-16 application
WO2007053698A3 (en) 2007-06-28 application

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6596314B2 (en) Controlled release liquid active agent formulation dosage forms
US20070259033A1 (en) Controlled release formulations exhibiting an ascending rate of release
US20090232887A1 (en) Pharmaceutical composition having reduced abuse potential
US20050089570A1 (en) Oros push-stick for controlled delivery of active agents
US20030224051A1 (en) Dosage forms and compositions for osmotic delivery of variable dosages of oxycodone
US20050163837A1 (en) Rosiglitazone formulations
US20110053866A1 (en) Pharmaceutical compositions
US20040010000A1 (en) Methods and dosage forms for controlled delivery of oxycodone
US20060210630A1 (en) Controlled release compositions of gamma-hydroxybutyrate
US20080031901A1 (en) Sustained release monoeximic formulations of opioid and nonopioid analgesics
US20040052844A1 (en) Time-controlled, sustained release, pharmaceutical composition containing water-soluble resins
US20070281018A1 (en) Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics
US20050163842A1 (en) Rosiglitazone and metformin formulations
US20050100603A1 (en) Sustained release pharmaceutical composition
US20100055133A1 (en) Pharmaceutical compositions
US20060165796A1 (en) Extended release formulation of levetiracetam
US20020071863A1 (en) Antiviral medication
WO2010093944A2 (en) Delayed release, oral dosage compositions that contain amorphous cddo-me
US6514530B2 (en) Dosage form comprising means for changing drug delivery shape
US20050136108A1 (en) Stepwise delivery of topiramate over prolonged period of time
US20060057206A1 (en) Controlled release nanoparticle active agent formulation dosage forms and methods
WO2005041968A2 (en) Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms
US20050058707A1 (en) Uniform delivery of topiramate over prolonged period of time with enhanced dispersion formulation
US20050163850A1 (en) Administration of levodopa and carbidopa
US20100221293A1 (en) Controlled release formulations of opioid and nonopioid analgesics

Legal Events

Date Code Title Description
R207 Utility model specification

Effective date: 20070208

R150 Term of protection extended to 6 years

Effective date: 20091001

R151 Term of protection extended to 8 years
R151 Term of protection extended to 8 years

Effective date: 20120924

R152 Term of protection extended to 10 years
R152 Term of protection extended to 10 years

Effective date: 20140922

R071 Expiry of right