DE19909237A1 - Pyrazol-3-one derivatives - Google Patents

Pyrazol-3-one derivatives

Info

Publication number
DE19909237A1
DE19909237A1 DE1999109237 DE19909237A DE19909237A1 DE 19909237 A1 DE19909237 A1 DE 19909237A1 DE 1999109237 DE1999109237 DE 1999109237 DE 19909237 A DE19909237 A DE 19909237A DE 19909237 A1 DE19909237 A1 DE 19909237A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
compounds
amidino
ylmethyl
dihydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE1999109237
Other languages
German (de)
Inventor
Dieter Dorsch
Horst Juraszyk
Werner Mederski
Christos Tsaklakidis
Hanns Wurziger
Sabine Bernotat-Danielowski
Guido Melzer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Priority to DE1999109237 priority Critical patent/DE19909237A1/en
Publication of DE19909237A1 publication Critical patent/DE19909237A1/en
Application status is Withdrawn legal-status Critical

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/08Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/08Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen or sulfur atoms directly attached to ring carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Abstract

The invention relates to novel compounds of formula (I) wherein R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, X and Y have the meaning given in Claim 1. Said compounds are inhibitors of the coagulation factor Xa and can be used for the prophylaxis and/or therapy of thrombo-embolic diseases.

Description

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I The invention relates to compounds of formula I

worin wherein
R 1 , R 2 jeweils unabhängig voneinander H, A, Cycloalkyl-[C(R 7 R 7' )] n - oder Ar-[C(R 7 R 7' )] n -, R 1, R 2 are each independently H, A, cycloalkyl [C (R 7 R 7 ')] n - or Ar- [C (R 7 R 7')] n -,
R 3 , R 4 jeweils unabhängig voneinander H, Ar, Het, R 5 , wobei minde stens einer der beiden Reste R 5 bedeutet, R 3, R 4 are each independently H, Ar, Het, R 5, wherein minde least one of the two radicals R 5,
R 5 durch -C(=NH)-NH 2 , das auch einfach durch -COA, Ar-[C(R 7 R 7' )] n -CO-, COOA, OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann, -NH-C(=NH)-NH 2 , -CO-N=C(NH 2 ) 2 , R 5 by -C (= NH) -NH 2, also simply by -COA, Ar- [C (R 7 R 7 ')] n -CO-, COOA, OH or may be substituted by a conventional amino - NH-C (= NH) -NH 2, -CO-N = C (NH 2) 2,

substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, die gegebenen falls zusätzlich ein- oder zweifach durch A, Ar', Het, OR 6 , NR 6 R 6 , NO 2 , CN, Hal, NR 6 COA, NR 6 COAr', NR 6 SO 2 A, NR 6 SO 2 Ar', COOR 6 , CO-NR 6 R 6 , COR 7 , CO-Ar', SO 2 NR 6 R 6 , S(O) n Ar' oder S(O) n A substituiert sein können, substituted phenyl, naphthyl or biphenyl, which where appropriate may additionally be mono- or disubstituted by A, Ar ', Het, OR 6, NR 6 R 6, NO 2, CN, Hal, NR 6 COA, NR 6 COAr', NR 6 SO 2 A, NR 6 SO 2 Ar ', COOR 6, CO-NR 6 R 6, COR 7, CO-Ar', SO 2 NR 6 R 6, S (O) n Ar 'or S (O) n A substituted could be,
R 6 , R 6' jeweils unabhängig voneinander H, A, CR 7 R 7' -Ar' oder CR 7 R 7' - Het, R 6, R 6 'are each independently H, A, CR 7 R 7' -Ar 'or CR 7 R 7' - Het,
R 7 , R 7' jeweils unabhängig voneinander H oder A, R 7, R 7 'are each independently H or A,
X, Y jeweils unabhängig voneinander (CR 7 R 7' ) n , X, Y each independently represents (CR 7 R 7 ') n,
A Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH 2 -Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, A is alkyl having 1-20 C atoms, in which one or two CH 2 groups can by be replaced by -CH = CH- groups and / or also 1-7 H atoms are replaced by F O- or S-atoms and / or .
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Ar', Het, OR 6 , NR 6 R 6' , NO 2 , CN, Hal, NR 6 COA, NR 6 COAr', NR 6 SO 2 A, NR 6 SO 2 Ar', COOR 6 , CO-NR 6 R 6' , CON 6 Ar', COR 7 , COAr', SO 2 NR 6 R 6' , S(O) n Ar' oder S(O) n A substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Ar is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, Ar ', Het, OR 6, NR 6 R 6', NO 2, CN, Hal, COA NR 6, NR 6 COAr ', NR 6 SO 2 A, NO 6 SO 2 Ar ', COOR 6, CO-NR 6 R 6', CON 6 Ar ', COR 7, COAr', SO 2 NR 6 R 6 ', S (O) n Ar' or S (O) n A substituted phenyl, naphthyl or biphenyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR 7 , NR 7 R 7' , NO 2 , CN, Hal, NR 7 COA, NR 7 SO 2 A, COOR 7 , CO-NR 7 R 7' ,, COR 7 , SO 2 NR 7 R 7' , oder S(O) n A substituiertes Phenyl oder Naphthyl, Ar 'is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, OR 7, NR 7 R 7', NO 2, CN, Hal, NR 7 COA, NR 7 SO 2 A, COOR 7, CO-NR 7 R 7 ' COR ,, 7, SO 2 NR 7 R 7 ', or S (O) n A substituted phenyl or naphthyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR 7 , NR 7 R 7' , NO 2 , CN, Hal, NR 7 COA, NR 7 SO 2 A, COOR 7 , CO-NR 7 R 7' , COR 7 , SO 2 NR 7 R 7' , S(O) n A und/oder Carbonylsau erstoff substituiert sein kann, Het denotes a mono- or bicyclic saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, OR 7, NR 7 R 7 ', NO 2, CN, Hal, NR 7 COA, NR 7 SO 2 A, COOR 7, CO-NR 7 R 7 ', COR 7, SO 2 NR 7 R 7', S (O) n A and / or Carbonylsau erstoff may be substituted,
Hal F, Cl, Br oder I, Hal is F, Cl, Br or I,
n 0, 1 oder 2 bedeuten, n is 0, 1 or 2,
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate. and pharmaceutically acceptable salts and solvates.

Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen, die Ra cemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate, z. The invention relates to the optically active forms, the CEMATE Ra, the diastereomers and the hydrates and solvates, for example. B. Alkoho late, dieser Verbindungen. B. Liquor, of these compounds.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvol len Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. The invention had the object of finding novel compounds having wertvol properties, in particular those which can be used for producing drugs.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besit zen. It has been found that the compounds of formula I and their salts have very valuable pharmacological properties with good tolerability besit. Insbesondere zeigen sie Faktor Xa inhibierende Eigenschaften und können daher zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Ent zündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens eingesetzt werden. In particular, they exhibit factor Xa-inhibiting properties and can therefore be used for the control and prevention of thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, Ent inflammations, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and intermittent claudication are used.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können weiterhin Inhi bitoren der Gerinnungsfaktoren Faktor VIIa, Faktor IXa und Thrombin der Blutgerinnungskaskade sein. The compounds of formula I can continue InHi bitoren of the coagulation factors factor VIIa, factor IXa and thrombin in the blood coagulation cascade to be.

Aromatische Amidinderivate mit antithrombotischer Wirkung sind z. Aromatic amidine derivatives having an antithrombotic action are disclosed,. B. aus der EP 0 540 051 B1 bekannt. known example, from EP 0540051 B1. Cyclische Guanidine zur Behandlung thromboembolischer Erkrankungen sind z. Cyclic guanidines for the treatment of thromboembolic disorders are for. B. in der WO 97108165 be schrieben. B. be enrolled in WO 97,108,165th Aromatische Heterocyclen mit Faktor Xa inhibitorischer Aktivität sind z. Aromatic heterocyclic compounds having factor Xa inhibitory activity are for. B. aus der WO 96/10022 bekannt. As disclosed in WO 96/10022. Substituierte N-[(Aminoimino methyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide als Faktor Xa Inhibitoren sind in WO 96/40679 beschrieben. Substituted N - [(aminoimino methyl) phenylalkyl] azaheterocyclylamides as factor Xa inhibitors are described in WO 96/40679.

Der antithrombotische und antikoagulierende Effekt der erfindungsgemä ßen Verbindungen wird auf die inhibierende Wirkung gegenüber der akti vierten Gerinnungsprotease, bekannt unter dem Namen Faktor Xa, oder auf die Hemmung anderer aktivierter Serinproteasen wie Faktor VIIa, Faktor IXa oder Thrombin zurückgeführt. The antithrombotic and anticoagulant effect of the inventive compounds SEN is attributed to the inhibitory action against the acti fourth coagulation protease, known by the name factor Xa, or to the inhibition of other activated serine proteases, such as factor VIIa, factor IXa or thrombin.

Faktor Xa ist eine der Proteasen, die in den komplexen Vorgang der Blut gerinnung involviert ist. Factor Xa is one of the proteases which is involved in clotting the complex process of blood. Faktor Xa katalysiert die Umwandlung von Pro thrombin in Thrombin. Factor Xa catalyses the conversion of Pro into thrombin. Thrombin spaltet Fibrinogen in Fibrinmonomere, die nach Quervernetzung elementar zur Thrombusbildung beitragen. Thrombin cleaves fibrinogen into fibrin monomers, which, after crosslinking elementary contribution to thrombus formation. Eine Ak tivierung von Thrombin kann zum Auftreten von thromboembolischen Er krankungen führen. An Ak tivierung of thrombin can be the occurrence of thromboembolic diseases He lead. Eine Hemmung von Thrombin kann jedoch die in die Thrombusbildung involvierte Fibrinbildung inhibieren. However, inhibition of thrombin may inhibit the fibrin formation involved in thrombus. Die Messung der Inhibierung von Thrombin kann z. The measurement of the inhibition of thrombin z can. B. nach der Methode von GF Cousins et al. Example by the method of GF Cousins ​​et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712 erfolgen. made in Circulation 1996, 94, 1705-1712.

Eine Inhibierung des Faktors Xa kann somit verhindern, daß Thrombin ge bildet wird. Inhibition of factor Xa can thus prevent thrombin that is GE forms.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze grei fen durch Inhibierung des Faktors Xa in den Blutgerinnungsprozeß ein und hemmen so die Entstehung von Thromben. The compounds of formula I and their salts according to the invention fen grei a by inhibiting factor Xa in the coagulation process and thus inhibit the formation of thrombi.

Die Inhibierung des Faktors Xa durch die erfindungsgemäßen Verbindun gen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Akti vität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden. The inhibition of factor Xa by the invention Verbindun gene and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic Akti tivity can be determined by conventional in vitro or in vivo methods. Ein geeignetes Verfahren wird z. A suitable method, for instance. B. von J. Hauptmann et al. Example, by J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223 beschrieben. described in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223.

Die Messung der Inhibierung von Faktor Xa kann z. The measurement of the inhibition of factor Xa z can. B. nach der Methode von T. Hara et al. Example by the method of T. Hara et al. in Thromb. in Thromb. Haemostas. Haemostas. 1994, 71, 314-319 erfolgen. 1994, 71, 314-319 effected.

Der Gerinnungsfaktor VIIa initiiert nach Bindung an Tissue Faktor den ex trinsischen Teil der Gerinnungskaskade und trägt zur Aktivierung des Faktors X zu Faktor Xa bei. Coagulation factor VIIa initiates after binding to tissue factor ex trinsischen part of the clotting cascade and contributes to the activation of factor X to factor Xa. Eine Inhibierung von Faktor VIIa verhindert somit die Entstehung des Faktors Xa und damit eine nachfolgende Thrombinbildung. Inhibition of factor VIIa thus prevents the formation of factor Xa and thus subsequent thrombin formation. Die Inhibierung des Faktors VIIa durch die erfindungsgemäßen Verbin dungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt wer den. The inhibition of factor VIIa by the compounds according to the invention Verbin and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic activity can be determined by conventional in-vitro or in-vivo methods who the. Ein übliches Verfahren zur Messung der Inhibierung von Faktor VIIa wird z. A common method for measuring the inhibition of factor VIIa is z. B. von HF Ronning et al. B. HF Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81 beschrieben. described in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81.

Der Gerinnungsfaktor IXa wird in der intrinsischen Gerinnungskaskade ge neriert und ist ebenfalls an der Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa be teiligt. Coagulation factor IXa is generated ge in the intrinsic coagulation cascade and is likewise involved in the activation of factor X to factor Xa be teiligt. Eine Inhibierung von Faktor IXa kann daher auf andere Weise ver hindern, daß Faktor Xa gebildet wird. Inhibition of factor IXa can therefore prevent ver in other ways, that factor Xa is formed. Die Inhibierung von Faktor IXa durch die erfindungsgemäßen Verbindun gen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Akti vität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden. The inhibition of factor IXa by the invention Verbindun gen and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic Akti tivity can be determined by conventional in vitro or in vivo methods. Ein geeignetes Verfahren wird z. A suitable method, for instance. B. von J. Chang et al. Example, by J. Chang et al. in Journal of Biolo gical Chemistry 1998, 273, 12089-12094 beschrieben. described in Journal of Biolo gical Chemistry 1998, 273, 12089-12094.

Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Be kämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apo plexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio in termittens. The compounds of formula I can be employed as medicament active ingredients in human and veterinary medicine, in particular measures for the control and prevention of thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apo plexie, angina pectoris, restenosis after angioplasty and claudicatio in term Ittens.

Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man The invention relates to the compounds of formula I and their salts and to a process for the preparation of compounds of formula I according to claim 1 and their salts, characterized in that

  • a) sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit ei nem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt, indem man a) they are liberated from one of their functional derivatives by treatment with egg nem solvolysing or hydrogenolysing agent by
    • a) eine Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat oder Oxa zolidinonderivat durch Hydrogenolyse oder Solvolyse freisetzt, a) an amidino group from its oxadiazole derivative by hydrogenolysis or oxa zolidinonderivat or solvolysis liberates
    • b) eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch Wasserstoff ersetzt oder eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe in Freiheit setzt, b) replacing a conventional amino by treatment with a solvolysing or hydrogenolysing agent with hydrogen or liberating an protected by a conventional amino protecting group in freedom,
    oder or
  • b) in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) R 1 , R 2 , R 3 und/oder R 4 in einen oder mehrere Rest(e) R 1 , R 2 , R 3 und/oder R 4 umwandelt, indem man beispielsweise b) in a compound of formula I, one or more radical (s) R 1, R 2, R 3 and / or R 4 is converted into one or more radical (s) R 1, R 2, R 3 and / or R 4 by example
    • a) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert, a) hydrolysing an Estergruppe to a carboxyl group,
    • b) eine Nitrogruppe reduziert, b) reducing a nitro group,
    • c) eine Aminogruppe acyliert, c) acylating an amino group,
    • d) eine Cyangruppe in eine Amidinogruppe und/oder d) a cyano group into an amidino group and / or
  • c) eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt. c) converting a base or acid of the formula I into one of its salts.

Für alle Reste, die mehrfach auftreten, gilt, daß deren Bedeutungen unab hängig voneinander sind. For all radicals which occur more than once, their meanings are inde pendently.

Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , X und Y die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, falls nicht aus drücklich etwas anderes angegeben ist. The radicals and parameters R 1, R 2, R 3, R 4, X and Y have the meanings given for the formula I Above and below, unless expressly stated otherwise.

A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 bis 20, vorzugsweise 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A denotes alkyl, is unbranched (linear) or branched, and has 1 to 20, preferably 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 C atoms. A bedeutet vor zugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.- Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4- Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z. A means prior preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1,1-, 1,2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- or 1,2,2-trimethylpropyl, further preferably z. B. Trifluormethyl. Trifluoromethyl. A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1-6 C-Atomen, vorzugs weise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.- Butyl, Pentyl oder Hexyl. A very particularly preferably denotes alkyl having 1-6 C-atoms, preferably, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl or hexyl.

Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cy clohexyl oder Cycloheptyl. Cycloalkyl preferably denotes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, Cy clohexyl or cycloheptyl.

Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I. Hal is preferably F, Cl or Br, but also I.

Ar bedeutet unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Ar', Het, OR 6 , NR 6 R 6' , NO 2 , CN, Hal, NR 6 COA, NR 6 COAr', NR 6 SO 2 A, NR 6 SO 2 Ar', COOR 6 , CO-NR 6 R 6' , CON 6 Ar', COR 7 , COAr', SO 2 NR 6 R 6' , S(O) n Ar' oder S(O) n A substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl. Ar is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, Ar ', Het, OR 6, NR 6 R 6', NO 2, CN, Hal, COA NR 6, NR 6 COAr ', NR 6 SO 2 A, NR 6 SO 2 Ar ', COOR 6, CO-NR 6 R 6', CON 6 Ar ', COR 7, COAr', SO 2 NR 6 R 6 ', S (O) n Ar' or S (O) n A substituted phenyl, naphthyl or biphenyl. Be vorzugte Substituenten für Biphenyl sind Fluor, SO 2 NH 2 oder SO 2 NHA. Be ferred substituents for biphenyl are fluoro, SO 2 NH 2 or SO 2 NHA.

Ar' bedeutet unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Het, OR 6 , NR 6 R 6' , NO 2 , CN, Hal, NR 6 COA, NR 6 SO 2 A, NR 6 SO 2 Ar', COOR 6 , CO- NR 6 R 6' , COR 7 , SO 2 NR 6 R 6' oder S(O) n A substituiertes Phenyl oder Naphthyl. Ar 'is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, Het, OR 6, NR 6 R 6', NO 2, CN, Hal, COA NR 6, NR 6 SO 2 A, SO 2 NR 6 Ar ', COOR 6, CO-NR 6 R 6 ', COR 7, SO 2 NR 6 R 6', or S (O) n A substituted phenyl or naphthyl.

Ar bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphen yl, weiterhin vorzugsweise z. Ar is preferably unsubstituted phenyl, naphthyl or biphen yl, furthermore preferably z. B. durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Bu tyl, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pen tyloxy, Hexyloxy, Cyan, Nitro, Trifluormethyl, Amino, Methylamino, Ethyl amino, Dimethylamino, Diethylamino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Sulfo namido, Methylsulfonamido, Ethylsulfonamido, Propylsulfonamido, Butyl sulfonamido, tert.-Butylsulfonamido, tert.-Butylaminosulfonyl, Dimethylsul fonamido, Phenylsulfonamido, Methoxycarbonyl, Carboxy, Dimethylamino carbonyl, Phenylaminocarbonyl, Acetyl, Propionyl, Benzoyl, Methylsulfonyl oder Phenylsulfonyl mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl. B., by methyl, ethyl, propyl, isopropyl, Bu tyl, fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pen tyloxy, hexyloxy, cyano, nitro, trifluoromethyl, amino, methylamino, ethyl amino, dimethylamino diethylamino, pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, sulfo namido, methylsulfonamido, ethylsulfonamido, Propylsulfonamido, sulfonamido butyl, tert-butylsulfonamido, tert-butylaminosulfonyl, Dimethylsul fonamido, phenylsulfonamido, methoxycarbonyl, carboxy, dimethylamino carbonyl, phenylaminocarbonyl, acetyl, propionyl, benzoyl, methylsulfonyl or phenylsulfonyl mono-, di- or tri-substituted phenyl, naphthyl or biphenyl.

Ar' bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes Phenyl oder Naphthyl, weiter hin vorzugsweise z. Ar 'preferably denotes unsubstituted phenyl or naphthyl, more preferably towards z. B. durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, He xyloxy, Cyan, Nitro, Trifluormethyl, Amino, Methylamino, Ethylamino, Di methylamino, Diethylamino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Sulfonamido, Methylsulfonamido, Ethylsulfonamido, Propylsulfonamido, Butylsulfon amido, Dimethylsulfonamido, Phenylsulfonamido, Methoxycarbonyl, Car boxy, Dimethylaminocarbonyl, Phenylaminocarbonyl, Acetyl, Propionyl, Benzoyl, Methylsulfonyl oder Phenylsulfonyl mono-, di- oder trisub stituiertes Phenyl oder Naphthyl. For example, by methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, He xyloxy, cyano, nitro, trifluoromethyl, amino, methylamino, ethylamino, di- methylamino, diethylamino, , pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, sulfonamido, methylsulfonamido, ethylsulfonamido, Propylsulfonamido, amido butyl sulfone, Dimethylsulfonamido, phenylsulfonamido, methoxycarbonyl, car boxy, dimethylaminocarbonyl, phenylaminocarbonyl, mono- acetyl, propionyl, benzoyl, methylsulfonyl or phenylsulfonyl, di - or trisub stituiertes phenyl or naphthyl.

Ar bedeutet besonders bevorzugt z. Ar particularly preferably denotes, for. B. Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-Isopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino carbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxy phenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)- phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p- (N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonamido)-phenyl, 3-Fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4- yl, 3-Fluor-2'-N-tert.-butyl-sulfamoyl-biphenyl-4-yl, 2'-Sulfamoyl-biphenyl-4- yl, 2'-N-tert.-Butylsulfamoyl-biphenyl-4-yl, o-, m- oder p-(Pyrrolidin-1-yl)- phenyl, o-, m- oder p-(Piperidin-1-yl)-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, Phenyl, naphthyl, biphenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o- , m- or p-tert-butylphenyl, o-, m- or p-hydroxyphenyl, o-, m- or p-nitrophenyl, o-, m- or p-aminophenyl, o-, m- or p- ( N-methylamino) phenyl, o-, m- or p- (N-methylamino carbonyl) phenyl, o-, m- or p-acetamidophenyl, o-, m- or p-methoxy phenyl, o-, m- or p-ethoxyphenyl, o-, m- or p- (N, N-dimethylamino) - phenyl, o-, m- or p- (N, N-dimethylaminocarbonyl) phenyl, o-, m- or p- ( N-ethylamino) phenyl, o-, m- or p- (N, N-diethylamino) phenyl, o-, m- or p-fluorophenyl, o-, m- or p-bromophenyl, o-, m- or p-chlorophenyl, o-, m- or p- (methylsulfonamido) phenyl, 3-fluoro-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl, 3-fluoro-2'-N-tert-butyl-sulfamoyl- biphenyl-4-yl, 2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl, 2'-N-tert-butylsulfamoyl-biphenyl-4-yl, o-, m- or p- (pyrrolidin-1-yl) - phenyl , o-, m- or p- (piperidin-1-yl) phenyl, further preferably 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5- Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 3- Amino-4-chlor-, 2-Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-ch lor- oder 2-Amino-6-chlorphenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N dimethylaminophenyl, 2,3-Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3, 5-dichlorphenyl, p-Iodphenyl, 3,6-Dichlor-4-aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4- bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor- 6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4- chlorphenyl. 3,4- or 3,5-difluorophenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-dichlorophenyl, 2,3-, 2,4 -, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-dibromophenyl, 2,4- or 2,5-dinitrophenyl, 2,5- or 3,4-dimethoxyphenyl, 3-nitro-4 -chlorophenyl, 3-amino-4-chloro-, 2-amino-3-chloro-, 2-amino-4-chloro-, 2-amino-5-ch laurel or 2-amino-6-chlorophenyl, 2- nitro-4-N, N-dimethylamino- or 3-nitro-4-N, N-dimethylaminophenyl, 2,3-diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2 , 4,6- or 3,4,5-trichlorophenyl, 2,4,6-trimethoxyphenyl, 2-hydroxy-3, 5-dichlorophenyl, p-iodophenyl, 3,6-dichloro-4-aminophenyl, 4-fluoro 3-chlorophenyl, 2-fluoro-4- bromophenyl, 2,5-difluoro-4-bromophenyl, 3-bromo-6-methoxyphenyl, 3-chloro-6-methoxyphenyl, 3-chloro-4-acetamidophenyl, 3-fluoro 4-methoxyphenyl, 3-amino-6-methylphenyl, 3-chloro-4-acetamidophenyl or 2,5-dimethyl-4- chlorophenyl.

Ar' bedeutet bevorzugt z. Ar 'preferably denotes, for. B. Phenyl, Naphthyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p- Isopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxy phenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Methylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p- (N,N-Dimethylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methyl sulfonamido)-phenyl, 3-Fluor-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl, 3-Fluor-2'-N-tert.- butyl-sulfamoyl-biphenyl-4-yl, 2'-Sulfamoyl-biphenyl-4-yl, 2'-N-tert.-Butyl sulfamoyl-biphenyl-4-yl, o-, m- oder p-(Pyrrolidin-1-yl)-phenyl, o-, m- oder p-(Piperidin-1-yl)-phenyl. Phenyl, naphthyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m - or p-tert-butylphenyl, o-, m- or p-hydroxy phenyl, o-, m- or p-nitrophenyl, o-, m- or p-aminophenyl, o-, m- or p- (N methylamino) phenyl, o-, m- or p- (N-methylaminocarbonyl) phenyl, o-, m- or p-acetamidophenyl, o-, m- or p-methoxyphenyl, o-, m- or p- ethoxyphenyl, o-, m- or p- (N, N-dimethylamino) phenyl, o-, m- or p- (N, N-dimethylaminocarbonyl) phenyl, o-, m- or p- (N-ethylamino ) -phenyl, o-, m- or p- (N, N-diethylamino) phenyl, o-, m- or p-fluorophenyl, o-, m- or p-bromophenyl, o-, m- or p- chlorophenyl, o-, m- or p- (methyl sulfonamido) phenyl, 3-fluoro-2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl, 3-fluoro-2'-N-tert-butyl-sulfamoyl-biphenyl 4-yl, 2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl, 2'-N-tert-butyl sulfamoyl-biphenyl-4-yl, o-, m- or p- (pyrrolidin-1-yl) -phenyl, o-, m- or p- (piperidin-1-yl) -phenyl.

Het bedeutet vorzugsweise z. Het is preferably, for. B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3- Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 4- oder 5-Isoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolyl, 3-, 4 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5-pyrazolyl , 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl , 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, furthermore preferably 1,2,3-triazol-1-, -4- or -5-yl, 1,2,4-triazol-1-, -3- or 5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 1,2,3-oxadiazol-4- or -5-yl, 1,2,4-oxadiazol-3- or -5-yl, 1,3,4- thiadiazol-2- or -5-yl, 1,2,4-thiadiazol-3- or -5-yl, 1,2,3-thiadiazol-4- or -5-yl, 3- or 4-pyridazinyl, pyrazinyl , 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-indolyl, 4- or 5-isoindolyl, 1-, 2-, 4- or 5-benzimidazolyl, 1-, 3-, 4 -, 5-, 6- or 7-benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- or 7- benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- or 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-isoquinolyl, 3-, 4 -, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6- Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevor zugt 1, 3-Benzodioxol-5-yl, 1,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1, 3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl. -, 5-, 6-, 7- or 8-cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinazolinyl, 5- or 6-quinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- or 8-2H-benzo [1,4] oxazinyl, more before Trains t 1, 3-benzodioxol-5-yl, 1,4-benzodioxan-6-yl, 2,1, 3-benzothiadiazole-4 - or -5-yl or 2,1,3-benzoxadiazol-5-yl.

Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein. The heterocyclic radicals may also be hydrogenated partially or entirely.

Het kann also z. So Het can for. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1,3-Dioxo lan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrroli dinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2- 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4- pyranyl, 1,4-Dioxanyl, 1,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevorzugt B. also mean 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- or 5-furyl, tetrahydro-2 - or -3-furyl, 1,3-dioxo lan-4-yl, tetrahydro-2- or -3-thienyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or - 5- pyrrolyl, 2,5-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 1-, 2- or 3-Pyrroli dinyl, tetrahydro-1-, -2- or -4-imidazolyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrazolyl, tetrahydro-1-, -3- or -4-pyrazolyl, 1,4-dihydro -1-, -2-, -3- or -4-pyridyl, 1,2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- or -6-pyridyl , 1-, 2-, 3- or 4-piperidinyl, 2-, 3- or 4-morpholinyl, tetrahydro-2-, -3- or -4-pyranyl, 1,4-dioxanyl, 1,3-dioxan-2 -, -4- or -5-yl, hexahydro-1-, -3- or -4-pyridazinyl, hexahydro-1-, -2-, -4- or -5-pyrimidinyl, 1-, 2- or 3 - piperazinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- or -8-quinolyl, 1,2,3 , 4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- or -8-isoquinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7 - or 8-3.4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazinyl, more preferably 2,3- Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2, 3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro benzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4- Dihydro-2H-1, 5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro benzofuranyl oder 2, 3-Dihydro-2-oxo-furanyl. 2,3-methylenedioxyphenyl, 3,4-methylenedioxyphenyl, 2, 3-ethylenedioxyphenyl, 3,4-ethylenedioxyphenyl, 3,4- (difluoromethylenedioxy) phenyl, 2,3-dihydro benzofuran-5- or 6-yl, 2,3 - (2-oxo-methylenedioxy) phenyl or also 3,4-dihydro-2H-1, 5-benzodioxepin-6- or -7-yl, furthermore preferably 2,3-dihydro-benzofuranyl or 2, 3-dihydro-2 oxo-furanyl.

Het ist unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR 7 , NR 7 R 7' , NO 2 , CN, Hal, NR 7 COA, NR 7 SO 2 A, COOR 7 , CO-NR 7 R 7' , COR 7 , SO 2 NR 7 R 7' , S(O) n A und/oder Carbonylsauerstoff substituiert. Het is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, OR 7, NR 7 R 7 ', NO 2, CN, Hal, NR 7 COA, NR 7 SO 2 A, COOR 7, CO-NR 7 R 7' , COR 7, SO 2 NR 7 R 7 ', S (O) n A and / or carbonyl groups.

Het bedeutet ganz besonders besonders bevorzugt z. Het very particularly preferably, for particularly. B. Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, [2,1,3]-Benzothiadiazolyl, Oxazolyl, Pyridyl, Indolyl, Piperidinyl oder Pyrrolidinyl. As furyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl, [2,1,3] -Benzothiadiazolyl, oxazolyl, pyridyl, indolyl, piperidinyl or pyrrolidinyl.

R 1 bedeutet vorzugsweise z. R 1 is preferably, for. B. H, A, Cycloalkyl-CH 2 - oder Ar-CH 2 -, beson ders bevorzugt H, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.- Butyl oder tert.-Butyl, Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2- Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl- 1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z. As H, A, cycloalkyl-CH 2 - or Ar-CH 2 -, special DERS preferably H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1,1-, 1,2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1,1-, 1,2 -, 1,3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1, 2- or 1,2,2-trimethyl-propyl, more preferably z. B. Trifluormethyl. Trifluoromethyl. Ganz besonders bevorzugt ist H, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl. Very particularly preferably H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl or hexyl.

R 2 bedeutet vorzugsweise z. R 2 is preferably, for. B. H, A, Cycloalkyl-CH 2 - oder Ar-CH 2 -, ganz besonders bevorzugt H, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Tri methylpropyl, weiter bevorzugt z. As H, A, cycloalkyl-CH 2 - or Ar-CH 2 -, very particularly preferably H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1,1-, 1,2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1,1-, 1,2 -, 1,3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1, 2- or 1,2,2-tri-methylpropyl, more preferably z. B. Trifluormethyl. Trifluoromethyl. Ganz besonders bevor zugt ist H. Especially before is H. Trains t

R 3 bedeutet vorzugsweise z. R 3 is preferably, for. B. H, Ar, Het, durch -C(=NH)-NH 2 , das auch einfach durch -COA, Ar-CH 2 -CO-, COOA, OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann, -NH-C(=NH)-NH 2 , -CO-N=C(NH 2 ) 2 , B. H, Ar, Het, by -C (= NH) -NH2, which may also be monosubstituted by -COA, Ar-CH 2 -CO-, COOA, OH or substituted by a conventional amino, -NH-C (= NH) -NH2, -CO-N = C (NH 2) 2,

substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl. substituted phenyl, naphthyl or biphenyl.

R 3 bedeutet ganz besonders bevorzugt z. R 3 is very particularly preferably z. B. H, Phenyl, durch NH 2 SO 2 - einfach substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, durch -C(=NH)-NH 2 , As H, phenyl, with NH 2 SO 2 -, monosubstituted phenyl, naphthyl or biphenyl, by -C (= NH) -NH 2

substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl. substituted phenyl, naphthyl or biphenyl.

R 4 bedeutet vorzugsweise z. R 4 is preferably, for. B. H, Ar, Het, durch -C(=NH)-NH 2 , das auch einfach durch -COA, Ar-CH 2 -CO-, COOA, OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann, NH-C(=NH)-NH 2 , -CO-N=C(NH 2 ) 2 , B. H, Ar, Het, by -C (= NH) -NH 2, which may be 2 -CO-, COOA, OH or substituted by a conventional amino also be monosubstituted by -COA, Ar-CH, NH-C ( = NH) -NH2, -CO-N = C (NH 2) 2,

substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl. substituted phenyl, naphthyl or biphenyl.

R 4 bedeutet ganz besonders bevorzugt z. R 4 is very particularly preferably z. B. H, Phenyl, durch NH 2 SO 2 - einfach substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, durch -C(=NH)-NH 2 , As H, phenyl, with NH 2 SO 2 -, monosubstituted phenyl, naphthyl or biphenyl, by -C (= NH) -NH 2

substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl. substituted phenyl, naphthyl or biphenyl.

R 6 , R 6' bedeuten jeweils unabhängig voneinander vorzugsweise z. R 6, R 6 'are each independently preferably z. B. H, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Benzyl, ganz besonders bevorzugt H, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl. B. H, methyl, ethyl, propyl, butyl or benzyl, most preferably H, methyl, ethyl, propyl or butyl.

R 7 , R 7' bedeuten jeweils unabhängig voneinander vorzugsweise z. R 7, R 7 'are each independently preferably z. B. H, Methyl, Ethyl oder Propyl, ganz besonders bevorzugt H. B. H, methyl, ethyl or propyl, very particularly preferably H.

X, Y bedeuten jeweils unabhängig voneinander vorzugsweise z. X, Y each independently preferably z. B. (CH 2 ) n , wobei n ganz besonders bevorzugt 0 oder 1 bedeutet. B. (CH 2) n where n is very particularly preferably 0 or 1st

Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. The compounds of formula I may have one or more chiral centers and therefore occur in various stereoisomeric forms. Die Formel I umschließt alle diese Formen. The formula I encompasses all these forms.

Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni gen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Accordingly, subject of the invention are particularly diejeni to the compounds of the formula I, in which at least one of the said radicals has one of the preferred meanings indicated above. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Ie ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I ange gebene Bedeutung haben, worin jedoch Some preferred groups of compounds can be expressed by the following sub-formulas Ia to Ie, which conform to the formula I and wherein the radicals not designated in greater detail have the formula I is in the meaning given, but wherein
in Ia R 1 , R2 jeweils unabhängig voneinander H oder A bedeutet; in Ia R 1, R2 is H or A in each case independently of one another;
in Ib R 3 , R 4 jeweils unabhängig voneinander H, Ar oder R 5 , wobei mindestens einer der beiden Reste R 5 bedeutet, in Ib R 3, R 4 are each independently H, Ar, or R 5, wherein at least one of the two radicals R 5 means,
R 5 durch -C(=NH)-NH 2 , das auch einfach durch -COA Ar-(CH 2 ) n -CO-, COOA, OH oder durch eine konven tionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann, NH-C(=NH)-NH 2 , -CO-N=C(NH 2 ) 2 , R 5 by -C (= NH) -NH 2, also simply by -COA Ar- (CH 2) n -CO-, COOA, OH or may be substituted by a conven tional amino, NH-C (= NH) -NH 2, -CO-N = C (NH 2) 2,

substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, bedeutet; substituted phenyl, naphthyl or biphenyl group;
in Ic R 1 A, in Ic R 1 is A,
R 2 H, R 2 is H,
R 3 , R 4 jeweils unabhängig voneinander H, Ar oder R 5 , wobei mindestens einer der beiden Reste R 5 bedeutet, R 3, R 4 are each independently H, Ar, or R 5, wherein at least one of the two radicals R 5,
R 5 durch -C(=NH)-NH 2 , das auch einfach durch -COA Ar-(CH 2 ) n -CO-, COOA, OH oder durch eine konven tionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann, NH-C(=NH)-NH 2 , -CO-N=C(NH 2 ) 2 , R 5 by -C (= NH) -NH 2, also simply by -COA Ar- (CH 2) n -CO-, COOA, OH or may be substituted by a conven tional amino, NH-C (= NH) -NH 2, -CO-N = C (NH 2) 2,

substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, bedeutet; substituted phenyl, naphthyl or biphenyl group;
in Id R 1 A, in Id R 1 is A,
R 2 H, R 2 is H,
R 3 , R 4 jeweils unabhängig voneinander H, Ar oder R 5 , wobei mindestens einer der beiden Reste R 5 bedeutet, R 3, R 4 are each independently H, Ar, or R 5, wherein at least one of the two radicals R 5,
R 5 durch -C(=NH)-NH 2 , das auch einfach durch -COA Ar-(CH 2 ) n -CO-, COOA, OH oder durch eine konven tionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann, NH-C(=NH)-NH 2 , -CO-N=C(NH 2 ) 2 , R 5 by -C (= NH) -NH 2, also simply by -COA Ar- (CH 2) n -CO-, COOA, OH or may be substituted by a conven tional amino, NH-C (= NH) -NH 2, -CO-N = C (NH 2) 2,

substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, substituted phenyl, naphthyl or biphenyl,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, A is alkyl having 1-6 C atoms,
X, Y jeweils unabhängig voneinander (CH 2 ) n , X, Y each independently represents (CH 2) n,
bedeutet; means;
in Ie R 1 A, in Ie R 1 is A,
R 2 H, R 2 is H,
R 3 , R 4 jeweils unabhängig voneinander H, Ar oder R 5 , wobei mindestens einer der beiden Reste R 5 bedeutet, R 3, R 4 are each independently H, Ar, or R 5, wherein at least one of the two radicals R 5,
R 5 durch -C(=NH)-NH 2 oder R 5 by -C (= NH) -NH 2 or

substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, substituted phenyl, naphthyl or biphenyl,
Ar durch SO 2 NR 6 R 6' einfach substituiertes Biphenyl, Ar by SO 2 NR 6 R 6 'simply substituted biphenyl,
R 6 , R 6' jeweils unabhängig voneinander H oder A, R 6, R 6 'are each independently H or A,
A Alkyl mit 1-6 C-Atomen, A is alkyl having 1-6 C atoms,
X, Y jeweils unabhängig voneinander (CH 2 ) n , X, Y each independently represents (CH 2) n,
bedeutet. means.

Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her stellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) be schrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genan nten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. The compounds of formula I and also the starting materials for their Her position are otherwise prepared by known methods as described in literature (eg. As in the standard works such as Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme- Verlag, Stuttgart) be are written, namely under reaction conditions which are known for the nth Named implementations and are suitable. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch ma chen. Here one can also known per se, not mentioned here of variants ma chen.

Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt. The starting materials can, if desired, also be formed in situ so that they are not isolated from the reaction mixture, but immediately reacted further to give the compounds of formula I.

Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt. Compounds of the formula I can preferably be obtained by liberating compounds of the formula I from one of their functional derivatives by treatment with a solvolysing or hydrogenolysing agent.

Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder meh rerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die an stelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Ami noschutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer HN- Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R' eine Aminoschutzgruppe be deutet, und/oder solche, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z. Preferred starting materials for the solvolysis or hydrogenolysis are those which otherwise correspond to the formula I, but contain corresponding protected amino and / or hydroxyl groups instead of one or meh of exemplary free amino and / or hydroxyl groups, preferably those which point to an H atom which is bonded to an N atom, carry an noschutzgruppe Ami, in particular those which carry an R'-N group in place of a HN group, wherein R 'is an amino be indicated, and / or those which, instead of the H atom of a hydroxyl group carry a hydroxyl, z. B. solche, die der Formel I entspre chen, jedoch anstelle einer Gruppe -COOH eine Gruppe -COOR" tragen, worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet. As such, but "wear, in which R" of formula I entspre Chen, instead of a -COOH group a -COOR group is an hydroxyl. Bevorzugte Ausgangsstoffe sind auch die Oxadiazolderivate, die in die entsprechenden Amidinoverbindungen überführt werden können. Preferred starting materials are also the oxadiazole derivatives, which can be converted into the corresponding amidino compounds.

Die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat kann z. The liberation of the amidino group from its oxadiazole derivative such can. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. wasserfeuchtes Raney-Nickel) abgespalten werden. B. be cleaved by treatment with hydrogen in the presence of a catalyst (for. Example water-moist Raney nickel). Als Lösungsmittel eignen sich die nachfolgend angegebenen, insbesondere Alkohole wie Methanol oder Ethanol, organische Säuren wie Essigsäure oder Propion säure oder Mischungen daraus. As the solvent, those indicated below, in particular acid alcohols such as methanol or ethanol, organic acids such as acetic acid or propionic, or mixtures thereof are suitable. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° (Raumtemperatur) und 1-10 bar durch geführt. The hydrogenolysis is usually conducted at temperatures between about 0 and 100 ° and pressures between about 1 and 200 bar, preferably at 20-30 ° (room temperature) and 1-10 bar through.

Die Einführung der Oxadiazolgruppe gelingt z. The introduction of the oxadiazole z succeed. B. durch Umsetzung der Cyanverbindungen mit Hydroxylamin und Reaktion mit Phosgen, Dialkyla carbonat, Chlorameisensäureester, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Acetan hydrid. Example by reaction of the cyano compounds with hydroxylamine and reaction with phosgene, Dialkyla carbonate, Chlorameisensäureester, N, N'-carbonyldiimidazole or acetan hydride.

Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Also, several - to be present in the molecule of the starting material protected amino and / or hydroxyl groups - identical or different. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden. If the protective groups present are different from one another, they can be cleaved selectively in many cases.

Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Um setzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. The term "amino" is generally known and relates to groups which are suitable, an amino group from chemical to protect settlements (blocking), but which are easily removable after has been carried out the desired chemical reaction elsewhere in the molecule , Typisch für solche Gruppen sind insbe sondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Typical groups of this series is particularly unsubstituted or substituted acyl, aryl, aralkoxymethyl or aralkyl groups. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; Since the amino after the desired reaction (or reaction sequence) are removed, their nature and size is otherwise not critical; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbeson dere 1-8 C-Atomen. however, those having 1-20 are preferred, and in particular 1-8 C atoms. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. The term "acyl group" is to be understood in the context of the present process in the broadest sense. Er um schließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder hetero cyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen so wie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aral koxycarbonylgruppen. It includes at from aliphatic, araliphatic, aromatic or hetero-cyclic carboxylic acids or sulfonic acids derived acyl groups such as in particular, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially Aral koxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Examples of such acyl groups are alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aralkanoyl such as phenylacetyl; Aroyl wie Ben zoyl oder Toluyl; Aroyl such as Ben zoyl or toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Aryloxyalkanoyl as POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxy carbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC (tert.-Butyl oxycarbonyl), 2-Iodethoxycarbonyl; Alkoxycarbonyl such as methoxy carbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC (tert-butyl oxycarbonyl), 2-iodoethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbo benzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Aralkyloxycarbonyl such as CBZ ( "carbo benzoxy"), 4-methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr. Be vorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Ben zyl und Acetyl. Arylsulfonyl such as Mtr. Be ferred amino protecting groups are BOC and Mtr, furthermore CBZ, Fmoc, Ben zyl and acetyl.

Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionel len Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. This is achieved in-liberation of the compounds of the formula I from their funktionel len derivatives - depending on the protecting group used - eg. B. mit star ken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit an deren starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäu ren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. For example, with star ken acids, expediently with TFA or perchloric acid, but also with strong at their inorganic acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid, strong organic carboxylic acids such as trichloroacetic acid or sulfonic acids, such as benzene- or p-toluenesulfonic acid. Die Anwesenheit eines zusätzli chen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. The presence of an addi tional inert solvent is possible but not always necessary. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, fer ner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Suitable inert solvents are preferably organic, for example carboxylic acids such as acetic acid, ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, amides such as DMF, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, fer ner also alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, and water. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. Mixtures of the abovementioned solvents. TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungs mittels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäu re und 70%iger Perchlorsäure im Verhältnis 9 : 1. Die Reaktionstemperatu ren für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur). TFA is preferably used in excess without addition of a further solution using acid, perchloric acid re in the form of a mixture of Essigsäu and 70% perchloric acid in the ratio 9: 1. Does the Reaktionstemperatu temperatures for the cleavage are advantageously between about 0 and about 50 °, preferably obtaining Intermediate 15 and 30 ° (room temperature).

Die Gruppen BOC, OBut und Mtr können z. The BOC, OBu.sup.t and Mtr groups can,. B. bevorzugt mit TFA in Di chlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCl in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50%igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°. Example, preferably be cleaved off using TFA in dichloro methane or using approximately 3 to 5N HCl in dioxane at 15-30 °, the FMOC group using an approximately 5 to 50% solution of dimethylamine, diethylamine or piperidine in DMF at 15 30 °.

Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ, Benzyl oder die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat)) können z. Hydrogenolytically removable protective groups (eg. As CBZ, benzyl or the liberation of the amidino group from its oxadiazole derivative)) can, for. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Example by treatment with hydrogen in the presence of a catalyst (eg. As a noble metal catalyst such as palladium, expediently on a support such as carbon). Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. As solvents here are those indicated above, in particular, for suitable. B. Alkohole wie Methanol oder Etha nol oder Amide wie DMF. For example, alcohols such as methanol or Etha nol or amides such as DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Tempe raturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. The hydrogenolysis is generally carried out at temperatures in the Tempe between about 0 and 100 ° and pressures between about 1 and 200 bar, preferably at 20-30 ° and 1-10 bar. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. z Hydrogenolysis of the CBZ group. B. gut an 5 bis 10%igem Pd/C in Methanol oder mit Ammoniumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Metha nol/DMF bei 20-30°. B. good strength on 5 to 10% Pd / C in methanol or using ammonium formate (instead of hydrogen) on Pd / C in metha nol / DMF at 20-30 °.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. Suitable inert solvents are, for suitable. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; For example, hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Trifluormethylben zol, Chloroform oder Dichlormethan; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, Trifluormethylben zol, chloroform or dichloromethane; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Iso propanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Alcohols such as methanol, ethanol, iso-propanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethyl glykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Ketones such as acetone or butanone; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Dimethylformamid (DMF); Amides such as acetamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone (NMP) or dimethylformamide (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbon disulphide; Carbonsäuren wie Amei sensäure oder Essigsäure; Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid sensäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitro benzol; Nitro compounds such as nitromethane or benzene; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmit tel. Esters such as ethyl acetate or mixtures of the said complementary and tel.

Die Biphenyl-SO 2 NH 2 -Gruppe wird vorzugsweise in Form ihres tert.- Butylderivates eingesetzt. The biphenyl-SO 2 NH 2 group is preferably used in the form of its tert-butyl derivative. Die Abspaltung der tert.-Butylgruppe erfolgt z. The cleavage of the tert-butyl group is carried out,. B. mit TFA mit oder ohne Zusatz eines inerten Lösungsmittels, vorzugsweise unter Zusatz einer geringen Menge an Anisol (1-10 Vol %). Example, using TFA with or without addition of an inert solvent, preferably with addition of a small amount of anisole (1-10% by volume).

Die Umwandlung einer Cyangruppe in eine Amidinogruppe erfolgt durch Umsetzung mit z. The conversion of a cyano group into an amidino group by reaction with z. B. Hydroxylamin und anschließender Reduktion des N- Hydroxyamidins mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators wie z. For example, hydroxylamine and subsequent reduction of the N-hydroxyamidine with hydrogen in the presence of a catalyst such. B. Pd/C. B. Pd / C.

Zur Herstellung eines Amidins der Formel I (z. B. Ar = einfach durch C( = NH)-NH 2 substituiertes Phenyl) kann man an ein Nitril auch Ammoniak anlagern. In order to prepare an amidine of the formula I (z. B. Ar = monosubstituted by C (= NH) -NH 2 substituted phenyl) can also attach ammonia onto a nitrile. Die Anlagerung erfolgt bevorzugt mehrstufig, indem man in an sich bekannter Weise a) das Nitril mit H 2 S in ein Thioamid umwandelt, das mit einem Alkylierungsmittel, z. The addition is preferably carried out in multiple stages by a) converting in a known manner, the nitrile with H2 S into a thioamide, which with an alkylating agent, eg. B. CH 3 I, in den entsprechenden S-Alkyl imidothioester übergeführt wird, welcher seinerseits mit NH 3 zum Amidin reagiert, b) das Nitril mit einem Alkohol, z. B. CH 3 I, imidothioester converted into the corresponding S-alkyl, which for its part reacts with NH3 to give the amidine, b) converting the nitrile with an alcohol, eg. B. Ethanol in Gegenwart von HCl in den entsprechenden Imidoester umwandelt und diesen mit Ammoniak behandelt, oder c) das Nitril mit Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid umsetzt und das Produkt anschließend hydrolysiert. For example, ethanol is converted in the presence of HCl into the corresponding imido ester and treating this with ammonia, or c) reacting the nitrile with lithium bis (trimethylsilyl) amide, and subsequently hydrolysing the product.

Die Einführung des Restes -XR 3 in das Pyrazolonsystem, mit X = CH 2 , erfolgt z. The introduction of the radical -X-R 3 in the Pyrazolonsystem, with X = CH 2, z is carried out. B. durch Umsetzung von Verbindungen der Formel II Example, by reacting compounds of formula II

worin R 1 , R 2 und R 4 jeweils solche Reste gemäß Anspruch 1 bedeuten, die nicht alkylierbar sind und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel III wherein R 1, R 2 and R 4 each represent those radicals according to claim 1, which are not undergo alkylation and Y has the meaning given in claim 1, with a compound of formula III

R 3 -CH 2 -L III R 3 is -CH 2 -L III

umsetzt. implements.

In den Verbindungen der Formel III bedeutet R 3 einen gemäß Anspruch 1 nicht alkylierbaren Rest, wie z. In the compounds of the formula III R 3 is a non-alkylatable according to claim 1 radical such. B. einen durch 5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- yl substituierten Phenylrest und worin L Cl, Br, I oder eine freie oder reak tionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet. For example, a substituted 5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl phenyl and wherein L is Cl, Br, I or a free or functionally modified reac tion OH group. L bedeutet vorzugsweise Cl, Br, I oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z. L preferably denotes Cl, Br, I or a reactively modified OH group such. B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfony loxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy). Example, an activated ester, an imidazolide or Alkylsulfony loxy having 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy having 6-10 C atoms (preferably phenyl- or p-tolylsulfonyloxy).

Der Aufbau des Pyrazolonringsystems erfolgt nach bekannten Methoden durch Umsetzung eines geeigneten β-Ketoesters mit Hydrazin oder einem Hydrazinderivat. The structure of the Pyrazolonringsystems by known methods by reaction of an appropriate β-keto ester with hydrazine or a hydrazine derivative.

Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I in eine andere Ver bindung der Formel I umzuwandeln, indem man einen oder mehrere Rest(e) R 1 , R 2 , R 3 und/oder R 4 in einen oder mehrere Rest(e) R 1 , R 2 , R 3 , und/oder R 4 umwandelt, z. It is also possible to use a compound of formula I into another Ver compound of the formula I by converting one or more radical (s) R 1, R 2, R 3 and / or R 4 in one or more radical (s) R 1, R 2, R 3, and / or converting R 4, z. B. indem man eine Aminogruppe acyliert oder Nitrogruppen (beispielsweise durch Hydrierung an Raney-Nickel oder Pd- Kohle in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol) zu Ami nogruppen reduziert. Example by acylating an amino group, or nitro groups (for example by hydrogenation on Raney nickel or Pd-carbon in an inert solvent such as methanol or ethanol) to reduced nogruppen Ami.

Ester können z. Esters such. B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden. B. be hydrolysed with acetic acid or using NaOH or KOH in water, water-THF or water-dioxane at temperatures between 0 and 100 °.

Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säure chlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder sub stituierten Alkylhalogenid alkylieren, zweckmäßig in einem inerten Lö sungsmittel wie Dichlormethan oder THF und/oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°. Furthermore, one may chloride free amino groups in a customary manner using an acid or acylate anhydride or alkylated using an unsubstituted or sub-substituted alkyl halide, expediently in an inert solvent such as dichloromethane or THF Lö and / or in the presence of a base such as triethylamine or pyridine at temperatures between -60 to + 30 °.

Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säure additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui valenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. A base of the formula I can be converted with an acid addition salt into the corresponding acid, for example by reacting equi valent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation. Für diese Umsetzung kom men insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Sal ze liefern. For this reaction kom men especially acids in question, which provide physiologically acceptable Sal ze. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. Thus inorganic acids can be used, eg. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwas serstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. As sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as Chlorwas acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, sulfamic acid, furthermore organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic monobasic or polybasic carboxylic, sulfonic or sulfuric acids, for. B. Amei sensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascor binsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefel säure. B. formic sensäure, acetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethylacetic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic ascorbic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, methane- or ethanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalene and -disulfonic acids, Laurylschwefel. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. Salts with physiologically unacceptable acids, eg. B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der For mel I verwendet werden. Example picrates, can be used to isolate and / or purify the compounds of For mel I.

Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, ins besondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden. On the other hand, compounds of formula I with bases (eg., Sodium or potassium hydroxide or carbonate) into the corresponding metal, are converted in particular alkali metal or alkaline earth metal, or into the corresponding ammonium salts.

Auch physiologisch unbedenkliche organische Basen, wie z. Physiologically acceptable organic bases, such. B. Ethanol amin können verwendet werden. amine may be used as ethanol.

Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer Mo lekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Compounds of formula I according to the invention may be lekülstruktur chiral and may accordingly occur in various enantiomeric forms due to its mo. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen. They can therefore exist in racemic or in optically active form.

Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereo isomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. Since the pharmaceutical activity of the racemates or the stereo isomer can distinguish compounds of the invention, it may be desirable to use the enantiomers. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden. In these cases, the end product or even the intermediates in enantiomeric compounds by art-known chemical or physical measures, separated or even employed as such in the synthesis.

Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. In the case of racemic amines, are formed from the mixture by reaction with an optically active resolving agent diastereomers. Als Trenn mittel eignen sich z. As separation medium are, for suitable. B. optisch aktive Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfel säure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z. B. N-Ben zoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch ak tiven Camphersulfonsäuren. B. optically active acids such as the R and S forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid, suitably N-protected amino acids (z. B. N-Ben benzoylproline or N-benzenesulfonylproline) or the various optically ak tive camphorsulfonic acids. Vorteilhaft ist auch eine chromatographische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trennmittels (z. B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylat polymere). a chromatographic enantiomer is advantageously provided with the aid of an optically active resolving agent (for. example dinitrobenzoylphenylglycine, cellulose triacetate or other derivatives of carbohydrates or chirally derivatised methacrylate immobilized on silica gel polymers). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z. Suitable eluents for this purpose are aqueous or alcoholic solvent mixtures, such are suitable. B. Hexan/Isopropanol/ Acetonitril z. For example, hexane / isopropanol / acetonitrile z. B. im Verhältnis 82 : 15 : 3. Example in the ratio 82: 15: 3rd

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Her stellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chem ischem Wege. The invention further relates to the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts for the manufacture of pharmaceutical preparations position, in particular by non-chemical routes tronically. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem fe sten, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gege benenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden. They can be converted together with at least one fe sten, liquid and / or semi-liquid excipient or auxiliary and, where appropriate in combination with one or more other active compounds in a suitable dosage form to be accommodated.

Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze. The invention furthermore relates to pharmaceutical preparations comprising at least one compound of formula and / or one of its physiologically acceptable salts.

Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veteri närmedizin verwendet werden. These preparations can be used as drugs in human or the veterinary närmedizin. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbin dungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzyl alkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Suitable excipients are organic or inorganic substances are suitable (oral z. B.) for enteral, parenteral or topical administration and with the new Verbin not compounds react, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, gelatin, carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen An wendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugs weise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Suitable for oral administration, especially tablets, pills, dragees, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops, for rectal An application suppositories, for parenteral application of solutions, preferably as oily or aqueous solutions, furthermore suspensions, emulsions or implants, and for topical application are ointments, creams or powders. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyo philisate z. The new compounds can also be lyophilized and for the Lyo received philisate. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. B. be used for the preparation of injection preparations. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfs stoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffer substanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. The preparations indicated may be sterilized and / or auxiliary substances such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, dyes, flavors and / or more other active ingredients, z. B. ein oder mehrere Vitamine. B. one or more vitamins.

Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung und Verhütung von thromboemboli schen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklero se, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angiopla stie und Claudicatio intermittens verwendet werden. The compounds of formula I and their physiologically acceptable salts can stie to Angiopla and intermittent claudication are used in the control and prevention of diseases such as thrombosis thromboemboli rule, myocardial infarction, Arteriosklero se, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis.

Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugs weise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwi schen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. The substances according to the invention are generally preference, in doses of between about 1 and 500 mg, in particular interim rule 5 and 100 mg per dosage unit administered. Die tägliche Do sierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körperge wicht. The daily Do tion is preferably between about 0.02 and 10 mg / kg weight Körperge. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den ver schiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der einge setzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Ge sundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeit punkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkom bination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. The specific dose for each patient depends on the ver most diverse factors, for example on the effectiveness of the specific compound, the age, body weight, general state of health, sex, on the diet, point on the administration time and route, on the excretion rate , Arzneistoffkom bination and severity of the particular disease to which the therapy applies. Die orale Applikation ist bevorzugt. Oral administration is preferred.

Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. all temperatures are above and below in degrees Celsius. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethyla cetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation. In the following examples, "customary working up" means: water is added if necessary, water is adjusted, if necessary, depending on the constitution of the end product to a pH of between 2 and 10 and extracted with Ethyla acetate or dichloromethane, separated off, dried the organic phase over sodium sulfate, evaporated and purified by chromatography on silica gel and / or by crystallization. Rf-Werte an Kieselgel; Rf values ​​on silica gel; Laufmittel: Ethyla cetat/Methanol 9 : 1. Eluent: Ethyla acetate / methanol 9: 1st
Massenspektrometrie (MS): EI (Elektronenstoß-lonisation) M + Mass spectrometry (MS): EI (electron impact ionization) M +
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H) + FAB (Fast Atom Bombardment) (M + H) +

Beispiel 1 example 1

Zu 4,0 g 3-(7-Brommethyl-naphthalin-2-yl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol und 2,1 g Ethylisobutyrylacetat in 50 ml Acetonitril werden 4,3 g Cäsiumcarbo nat gegeben. To 4.0 g of 3- (7-bromomethyl-naphthalene-2-yl) -5-methyl- [1,2,4] oxadiazole and 2.1 g of ethyl isobutyrylacetate in 50 ml of acetonitrile are added 4.3 g of cesium carbonate nat. Die Suspension wird 20 Stunden bei Raumtemperatur ge rührt. The suspension is stirred ge 20 hours at room temperature. Das Gemisch filtriert, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand an einer Kieselgelsäule chromatographiert. The mixture was filtered, the solvent removed and the residue chromatographed on a silica gel column. Man erhält 4-Methyl-2-[7-(5- methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-3-oxo pentansäureethylester ("AA") als farbloses Öl, FAB 381 [-Naphthalene-2-ylmethyl 7- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl)] to give 4-methyl-2- 3-oxo pentanoic acid ( "AA") as a colorless oil, FAB 381

Eine Lösung von 1,30 g "AA" und 0,62 ml Hydraziniumhydroxid in 10 ml Essigsäure wird 24 Stunden zum Sieden erhitzt. A solution of 1.30 g of "AA" and 0.62 ml of hydrazinium hydroxide in 10 ml of acetic acid is heated for 24 hours to boiling. Nach üblicher Aufarbei tung erhält man 5-Isopropyl-4-[7-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)- naphthalin-2-ylmethyl]-1,2-dihydro-pyrazol-3-on ("AB"), FAB 349 After customary Aufarbei tung is obtained 5-isopropyl-4- [7- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) - naphthalen-2-ylmethyl] -1,2-dihydro-pyrazol-3 -one ( "AB"), FAB 349

Eine Lösung von 60 mg "AB" in 5 ml Methanol wird mit 60 mg Raney- Nickel und 30 mg Essigsäure versetzt und 18 Stunden bei Raumtempera tur hydriert. A solution of 60 mg of "AB" in 5 ml of methanol is mixed with 60 mg of Raney nickel and 30 mg of acetic acid and hydrogenated for 18 hours at room tempera ture. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel entfernt und man erhält die Verbindung The catalyst is filtered off, the solvent removed, giving the compound
7-[5-Isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-2-amidino naphthalin, Diacetat, FAB 309. 7- [5-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-ylmethyl] -2-amidino naphthalene, diacetate, FAB 309th

Beispiel 2 example 2

Eine Lösung von 100 mg "AB" und 68 mg 3-(3-Brommethyl-phenyl)-5- methyl-[1,2,4]oxadiazol in 10 ml Acetonitril wird mit 94 mg Cäsiumcarbonat versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. A solution of 100 mg of "AB" and 68 mg of 3- (3-bromomethyl-phenyl) -5-methyl- [1,2,4] oxadiazole in 10 ml acetonitrile is mixed with 94 mg of cesium carbonate and stirred for 20 hours at room temperature. Nach üblicher Auf arbeitung und Chromatographie an Kieselgel erhält man 5-Isopropyl-2-[3- (5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-4-[7-(5-methyl-[1, 2,4]oxadiazol-3- yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-1,2-dihydro-pyrazol-3-on, FAB 521. After customary to processing and chromatography on silica gel to obtain 5-isopropyl-2- [3- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) benzyl] -4- [7- (5-methyl - [1, 2,4] oxadiazol-3-yl) -naphthalene-2-ylmethyl] -1,2-dihydro-pyrazol-3-one, FAB 521st
Analog Beispiel 1 erhält man daraus durch Hydrierung die Verbindung 3-[4-(7-Amidino-naphth-2-ylmethyl)-5-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H- pyrazol-2-ylmethyl]-benzamidin, Diacetat, FAB 441 Analogously to Example 1 is obtained therefrom by hydrogenation, the compound is 3- [4- (7-amidino-naphth-2-ylmethyl) -5-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrazol-2-ylmethyl] - benzamidine, diacetate, FAB 441

Analog erhält man die Verbindung Analogously to the connection
4-[4-(7-Amidino-naphth-2-ylmethyl)-5-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro- 1H-pyrazol-2-ylmethyl]-benzamidin. 4- [4- (7-amidino-naphth-2-ylmethyl) -5-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrazol-2-ylmethyl] -benzamidine.

Analog erhält man durch Umsetzung von "AB" mit 3-(7-Brommethyl naphthalin-2-yl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol und anschließender Hydrierung die Verbindung Analog (naphthalen-2-yl 7-bromomethyl) -5-methyl- [1,2,4] oxadiazole and subsequent hydrogenation, reaction of "AB" with the compound 3-
7-[4-(7-Amidino-naphth-2-ylmethyl)-5-isopropyl-3-oxo-2, 3-dihydro- 1H-pyrazol-2-ylmethyl]-2-amidino-naphthalin, Diacetat, FAB 491 7- [4- (7-amidino-naphth-2-ylmethyl) -5-isopropyl-3-oxo-2, 3-dihydro-1H-pyrazol-2-ylmethyl] -2-amidino-naphthalene, diacetate, FAB 491

Beispiel 3 example 3

Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 3-(5-Methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzylbromid mit Methylisobutyrylacetat die Verbin dung 4-Methyl-2-[3-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-3-oxo pentansäureethylester ("AC") als farbloses Öl, FAB 317 Analogously to Example 1, reaction of 3- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) benzyl bromide with methyl isobutyrylacetate the Verbin dung 4-methyl-2- [3- (5-methyl- [ 1,2,4] oxadiazol-3-yl) -benzyl] -3-oxo pentanoic acid ethyl ester ( "AC") as a colorless oil, FAB 317

Durch Umsetzung mit Hydraziniumhydroxid erhält man daraus 5-Isopropyl- 4-[3-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-1,2-dihydro-pyrazol-3-on, FAB 299 ("AD") By reaction with hydrazinium hydroxide reacting 5-isopropyl-4- [3- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) benzyl] obtained therefrom -1,2-dihydro-pyrazol-3-one, FAB 299 ( "AD")

Durch Hydrierung erhält man daraus die Verbindung 3-[5-Isopropyl-3-oxo- 2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-benzamidin. Hydrogenation was obtained therefrom the compound is 3- [5-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-ylmethyl] -benzamidine.

Analog erhält man durch Umsetzung von "AD" mit Analogous reaction of "AD" with
3-(3-Brommethyl-phenyl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol, 3- (3-bromomethyl-phenyl) -5-methyl- [1,2,4] oxadiazole,
3-(7-Brommethyl-naphthalin-2-yl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol, 3- (7-bromomethyl-naphthalene-2-yl) -5-methyl- [1,2,4] oxadiazole,
2-(tert.-Butyl-aminosulfonyl)-4'-brommethyl-biphenyl 2- (tert-butyl-aminosulfonyl) -4'-bromomethyl-biphenyl
und nach anschließender Hydrierung die Verbindungen and by subsequent hydrogenation of the compounds
3-[4-(3-Amidino-benzyl)-5-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrazol-2- ylmethyl]-benzamidin, Triacetat, FAB 391; 3- [4- (3-amidino-benzyl) -5-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrazol-2-ylmethyl] benzamidine, triacetate, FAB 391;
7-[4-(3-Amidino-benzyl)-5-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrazol-2- ylmethyl]-2-amidino-naphthalin, 7- [4- (3-amidino-benzyl) -5-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrazol-2-ylmethyl] -2-amidino-naphthalene,
4'-[4-(3-Amidino-benzyl)-5-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrazol-2- ylmethyl]-2-(tert.-butyl-aminosulfonyl)-biphenyl, 4 '- [4- (3-amidino-benzyl) -5-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrazol-2-ylmethyl] -2- (tert-butyl-aminosulfonyl) biphenyl,
und daraus durch Abspaltung der tert.-Butylgruppe die Verbindung 4'-[4-(3-Amidino-benzyl)-5-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H- pyrazol-2-ylmethyl]-2-aminosulfonyl-biphenyl. and therefrom by removal of the tert-butyl group, the compound 4 '- [4- (3-amidino-benzyl) -5-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrazol-2-ylmethyl] -2- aminosulfonyl-biphenyl.

Analog erhält man die Verbindung Analogously to the connection
7-[4-(4-Amidino-benzyl)-5-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrazol-2- ylmethyl]-2-amidino-naphthalin. 7- [4- (4-amidino-benzyl) -5-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrazol-2-ylmethyl] -2-amidino-naphthalene.

Beispiel 4 example 4

Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 5-Isopropyl-1,2- dihydro-pyrazol-3-on mit 3-(7-Brommethyl-naphthalin-2-yl)-5-methyl- [1,2,4]oxadiazol und anschließender Hydrierung die Verbindung 5-Isopropyl-2-[7-amidino-naphthalin-2-ylmethyl]-1,2-dihydro-pyrazol- 3-on ("AB"), Diacetat, FAB 309. Analogously to Example 1, reaction of 5-isopropyl-1,2-dihydro-pyrazol-3-one with 3- (7-bromomethyl-naphthalene-2-yl) -5-methyl- [1,2,4] oxadiazole and subsequent hydrogenation, the compound 5-isopropyl-2- [7-amidino-naphthalen-2-ylmethyl] -1,2-dihydro-pyrazol-3-one ( "AB"), diacetate, FAB 309th

Beispiel 5 example 5

Analog Beispiel 1 erhält man ausgehend von 3-(7-Brommethyl-naphthalin- 2-yl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol und 3-Oxo-buttersäureethylester, Umset zung mit Hydrazin und anschließender Reaktion mit 3-(7-Brommethyl naphthalin-2-yl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol und Hydrierung die Verbindung 7-[4-(7-Amidino-naphth-2-ylmethyl)-5-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H- pyrazol-2-ylmethyl]-2-amidino-naphthalin. Analogously to Example 1, starting from 3- (7-bromomethyl-naphthalene-2-yl) -5-methyl- [1,2,4] oxadiazole and 3-oxo-butyrate, imple mentation with hydrazine and subsequent reaction with 3- (7-bromomethyl naphthalene-2-yl) -5-methyl- [1,2,4] oxadiazole and hydrogenation of the compound 7- [4- (7-amidino-naphth-2-ylmethyl) -5-methyl-3- oxo-2,3-dihydro-1H-pyrazol-2-ylmethyl] -2-amidino-naphthalene.

Ersetzt man 3-Oxo-buttersäureethylester durch 3-Oxo-heptansäureethyl ester so erhält man analog die Verbindung 7-[4-(7-Amidino-naphth-2-ylmethyl)-5-butyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H- pyrazol-2-ylmethyl]-2-amidino-naphthalin. substituting 3-oxo-butyric acid with 3-oxo-heptansäureethyl ester so obtained analogously to the compound 7- [4- (7-amidino-naphth-2-ylmethyl) -5-butyl-3-oxo-2,3-dihydro -1H-pyrazole-2-ylmethyl] -2-amidino-naphthalene.

Beispiel 6 example 6

Analog Beispiel 1 erhält man ausgehend von 2-(tert.-Butyl-aminosulfonyl)- 4'-brommethyl-biphenyl und Ethylisobutrylacetat, Umsetzung mit Hydrazin und anschließender Reaktion mit 3-(3-Brommethyl-phenyl)-5-methyl- [1,2,4]oxadiazol, Hydrierung und Abspaltung der tert.-Butylgruppe die Ver bindung Analogously to Example 1, starting from 2- (tert-butyl-aminosulfonyl) - 4'-bromomethyl-biphenyl and Ethylisobutrylacetat, reaction with hydrazine and subsequent reaction with 3- (3-bromomethyl-phenyl) -5-methyl- [1 , 2,4] oxadiazole, hydrogenation and cleavage of the tert-butyl group which Ver bond
3-[4-(2-Aminosulfonyl-biphenyl-4'-ylmethyl)-5-isopropyl-3-oxo-2,3- dihydro-1H-pyrazol-2-ylmethyl]-benzamidin, Trifluoracetat, FAB 504. 3- [4- (2-aminosulfonyl-biphenyl-4'-ylmethyl) -5-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrazol-2-ylmethyl] benzamidine, trifluoroacetate, FAB 504th

Analog erhält man die Verbindung 7-[4-(2-Aminosulfonyl-biphenyl-4'-ylmethyl)-5-isopropyl-3-oxo-2,3- dihydro-1H-pyrazol-2-ylmethyl]-2-amidinonaphthalin, Trifluoracetat, FAB 554. Analogously to the compound 7- [4- (2-aminosulfonyl-biphenyl-4'-ylmethyl) -5-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrazol-2-ylmethyl] -2-amidinonaphthalin, trifluoroacetate, FAB 554th

Beispiel 7 example 7

Analog den Beispielen 1 und 2 erhält man die nachstehenden Verbindun gen Analogously to Examples 1 and 2 one obtains the following Verbindun gen
7-(4-Benzyl-5-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrazol-2-ylmethyl)-2- amidino-naphthalin, 7- (4-benzyl-5-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrazol-2-ylmethyl) -2-amidino-naphthalene,
7-[2-benzyl-5-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-2- amidino-naphthalin. 7- [2-benzyl-5-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-ylmethyl] -2-amidino-naphthalene.

Beispiel 8 example 8

Analog Beispiel 1 erhält man bei Ersatz von Hydrazin durch Phenylhydra zin die Verbindung 7-[5-Isopropyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-2- amidino-naphthalin. Analogously to Example 1 but substituting hydrazine by Phenylhydra zin the compound 7- [5-isopropyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-ylmethyl] -2-amidino-naphthalene.

Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen: The following examples relate to pharmaceutical preparations:

Beispiel A example A Injektionsgläser injection Vials

Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium hydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salz säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. A solution of 100 g of an active ingredient of the formula I and 5 g of disodium hydrogenphosphate in 3 l of double-distilled water using 2 N hydrochloric acid adjusted to pH 6.5, sterile filtered, transferred into injection vials, lyophilized under sterile conditions and aseptically sealed. Jedes In jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff. In each vial contains 5 mg of active ingredient.

Beispiel B example B Suppositorien suppositories

Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt er kalten. Melting a mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I with 100 g of soya lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed it cold. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.

Beispiel C example C Lösung solution

Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH 2 PO 4 .2 H 2 O, 28,48 g Na 2 HPO 4 .12 H 2 O und 0,1 g Benzalkonium chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. A solution of 1 g of an active ingredient of the formula I, 9.38 g of NaH 2 PO 4 .2 H 2 O, 28.48 g Na 2 HPO 4 .12 is prepared H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml double-distilled water. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 l and sterilized by irradiation. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden. This solution can be used in the form of eye drops.

Beispiel D example D Salbe ointment

Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen. Mixing 500 mg of an active ingredient of the formula I are mixed with 99.5 g of Vaseline under aseptic conditions.

Beispiel E example e Tabletten tablets

Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kar toffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält. A mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 4 kg of lactose, 1.2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed in a customary manner to give tablets such that each tablet contains 10 mg of active ingredient.

Beispiel F example F Dragees dragees

Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden. Tablets are pressed analogously to Example E and are then coated in a customary manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and dye.

Beispiel 6 example 6 Kapseln capsules

2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält. 2 kg of active ingredient of the formula I are filled into hard gelatin capsules in the customary manner so that each capsule contains 20 mg of active ingredient.

Beispiel H example H Ampullen ampoules

Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun gen lyophilisiert und steril verschlossen. A solution of 1 kg of active ingredient of the formula I in 60 l of bidistilled water is sterile filtered, transferred into ampoules, lyophilized under sterile gene Bedingun and aseptically sealed. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirk stoff. Each ampoule contains 10 mg of active substance.

Claims (10)

1. Verbindungen der Formel I 1. Compounds of the formula I
worin wherein
R 1 , R 2 jeweils unabhängig voneinander H, A, Cycloalkyl- [C(R 7 R 7' )] n - oder Ar-[C(R 7 R 7' )] n -, R 1, R 2 are each independently H, A, cycloalkyl [C (R 7 R 7 ')] n - or Ar- [C (R 7 R 7')] n -,
R 3 , R 4 jeweils unabhängig voneinander H, Ar, Het, R 5 , wobei mindestens einer der beiden Reste R 5 bedeutet, R 3, R 4 are each independently H, Ar, Het, R 5, wherein at least one of the two radicals R 5 means,
R 5 durch -C(=NH)-NH 2 , das auch einfach durch -COA, Ar-[C(R 7 R 7' )] n -CO-, COOA, OH oder durch eine konventio nelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann, NH-C(=NH)-NH 2 , -CO-N=C(NH 2 ) 2 , R 5 may be substituted by -C (= NH) -NH 2, also simply by -COA, Ar- [C (R 7 R 7 ')] n -CO-, COOA, OH or by a conven tional amino, NH-C (= NH) -NH 2, -CO-N = C (NH 2) 2,
substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, die gege benenfalls zusätzlich ein- oder zweifach durch A, Ar', Het, OR 6 , NR 6 R 6' , NO 2 , ON, Hal, NR 6 COA, NR 6 COAr', NR 6 SO 2 A, NR 6 SO 2 Ar', COOR 6 , CO-NR 6 R 6' , COR 7 , CO-Ar', SO 2 NR 6 R 6' , S(O) n Ar' oder S(O) n A substituiert sein können, appropriate, additionally be mono- substituted phenyl, naphthyl or biphenyl, which gege or disubstituted by A, Ar ', Het, OR 6, NR 6 R 6', NO 2, ON, Hal, NR 6 COA, NR 6 COAr ', NR 6 SO 2 A, NR 6 SO 2 Ar ', COOR 6, CO-NR 6 R 6', COR 7, CO-Ar ', SO 2 NR 6 R 6', S (O) n Ar 'or S (O) n A can be substituted,
R 6 , R 6' jeweils unabhängig voneinander H, A, CR 7 R 7' -Ar' oder CR 7 R 7' -Het, R 6, R 6 'are each independently H, A, CR 7 R 7' -Ar 'or CR 7 R 7' -Het,
R 7 , R 7' jeweils unabhängig voneinander H oder A, R 7, R 7 'are each independently H or A,
X, Y jeweils unabhängig voneinander (CR 7 R 7' ) n , X, Y each independently represents (CR 7 R 7 ') n,
A Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH 2 - Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, A is alkyl having 1-20 C atoms, wherein one or two CH 2 - groups by O- or S-atoms and / or CH = CH by groups and / or 1-7 H atoms may be replaced by F,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Ar', Het, OR 6 , NR 6 R 6' , NO 2 , CN, Hal, NR 6 COA, NR 6 COAr', NR 6 SO 2 A, NR 6 SO 2 Ar', COOR 6 , CO-NR 6 R 6' , CON 6 Ar', COR 7 , COAr', SO 2 NR 6 R 6' , S(O) n Ar' oder S(O) n A substitu iertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, Ar is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, Ar ', Het, OR 6, NR 6 R 6', NO 2, CN, Hal, COA NR 6, NR 6 COAr ', NR 6 SO 2 A, NO 6 SO 2 Ar ', COOR 6, CO-NR 6 R 6', CON 6 Ar ', COR 7, COAr', SO 2 NR 6 R 6 ', S (O) n Ar' or S (O) n A substitu iertes phenyl, naphthyl or biphenyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR 7 , NR 7 R 7' , NO 2 , CN, Hal, NR 7 COA, NR 7 SO 2 A, COOR 7 , CO-NR 7 R 7' , COR 7 , SO 2 NR 7 R 7' oder S(O) n A substituiertes Phenyl oder Naphthyl, Ar 'is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, OR 7, NR 7 R 7', NO 2, CN, Hal, NR 7 COA, NR 7 SO 2 A, COOR 7, CO-NR 7 R 7 ' , COR 7, SO 2 NR 7 R 7 ', or S (O) n A substituted phenyl or naphthyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OR 7 , NR 7 , NO 2 , CN, Hal, NR 7 COA, NR 7 SO 2 A, COOR 7 , CO-NR 7 R 7' , COR 7 , SO 2 NR 7 R 7' , S(O) n A und/oder Carbonylsauerstoff substitu iert sein kann, Het denotes a mono- or bicyclic saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, OR 7, NR 7, NO 2, CN, Hal, NR 7 COA, NR 7 SO 2 A, COOR 7, CO-NR 7 R 7 ', COR 7, SO 2 NR 7 R 7', S (O) n A and / or carbonyl oxygen may be substitu ated .
Hal F, Cl, Br oder I, Hal is F, Cl, Br or I,
n 0, 1 oder 2 bedeuten, n is 0, 1 or 2,
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate. and pharmaceutically acceptable salts and solvates.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 2. Compounds according to claim 1
  • a) 7-[5-Isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrazol-2-ylmethyi]-2- amidino-naphthalin; a) 7- [5-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrazol-2-ylmethyi] -2-amidino-naphthalene;
  • b) 7-[4-(7-Amidino-naphth-2-ylmethyl)-5-isopropyl-3-oxo-2,3- dihydro-1H-pyrazol-2-ylmethyl]-2-amidino-naphthalin; b) 7- [4- (7-amidino-naphth-2-ylmethyl) -5-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrazol-2-ylmethyl] -2-amidino-naphthalene;
  • c) 3-[4-(3-Amidino-benzyl)-5-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H- pyrazol-2-ylmethyl]-benzamidin; c) 3- [4- (3-amidino-benzyl) -5-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrazol-2-ylmethyl] -benzamidine;
  • d) 3-[4-(7-Amidino-naphth-2-ylmethyl)-5-isopropyl-3-oxo-2,3- dihydro-1H-pyrazol-2-ylmethyl]-benzamidin; d) 3- [4- (7-amidino-naphth-2-ylmethyl) -5-isopropyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrazol-2-ylmethyl] -benzamidine;
  • e) 7-[5-Isopropyl-3-oxo-2, 3-dihydro-1H-pyrazol-4-ylmethyl]-2- amidino-naphthalin e) 7- [5-isopropyl-3-oxo-2, 3-dihydro-1H-pyrazol-4-ylmethyl] -2-amidino-naphthalen
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate. and pharmaceutically acceptable salts and solvates.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach An spruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet , daß man 3. A process for the preparation of compounds of formula I according to claim 1. and their salts, characterized in that
  • a) sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt, indem man a) they are liberated from one of their functional derivatives by treatment with a solvolysing or hydrogenolysing agent by
    • a) eine Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat oder Oxaz olidinonderivat durch Hydrogenolyse oder Solvolyse freisetzt, a) an amidino group from its oxadiazole derivative by hydrogenolysis or Oxaz olidinonderivat or solvolysis liberates
    • b) eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch Wasserstoff ersetzt oder eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe in Freiheit setzt, b) replacing a conventional amino by treatment with a solvolysing or hydrogenolysing agent with hydrogen or liberating an protected by a conventional amino protecting group in freedom,
oder or
  • a) in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) R 1 , R 2 , R 3 und/oder R 4 in einen oder mehrere Rest(e) R 1 , R 2 , R 3 und/oder R 4 umwandelt, a) in a compound of formula I, one or more radical (s) R 1, R 2, R 3 and / or R 4 is converted into one or more radical (s) R 1, R 2, R 3 and / or R 4 .
    indem man beispielsweise by example
    • a) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert, a) hydrolysing an Estergruppe to a carboxyl group,
    • b) eine Nitrogruppe reduziert, b) reducing a nitro group,
    • c) eine Aminogruppe acyliert, c) acylating an amino group,
    • d) eine Cyangruppe in eine Amidinogruppe und/oder d) a cyano group into an amidino group and / or
  • b) eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwan delt. b delt) a base or acid of the formula I into one of its salts umwan.
4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I nach An spruch 1 und/oder eines ihrer physiologischen unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halb flüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt. 4. A process for the production of pharmaceutical preparations, characterized by bringing a compound of formula I according to claim 1. and / or one of its physiologically acceptable salts together with at least one solid, liquid or semi-liquid excipient or auxiliary into a suitable dosage form.
5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze. 5. Pharmaceutical preparation, characterized by a content of at least one compound of formula I according to claim 1 and / or one of its physiologically acceptable salts.
6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Arzneimittelwirkstoffe. 6. Compounds of formula I according to claim 1 and their physiologically acceptable salts or solvates as medicament active ingredients.
7. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Bekämpfung von Thrombosen, myocar dialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens. 7. Compounds of formula I according to claim 1 and their physiologically acceptable salts thereof for combating thromboses, myocar infarct, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and intermittent claudication.
8. Arzneimittel der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch un bedenklichen Salze als Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa. 8. The medicament of the formula I according to claim 1 and their physiologically un objectionable salts as inhibitors of coagulation factor Xa.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung ei nes Arzneimittels. 9. Use of compounds of the formula I according to claim 1 and / or their physiologically acceptable salts for the manufacture of egg nes drug.
10. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze bei der Bekämp fung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Ent zündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angiopla stie und Claudicatio intermittens. 10. Use of compounds of the formula I according to claim 1 and / or their physiologically acceptable salts in the Bekämp evaporation of thromboses, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammations Ent, apoplexy, angina pectoris, restenosis after Angiopla stie and intermittent claudication.
DE1999109237 1999-03-03 1999-03-03 Pyrazol-3-one derivatives Withdrawn DE19909237A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1999109237 DE19909237A1 (en) 1999-03-03 1999-03-03 Pyrazol-3-one derivatives

Applications Claiming Priority (16)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1999109237 DE19909237A1 (en) 1999-03-03 1999-03-03 Pyrazol-3-one derivatives
SK1215-2001A SK12152001A3 (en) 1999-03-03 2000-02-29 Pyrazole-3-on-derivative as factor xa inhibitors
CN 00804521 CN1342148A (en) 1999-03-03 2000-02-29 Pyrazole-3-derivative as factor Xa inhibitors
AU29165/00A AU2916500A (en) 1999-03-03 2000-02-29 Pyrazole-3-on-derivative as factor xa inhibitors
MXPA01008844A MXPA01008844A (en) 1999-03-03 2000-02-29 Pyrazole-3-on-derivative as factor xa inhibitors.
JP2000602216A JP2002538143A (en) 1999-03-03 2000-02-29 As the xa inhibitor, pyrazol-3-one derivatives
CA 2364908 CA2364908A1 (en) 1999-03-03 2000-02-29 Pyrazol-3-one derivatives
PL35094100A PL350941A1 (en) 1999-03-03 2000-02-29 Pyrazole-3-on-derivative as factor xa inhibitors
BR0008608A BR0008608A (en) 1999-03-03 2000-02-29 Derivatives pyrazol-3-one
PCT/EP2000/001695 WO2000051989A1 (en) 1999-03-03 2000-02-29 Pyrazole-3-on-derivative as factor xa inhibitors
EP20000907650 EP1157010A1 (en) 1999-03-03 2000-02-29 Pyrazole-3-on-derivative as factor xa inhibitors
HU0200242A HU0200242A3 (en) 1999-03-03 2000-02-29 Pyrazole-3-on-derivatives as factor xa inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, their preparation and their use
CZ20013164A CZ20013164A3 (en) 1999-03-03 2000-02-29 Derivative of pyrazol-3-one functioning as inhibitor of Xa factor, process of its preparation, its use and pharmaceutical preparation in which it is comprised
RU2001126566/04A RU2001126566A (en) 1999-03-03 2000-02-29 Pyrazol-3-one
NO20014234A NO20014234L (en) 1999-03-03 2001-08-31 Pyrazol-3-one derivatives as factor Xa inhibitors
ZA200108064A ZA200108064B (en) 1999-03-03 2001-10-01 Pyrazole-3-on-derivative as factor Xa inhibitors.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE19909237A1 true DE19909237A1 (en) 2000-09-07

Family

ID=7899522

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1999109237 Withdrawn DE19909237A1 (en) 1999-03-03 1999-03-03 Pyrazol-3-one derivatives

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP1157010A1 (en)
JP (1) JP2002538143A (en)
CN (1) CN1342148A (en)
AU (1) AU2916500A (en)
BR (1) BR0008608A (en)
CA (1) CA2364908A1 (en)
CZ (1) CZ20013164A3 (en)
DE (1) DE19909237A1 (en)
HU (1) HU0200242A3 (en)
MX (1) MXPA01008844A (en)
NO (1) NO20014234L (en)
PL (1) PL350941A1 (en)
RU (1) RU2001126566A (en)
SK (1) SK12152001A3 (en)
WO (1) WO2000051989A1 (en)
ZA (1) ZA200108064B (en)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6455525B1 (en) 1999-11-04 2002-09-24 Cephalon, Inc. Heterocyclic substituted pyrazolones
CA2507707C (en) 2002-12-03 2011-06-21 Axys Pharmaceuticals, Inc. 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors
JPWO2005012255A1 (en) * 2003-08-01 2006-09-14 三菱ウェルファーマ株式会社 Therapeutic agent for inflammatory joint disease
DE102005019712A1 (en) 2005-04-28 2006-11-09 Bayer Healthcare Ag Dipyridyl dihydropyrazolones and their use
DE102006050515A1 (en) 2006-10-26 2008-04-30 Bayer Healthcare Ag New substituted dipyridiyl-dihydropyrazolone derivatives are hypoxia-inducible transcription factor-prolyl-4-hydroxylase inhibitors useful to treat/prevent e.g. cardiovascular diseases, heart-circulation diseases, heart failure and anemia
DE102006050513A1 (en) 2006-10-26 2008-04-30 Bayer Healthcare Ag New substituted dihydropyrazolone derivatives are hypoxia-inducible transcription factor-prolyl-4-hydroxylase inhibitors useful to treat/prevent e.g. cardiovascular diseases, heart-circulation diseases, heart failure and anemia
DE102006050516A1 (en) 2006-10-26 2008-04-30 Bayer Healthcare Ag New pyrazol-3-one compounds are hypoxia-inducible transcription factor-prolyl-4-hydroxylase inhibitors useful e.g. to treat and/or prophylaxis heart-circulation diseases, heart failure, anemia, chronic kidney diseases and renal failure
DE102007044032A1 (en) 2007-09-14 2009-03-19 Bayer Healthcare Ag New substituted heteroaryl compounds are hypoxia-inducible factor prolyl-4-hydroxylase inhibitors useful to treat and/or prevent e.g. circulatory heart diseases, heart failure, anemia, chronic kidney diseases and renal failure
DE102007048447A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Bayer Healthcare Ag New substituted dihydropyrazole-3-thione compounds are hypoxia inducible factor-prolyl-4-hydroxylase inhibitor, useful for preparing medicament to treat and/or prevent e.g. cardiovascular diseases, wound healing and anemia
DE102008020113A1 (en) 2008-04-23 2009-10-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted dihydropyrazolones and their use
DE102010044131A1 (en) 2010-11-18 2012-05-24 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted sodium-1H-pyrazol-5-olate

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5612353A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds
JP3994453B2 (en) * 1995-10-13 2007-10-17 日産化学工業株式会社 Pyrazolones

Also Published As

Publication number Publication date
EP1157010A1 (en) 2001-11-28
NO20014234D0 (en) 2001-08-31
CZ20013164A3 (en) 2001-12-12
HU0200242A2 (en) 2002-11-28
CA2364908A1 (en) 2000-09-08
JP2002538143A (en) 2002-11-12
RU2001126566A (en) 2004-02-27
SK12152001A3 (en) 2002-03-05
CN1342148A (en) 2002-03-27
PL350941A1 (en) 2003-02-24
BR0008608A (en) 2002-01-02
WO2000051989A1 (en) 2000-09-08
AU2916500A (en) 2000-09-21
MXPA01008844A (en) 2002-05-14
HU0200242A3 (en) 2002-12-28
ZA200108064B (en) 2003-01-02
NO20014234L (en) 2001-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69830403T2 (en) Inhibitors of factor Xa specificity p1 with a neutral group with
US7452899B2 (en) Gamma-secretase inhibitors
DE60309913T2 (en) BICYCLIC benzamide AS FOR TREATING NEUROLOGICAL DISEASES SUITABLE HISTAMINE H3 RECEPTOR LIGANDS
EP0908456B1 (en) Pyrazole derivatives, their preparation and their use in drugs
AU2003287135B2 (en) Novel compounds having selective inhibiting effect at GSK3
JP5128939B2 (en) 3-aminoindazole
US6492368B1 (en) Benzamidine derivatives as factor XA inhibitors
CA2521069C (en) Pyrrolidino-1,2-dicarboxy-1-(phenylamide)-2-(4-(3-oxo-morpholino-4-yl)-phenylamide) derivatives and related compounds for use as inhibitors of coagulation factor xa in the treatment of thrombo-embolic diseases
DE60022508T2 (en) proteases inhibitors of serin
DE602004012969T2 (en) Phenylacetamides and their use as glucokinase modulators
RU2184731C2 (en) Aminothiophene carboxylic acid amides, method of their synthesis (variants) and pharmaceutical composition
US20030232860A1 (en) Medicine comprising dicyanopyridine derivative
DE60003702T2 (en) Heterocyclic compounds as reversible inhibitors of cysteine ​​proteases
DE69919212T2 (en) aromatic amides
DE69931393T2 (en) antithrombotic amides
DE60130771T2 (en) Substituted heterocyclic amides
US20070293529A1 (en) Tetrasubstituted ureas as modulators of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1
DE69821985T2 (en) Ortho-anthranilic derivatives as anticoagulants
US7838544B2 (en) Heterocyclic inhibitors of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1 and methods of using the same
DE60312998T2 (en) 1-amido-4-phenyl-4-benzyloxymethyl-piperidin derivative and related compounds as neurokinin-1 (NK-1) antagonsisten the treatment of emesis, depression, anxiety and cough
US20050288338A1 (en) Amido compounds and their use as pharmaceuticals
AU2002227993B2 (en) Phenyl derivatives
US20060009471A1 (en) Amido compounds and their use as pharmaceuticals
US20100063115A1 (en) 5-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1h-indazole and 5-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1h-indazole derivatives as sgk inhibitors for the treatment of diabetes
DE69628856T2 (en) Substituted n - [(aminoiminomethyl or aminomethyl) phenyl] propylamide

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee