DE19952738A1 - Improved suspensions of ultrasound contrast agents - Google Patents

Improved suspensions of ultrasound contrast agents

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DE19952738A1
DE19952738A1 DE1999152738 DE19952738A DE19952738A1 DE 19952738 A1 DE19952738 A1 DE 19952738A1 DE 1999152738 DE1999152738 DE 1999152738 DE 19952738 A DE19952738 A DE 19952738A DE 19952738 A1 DE19952738 A1 DE 19952738A1
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ultrasound contrast
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contrast agent
suspensions
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Withdrawn
Application number
DE1999152738
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Inventor
Georg Roesling
Markus Lankers
Akihiko Hasegawa
Etsuo Yodoya
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
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Publication date
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    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K49/00Preparations for testing in vivo
    • A61K49/22Echographic preparations; Ultrasound imaging preparation Optoacoustic imaging preparations
    • A61K49/222Echographic preparations; Ultrasound imaging preparation Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
    • A61K49/226Solutes, emulsions, suspensions, dispersions, semi-solid forms, e.g. hydrogels

Abstract

The invention relates to improved suspensions of ultrasound contrast media, especially of ultrasound contrast media according to EP 0 365 467, that contain gas bubbles and galactose and palmitic acid microparticles. The invention relates to ready-to-use suspensions of an ultrasound contrast medium that are obtainable by producing the ready-to-use suspension using a "shake-to-add" medium with a temperature below 15 DEG C. The invention further relates to ready-to-use suspensions of an ultrasound contrast medium that are obtainable by producing the ready-to-use suspension using a sugar solution. Another subject of the invention relates to diluted ready-to-use suspensions of an ultrasound contrast medium that are obtainable by diluting the ready-to-use suspension with a phosphate buffer.

Description

Gegenstand der Erfindung sind verbesserte Suspensionen von Ultraschallkontrastmitteln, insbesondere von Ultraschallkontrastmitteln aus Gasbläschen und Fettsäure-enthaltenden Mikropartikeln gemäß EP 0 365 467. The invention relates to improved suspensions of ultrasound contrast agents, in particular of ultrasound contrast agents of the gas bubbles and fatty acid-containing microparticles according to EP 0,365,467.

Der Anmeldung liegen folgende Definitionen zugrunde: The registration on the following definitions:
gebrauchsfertige Suspension eines Ultraschallkontrastmittels oder gebrauchsfertiges Ultraschallkontrastmittel: ready for use suspension of an ultrasound contrast agent or ready to use ultrasound contrast agents:
ein durch Anschütteln mit einem physiologisch verträglichen Medium zur Applikation fertiggestelltes Ultraschallkontrastmittel. a finished by Anschütteln with a physiologically acceptable medium for applying ultrasound contrast agents.

Verdünnte gebrauchsfertige Suspension eines Ultraschallkontrastmittels oder verdünntes gebrauchsfertiges Ultraschallkontrastmittel: Diluted ready for use suspension of an ultrasound contrast agent or diluted ready to use ultrasound contrast agents:
ein durch Anschütteln mit einem physiologisch verträglichen Medium zur Applikation fertiggestelltes Ultraschallkontrastmittel, das nach dem Anschütteln und vor der Applikation zusätzlich verdünnt wurde. a finished by Anschütteln with a physiologically acceptable medium for applying ultrasound contrast agent was diluted in addition to the Anschütteln and prior to application.

Suspension eines Ultraschallkontrastmittels: Suspension of an ultrasound contrast agent:
gebrauchsfertige Suspension oder verdünnte gebrauchsfertige Suspension eines Ultraschallkontrastmittels. ready for use suspension or diluted ready to use suspension of an ultrasound contrast agent.

Anschütteln Anschütteln

Zusatz eines physiologisch verträglichen Mediums zu einem Ultraschallkontrastmittel unter leichtem Schütteln. Addition of a physiologically acceptable medium to an ultrasound contrast agent with gentle shaking.

Anschüttelmedium Anschüttelmedium

Medium zum Anschütteln eines Ultraschallkontrastmittels. Anschütteln medium for an ultrasound contrast agent.

Verdünnen Dilute

Zusatz eines physiologisch verträglichen Mediums zu einem angeschüttelten Ultraschallkontrastmittel oder Zusatz eines angeschüttelten Ultraschallkontrastmittels zu einem physiologisch verträglichen Medium. Addition of a physiologically acceptable medium to a shaking is ultrasound contrast agent or addition of a being shook ultrasound contrast agent to a physiologically acceptable medium.

Verdünnungsmedium diluent

Medium zum Verdünnen eines angeschüttelten Ultraschallkontrastmittels. Medium for diluting a is shook ultrasound contrast agent.

Initiale Blasenanzahl Initial number of bubbles

Anzahl an Blasen (n) unmittelbar nach dem Anschütteln in gebrauchsfertiger Suspension. Number of bubbles (n) immediately after the Anschütteln in ready to use suspension.

Blasenkonzentration bubble concentration

Blasenanzahl pro Trockenmasse (n/m) Ultraschall kontrastmittel in gebrauchsfertiger oder verdünnter gebrauchsfertiger Suspension. Number of bubbles per dry weight (n / m) ultrasound contrast agent in ready to use or ready to use dilute suspension.

Initiale Blasenkonzentration Initial bubble concentration

Blasenanzahl pro Trockenmasse (n/m) Ultraschallkontrastmittel unmittelbar nach dem Anschütteln in gebrauchsfertiger Suspension. Number of bubbles per dry weight (n / m) ultrasound contrast agents immediately after the Anschütteln in ready to use suspension.

Ultraschallkontrastmittelkonzentration Ultrasound contrast agent concentration

Trockenmasse Ultraschallkontrastmittel pro Volumeneinheit (m/V) gebrauchsfertiger oder verdünnter gebrauchsfertiger Suspension Dry matter ultrasound contrast agents per unit volume (w / v) ready for use or diluted ready to use suspension

Hoch konzentrierte Zuckerlösung Highly concentrated sugar solution

Zuckerkonzentration in Lösung größer als 20% (m/V). Sugar concentration in solution is greater than 20% (m / V).

Gering konzentrierte Zuckerlösung Low concentrated sugar solution

Zuckerkonzentration in Lösung kleiner als 10% (m/V). Sugar concentration in solution is less than 10% (m / V).

Viele Ultraschallkontrastmittel, insbesondere Ultraschallkontrastmittel aus Gasbläschen und Fettsäure-enthaltenden Mikropartikeln gemäß EP 0 365 467 werden vor der Applikation mit Wasser angeschüttelt. Many ultrasound contrast agents, in particular ultrasound contrast agents of the gas bubbles and fatty acid-containing microparticles according to EP 0365467 are extracted with water prior to application. Die resultierende gebrauchsfertige Suspension enthält eine große Anzahl an Gasblasen von für die Ultraschalldiagnose geeigneter Größe. The resulting suspension ready for use contains a large number of gas bubbles of appropriate size for the ultrasound diagnostic.

Aufgrund einer begrenzten Blasenstabilität nimmt die Blasenanzahl und damit die Ultraschalleffektivität nach dem Anschütteln mit der Zeit ab. Due to a limited number of bubble stability, the bladder and thus the ultrasound effectiveness decreases after Anschütteln with time. Die zulässige Standzeit einer gebrauchsfertigen Suspension eines Ultraschallkontrastmittels aus Galaktose und Palmitinsäure-Mikropartikeln (Levovist®) gemäß 0 365 467 beträgt beispielsweise etwa 20 Minuten. The allowable service life of a ready-made suspension of an ultrasound contrast agent of galactose and palmitic acid microparticles (Levovist®) is for example about 20 minutes according 0,365,467.

Des Weiteren läßt sich die gebrauchsfertige Suspension von Ultraschall kontrastmitteln, insbesondere von Ultraschallkontrastmitteln aus Gasbläschen und Fettsäure-enthaltenden Mikropartikeln gemäß EP 0 365 467 nur begrenzt verdünnen, da die Blasen in verdünnten Suspensionen weniger stabil sind. Furthermore, the ready to use suspension of ultrasound contrast agents can, in particular from ultrasound contrast agents of the gas bubbles and fatty acid-containing microparticles according to EP 0,365,467 dilute limited, since the bubbles are less stable in dilute suspensions. Lokal hohe Kontrastmittelkonzentrationen in einer Untersuchungsregion können zu unerwünschter Beeinträchtigung des Ultraschallbildes (Abschattung, Artefakte) führen. Local high contrast agent concentrations in a study area may result in undesirable degradation of the ultrasound image (shadowing artifacts). In diesen Fällen ist eine optimale Bildauswertung nicht während des Konzentrationsmaximums, sondern oft erst deutlich nach Durchschreiten des Konzentrationsmaximums in der Untersuchungsregion möglich. In these cases, an optimal image analysis not during the concentration maximum, but often only become apparent after passing through the maximum concentration in the study area is possible. Die applizierte Ultraschallkontrastmitteldosis wird dadurch nicht optimal ausgenutzt und der Patient unter Umständen unnötig belastet. The applied ultrasound contrast agent dose will not optimally used and the patient unnecessarily burdened by circumstances.

Eine Bildbeeinträchtigung kann durch eine Infusion der entsprechenden Ultraschallkontrastmittelzubereitung weitestgehend vermieden werden. An unusual image can be largely avoided by an infusion of the respective ultrasound contrast agent preparation.

Zu diesem Zweck kann entweder die gebrauchsfertige Suspension verdünnt und nachfolgend ein bestimmtes Volumen pro Zeiteinheit appliziert werden, oder, wenn dieses nicht möglich ist, bei gegebener Ultraschallkontrast mittelkonzentration ein reduziertes Applikatonsvolumen pro Zeiteinheit infundiert werden. To this end, the reconstituted suspension may either be diluted and subsequently applied a certain volume per unit of time, or if this is not possible, for a given ultrasound contrast agent concentration, a reduced Applikatonsvolumen per unit of time to be infused.

Letzteres kann schlecht handhabbare und kontrollierbare Applikationsvolumina zur Folge haben. The latter can have bad manageable and controllable application volumes result.

Auf der einen Seite steht dem Anwender damit nur ein zeitlich begrenzter Untersuchungszeitraum nach dem Anschütteln zur Verfügung, so daß bei lang andauernden Untersuchungen unter Umständen das Anschütteln eines zweiten Vials erforderlich ist. On the one hand only a temporary period of investigation available to the user so that after Anschütteln available so that the Anschütteln a second vial is required for long-term studies may. Auf der anderen Seite bestehen aufgrund der vorhandenen Verdünnungsinstabilität nur begrenzte Freiheitsgrade bei der Dosisgestaltung von Infusionen derartiger Ultraschallkontrastmittel. On the other hand there are due to the existing dilution instability only limited degrees of freedom in the design of dose infusions of such ultrasound contrast agents.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, Suspensionen von Ultraschallkontrastmitteln, insbesondere von Ultraschallkontrastmitteln aus Gasbläschen und Fettsäure-enthaltenden Mikropartikeln gemäß EP 0 365 467 so zu verbessern, daß diese nicht die Nachteile des Standes der Technik aufweisen. It is an object of the present invention is to improve suspensions of ultrasound contrast agents, in particular of ultrasound contrast agents of the gas bubbles and fatty acid-containing microparticles according to EP 0365467 so that they do not have the disadvantages of the prior art.

Einerseits sollte die initiale Blasenkonzentration und andererseits die Stabilität der Gasblasen nach dem Anschütteln und bei Verdünnung erhöht werden. On one hand the initial bubble concentration, and on the other hand the stability of the gas bubbles should be increased after the Anschütteln and upon dilution.

Durch eine Erhöhung der initialen Blasenkonzentration sollte die Effektivität derartiger Ultraschallkontrastmittel unmittelbar nach dem Anschütteln erhöht werden. By increasing the initial bubble concentration, the effectiveness of such ultrasound contrast agents should be increased immediately after the Anschütteln.

Die Stabilisierung der Gasblasen sollte zudem eine Verlängerung der zulässigen Standzeit des angeschüttelten Ultraschallkontrastmittels zulassen. The stabilization of the gas bubbles should also allow an extension of the permissible service life of being shook ultrasound contrast agent. Dem Anwender sollte dadurch ein größeres Zeitfenster für die Ultraschalluntersuchung zur Verfügung gestellt werden. The user should thus be made available to a larger time window for the ultrasound examination.

Außerdem sollte durch eine Gasblasenstabilisierung eine höhere Verdünnungsstabilität der gebrauchsfertigen Suspension erreicht werden. In addition, a higher dilution use stability suspension should be achieved by a gas bubble stabilization. Dies sollte vor allem zu Infusionszwecken die Möglichkeit eröffnen, die Dosis pro Zeiteinheit eines derartigen Ultraschallkontrastmittels aus Gasbläschen und Fettsäure-enthaltenden Mikropartikeln sowohl durch Variation des Applikationsvolumens, als auch durch Variation der Kontrastmittelkonzentration einzustellen. This should be especially open to infusion purposes, the ability to adjust the dose per unit of time of such ultrasound contrast agent from gas bubbles and fatty acid-containing microparticles both by varying the application volume, as well as by varying the concentration of contrast media.

Die Aufgabe der Erfindung wird überraschend gelöst durch ein Absenken der Anschütteltemperatur, durch Verwendung einer Zuckerlösung als Anschüttelmedium und/oder durch die Verwendung von phosphatgepufferten Verdünnungsmedien zur Infusion. The object of the invention is surprisingly achieved by lowering the Anschütteltemperatur, by using a sugar solution as Anschüttelmedium and / or by the use of phosphate buffered dilution media for infusion.

Die Ultraschalleigenschaften gebrauchsfertiger Ultraschallkontrastmittel, insbesondere von Ultraschallkontrastmitteln aus Gasbläschen und Fettsäure-ent haltenden Mikropartikeln gemäß EP 0 365 467 hängen im wesentlichen von der initialen Blasenkonzentration, der Blasengrößenverteilung, sowie der zeitabhängigen Stabilität der Blasenpopulation ab. The ultrasonic properties of ready to use ultrasound contrast agents, especially of ultrasound contrast agents of the gas bubbles and fatty acid-ent retentive microparticles according to EP 0365467 depend essentially on the initial bubble concentration, the bubble size distribution, as well as the time-dependent stability of the bubble population from.

Eine Verbesserung derartiger gebrauchsfertiger Ultraschallkontrastmittel kann daher durch eine Steigerung der initialen Blasenkonzentration und/oder durch eine Stabilisierung der Gasblasen erreicht werden. An improvement of such ready to use ultrasound contrast agent may therefore be achieved by increasing the initial bubble concentration and / or by a stabilization of the gas bubbles.

Es wurde gefunden, daß überraschenderweise ein Absenken der Anschüttel temperatur die initiale Blasenanzahl pro Trockenmasse Ultraschallkontrastmittel erhöht. It has been found that, surprisingly, a lowering of the temperature Anschüttel the initial bubble count per dry matter ultrasound contrast agent increases.

Im einfachsten Fall wird das Anschüttelmedium bei entsprechend kühlen Temperaturen gelagert und nachfolgend das Ultraschallkontrastmittel, insbesondere ein Ultraschallkontrastmittel aus Gasbläschen und Fettsäure-ent haltenden Mikropartikeln gemäß EP 0 365 467, mit dem gekühlten Medium angeschüttelt. In the simplest case, the Anschüttelmedium is stored at correspondingly cool temperatures and subsequently the ultrasound contrast agent, particularly an ultrasound contrast agent of gas bubbles and fatty acid-ent retentive microparticles according to EP 0365467, is shaken with the cooled medium.

Die Erhöhung der Blasenkonzentration ist überraschenderweise auch noch deutlich erkennbar, nachdem sich die Temperatur der gebrauchsfertigen Suspension der Raumtemperatur angeglichen hat. The increase in the bubble concentration is, surprisingly, still clearly visible after the temperature of the reconstituted suspension of the room temperature has been adjusted.

Die initiale Blasenkonzentration und damit die Ultraschalleffektivität ist um so größer, je stärker das Anschüttelmedium gekühlt wird. The initial bubble concentration, and thus the ultrasound effectiveness is greater, the stronger the Anschüttelmedium is cooled.

Die Erhöhung der initialen Blasenkonzentration pro Grad Temperatursenkung des Anschüttelmediums ist besonders groß zwischen 25°C und 15°C, schwächer, aber deutlich erkennbar zwischen 15°C und 10°C. Increasing the initial bubble concentration per degree of temperature reduction of Anschüttelmediums is particularly large between 25 ° C and 15 ° C, weaker, but clearly visible between 15 ° C and 10 ° C.

Unterhalb von 10°C kann die Blasenanzahl pro Trockenmasse Ultraschallkontrastmittel aber durch eine Temperatursenkung des Anschüttelmediums nur noch geringfügig gesteigert werden. Below 10 ° C the number of bubbles per dry mass of ultrasound contrast agents may however be only increased slightly by lowering the temperature of the Anschüttelmediums.

Für eine optimale Ausnutzung des überraschenden Effektes sollte die Anschütteltemperatur demnach mindestens unter 15°C, besser unter 10°C liegen. For optimum utilization of the surprising effect, the Anschütteltemperatur should therefore better be at least 15 ° C below 10 ° C.

Die Erfindung kann daher sehr einfach durch Kühlung des Anschüttelmediums in einem handelsüblichen Kühlschrank realisiert werden. The invention can therefore very easily be realized by cooling the Anschüttelmediums in a commercial refrigerator. Übliche Kühlschrank temperaturen liegen unter 15°C, so daß eine vorteilhafte Kühlung des Anschüttelmediums ohne großen Aufwand durch den Anwender selbst durchgeführt werden kann. Usual temperatures refrigerator below 15 ° C, so that an advantageous cooling of the Anschüttelmediums can be carried out without great effort by the user himself.

Erfindungsgemäß einsetzbare Anschüttelmedien sind alle physiologisch verträglichen Medien. According to the invention usable Anschüttelmedien are all physiologically acceptable media. Besonders bevorzugt sind Wasser und wäßrige Anschüttelmedien wie beispielsweise physiologische Kochsalzlösung oder Phosphatpuffer. Particularly preferred water and aqueous Anschüttelmedien such as saline or phosphate buffers.

Ein Gegenstand der Erfindung betrifft daher gebrauchsfertige Suspensionen eines Ultraschallkontrastmittels, insbesondere eines Ultraschallkontrastmittels aus Gasbläschen und Fettsäure-enthaltenden Mikropartikeln gemäß EP 0 365 467, erhältlich dadurch, daß die gebrauchsfertige Suspension mit einem Anschüttelmedium hergestellt wird, das eine Temperatur unter 15°C, insbesondere unter 10°C, aufweist. Therefore, an object of the invention relates to ready-made suspensions of an ultrasound contrast agent, particularly an ultrasound contrast agent of gas bubbles and fatty acid-containing microparticles according to EP 0365467, obtainable in that the suspension ready for use is prepared by a Anschüttelmedium having a temperature below 15 ° C, especially under is 10 degrees C.

Des Weiteren wurde gefunden, daß überraschenderweise ein Anschütteln des Ultraschallkontrastmittels, insbesondere eines Ultraschallkontrastmittels aus Gasbläschen und Fettsäure-enthaltenden Mikropartikeln gemäß EP 0 365 467 mit einer Zuckerlösung anstelle von Wasser die initiale Blasenkonzentration erhöht. Furthermore, it was found that, surprisingly, a Anschütteln the ultrasound contrast agent, particularly an ultrasound contrast agent of gas bubbles and fatty acid-containing microparticles according to EP increased 0,365,467 with a sugar solution in place of water, the initial bubble concentration.

Die initiale Blasenkonzentration wird dabei unabhängig von der Ultraschallkontrastmittelkonzentration erhöht und ist um so höher je konzentrierter die Zuckerlösung ist. The initial bubble concentration is increased, regardless of the ultrasound contrast agent concentration and is higher the more concentrated the sugar solution.

Die Sättigungskonzentration des Zuckers limitiert die Ausnutzung des Effektes. The saturation concentration of sugar limits the utilization of the effect. Des Weiteren muß berücksichtigt werden, daß hoch konzentrierte Zuckerlösungen auf der einen Seite aufwendiger herzustellen sind als gering konzentrierte und daß auf der anderen Seite diese aufgrund ihres osmotischen Druckes zu Irritationen an der Injektionsstelle führen können. Furthermore, it must be considered that highly concentrated sugar solutions on the one hand expensive to manufacture than low concentration and that this can lead to irritation at the injection site on the other side due to their osmotic pressure.

Insgesamt muß daher eine Abwägung zwischen dem Herstellaufwand, der Ultraschalleffektivität und der Verträglichkeit erfolgen. Overall, therefore, a balance between the production effort, the ultrasound effectiveness and compatibility must be made.

Dies leisten Zuckerlösungen mit einer Konzentration zwischen 10 und 20% (m/V). This afford sugar solutions with a concentration between 10 and 20% (m / V).

Zur Herstellung der Zuckerlösung können erfindungsgemäß ein oder mehrere der folgenden Zucker verwendet werden: To produce the sugar solution, one or more of the following sugars are used according to the invention:
Glukose, Galaktose, Mannose, Fructose, Arabinose, Xylose, Ribose und/oder 2-Desoxy-ribose. Glucose, galactose, mannose, fructose, arabinose, xylose, ribose and / or 2-deoxy-ribose.

Besonders vorteilhaft einsetzbar ist Galaktose. Particularly advantageously is galactose.

Erfindungsgemäß bevorzugt sind wäßrige Zuckerlösungen. According to the invention aqueous sugar solutions.

Es ist ebenso besonders vorteilhaft, einen Zucker zu verwenden, der Bestandteil des Ultraschallkontrastmittels ist. It is also particularly advantageous to use a sugar which is part of the ultrasound contrast agent. Ein Ultraschallkontrastmittel aus Galaktose und Palmitinsäure-Mikropartikeln (Levovist®) kann beispielsweise besonders vorteilhaft mit einer Galaktoselösung angeschüttelt werden. An ultrasound contrast agent of galactose and palmitic acid microparticles (Levovist®) can for example be particularly advantageous in a shaking with galactose.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft daher gebrauchsfertige Suspensionen eines Ultraschallkontrastmittels, insbesondere eines Ultraschallkontrastmittels aus Gasbläschen und Fettsäure-enthaltenden Mikropartikeln gemäß EP 0 365 467, erhältlich dadurch, daß die gebrauchsfertige Suspension mit einer Zuckerlösung, insbesondere mit einer Zuckerlösung, die einen Zucker enthält, der Bestandteil des Ultraschallkontrastmittels ist, hergestellt wird. A further subject of the invention relates to ready-made suspensions of an ultrasound contrast agent, particularly an ultrasound contrast agent of gas bubbles and fatty acid-containing microparticles according to EP 0365467, obtainable in that the suspension ready for use with a sugar solution, in particular with a sugar solution containing a sugar that is part of the ultrasound contrast agent is prepared.

Darüber hinaus wurde gefunden, daß überraschenderweise gebrauchsfertige Suspensionen von Ultraschallkontrastmitteln, insbesondere von Ultraschallkontrastmitteln aus Gasbläschen und Fettsäure-enthaltenden Mikropartikeln gemäß EP 0 365 467 vorteilhaft mit phosphatgepufferten Medien verdünnt werden können. In addition, it has been found that, surprisingly, ready to use suspensions of ultrasound contrast agents, in particular of ultrasound contrast agents of the gas bubbles and fatty acid-containing microparticles according to EP 0365467 can be diluted with phosphate buffered media advantageous.

Im Vergleich zu Verdünnungsmedien wie Wasser oder physiologischer Kochsalzlösung sind Phosphatpuffer, beispielsweise Phosphatpuffer pH 7,4 in der Lage, freigesetzte Gasblasen in einem stärkeren Ausmaß zu stabilisieren. In comparison with dilution media such as water or physiological saline, phosphate buffer to stabilize, for example, phosphate buffer pH 7.4 in a position, released gas bubbles to a greater extent. Gebrauchsfertige Suspensionen von Ultraschallkontrastmitteln, insbesondere von Ultraschallkontrastmitteln aus Gasbläschen und Fettsäure-enthaltenden Mikropartikeln gemäß EP 0 365 467 lassen sich daher mit Phosphatpuffer verdünnen, ohne daß die Ultraschalleffektivität deutlich negativ beeinflußt wird. therefore ready for use suspensions of ultrasound contrast agents, in particular of ultrasound contrast agents of the gas bubbles and fatty acid-containing microparticles according to EP 0365467 can be diluted with phosphate buffer without the ultrasonic efficiency is significantly adversely affected.

Erfindungsgemäß einsetzbare Phosphatpuffer besitzen einen pH-Wert zwischen 6,8 und 7,8 und enthalten ein oder mehrere der folgenden Substanzen: According to the invention can be used phosphate buffer having a pH from 6.8 to 7.8 and contain one or more of the following substances:
Kaliumdihydrogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat und/oder Phosphorsäure. Potassium dihydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate and / or phosphoric acid.

Besonders vorteilhaft sind Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 7,4. Particularly advantageous are phosphate buffer having a pH value of 7.4.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft daher verdünnte gebrauchsfertige Suspensionen eines Ultraschallkontrastmittels, insbesondere eines Ultraschallkontrastmittels aus Gasbläschen und Fettsäure-enthaltenden Mikropartikeln gemäß EP 0 365 467, erhältlich dadurch, daß die gebrauchsfertige Suspension mit Phosphatpuffer, insbesondere mit Phosphatpuffer pH 7,4 verdünnt wird. A further subject of the invention relates diluted ready suspensions of an ultrasound contrast agent, particularly an ultrasound contrast agent of gas bubbles and fatty acid-containing microparticles according to EP 0365467, obtainable in that the ready-made suspension with phosphate buffer, particularly with phosphate buffer pH is diluted 7.4.

Eine besonders vorteilhafte Kombination besteht darin, das Ultraschallkontrastmittel, insbesondere ein Ultraschallkontrastmittel aus Gasbläschen und Fettsäure-enthaltenden Mikropartikeln gemäß EP 0 365 467 mit einem gekühlten Anschüttelmedium, vorzugsweise einer möglichst konzentrierten Zuckerlösung, anzuschütteln und zu Infusionszwecken diese gebrauchsfertige Suspension in Phosphatpuffer zu verdünnen. A particularly advantageous combination is to agitate the ultrasound contrast agent, particularly an ultrasound contrast agent of gas bubbles and fatty acid-containing microparticles according to EP 0365467 with a cooled Anschüttelmedium, preferably a very concentrated sugar solution, and diluting to infusion purposes, these ready for use suspension in phosphate buffer.

In diesem Fall kann durch das Absenken der Anschütteltemperatur und durch die Zuckerlösung die initiale Blasenanzahl pro Trockenmasse Ultraschallkontrastmittel erhöht werden, und die Gasblasen werden durch den Phosphatpuffer ausreichend stabilisiert, so daß das Verdünnen ohne deutlich negativen Einfluß auf die Ultraschalleffektivität möglich ist. In this case, the initial number of bubbles per dry matter ultrasound contrast agents can be increased by lowering the Anschütteltemperatur and the sugar solution, and the gas bubbles are sufficiently stabilized by the phosphate buffer, so that the dilution without significant negative influence is possible to the ultrasound effectiveness.

Beispiel 1 example 1 In-vitro Effektivitätsmessung In vitro measurement of effectiveness

Es wurde die Ultraschalldämpfung einer verdünnten gebrauchsfertigen Suspension eines Ultraschallkontrastmittels aus Galaktose und Palmitinsäure- Mikropartikeln (Levovist®) mit Hilfe einer akustischen Rückstreuapparatur untersucht. It was examined with the aid of an acoustic backscatter apparatus, the ultrasonic attenuation of a diluted ready to use suspension of an ultrasound contrast agent of galactose and palmitic microparticles (Levovist®).

Zur Untersuchung der Ultraschalldämpfung wurde eine selbstentwickelte Ultraschallrückstreutechnik eingesetzt. To study the ultrasonic attenuation a self-developed ultrasonic backscatter technique was used. Ein schematischer Aufbau ist in Abb. 1 dargestellt. A schematic structure is shown in FIG. 1. Ein Sender/Empfänger der Firma Panametrics liefert Signale für einen Ultraschall-Transducer, der bei 5 MHz betrieben wird. A transmitter / receiver from Panametrics provides signals for an ultrasonic transducer which is operated at 5 MHz. Die Ausgangsleitung beträgt 50 µJ, die Repetitionsrate 100 Hz. The output line is 50 microjoules, the repetition rate of 100 Hz.

Ein 2.5 g Vial Levovist® wird mit 7 ml vollentsalztem Millipore-Wasser, das durch eintägiges Stehenlassen mit Luft gesättigt wurde, versetzt, 10 s geschüttelt und anschließend 110 s stehengelassen. A 2.5 g Vial Levovist® is mixed with 7 ml was saturated by one-day standing with deionized air Millipore water, shaken for 10 seconds and then allowed to stand for 110 s.

1 ml dieser Suspension wird entnommen und zu 52 ml Phosphatpufferlösung pH 7.4 in die Meßküvette gegeben. 1 ml of this suspension is removed and added to 52 ml phosphate buffer pH 7.4 in the measuring cuvette. Die Messung wird mit einer zyklischen Meßfolge durchgeführt. The measurement is carried out with a cyclic measurement sequence. Die Probe wird ca. 3 s zur Aufnahme des Dämpfungssignals beschallt, darauf folgt eine Pause von ca. 30 s, bevor das neue Signal aufgenommen wird. The sample is sonicated for about 3 seconds for receiving the attenuation signal, it, before the new signal is added followed by a pause of approximately 30 seconds. Durch diese Art der Messung wird eine zu starke Veränderung der Blasen durch das Ultraschallfeld vermieden. Through this type of measurement, an excessive change of the bubbles by the ultrasonic field is avoided.

Beispiel 2 example 2 Bestimmung der Blasenkonzentration Determining the bubble concentration

Die freigesetzte Blasenanzahl pro Trockenmasse eines Ultraschallkontrast mittels aus Galaktose und Palmitinsäure-Mikropartikel (Levovist®) wird mit Hilfe eines CIS Licht Abschattungsgerätes (Galai CIS 1) bestimmt. The liberated number of bubbles per dry mass of an ultrasound contrast agent of galactose and palmitic acid microparticles (Levovist®) is determined by means of a CIS light Abschattungsgerätes (Galai CIS 1). Es werden dabei Blasen mit einem Durchmesser zwischen 1 und 150 µm erfaßt. It can be detected in this case bubbles having a diameter between 1 and 150 microns. Als Meßergebnis wird eine Blasenanzahl pro ml Meßvolumen und Minute Meßdauer erhalten. As a measurement result of a number of bubbles per ml measuring volume and minute measuring time is obtained. Das Meßergebnis wird auf die Trockenmasse des Ultraschallkontrastmittels in der Verdünnung bezogen. The measurement result is based on the dry mass of the ultrasound contrast agent in the dilution.

Ein 2.5 g Vial Levovist® wird mit 7 ml vollentsalztem Millipore-Wasser, das durch eintägiges Stehenlassen mit Luft gesättigt wurde, versetzt, 10 s geschüttelt und anschließend 110 s stehengelassen. A 2.5 g Vial Levovist® is mixed with 7 ml was saturated by one-day standing with deionized air Millipore water, shaken for 10 seconds and then allowed to stand for 110 s.

Ca. Approximately 25 µl der gebrauchsfertigen Suspension werden mit einer Eppendorf Pipette entnommen und in eine mit 3 ml Phosphatpuffer, pH = 7.4 gefüllte Kunststoffküvette gegeben. 25 .mu.l of the reconstituted suspension are taken with an Eppendorf pipette and placed in a column filled with 3 ml of phosphate buffer, pH = 7.4 plastic cuvette. Der LDU-Wert (Lichtdurchlässigkeit unkalibriert) des Gerätes muß im Bereich zwischen 600 und 3500 liegen. The LDU value (light transmittance uncalibrated) of the device must be in the region from 600 to 3500th Anschließend wird die Messung gestartet. Subsequently, the measurement is started. Die Messungen werden dreimal wiederholt. The measurements are repeated three times.

Beispiel 3 example 3 Blasenkonzentration in Abhängigkeit von der Anschüttel temperatur Bubble concentration as a function of temperature Anschüttel

Es wurde die Blasenanzahl pro Trockenmasse eines Ultraschallkontrastmittels aus Galaktose und Palmitinsäure-Mikropartikeln (Levovist®) in Abhängigkeit von der Anschütteltemperatur bei 4, 10, 15 und 20 gemäß Beispiel 2 bestimmt. the number of bubbles per dry mass of an ultrasound contrast agent of galactose and palmitic acid microparticles (Levovist®) depending on the Anschütteltemperatur at 4, 10, 15 and 20 was determined according to Example 2. FIG. Die Messung der Dämpfung und der Blasenanzahl erfolgt in jedem Fall bei 25°C. The measurement of the attenuation and the number of bubbles is carried out in each case at 25 ° C. In Abb. 2 sind Dämpfungs-Messungen und parallel dazu Messungen der Blasenkonzentration in Abhängigkeit der Temperatur für Levovist® gegenübergestellt. In Fig. 2 are attenuation measurements and compared to measurements in parallel of the bubble concentration as a function of temperature for Levovist®.

Bei niedriger Temperatur finden sich initial deutlich mehr Blasen als bei der Zubereitung der gebrauchsfertigen Suspension bei höherer Temperatur. At low temperature, initial find significantly more bubbles than in the preparation of the reconstituted suspension at a higher temperature. Die Meßtemperatur für alle Proben betrug 25°C. The measuring temperature for all samples was 25 ° C. Es wurden für Zubereitungen, die bei 4°C angeschüttelt wurden, Dämpfungen von 22 dB/cm, für Anschütteltemperaturen von 20°C lediglich Dämpfungswerte von ca. 4 dB/cm gefunden. There are for preparations were shaken at 4 ° C, found attenuations of 22 dB / cm, for Anschütteltemperaturen of 20 ° C only attenuation values ​​of about 4 dB / cm.

Beispiel 4 example 4 Galaktoselösung als Anschüttelmedium Galactose as Anschüttelmedium

Es wurde die Dämpfung einer gebrauchsfertigen Suspension eines Ultraschallkontrastmittels aus Galaktose und Palmitinsäure-Mikropartikeln (Levovist®) in Abhängigkeit der Ultraschallkontrastmittelkonzentration für 15- prozentigige Galaktoselösung und Wasser als Anschüttelmedium gemessen. It was measured as a function of the ultrasound contrast agent concentration for 15 prozentigige galactose and water as Anschüttelmedium the attenuation of a ready-made suspension of an ultrasound contrast agent of galactose and palmitic acid microparticles (Levovist®).

Ein 2.5 g Vial Levovist® wird mit x ml vollentsalztem Millipore-Wasser bzw. 15prozentiger Galaktoselösung (m/V), die jeweils durch eintägiges Stehenlassen mit Luft gesättigt wurden, versetzt, 10 s geschüttelt und anschließend 110 s stehengelassen. A 2.5 g Vial Levovist® is added with deionized x ml of Millipore water and 15prozentiger galactose (m / V) which were saturated in each case by one-day standing with air, shaken for 10 seconds and then allowed to stand for 110 s. Die Volumen des Anschüttelmediums wurde so gewählt, daß Levovist®konzentrationen von 50 mg/ml, 100 mg/ml, 200 mg/ml sowie 300 mg/ml resultieren. The volume of the Anschüttelmediums was chosen so that Levovist®konzentrationen of 50 mg / ml, results in 100 mg / ml, 200 mg / ml and 300 mg / ml.

Die Messung folgt dem in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehen zur Bestimmung der Dämpfung. The measurement following the procedure described in Example 1 for determining the damping. Die Messungen werden bei 25°C durchgeführt. The measurements are carried out at 25 ° C.

Das Ergebnis der Dämpfungs-Messungen ist in Abb. 3 dargestellt. The results of the damping measurements is shown in FIG. 3. Bei Verwendung von Galaktoselösung anstelle von Wasser als Anschüttelmedium sind deutlich höhere Dämpfungswerte bei gleicher Ultraschallkontrastmittelkonzentration zu beobachten. When using galactose instead of water as Anschüttelmedium significantly higher attenuation values ​​can be observed for the same ultrasound contrast agent concentration. Für Zubereitungen bei Verwendung von Wasser finden sich bei einer Konzentration von 200 mg/ml Levovist® Dämpfungen von 7 dB/cm, während bei der Verwendung der Galaktoselösung Dämpfungswerte von ca. 14 dB/cm gefunden werden. For preparations with the use of water can be found at a concentration of 200 mg / ml Levovist® attenuation of 7 dB / cm, whereas attenuation values ​​of about 14 dB / cm are found in the use of galactose.

Beispiel 5 example 5 Verdünnungsmedium diluent

Es wurde der Einfluß von verschieden Verdünnungsmedien (Phosphatpuffer pH 7.4, physiologische Kochsalzlösung, Wasser) auf die Blasenstabilität untersucht. The influence of different dilution media (phosphate buffer pH 7.4, physiological saline solution, water) was examined on the bubble stability.

Hierzu wurde ein 2.5 g Vial Levovist® mit 7 ml vollentsalztem Millipore-Wasser von 4°C, das durch eintägiges Stehenlassen mit Luft gesättigt wurde, versetzt, 10 s geschüttelt und anschließend 110 s stehengelassen. To this was a 2.5 g Vial Levovist® with 7 ml of deionized Millipore water of 4 ° C, which was saturated by one-day standing with air, homogenize for 10 sec and then allowed to stand for 110 s.

Die entstandene gebrauchsfertige Suspension (Konzentration 300 mg/ml) wurde mit den unterschiedlichen auf 25°C temperierten Medien verdünnt. The resultant suspension ready for use (concentration 300 mg / ml) was mixed with the different media at 25 ° C tempered diluted. Anschließend wurde die Dämpfung mit Hilfe des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens gemessen ( Abb. 4). Subsequently, the attenuation was measured by the method described in Example 2 (Fig. 4).

Die mit Wasser oder physiologischer Kochsalzlösung verdünnten gebrauchs fertigen Suspensionen verhalten sich ähnlich und zeigen initiale Dämpfungs werte im Bereich von ca. 5 dB/cm. The diluted with water or saline use finished suspensions behave similarly and show initial attenuation values ​​in the range of about 5 dB / cm. Deutlich höhere Werte finden sich bei Verwendung von Phosphatpufferlösungen als Verdünnungsmedium. Significantly higher values ​​are found when using phosphate buffer solutions as a dilution medium.

Darüber hinaus fällt die Dämpfung in Abhängigkeit von der Zeit weniger schnell ab, wenn Pufferlösungen zum Verdünnen verwendet werden. In addition, the loss falls as a function of time from less quickly when buffer solutions are used for diluting. Es wird ein weitgehend stabiles Niveau erreicht. It is achieved largely stable level. Dies demonstriert, daß nicht nur die initiale Blasenkonzentration erhöht werden kann, sondern auch die freigesetzten Gasblasen durch den Puffer stabilisierbar sind. This demonstrates that not only the initial bubble concentration can be increased, but also the released gas bubbles are stabilized by the buffer.

Claims (21)

1. Gebrauchsfertige Suspensionen eines Ultraschallkontrastmittels, erhältlich dadurch, daß die gebrauchsfertige Suspension mit einem Anschüttelmedium hergestellt wird, das eine Temperatur unter 15°C aufweist. 1. Ready-made suspensions of an ultrasound contrast agent, obtainable in that the suspension ready for use is prepared by a Anschüttelmedium having a temperature below 15 ° C.
2. Gebrauchsfertige Suspensionen eines Ultraschallkontrastmittels gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Ultraschallkontrastmittel aus Gasbläschen und Fettsäure-enthaltenden Mikropartikeln gemäß EP 0 365 467 besteht. 2. Ready to use suspension of an ultrasound contrast agent according to claim 1, characterized in that the ultrasound contrast agents of the gas bubbles and fatty acid-containing microparticles is described in EP 0,365,467.
3. Gebrauchsfertige Suspensionen eines Ultraschallkontrastmittels gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Ultraschallkontrastmittel Galaktose und Palmitinsäure-Mikropartikel enthält. 3. Ready to use suspension of an ultrasound contrast agent according to claim 2, characterized in that the ultrasound contrast agents containing galactose and palmitic acid microparticles.
4. Gebrauchsfertige Suspensionen eines Ultraschallkontrastmittels gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die gebrauchsfertige Suspension mit einem Anschüttelmedium hergestellt wird, das eine Temperatur unter 10°C aufweist. 4. Ready to use suspension of an ultrasound contrast agent according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the suspension ready for use is prepared by a Anschüttelmedium having a temperature below 10 ° C.
5. Gebrauchsfertige Suspensionen eines Ultraschallkontrastmittels, erhältlich dadurch, daß die gebrauchsfertige Suspension mit einer Zuckerlösung hergestellt wird. 5. Ready to use suspensions of an ultrasound contrast agent, obtainable in that the suspension ready for use is made with a sugar solution.
6. Gebrauchsfertige Suspensionen eines Ultraschallkontrastmittels gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Ultraschallkontrastmittel aus Gasbläschen und Fettsäure-enthaltenden Mikropartikeln gemäß EP 0 365 467 besteht. 6. Ready to use suspensions of an ultrasound contrast agent according to claim 5, characterized in that the ultrasound contrast agents of the gas bubbles and fatty acid-containing microparticles according to EP 0365467 is.
7. Gebrauchsfertige Suspensionen eines Ultraschallkontrastmittels gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Ultraschallkontrastmittel Galaktose und Palmitinsäure-Mikropartikel enthält. 7. Ready to use suspensions of an ultrasound contrast agent according to claim 6, characterized in that the ultrasound contrast agents containing galactose and palmitic acid microparticles.
8. Gebrauchsfertige Suspensionen eines Ultraschallkontrastmittels gemäß einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Zuckerlösung ein oder mehrere der folgenden Zucker enthält: Glukose, Galaktose, Mannose, Fructose, Arabinose, Xylose, Ribose und/oder 2-Desoxy-ribose. 8. Ready to use suspension of an ultrasound contrast agent according to any one of claims 5 to 7, characterized in that the sugar solution, one or more of the following sugar includes glucose, galactose, mannose, fructose, arabinose, xylose, ribose and / or 2-deoxy-ribose.
9. Gebrauchsfertige Suspensionen eines Ultraschallkontrastmittels gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Zuckerlösung Galaktose enthält. 9. Ready to use suspension of an ultrasound contrast agent according to claim 8, characterized in that the sugar solution containing galactose.
10. Gebrauchsfertige Suspensionen eines Ultraschallkontrastmittels gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Zuckerlösung Zucker in einer Konzentration von 10 bis 20% (m/V) enthält. 10. Ready-made suspensions of an ultrasound contrast agent according to claim 8, characterized in that the sugar solution at a concentration of 10 to 20% containing sugar (m / V).
11. Gebrauchsfertige Suspensionen eines Ultraschallkontrastmittels gemäß einem der Ansprüche 5 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Zucker lösung einen Zucker enthält, der Bestandteil des Ultraschallkontrastmittels ist. 11. Ready-made suspensions of an ultrasound contrast agent according to any one of claims 5 to 10, characterized in that the sugar solution comprises a sugar, is part of the ultrasound contrast agent.
12. Verdünnte gebrauchsfertige Suspensionen eines Ultraschallkontrastmittels, erhältlich dadurch, daß die gebrauchsfertige Suspension mit Phosphatpuffer pH 6,8-7,8 verdünnt wird. 12. Diluted ready to use suspensions of an ultrasound contrast agent, obtainable in that the ready to use suspension is diluted with phosphate buffer pH 6.8-7.8.
13. Verdünnte gebrauchsfertige Suspensionen eines Ultraschallkontrastmittels gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Ultraschallkontrastmittel aus Gasbläschen und Fettsäure-enthaltenden Mikropartikeln gemäß EP 0 365 467 besteht. 13. Diluted ready to use suspensions of an ultrasound contrast agent according to claim 12, characterized in that the ultrasound contrast agents of the gas bubbles and fatty acid-containing microparticles is described in EP 0,365,467.
14. Verdünnte gebrauchsfertige Suspensionen eines Ultraschallkontrastmittels gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Ultraschallkontrast mittel Galaktose und Palmitinsäure-Mikropartikel enthält. 14. Diluted ready to use suspensions of an ultrasound contrast agent according to claim 13, characterized in that the ultrasound contrast medium containing galactose and palmitic acid microparticles.
15. Verdünnte gebrauchsfertige Suspensionen eines Ultraschallkontrastmittels gemäß einem der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß die gebrauchsfertige Suspension mit Phosphatpuffer pH 7,4 verdünnt wird. 15. Diluted ready to use suspensions of an ultrasound contrast agent according to any one of claims 12 to 14, characterized in that the ready to use suspension is diluted with phosphate buffer pH 7.4.
16. Verdünnte gebrauchsfertige Suspensionen eines Ultraschallkontrastmittels gemäß einem der Ansprüche 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß der Phosphatpuffer ein oder mehrere der folgenden Substanzen enthält: Kaliumdihydrogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat und/oder Phosphorsäure. 16. Diluted ready to use suspensions of an ultrasound contrast agent according to any one of claims 12 to 15, characterized in that the phosphate buffer one or more of the following substances: potassium dihydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate and / or phosphoric acid.
17. Verdünnte gebrauchsfertige Suspensionen gemäß einem der Ansprüche 12 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß die gebrauchsfertige Suspension eine gebrauchsfertige Suspension gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 ist. 17. Diluted ready to use suspensions according to any one of claims 12 to 16, characterized in that the ready to use suspension of a ready-made suspension according to any one of claims 1 to 11.
18. Ultraschallkontrastmittel zur Herstellung gebrauchsfertiger Suspensionen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11. 18. The ultrasound contrast agent for the manufacture of ready-made suspensions according to any one of claims 1 to 11.
19. Ultraschallkontrastmittel zur Herstellung verdünnter gebrauchsfertiger Suspensionen gemäß einem der Ansprüche 12 bis 16. 19. The ultrasound contrast agent for the preparation of dilute suspensions ready for use according to any one of claims 12 to 16th
20. Verfahren zur Herstellung gebrauchsfertiger Suspensionen eines Ultraschallkontrastmittels, dadurch gekennzeichnet, daß die gebrauchsfertige Suspension gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 hergestellt wird. 20. A process for preparing ready to use suspensions of an ultrasound contrast agent, characterized in that the suspension ready for use is prepared according to any one of claims 1 to 11.
21. Verfahren zur Herstellung von verdünnten gebrauchsfertigen Suspensionen eines Ultraschallkontrastmittels, dadurch gekennzeichnet, daß die verdünnten gebrauchsfertigen Suspension gemäß einem der Ansprüche 12 bis 16 hergestellt wird. 21. A method for the preparation of dilute suspensions ready to use an ultrasound contrast agent, characterized in that the diluted ready to use suspension is prepared according to any of claims 12 to 16th
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