DE19957388A1 - Chondroinduktive und implantierbare Substrate zur Knorpelheilung und -protektion - Google Patents

Chondroinduktive und implantierbare Substrate zur Knorpelheilung und -protektion

Info

Publication number
DE19957388A1
DE19957388A1 DE19957388A DE19957388A DE19957388A1 DE 19957388 A1 DE19957388 A1 DE 19957388A1 DE 19957388 A DE19957388 A DE 19957388A DE 19957388 A DE19957388 A DE 19957388A DE 19957388 A1 DE19957388 A1 DE 19957388A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
substrates according
cells
factors
cartilage
release
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE19957388A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Sittinger
Olaf Schultz
Gerd-Ruediger Burmester
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
TRANSTISSUE TECHNOLOGIES GMBH, 10117 BERLIN, DE
Original Assignee
Michael Sittinger
Olaf Schultz
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Michael Sittinger, Olaf Schultz filed Critical Michael Sittinger
Priority to DE19957388A priority Critical patent/DE19957388A1/de
Priority to US09/718,801 priority patent/US6602294B1/en
Priority to PCT/EP2000/011735 priority patent/WO2001037858A1/de
Priority to AU20016/01A priority patent/AU2001601A/en
Priority to CN00818566A priority patent/CN1424916A/zh
Priority to EP00983161A priority patent/EP1231932A1/de
Publication of DE19957388A1 publication Critical patent/DE19957388A1/de
Priority to US10/635,658 priority patent/US20040028717A1/en
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
    • A61L27/227—Other specific proteins or polypeptides not covered by A61L27/222, A61L27/225 or A61L27/24
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/30—Joints
    • A61F2/30756—Cartilage endoprostheses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/00491—Surgical glue applicators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/28—Bones
    • A61F2002/2817—Bone stimulation by chemical reactions or by osteogenic or biological products for enhancing ossification, e.g. by bone morphogenetic or morphogenic proteins [BMP] or by transforming growth factors [TGF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/30—Joints
    • A61F2002/30001—Additional features of subject-matter classified in A61F2/28, A61F2/30 and subgroups thereof
    • A61F2002/30667—Features concerning an interaction with the environment or a particular use of the prosthesis
    • A61F2002/30677—Means for introducing or releasing pharmaceutical products, e.g. antibiotics, into the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/30—Joints
    • A61F2/30767—Special external or bone-contacting surface, e.g. coating for improving bone ingrowth
    • A61F2002/30929—Special external or bone-contacting surface, e.g. coating for improving bone ingrowth having at least two superposed coatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2310/00—Prostheses classified in A61F2/28 or A61F2/30 - A61F2/44 being constructed from or coated with a particular material
    • A61F2310/00005—The prosthesis being constructed from a particular material
    • A61F2310/00365—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof
    • A61F2310/00377—Fibrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Abstract

Die Erfindung betrifft chondroinduktive und implantierbare Substrate zur Knorpelheilung und -protektion bei Arthrose. Dabei bezieht sie sich auf Systeme und Hilfsmittel zur Aktivierung ortsständiger mesenchymaler Zellen zur Geweberegeneration. Dazu werden zunächst feine Verbindungen zwischen Gelenkraum und Knochenmarkraum hergestellt. Danach wird die Gelenkfläche mit mehrschichtigen Materialien abgedeckt, die ein Einwachsen und Reifen von Knorpelvorläuferzellen aus dem Knochenmark induzieren.

Description

Die Erfindung betrifft chondroinduktive und implantierbare Substrate zur Knorpelheilung und -protektion bei Arthrose. Dabei bezieht sie sich auf Systeme und Hilfsmittel zur Aktivierung ortsständiger mesenchymaler Zellen zur Geweberegeneration. Dazu werden zunächst feine Verbindungen zwischen Gelenkraum und Knochenmarkraum hergestellt. Danach wird die Gelenkfläche mit mehrschichtigen Materialien abgedeckt, die ein Einwachsen und Reifen von Knorpelvorläuferzellen aus dem Knochenmark induzieren.
Arthrose
Die Osteoarthrose ist die häufigste Gelenkerkrankung weltweit, die Mehrzahl aller Menschen im Alter über 65 sind davon betroffen. Daraus ergibt sich zwangsläufig eine enorme klinische, gesundheitspolitische urd volkswirtschaftliche Relevanz. Im Verlauf dieser primär degenerativen altersabhängigen Gelenkerkrankung kommt es zu einer schrittweisen fokalen Zerstörung der Gelenkoberfläche und einem reaktiven fehlregulierten regionalen Wachstum der angrenzenden und subchondralen Knochenstrukturen (Osteophyten). Folge sind Schmerzen und eingeschränkte Funktion und Beweglichkeit. Systemische Faktoren, die die Entstehung einer Osteoarthrose beeinflussen, sind Alter, Geschlecht, Gewicht, Osteoporose, eine familiäre Vorbelastung und mechanische Überbeanspruchung, während lokale Faktoren die spezifische Gelenkform, Fehlstellungen, Traumen sowie speziell einwirkende biomechanische Faktoren einschließen. Trotz der eigentlichen degenerativen Genese kommt es auch bei der Osteoarthrose zu entzündlichen Veränderungen wie einer Synovitis (Entzündung der Gelenkinnenhaut) und Produktion von entzündungsfördernden biologischen Botenstoffen (Zytokinen und Wachstumsfaktoren). Die ablaufenden Veränderungen stellen eine Fehlregulation der Gewebehomeöstase im Bereich der lasttragenden Knorpel- und Knochenstrukturen dar, eine Dysbalance zwischen degenerativen und reparativen Prozessen (WB von den Berg: The role of cytokines and growth factors in cartilage destruction in osteoarthritis. Z Rheumatol 58: 136-141, 1999).
Die Erkrankung ist dabei Folge von Störungen im Bereich des gesamten Gelenkes einschließlich des Knochens, der Muskulatur und der Gelenkinnervation, die letztlich zu einer mechanischen Überbeanspruchung und biochemisch vermittelten Zerstörung der betroffenen Gelenke führt. Von Bedeutung ist weiterhin, daß es keine Heilung dieser Erkrankung gibt: Physiotherapeutische Maßnahmen und schmerzlindernde, entzündungshemmende Medikamente (nichtsteroidale Antirheumatika) sind häufig unzureichende symptomatische Therapien. Konventionelle orthopädische Verfahren (Debridement, Gelenkshaving, microfracture, drilling) sind ebenfalls nur unzureichend wirksam, bei ausgeprägten Veränderungen bleibt häufig nur der operativ-rekonstruktive Eingriff mit endoprothetischem Gelenkersatz (JA Buckwalter, HJ Mankin: Articular Cartilage Repair and Transplantation: Arthritis & Rheumatism 41: 1131-1342, 1998).
Knorpelregeneration durch Tissue Engineering mit Zellen und Wachstumsfaktoren
Vielversprechende neue Technologien bietet das Tissue Engineering durch eine Transplantation funktionell aktiver autologer Zellen und ggf. formgebenden Biomaterialien. Mit Hilfe dieser Technologie wird neues Knorpel- und Knochengewebe aktiv aufgebaut bzw. gezüchtet.
Das Tissue Engineering basiert normalerweise auf der Vermehrung autologer Zellen, die anschließend dem Patienten z. B. in Form einer Lösung oder als ausgereiftes Transplantat wieder in den Patienten transplantiert werden. Leider ist das Proliferationspotential der Zellen begrenzt, und eine Vermehrung über viele Zellpassagen in vitro reduziert wesentlich die funktionale Qualität der Zellen. Daher basiert diese Erfindung auf der Nutzung von pluripotenten Vorläuferzellen oder auch mesenchymaler Stammzellen für die Geweberegeneration. Deren Potential zur Proliferation und Differenzierung ist deshalb von besonderem Interesse für die Knorpel- oder auch Knochenheilung.
Vorläufer und Stammzellen können im Prinzip vergleichbar den adulten Zellen eingesetzt werden. Dabei kann man das Differenzierungsverhalten unter Einfluss verschiedener morphogener Faktoren z. B. der FGF (fibroblast growth factor) oder TGF-β(transforming growth factor beta)-Superfamilie unter definierten Kulturbedingungen beeinflussen (US- Patent 5817773).
Ein weiterer Ansatz im Tissue Engineering besteht drain, die Geweberegeneration insgesamt oder zumindest die Differenzierung der Zellen z. B. durch Zusatz von Wachstumsfaktoren zu stimulieren. Hierbei sind insbesondere Faktoren der TGF-β-Superfamilie interessant, da sie bei der Entwicklung von Geweben und Organen eine zentrale Rolle spielen. Für das Tissue Engineering gibt es dabei sehr verschiedene Prinzipien, diese Faktoren einzusetzen. So können beispielsweise in einen Teil der Zellen Gene der TGF-β-Familie eingeschleust werden, um die Ausreifung zu verbessern, aber auch um das Gewebe z. B. in einem chronisch entzündeten Gelenk vor erneuter Zerstörung zu schützen [(Evans CH, Robbins PD: Gene therapy for arthritis, Gene therapeutics: Methods and applications of direct gene transfer. Edited by JA Wolff. Boston, Birkhäuser, 321, (1994); Kalden JR, Geiler T, Herrmann M, Bertling W: Gentherapie der rheumatoiden Arthritis - ein bereits anwendbares Therapieprinzip? - Z. Rheumatol, 57 : 139-47, (1998); Herndon JH, Robbins PD, Evans CH: Arthritis: is the cure in your genes? J Bone Joint Surg Am, 81: 152-7, (1999).
Eine weitere Möglichkeit besteht in der Verwendung von Release-Systemen (US 5910489), also der vorübergehenden Freisetzung von Faktoren aus resorbierbaren Mikropartikeln oder Zellträgern, um z. B. ein Transplantat während der kritischen Phase der Einheilung zu stabilisieren. Schließlich kann auch die direkte Geweberegeneration ohne Zellen ausschließlich durch Wachstumsfaktoren und Biomaterialien angewandt werden [Kübler, Osteoinduktion und -reparation. Mund-Kiefer-Gesichtschir., 1, 2-25, (1997)].
Durch die Entdeckung und Charakterisierung von immer neuen Faktoren, die Ausreifung und Differenzierung von Körperzellen beeinflussen können, stehen zunehmend Werkzeuge zur Verfügung, die die Herstellung eines vollwertigen Ersatzknorpels oder -knochens ausgehend von nur wenigen autologen Zellen ermöglichen.
Größter Nachteil dieser Technologie ist jedoch die Notwendigkeit, dem Patienten zunächst eine Gewebeprobe zu entnehmen und die vergleichsweise aufwendige Kultivierung der Zellen.
Stammzellrekrution, Wachstumsfaktoren
Bei einer natürlichen Gewebeheilung werden normalerweise Zellen aus der Umgebung des Defekts oder der Verletzung angelockt, um die Läsion zu füllen. Dabei handelt es sich hauptsächlich um Vorläuferzellen, die sich erst im weiteren Verlauf durch Differenzierung zu den Gewebezellen mit den jeweiligen typischen Eigenschaften entwickeln. So wandern bei einer Knochenfraktur Vorläuferzellen aus der Knochenhaut und aus dem Knochenmark in den Defekt und bilden über den Umweg eines Knorpelkallusgewebes neue Knochen. Eine natürliche Knorpelregeneration durch einwandernde Vorläuferzellen funktioniert beim Menschen praktisch nicht. Bestimmte Behandlungstechniken wie die Micro-Fracture Verfahren zielen jedoch darauf ab, Zellen aus dem Knochenmark den Weg in den Gelenkraum zu eröffnen.
Auf dem Gebiet der Knorpelheilung sind auch bioaktive Substanzen entwickelt worden, die chemotaktische, antiinflammatorische, antiangiogenetische, differenzierende oder antiadhesive Eigenschaften aufweisen (US 5853746: Methods and compositions for the treatment and repair of defects or lesions in cartilage or bone using functional barrier; US 5817773: Stimulation, production, culturing and transplantation of stem cells by fibroblast growth factors; US 5910489: Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDs).
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Substrat zu entwickeln, das sich bei der Knorpelheilung einsetzen läßt. Die Aufgabe wurde durch die Bereitstellung chondroinduktiver und implantierbarer Substrate zur Knorpelheilung und -protektion bei Arthrose gelöst. Gemäß dieser Erfindung werden Systeme und Hilfsmittel zur Aktivierung ortsständiger mesenchymaler Zellen zur Geweberegeneration bereitgestellt. Dazu werden zunächst feine Verbindungen zwischen Gelenkraum und Knochenmarkraum hergestellt. Danach wird die Gelenkfläche mit mehrschichtigen Materialien abgedeckt, die ein Einwachsen und Reifen von Knorpelvorläuferzellen aus dem Knochenmark induzieren.
Überraschenderweise ist es gelungen, Hilfsmittel zur Verfügung zu stellen, mit denen das Einwandern von Gewebevorläuferzellen aus den umliegenden Geweben - beim Gelenkknorpel also aus dem Knochenmark oder Synovium - induziert und kontrolliert werden kann. Die Hilfsmittel enthalten insbesondere chemotaktische und differenzierende Faktoren und beinhalten geeignete Strukturen für die Zelleinwanderung in vivo, für die Zellmatrixbildung und lili die Freisetzung von Faktoren. Die eingebrachte Substanz kann z. B. eine streichbare bzw. klebende "Zell-Lockpaste" oder eine Art "bioaktives Knorpelpflaster" sein.
Die vorliegende Erfindung umfaßt chondroinduktive und implantierbare Substrate zur Knorpelheilung und -protektion (Fig. 1), die aus Systemen und aus Mitteln zur Aktivierung ortsständiger Zellen zur Geweberegeneration sowie aus Strukturen für die Zelleinwanderung, Zellmatrirbildung und für die Freisetzung chemotaktischer und differenzierender Faktoren bestehen. Die erfindungsgemäßen Systeme eignen sich zur Mobilisierung, Aktivierung und zum Anlocken autologer mesenchymaler Zellen, Progenitorzellen und Stammzellen. Sie beruhen darauf, daß Verbindungen zwischen Gelenkraum und Knochenmarkraum in Gestalt multipler feiner Bohrungen/Kanäle hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Mittel, mit denen das Einwandern von Gewebevorläuferzellen aus den umliegenden Geweben induziert und kontrolliert wird, enthalten chemotaktische und differenzierende Faktoren und Strukturen für die Zellmatrixbildung. Durch diese Mittel, die in mehrschichtigen Materialien zum Abdecken einer Gelenkfläche eingesetzt werden, läßt sich ein Einwachsen und Reifen von Knorpelvorläuferzellen aus dem Knochenmark induzieren.
Die erfindungsgemäßen Strukturen für die Zelleinwanderung, Zellmatrixbildung und Freisetzung chemotaktischer und differenzierender Faktoren bestehen aus Hydrogelen, Schwämen (z. B. aus Kollagen), Wolle/Watte aus Polysacchariden (z. B. Cellulose-Wolle, Cellulose-Watte), aus natürlichen oder synthetischen Polypeptiden (Fibrin, Polylysin), Geflechten/gewebten Strukturen aus Fasern (z. B. resorbierbaren Polymeren), aus Klebepasten (z. B. Acrylatkleber), Klebefolien (z. B. fibrinogenbeschichteter Hyaluronsäurefolie) oder aus Unterstrukturen oder Kombinationen dieser Strukturen oder mit den Unterstrukturen.
Die Unterstrukturen, die bioaktive Substanzen speichern und freisetzen können, bestehen aus Schichten, Tröpfchen/Kügelchen oder Oberflächenbeschichtungen.
Die mehrschichtigen Materialien (Abdeckschicht) bestehen aus wolleartigen Polymerkonstrukten wie Polyglykolid, kombiniert mit Hyaluronsäure und chemotaktischen Wachstumsfaktoren wie Osteopontin, die über die Gelenkfläche mit Fibrin- oder Acrylatkleber geklebt und angepasst werden. Die Fibrinkleber sind mit gespeicherten chemotaktischen Wachstumsfaktoren (cartilage derived morphogenetic protein oder connective tissue growth factor) versehen. Sie werden über die Gelenkfläche gestrichen und mit Thrombin zu einem artifiziellen Superglott verfestigt.
Die erfindungsgemäßen Substrate können über resorbierbare oder über nichtresorbierbare Eigenschaften verfügen. Substrate mit resorbierbaren Eigenschaften bestehen aus Hyaluronsäuren, Poly-a-Hydroxysäuren, Kollagenen, Alginaten, Agarosen, Fibrinen, Biogläsern oder ihren Kombinationen, Substrate mit nichtresorbierbaren Eigenschaften aus Keramiken oder aus Kombinationen von Keramiken mit den Substraten, die resorbierbare Eigenschaften aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Substrate sind ferner dadurch gekennzeichnet, daß sie biologisch aktive Faktoren enthalten oder freisetzen, insbesondere
  • - Wachstums- und Differenzierungsfaktoren (TGFβ-Superfamilie, FGF-Familie, PDGF - platelet derived growth factor, IGF - insulin like growth factor, EGF - epidermal growth factor)
  • - zelluläre Adhäsionsmoleküle (Integrine, CD44 - cluster of differentiation, Selektine, Proteoglykane, synthetische Peptide wie RGD-Sequenzen - Arginin-Glycin-Asparaginsäure)
  • - Zytokine, chemotaktische Faktoren (CDMP - cartilage derived morphogenetic protein, CTGF - connective tissue growth factor, Osteopontin, NO-Synthease-Hemmer) oder
  • - extrazelluläre Matrixkomponenten (Proteoglykane, Fibronektin, Kollagen).
Die erfindungsgemäßen Substrate sind des weiteren dadurch gekennzeichnet, daß sie Enzyme oder deren Vorstufen (Proteasen, Metalloproteinasen, Cathepsine), Hemmstoffe von Enzymen (TIMP - tissue inhibitor of metallo proteinases, Antikörper und synthetische Blocker des katalytischen Zentrums) freisetzen. Dabei kann die Freisetzung von zwei oder mehreren bioaktiven Substanzen gleichzeitig oder sequentiell sowie aus zwei oder mehreren Phasen/­ Komponenten/Schichten des Substrats erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Substrate bestehen aus Phasen unterschiedlicher Degradations- und mechanischen oder biophysikalischen Eigenschaften, wie Schwämme, Gels, Beads, Membranen, Gitter, Watten, Beutel/Kissen oder Flüssigkeiten.
In die Substrate lassen sich bioaktive Substanzen in einen artifiziellen Superglott nach Microfracture-Behandlung einbringen.
Die Induzierbarkeit des Systems und die Faktorenfreisetzung erfolgen von außen - durch Magnetfelder, elektrische Impulse wie Strom oder Spannung, Bewegung oder Substanz- Injektion.
In einer besonderen Ausgestaltungform werden die mehrschichtigen Materialien zur Abdeckung der Gelenkfläche unterseitig mit Pins, Hohlstiften/-nadeln kombiniert oder mit Verankerungsstrukturen versehen. Sie können ferner so ausgebildet sein, daß sie unterseitig knorpelverdauende Enzyme - Metalloproteinasen, Hyaluronidase, Cathepsine - freisetzen. Die Pins, Hohinadeln oder Verankerungsstrukturen sind vorzugsweise resorbierbar ausgebildet. Die erfindungsgemäßen Substrate werden nach Erstellen von Kanälen in den subchondralen Raum - Mikrofrakturen, Bohrungen, Stiche - eingesetzt. Die Verbindungskanäle/Bohrungen zwischen Markraum und Gelenkraum selbst lassen sich durch ein Nagelgitter herstellen, zweckmäßigerweise durch eine klettverschlußartige Verankemungsstruktur mit dem darunterliegenden Nagelgitter.
Die erfindungsgemäßen implantierbaren Substrate sind mit den Fähigkeiten ausgestattet, autologe mesenchymale Zellen, Progenitorzellen und/oder Stammzellen zu mobilisieren, zu aktivieren und/oder anzulocken und diese Zellen zur Proliferation, Differenzierung und/oder Maturation anzuregen. In die Zellen lassen sich Gene der genannten bioaktiven Faktoren transfizieren.
Die erfindungsgemäßen Substrate weisen formbare, streichbare oder pastenartige Eigenschaften mit elastischen oder plastischen mechanischen Eigenschaften auf.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung chondroinduktiver und implantierbarer Substrate zur Knorpelheilung und -protektion besteht darin, daß Systeme und Mittel zur Aktivierung ortsständiger Zellen zur Geweberegeneration sowie Strukturen für die Zelleinwanderung, Zellmatrixbildung und Freisetzung chemotaktischer und differenzierender Faktoren eingesetzt werden. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungskanäle zwischen Gelenkraum und Knochenmarkraum hergestellt, eine klebrige knorpelfreunliche Schicht auf den arthrotischen Gelenkknorpel gebracht, Zellen aus dem Knochenmark angelockt und in einer temporären nährenden sowie fördernden Umgebung in der aufgeklebten Schicht zu Knorpelgewebe entwickelt werden. Dabei werden Systeme in Gestalt von Verbindungskanälen zwischen Gelenkraum und Knochenmarkraum als multiple feine Bohrungen/Kanäle eingesetzt, mit denen das Einwandern von Gewebevorläuferzellen aus den umliegenden Geweben induziert und Strukturen für die Zellmatrixbildung ermöglicht werden. Zu dem Verfahren gehört, dass Mittel eingesetzt werden, mit denen eine Gelenkfläche mit mehrschichtigen Materialien abgedeckt wird, die ein Einwachsen und Reifen von Knorpelvorläuferzellen aus dem Knochenmark induzieren.
Die Merkmale der Erfindung gehen außer aus den Ansprüchen auch aus der Beschreibung hervor, wobei die einzelnen Merkmale jeweils für sich allein oder zu mehreren in Form von Kombinationen vorteilhafte schutzfähige Ausführungen darstellen, für die mit dieser Schrift Schutz beantragt wird. Die Kombination besteht aus bekannten (mesenchymale Zellen, Progenitorzellen, Stammzellen/Vorläuferzellen aus dem Knochenmark, bioaktive Faktoren) und neuen Elementen (Verbindungskanäle zwischen Markraum und Gelenkraum; mehrschichtige Materialien zur Abdeckung der Gelenkfläche, die ein Einwachsen und Reifen von Knorpelvorläuferzellen aus dem Knochenmark induzieren; artifizieller Superglott), die sich gegenseitig beeinflussen und in ihrer neuen Gesamtwirkung einen Vorteil (synergistischen Effekt) und den erstrebten Erfolg ergeben, der darin liegt, dass sich nunmehr Zellen aus dem Knochenmark anlocken lassen und in den mehrschichtigen Materialien zur Abdeckung der Gelenkfläche zu Knorpelgewebe entwickeln.
Die erfindungsgemäße Verwendung der Substrate besteht in ihrem Einsatz in der operativen Medizin und im Tissue Engineering, insbesondere bei der Knorpelheilung und -protektion bei Arthrose sowie in ihrem Einsatz zur Proliferation, Differenzierung und Maturation von Zellen.
Die Erfindung soll anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert werden, ohne auf diese Beispiele beschränkt zu sein.
Ausführungsbeispiele Beispiel 1
Zur Behandlung einer ausgeprägt arthrotisch deformierten Gelenkoberfläche werden zunächst durch multiple feine Bohrungen (1-2 mm) kleine Verbindungen zwischen dem Knochenmarkraum und der Gelenkhöhle hergestellt. Anschließend wird ein wolleartiges Polymerkonstrukt (Polyglykolid) kombiniert mit Hyaluronsäure und chemotaktischen Wachstumsfaktoren (Osteopontin) über die Gelenkfläche mit Fibrin- oder Acrylatkleber geklebt und angepasst.
Beispiel 2
Zur Behandlung der Gelenkfläche aus Beispiel 1 wird nach Herstellen der Öffnungen in den Markraum Fibrinkleber mit gespeicherten chemotaktischen Wachstumsfaktoren (cartilage derived morphogenetic protein oder connective tissue growth factor) über die Gelenkfläche gestrichen und mit Thrombin verfestigt (artifizieller Superglott).
Abkürzungsverzeichnis
CD44 - cluster of differentiation 44
CDMP - cartilage derived morphogenetic protein
CTGF - connective tissue growth factor
EGF - epidermal growth factor
FGF - fibroblast growth factor
IGF - insulin like growth factor
NO-Synthease-Hemmer - Stickoxid-Synthease-Hemmer
NSAID - non-steroidal-antiinflammatorydrugs
PDGF - platelet derived growth factor (von Thrombozyten gebildeter Wachstumsfaktor)
RGD-Sequenzen - Arginin-Glycin-Asparaginsäure-Sequenzen
PVC - Polyvinylchlorid
TGF-β Superfamilie - transforming growth factor beta superfamily
TIMP - tissue inhibitor of metallo proteinases
Figur
Fig. 1 zeigt das erfindungsgemäße Substrat.
Bezugszeichenliste
1
aufgebrachte Substanz
2
Verbindungskanäle zum Knochenmark
3
Wanderung der Vorläuferzellen aus dem Knochenmark
4
Freisetzung bioaktiver Faktoren
5
mesenchymale Zellen, ggf. gentechnisch modifiziert
6
Partikel mit bioaktiven Faktoren
7
Abdeckschicht
8
Schicht mit differenzierenden bzw. gewebebildenden Faktoren
9
Schicht mit chemotaktischen Faktoren

Claims (35)

1. Chondroinduktive und implantierbare Substrate zur Knorpelheilung und -protektion, bestehend aus Systemen und aus Mitteln zur Aktivierung ortsständiger Zellen zur Geweberegeneration sowie aus Strukturen für die Zelleinwanderung in vivo, für die Zellmatrixbildung und für die Freisetzung chemotaktischer und differenzierender Faktoren.
2. Substrate nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch Systeme zur Mobilisierung, Aktivierung und zum Anlocken autologer mesenchymaler Zellen, Progenitorzellen und Stammzellen, die darin bestehen, Verbindungen zwischen Gelenkraum und Knochenmarkraum in Gestalt multipler feiner Bohrungen/Kanäle herzustellen.
3. Substrate nach den Ansprüchen 1 und 2, gekennzeichnet durch Mittel, mit denen das Einwandern von Gewebevorläuferzellen aus den umliegenden Geweben induziert und kontrolliert wird, enthaltend chemotaktische und differenzierende Faktoren und Strukturen für die Zellmatrixbildung.
4. Substrate nach den Ansprüchen 1 bis 3, gekennzeichnet durch Mittel, mit denen eine Gelenkfläche mit mehrschichtigen Materialien abgedeckt wird, die ein Einwachsen und Reifen voh Knorpelvorläuferzellen aus dem Knochenmark induzieren.
5. Substrate nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Strukturen für die Zelleinwanderung, Zellmatrixbildung und Freisetzung chemotaktischer und differenzierender Faktoren aus
  • 1. 5.1. Hydrogelen
  • 2. 5.2. Schwämmen, Kollagen-Schwämmen
  • 3. 5.3. Wolle/Watte aus Polysacchariden, Cellulose-Wolle, Cellulose-Watte
  • 4. 5.4. natürlichen oder synthetischen Polypeptiden, Fibrin, Polylysin
  • 5. 5.5. Geflechten/gewebten Strukturen aus Fasern, resorbierbaren Polymeren
  • 6. 5.6. Klebepasten, Acrylatkleber, Klebefolien, fibrinogenbeschichteter Hyaluronsäurefolie oder
  • 7. 5.7. Unterstrukturen oder aus
  • 8. 5.8. Kombinationen dieser Strukturen oder mit Unterstrukturen
bestehen.
6. Substrate nach den Ansprüchen 1 bis 5, gekennzeichnet durch Unterstrukturen, die bioaktive Substanzen speichern und freisetzen können, bestehend aus
  • 1. 6.1. Schichten,
  • 2. 6.2. Tröpfchen/Kügelchen oder
  • 3. 6.3. Oberflächenbeschichtungen.
7. Substrate nach den Ansprüchen 1 bis 6 mit mehrschichtigen Materialien nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch wolleartige Polymerkonstrukte wie Polyglykolid, kombiniert mit Hyaluronsäure und chemotaktischen Wachstumsfaktoren wie Osteopontin, die über die Gelenkfläche mit Fibrin- oder Acrylatkleber geklebt und angepasst werden.
8. Substrate nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß Fibrinkleber mit gespeicherten chemotaktischen Wachstumsfaktoren (cartilage derived morphogenetic protein oder connective tissue growth factor) über die Gelenkfläche gestrichen und mit Thrombin zu einem artifiziellen Superglott verfestigt werden.
9. Substrate nach den Ansprüchen 1 bis 8 mit resorbierbaren Eigenschaften, bestehend aus Hyaluronsäuren, Poly-a-Hydroxysäuren, Kollagenen, Alginaten, Agarosen, Fibrinen, Biogläsern oder ihren Kombinationen.
10. Substrate nach den Ansprüchen 1 bis 8 mit nichtresorbierbaren Eigenschaften, bestehend aus Keramiken oder aus Kombinationen von Keramiken mit den Substraten nach Anspruch 9.
11. Substrate nach den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie biologisch aktive Faktoren enthalten oder freisetzen.
12. Substrate nach den Ansprüchen 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie als biologisch aktive Faktoren enthalten oder freisetzen
  • 1. 12.1. Wachstums- und Differenzierungsfaktoren - TGF-Superfamilie, FGF-Familie, PDGF, IGF, EGF
  • 2. 12.2. zelluläre Adhäsionsmoleküle - Integrine, CD44, Selektine, Proteoglykane, synthetische Peptide wie RGD-Sequenzen
  • 3. 12.3. Zytokine
  • 4. 12.4. chemotaktische Faktoren - CDMP, CTGF, Osteopontin, NO-Synthetase-Hemmer oder
  • 5. 12.5. extrazelluläre Matrixkomponenten - Proteoglykane, Fibronektin, Kollagen.
13. Substrate nach den Ansprüchen 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie Enzyme oder deren Vorstufen - Proteasen, Metalloproteinasen, Cathepsine - freisetzen.
14. Substrate nach den Ansprüchen 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie Hemmstoffe von Enzymen - TIMP, Antikörper oder synthetische Blocker des katalytischen Zentrums - freisetzen.
15. Substrate nach den Ansprüchen 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Freisetzung von zwei oder mehreren bioaktiven Substanzen nach den Ansprüchen 10 bis 14 gleichzeitig oder sequentiell erfolgt.
16. Substrate nach den Ansprüchen 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Freisetzung von zwei oder mehreren bioaktiven Substanzen aus zwei oder mehreren Phasen/Komponenten/­ Schichten des Substrats erfolgen.
17. Substrate nach den Ansprüchen 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus Phasen unterschiedlicher Degradations- und mechanischen oder biophysikalischen Eigenschaften - Schwämme, Gels, Beads, Membranen, Gitter, Watten, Beutel/Kissen, Flüssigkeiten - bestehen.
18. Substrate nach den Ansprüchen 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß die bioaktiven Substanzen nach den Ansprüchen 11 bis 16 in einen artifiziellen Superglott nach Microfracture-Behandlung eingebracht werden.
19. Substrate nach den Ansprüchen 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Induzierbarkeit des Systems und die Faktorenfreisetzung von außen - durch Magnetfelder, elektrische Impulse wie Strom oder Spannung, Bewegung oder Substanz-Injektion - erfolgen.
20. Substrate nach den Ansprüchen 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß die mehrschichtigen Materialien zur Abdeckung der Gelenkfläche unterseitig kombiniert mit Pins, Hohlstiften/-nadeln oder Verankerungsstrukturen versehen werden.
21. Substrate nach den Ansprüchen 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Pins, Hohlnadeln oder Verankerungsstrukturen nach Anspruch 20 resorbierbar ausgebildet sind.
22. Substrate nach den Ansprüchen 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß sie nach Erstellen von Verbindungskanälen in den subchondralen Raum - Mikrofrakturen, Bohrungen, Stiche - eingesetzt werden.
23. Substrate nach den Ansprüchen 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß die mehrschichtigen Materialien zur Abdeckung der Gelenkfläche unterseitig knorpelverdauende Enzyme - Metalloproteinasen, Hyaluronidase, Cathepsine - freisetzen.
24. Substrate nach den Ansprüchen 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungskanäle/Bohrungen zwischen Markraum und Gelenkraum durch ein Nagelgitter hergestellt werden.
25. Substrate nach den Ansprüchen 1 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungskanäle zwischen Markraum und Gelenkraum durch eine klettverschlußartige Verankerungsstruktur mit dem darunterliegenden Nagelgitter aufgebracht werden.
26. Substräte nach den Ansprüchen 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß die Freisetzung der Faktoren nach den Ansprüchen 11 bis 16 aus mesenchymalen Zellen erfolgt.
27. Substrate nach den Ansprüchen 1 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß in die Zellen nach Anspruch 26 Gene der bioaktiven Faktoren nach Anspruch 11 bis 16 transfiziert werden.
28. Substrate nach den Ansprüchen 1 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß sie formbare, streichbare oder pastenartige Eigenschaften mit elastischen oder plastischen mechanischen Eigenschaften besitzen.
29. Verfahren zur Herstellung chondroinduktiver und implantierbarer Substrate zur Knorpelheilung und -protektion nach den Ansprüchen 1 bis 28, dadurch gekennzeichnet, daß Systeme und Mittel zur Aktivierung ortsständiger Zellen zur Geweberegeneration sowie Strukturen für die Zelleinwanderung, Zellmatrixbildung und Freisetzung chemotaktischer und differenzierender Faktoren eingesetzt werden.
30. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungskanäle zwischen Gelenkraum und Knochenmarkraum hergestellt, eine klebrige knorpelfreunliche Schicht auf den arthrotischen Gelenkknorpel gebracht, Zellen aus dem Knochenmark angelockt und in einer temporären nährenden sowie fördernden Umgebung in der aufgeklebten Schicht zu Knorpelgewebe entwickelt werden.
31. Verfahren nach den Ansprüchen 29 und 30, dadurch gekennzeichnet, dass Systeme in Gestalt von Verbindungskanälen zwischen Gelenkraum und Knochenmarkraum als multiple feine Bohrungen/Kanäle eingesetzt werden, mit denen das Einwandern von Gewebevorläuferzellen aus den umliegenden Geweben induziert und Strukturen für die Zellmatrixbildung ermöglicht werden.
32. Verfahren nach den Ansprüchen 29 bis 31, dadurch gekennzeichnet, dass Mittel eingesetzt werden, mit denen eine Gelenkfläche mit mehrschichtigen Materialien abgedeckt wird, die ein Einwachsen und Reifen von Knorpelvorläuferzellen aus dem Knochenmark induzieren.
33. Verwendung der Substrate nach den Ansprüchen 1 bis 28 in der operativen Medizin und im Tissue Engineering.
34. Verwendung nach Anspruch 33 zur Knorpelheilung und -protektion bei Arthrose.
35. Verwendung nach den Ansprüchen 33 und 34 zur Proliferation, Differenzierung und Maturation von Zellen.
DE19957388A 1999-11-24 1999-11-24 Chondroinduktive und implantierbare Substrate zur Knorpelheilung und -protektion Ceased DE19957388A1 (de)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19957388A DE19957388A1 (de) 1999-11-24 1999-11-24 Chondroinduktive und implantierbare Substrate zur Knorpelheilung und -protektion
US09/718,801 US6602294B1 (en) 1999-11-24 2000-11-22 Implantable substrates for the healing and protection of connecting tissue, preferably cartilage
PCT/EP2000/011735 WO2001037858A1 (de) 1999-11-24 2000-11-24 Implantierbare substrate zur heilung von bindegewebe
AU20016/01A AU2001601A (en) 1999-11-24 2000-11-24 Implantable substrates for healing connective tissue
CN00818566A CN1424916A (zh) 1999-11-24 2000-11-24 用于治疗和保护结缔组织尤其是软骨的可植入基材
EP00983161A EP1231932A1 (de) 1999-11-24 2000-11-24 Implantierbare substrate zur heilung von bindegewebe
US10/635,658 US20040028717A1 (en) 1999-11-24 2003-08-05 Implantable substrates for the healing and protection of connective tissue, preferably cartilage

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19957388A DE19957388A1 (de) 1999-11-24 1999-11-24 Chondroinduktive und implantierbare Substrate zur Knorpelheilung und -protektion

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE19957388A1 true DE19957388A1 (de) 2001-06-13

Family

ID=7930715

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19957388A Ceased DE19957388A1 (de) 1999-11-24 1999-11-24 Chondroinduktive und implantierbare Substrate zur Knorpelheilung und -protektion

Country Status (6)

Country Link
US (2) US6602294B1 (de)
EP (1) EP1231932A1 (de)
CN (1) CN1424916A (de)
AU (1) AU2001601A (de)
DE (1) DE19957388A1 (de)
WO (1) WO2001037858A1 (de)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005014027A1 (de) * 2003-07-21 2005-02-17 Transtissue Technologies Gmbh Verwendung von chemokinen und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE102005030614A1 (de) * 2005-06-30 2007-01-11 Transtissue Technologies Gmbh Zellfreies Transplantat
DE102006047346A1 (de) * 2006-10-06 2008-04-10 Transtissue Technologies Gmbh Matrix-Gel-Transplantat ohne Zellen

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5989269A (en) 1996-08-30 1999-11-23 Vts Holdings L.L.C. Method, instruments and kit for autologous transplantation
US6569172B2 (en) 1996-08-30 2003-05-27 Verigen Transplantation Service International (Vtsi) Method, instruments, and kit for autologous transplantation
US20040081704A1 (en) 1998-02-13 2004-04-29 Centerpulse Biologics Inc. Implantable putty material
DE19957388A1 (de) * 1999-11-24 2001-06-13 Michael Sittinger Chondroinduktive und implantierbare Substrate zur Knorpelheilung und -protektion
US20020114795A1 (en) 2000-12-22 2002-08-22 Thorne Kevin J. Composition and process for bone growth and repair
EP1467732A1 (de) * 2002-01-22 2004-10-20 Pfizer Limited 3-(imidazolyl)-2-aminopropansäurederivate zur verwendung als tafi-a inhibitoren zur behandlung thrombotischer erkrankungen
US8673333B2 (en) * 2002-09-25 2014-03-18 The Johns Hopkins University Cross-linked polymer matrices, and methods of making and using same
US7862831B2 (en) * 2002-10-09 2011-01-04 Synthasome, Inc. Method and material for enhanced tissue-biomaterial integration
US20050069572A1 (en) * 2002-10-09 2005-03-31 Jennifer Elisseeff Multi-layered polymerizing hydrogels for tissue regeneration
US7067123B2 (en) * 2003-04-29 2006-06-27 Musculoskeletal Transplant Foundation Glue for cartilage repair
US20050222687A1 (en) * 2004-04-02 2005-10-06 Gordana Vunjak-Novakovic Cartilage implant assembly and method for implantation
US20050064042A1 (en) * 2003-04-29 2005-03-24 Musculoskeletal Transplant Foundation Cartilage implant plug with fibrin glue and method for implantation
US7488348B2 (en) * 2003-05-16 2009-02-10 Musculoskeletal Transplant Foundation Cartilage allograft plug
US20090291112A1 (en) * 2003-05-16 2009-11-26 Truncale Katherine G Allograft osteochondral plug combined with cartilage particle mixture
US7901457B2 (en) 2003-05-16 2011-03-08 Musculoskeletal Transplant Foundation Cartilage allograft plug
US7666230B2 (en) * 2003-12-08 2010-02-23 Depuy Products, Inc. Implant device for cartilage regeneration in load bearing articulation regions
EP1729675A4 (de) * 2004-03-05 2011-05-18 Univ Columbia Mehrphasiges biologisch abbaubares und osteointegratives kompositgerüst für die biologische fixierung von skelettmuskelweichgewebe an knochen
EP1744794A2 (de) * 2004-03-05 2007-01-24 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Polymer-keramik-hydrogel-verbundgerüst für die osteochondrale reparatur
US20060045904A1 (en) * 2004-08-20 2006-03-02 Barry Aronson Joint therapy
US8182806B2 (en) * 2004-09-07 2012-05-22 Johnson Lanny L Synovial villi for use with tissue engineering
US7785582B2 (en) * 2004-09-07 2010-08-31 Johnson Lanny L Use of synovium and omentum for tissue engineering
US7837740B2 (en) 2007-01-24 2010-11-23 Musculoskeletal Transplant Foundation Two piece cancellous construct for cartilage repair
US20080220044A1 (en) * 2007-03-06 2008-09-11 Semler Eric J Cancellous construct with support ring for repair of osteochondral defects
US20090149893A1 (en) * 2007-12-05 2009-06-11 Semler Eric J Cancellous Bone Implant for Cartilage Repair
US20060111778A1 (en) * 2004-10-29 2006-05-25 Michalow Alexander E Methods of promoting healing of cartilage defects and method of causing stem cells to differentiate by the articular chondrocyte pathway
WO2006089119A2 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Cartilix, Inc. Biological adhesive
US7815926B2 (en) * 2005-07-11 2010-10-19 Musculoskeletal Transplant Foundation Implant for articular cartilage repair
KR20080065606A (ko) * 2005-09-02 2008-07-14 인터페이스 바이오텍 에이/에스 세포 이식 방법
US8518349B2 (en) 2005-09-12 2013-08-27 Lanny Johnson Use of autologous sediment from fluid aspirates as vehicles for drug delivery
US7927630B2 (en) * 2005-09-12 2011-04-19 Johnson Lanny L Use of autologous sediment from fluid aspirates as vehicles for drug delivery
AU2006292224B2 (en) 2005-09-19 2013-08-01 Histogenics Corporation Cell-support matrix and a method for preparation thereof
US20100047309A1 (en) * 2006-12-06 2010-02-25 Lu Helen H Graft collar and scaffold apparatuses for musculoskeletal tissue engineering and related methods
US20080138414A1 (en) * 2006-12-08 2008-06-12 Smith & Nephew, Inc. Methods of Regenerating Cartilage
US7718616B2 (en) 2006-12-21 2010-05-18 Zimmer Orthobiologics, Inc. Bone growth particles and osteoinductive composition thereof
US8753391B2 (en) 2007-02-12 2014-06-17 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Fully synthetic implantable multi-phased scaffold
US8435551B2 (en) * 2007-03-06 2013-05-07 Musculoskeletal Transplant Foundation Cancellous construct with support ring for repair of osteochondral defects
WO2009089340A1 (en) * 2008-01-09 2009-07-16 Innovative Health Technologies, Llc Implant pellets and methods for performing bone augmentation and preservation
CA2717725A1 (en) * 2008-03-05 2009-09-11 Musculoskeletal Transplant Foundation Cancellous constructs, cartilage particles and combinations of cancellous constructs and cartilage particles
US8152846B2 (en) * 2008-03-06 2012-04-10 Musculoskeletal Transplant Foundation Instrumentation and method for repair of meniscus tissue
JP2013509963A (ja) 2009-11-09 2013-03-21 スポットライト テクノロジー パートナーズ エルエルシー 断片化ヒドロゲル
WO2011057131A1 (en) 2009-11-09 2011-05-12 Spotlight Technology Partners Llc Polysaccharide based hydrogels
CN103313733A (zh) 2010-11-15 2013-09-18 捷迈整形外科生物材料有限公司 骨空隙填充剂
US9119646B2 (en) 2011-08-07 2015-09-01 Zimmer Knee Creations, Inc. Subchondral treatment to prevent the progression of osteoarthritis of the joint
JP2015517879A (ja) * 2012-05-30 2015-06-25 ニューヨーク ユニバーシティ 組織修復デバイスまたは足場
EP2983643A4 (de) 2013-04-12 2016-12-28 Univ Columbia Verfahren für wirtszellen-homing und zahnmarkregeneration
US10077420B2 (en) 2014-12-02 2018-09-18 Histogenics Corporation Cell and tissue culture container

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ226171A (en) 1987-09-18 1990-06-26 Ethicon Inc Gel formulation containing polypeptide growth factor
US4950483A (en) 1988-06-30 1990-08-21 Collagen Corporation Collagen wound healing matrices and process for their production
US5612211A (en) 1990-06-08 1997-03-18 New York University Stimulation, production and culturing of hematopoietic progenitor cells by fibroblast growth factors
US5910489A (en) 1990-09-18 1999-06-08 Hyal Pharmaceutical Corporation Topical composition containing hyaluronic acid and NSAIDS
US5853746A (en) 1991-01-31 1998-12-29 Robert Francis Shaw Methods and compositions for the treatment and repair of defects or lesions in cartilage or bone using functional barrier
US5837258A (en) 1991-08-30 1998-11-17 University Of South Florida Induction of tissue, bone or cartilage formation using connective tissue growth factor
US5408040A (en) * 1991-08-30 1995-04-18 University Of South Florida Connective tissue growth factor(CTGF)
US6080194A (en) * 1995-02-10 2000-06-27 The Hospital For Joint Disease Orthopaedic Institute Multi-stage collagen-based template or implant for use in the repair of cartilage lesions
GB9721585D0 (en) 1997-10-10 1997-12-10 Geistlich Soehne Ag Chemical product
US6132463A (en) * 1995-05-19 2000-10-17 Etex Corporation Cell seeding of ceramic compositions
WO1997017038A1 (en) * 1995-11-09 1997-05-15 University Of Massachusetts Tissue re-surfacing with hydrogel-cell compositions
IL118376A0 (en) * 1996-05-22 1996-09-12 Univ Ben Gurion Polysaccharide sponges for cell culture and transplantation
ES2210526T3 (es) * 1996-06-04 2004-07-01 Centerpulse Biologics Inc. Procedimiento de produccion de cartilago.
JP2001527030A (ja) 1997-12-31 2001-12-25 デピュイ・オーソピーディックス・インコーポレイテッド 骨修復効果を向上するためのオステオポンチンを基剤とする組成物
US6333029B1 (en) * 1999-06-30 2001-12-25 Ethicon, Inc. Porous tissue scaffoldings for the repair of regeneration of tissue
DE19957388A1 (de) * 1999-11-24 2001-06-13 Michael Sittinger Chondroinduktive und implantierbare Substrate zur Knorpelheilung und -protektion
US6599323B2 (en) * 2000-12-21 2003-07-29 Ethicon, Inc. Reinforced tissue implants and methods of manufacture and use

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005014027A1 (de) * 2003-07-21 2005-02-17 Transtissue Technologies Gmbh Verwendung von chemokinen und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE102005030614A1 (de) * 2005-06-30 2007-01-11 Transtissue Technologies Gmbh Zellfreies Transplantat
DE102005030614B4 (de) * 2005-06-30 2014-05-08 Biotissue Ag Zellfreies Transplantat, dessen Verwendung, Verfahren zu dessen Herstellung, dabei hergestellte Matrix mit Gel und Verfahren zur Herstellung dieser Matrix mit Gel
US9125871B2 (en) 2005-06-30 2015-09-08 Biotissue Ag Cell-free graft
DE102006047346A1 (de) * 2006-10-06 2008-04-10 Transtissue Technologies Gmbh Matrix-Gel-Transplantat ohne Zellen
WO2008040702A2 (de) 2006-10-06 2008-04-10 Transtissue Technologies Gmbh Matrix-gel-transplantat ohne zellen
US8734828B2 (en) 2006-10-06 2014-05-27 Biotissue Ag Matrix-gel graft without cells

Also Published As

Publication number Publication date
EP1231932A1 (de) 2002-08-21
US20040028717A1 (en) 2004-02-12
CN1424916A (zh) 2003-06-18
US6602294B1 (en) 2003-08-05
WO2001037858A1 (de) 2001-05-31
AU2001601A (en) 2001-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE19957388A1 (de) Chondroinduktive und implantierbare Substrate zur Knorpelheilung und -protektion
DE69434122T2 (de) Osteogenisches produkt und verwendung
DE69233358T2 (de) Kits und Zusammensetzungen zur Behandlung und Wiederherstellung von Knochen- oder Knorpeldefekten oder Verletzungen
DE69927512T2 (de) Verwendung von op-1 zur herstellung einer pharmazeutischen zusammensetzung zur reparatur von nicht-gelenksknorpeldefekten eines säugers
Grzesik et al. Cementum and periodontal wound healing and regeneration
EP1242129B1 (de) Biologisches gelenkkonstrukt
EP1265986B1 (de) Verfahren zur in vitro-herstellung von dreidimensionalem, vitalem knorpel- oder knochengewebe
DE60018576T2 (de) In vitro heilung von knochen- und/oder knorpelschäden
DE69531779T3 (de) Herstellung von autogenen körperersatzteilen
KR940007920B1 (ko) 온혈 동물에서 뼈 골절 및 골절술의 치료와 치유증진을 위한 방법
DE10139783C1 (de) Zellzusammensetzungen zur Behandlung von Osteoarthrose, sowie Verfahren zu deren Herstellung
EP2273997B1 (de) Verfahren und zusammensetzung zur regeneration von gewebe mit hilfe von stamm- oder knochenmarkzellen
DE2502884C2 (de)
DE60129850T2 (de) Ersatz für verbindungsgeweben, verfahren zu dessen herstellung und verwendung
WO2004042038A1 (de) Verfahren zur behandlung von erkranktem,degeneriertem oder geschädigtem gewebe unter verwendung von in vitro hergestelltem dreidimensionalem gewebe in kombination mit gewebezellen und/oder exogenen faktoren
Schultze-Mosgau et al. In Vivo TGF-[beta] 3 Expression during Wound Healing in Irradiated Tissue
EP1706157B1 (de) Verfahren zur herstellung von bandscheibenzelltransplantaten und deren anwendung als transplantationsmaterial
KR20130109850A (ko) 재조합 인간 골형성 단백질을 활성성분으로 함유하는 피부조직 재생용 키트
KR20130052441A (ko) 재조합 인간 골형성 단백질과 트위스트 전사인자를 활성성분으로 함유하는 피부조직 재생용 조성물 및 키트
WO2001030276A1 (de) System zur deckung von knorpeldefekten mittels knorpelersatzstrukturen
Paul et al. Tissue and organ regeneration: An introduction
DE19945529A1 (de) Implantat zur funktionserhaltenden Rekonstruktion von Skelettdefekten und Verfahren für die Herstellung
Einhorn Clinical applications of recombinant gene technology: bone and cartilage repair
DE102004043449B4 (de) Verfahren zur Herstellung von Bandscheibenzelltransplantaten und deren Anwendung als Transplantationsmaterial
DE102014115606A1 (de) Implantat, insbesondere für die Regeneration von menschlichem oder tierischem Gewebe

Legal Events

Date Code Title Description
OP8 Request for examination as to paragraph 44 patent law
8122 Nonbinding interest in granting licences declared
8127 New person/name/address of the applicant

Owner name: TRANSTISSUE TECHNOLOGIES GMBH, 10117 BERLIN, DE

8131 Rejection