DE19854446A1 - Use of hyperforin for treating cancer, or in topical compositions optionally together with hypericin for treating e.g. inflammatory skin disease, skin aging or bacterial skin infections - Google Patents

Use of hyperforin for treating cancer, or in topical compositions optionally together with hypericin for treating e.g. inflammatory skin disease, skin aging or bacterial skin infections

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DE19854446A1 DE1998154446 DE19854446A DE19854446A1 DE 19854446 A1 DE19854446 A1 DE 19854446A1 DE 1998154446 DE1998154446 DE 1998154446 DE 19854446 A DE19854446 A DE 19854446A DE 19854446 A1 DE19854446 A1 DE 19854446A1
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Abstract

Hyperforin (I) is used for treating cancer and/or precancerous states. Topical creams or ointments containing (I) and optionally hypericin (II), preferably in the form of a St. John's wort extract, are new. The use of hyperforin (I) is claimed for the preparation of a medicament for the treatment of cancer diseases and/or precancerous states. Independent claims are included for: (1) topical ointments or creams containing at least 15 mu g/ml (preferably 1-20) mg/ml (I) and optionally at least 15 mu g/ml of hypericin (II); and (2) the preparation of the above ointments or creams.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Hyperforin-Salbe oder -Creme, deren Herstellung und Anwendung. The present invention relates to a hyperforin ointment or cream, their preparation and application.

Hyperforin zählt neben den Hypericinen zu den charakteristischen Inhaltsstoffen des Johanniskrauts (Hypericum perforatum L.), das darüber hinaus allgemein im Pflanzenreich vorkommende Inhaltsstoffe wie Flavon- und Flavonolderivate, Rutin, Hyperosid, Xanthonderivate, Amentoflavon, Biapigenin und ätherische Öle enthält. Hyperforin is next to the hypericins to the characteristic ingredients of St. John's wort (Hypericum perforatum L.), which also contains generally occurring in the plant kingdom ingredients such as flavone and flavonol derivatives, rutin, hyperosid, xanthone, amentoflavone, biapigenin and essential oils.

Johanniskraut und Johanniskrautauszüge werden schon seit geraumer Zeit in der Medizin und Volksmedizin als Arzneimittel für verschiedenste Indikationen eingesetzt. St. John's and St. John's extracts have been used for some time in medicine and folk medicine as drugs for various indications. Neuerdings wird der Bestandteil Hypericin als Wirkstoff auch isoliert in Arzneimitteln verwendet (L. Roth, Hypericum, Hypericin, Ecomed Arzneipflanzen-Monographie, Ecomed, Landsberg/Lech, 1990). Recently, part of the hypericin as an active ingredient in medicaments used also isolated (L. Roth, Hypericum, hypericin, Ecomed medicinal plant-Monograph, Ecomed, Landsberg / Lech, 1990).

Die Monographie "Hyperici herba (Johanniskraut)", die von der Kommission E des früheren Gesundheitsamtes am 05. 12. 1984 publiziert wurde, nennt als Anwendungsgebiet für Hypericum- Präparate (intern als Tropfen oder Tabletten): "Psychovegetative Störungen, depressive Verstimmungszustände, Angst und/oder nervöse Unruhe". The monograph "Hyperici herba (St. John's)," which was published by the Commission E of the former Public Health Office on 05. 12. 1984, identifies as a field of application for Hypericum preparations (internally as drops or tablets): "Psychovegetative disorders, depression, anxiety and / or restlessness. " In zahlreichen plazebokontrollierten Studien wurde die den trizyklischen Antidepressiva vergleichbare antidepressive Wirksamkeit des Johanniskrauts belegt. In numerous placebo-controlled studies the tricyclic antidepressants comparable antidepressant efficacy of St. John's wort has been occupied. In naher Zukunft werden diese Indikationen eventuell um Virusinfektionen (insbesondere HIV) erweitert werden. In the near future, these indications may be to viral infections (especially HIV) be extended.

Als Hausmittel wird insbesondere das Johanniskrautöl zur Wund- und Schmerzbehandlungen und bei Verbrennungen eingesetzt. As a home remedy particularly St. John's Wort oil for wound and pain treatments and burns used. Eine entzündungshemmende Wirkung des Johanniskrautöls wird ebenfalls beschrieben {L. An anti-inflammatory effect of the St. John's wort oil is also described {L. Roth aaO). Roth cited above).

Als Wirkstoff des Johanniskrautöls wurde zunächst aufgrund der charakteristischen roten Farbe und Fluoreszenz des Öls Hypericin angenommen. As an active ingredient of St. John's wort oil of the oil hypericin was initially assumed due to the characteristic red color and fluorescence. Die Formel von Hypericin ist im folgenden wiedergegeben: The formula of hypericin is reproduced below:

Neuere Untersuchungen der Zusammensetzung von Johanniskrautöl haben jedoch ergeben, daß es tatsächlich kein Hypericin enthält, sondern sog. Ölhypericine, welche lipophile Lyseprodukte des Hypericins darstellen. Recent studies of the composition of St. John's wort oil have shown, however, that it actually contains no hypericin, but so-called. Oil Hypericine representing lipophilic lysis products of hypericin. Außerdem enthält Johanniskrautöl Hyperforin (P. Maisenbacher et al., Planta Med. 58: 351-354 (1992)), dessen Formel im folgenden wiedergegeben ist: In addition, St. John's wort oil contains hyperforin (.. P. corn Bacher et al, Planta Med 58: 351-354 (1992)), whose formula is reproduced below:

Hyperforin hat als Wirkstoff Interesse als antidepressive Substanz erweckt (Pharmacopsychiatry 1998, Vol. 31, Supplement 1, Seiten 1-60). Hyperforin has as an active ingredient of interest as an anti-depressive substance awakened (Pharmacopsychiatry 1998, Vol. 31, Supplement 1, pages 1-60). Darüber hinaus ist Hyperforin antibakteriell wirksam (AI Gurevich et al., L. Antibiotiki 16: 510-513 (1971)). Moreover Hyperforin is antibacterial activity (AI Gurevich et al, L. Antibiotiki. 16: 510-513 (1971)).

Neben Johanniskrautöl sind Salben bekannt, die neben verschiedenen anderen Heilkräutern Hypericum in geringer Konzentration enthalten. Besides St. John's wort oil, ointments are known which in addition to various other herbs Hypericum in low concentrations. Hierzu gehören beispielsweise "Unguentum Truw" zur Wundbehandlung und die Homöopatika "Traumeel S", ein Antiphlogistikum, und "Atemaron N R30", ein Analgetikum/Antirheumatikum. These include, for example, "ointment Truw" for wound treatment and the homeopathic remedies "Traumeel S", an anti-inflammatory, and "Atemaron N R30", an analgesic / anti-inflammatory drug. Es ist nicht bekannt, ob diese Salben Hyperforin enthalten. It is not known whether these ointments contain hyperforin. Wegen der Instabilität von Hyperforin muß jedoch davon ausgegangen werden, daß Hyperforin nicht oder nur in geringen Mengen enthalten ist, wenn der Extrakt nicht unter Lichtschutz und Oxidationsschutz hergestellt, aufbewahrt und verarbeitet ist. Because of the instability of hyperforin however, it must be assumed that hyperforin is not or only present in small amounts if the extract is not produced, stored and processed under light-protection and oxidation protection. In einem handelsüblichen Hypericum-Extrakt (Hyperforat) z. In a commercially available Hypericum extract (Hyperforat) z. B. ist Hyperforin nicht nachweisbar. B. is not detectable hyperforin.

Bei der Behandlung entzündlicher Hauterkrankungen hat das bekannte Johanniskrautöl den Nachteil, daß es aufgrund seines Fettgehalts nur in begrenztem Umfang einsetzbar ist und sich beispielsweise für die Behandlung von Ekzemen nicht eignet. In the treatment of inflammatory skin diseases, the well-known St. John's wort oil has the disadvantage that it can only be used to a limited extent because of its fat content and are not suitable for example for the treatment of eczema. Darüber hinaus sind nur fettlösliche Bestandteile des Johanniskrauts in dem Öl enthalten, nicht jedoch beispielsweise Hypericin. In addition, only fat-soluble components of the St. John's wort contained in the oil, and not, for example, hypericin.

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht somit darin, eine pharmazeutische Formulierung zur Verfügung zu stellen, die sich zur Behandlung von entzündlichen Hauterkrankungen einschließlich Ekzemen eignet und die genannten Nachteile nicht aufweist. An object of the present invention is thus to provide a pharmaceutical formulation which is suitable for treating inflammatory skin conditions including eczema and does not have the disadvantages mentioned. Insbesondere soll sich die Formulierung an verschiedene Hautzustände anpassen lassen. In particular, the formulation is to be adapted to various skin conditions.

Es wurde nun gefunden, daß diese Aufgabe durch eine topische Salbe oder Creme, die mindestens 15 µg/ml Hyperforin enthält, gelöst wird. It has now been found that this object is achieved by a topical ointment or cream containing at least 15 ug / ml hyperforin.

Die Salbe oder Creme sollte eine möglichst hohe Wirkstoffkonzentration enthalten, bevorzugt im Bereich von 20- 150 µg/ml Hyperforin, bevorzugter im Bereich von 20-50 µg/ml. The ointment or cream should contain the highest possible concentration of active compound, preferably in the range of 20- 150 micrograms of hyperforin / ml, preferably in the range of 20-50 ug / ml.

Neben dem Wirkstoff Hyperforin kann die erfindungsgemäße Salbe oder Creme zusätzlich Hypericine als weitere Wirkstoffe enthalten. Besides the active ingredient hyperforin ointment or cream according to the invention may additionally contain hypericin as further active ingredients. Die Konzentration der Hypericine in der Salbe oder Creme sollte dabei in Summe mindestens 15 µg/ml, bevorzugt 20- 150 µg/ml betragen. The concentration of the hypericins in the ointment or cream should be reduced in total of at least 15 micrograms / ml preferably, be 20- 150 micrograms / ml. Unter Hypericinen werden vorliegend Hypericin und dessen pharmazeutisch wirksamen Derivate verstanden. Under hypericins hypericin and its pharmaceutically active derivatives to be understood herein. Hierzu gehört insbesondere Pseudohypericin, das sich von Hypericin dadurch unterscheidet, daß eine Methylgruppe durch Hydroxymethyl ersetzt ist. This includes in particular the pseudo hypericin, which differs from hypericin in that a methyl group is replaced by hydroxymethyl.

Die genannten Wirkstoffe können entweder als Reinsubstanzen in die Salbe oder Creme eingebracht werden oder in Form eines Johanniskrautextrakts definierter Konzentration. The active substances mentioned can be introduced as pure substances in the ointment or cream or either defined in the form of a St. John's Wort extract concentration. Die erfindungsgemäße Salbe oder Creme umfaßt dabei bevorzugt außer Johanniskrautextrakt keine weiteren Pflanzenextrakte. The ointment or cream according to the invention comprises preferably out of St. John's wort extract no further plant extracts.

Beispielsweise eignet sich zur Herstellung der erfindungsgemäßen Salbe oder Creme ein Johanniskrautextrakt, der mindestens 200 µg/ml Hyperforin und mindestens 200 µg/ml Hypericine enthält. For example, suitable for the preparation of the ointment or cream according to the invention, a St. John's wort extract which contains at least 200 micrograms of hyperforin / ml and at least 200 ug / ml hypericins. Bevorzugt enthält der verwendete Extrakt 200-1000 µg/ml, insbesondere etwa 1000 µg/ml Hyperforin und 200-1000 µg/ml Hpericine. Preferably the extract used contains 200-1000 ug / ml, especially about 1000 .mu.g of hyperforin / ml and 200-1000 ug / ml Hpericine. Bei diesen Wirkstoffkonzentrationen im Extrakt sollte die erfindungsgemäße Salbe oder Creme mindestens 5 Gew.-% des Extrakts enthalten. At these concentrations of active ingredient in the extract according to the invention, the ointment or cream should contain at least 5 wt .-% of the extract. Vorteilhaft kann eine erfindungsgemäße Salbe beispielsweise etwa 15 Gew.-% des Extrakts enthalten und eine erfindungsgemäße Creme etwa 10 Gew.-% des Extrakts. Advantageously, an ointment according to the invention may for example contain about 15 wt .-% of the extract and a cream according to the invention about 10 wt .-% of the extract.

Der auf Hyperforin und Hypericin standardisierte Gesamtextrakt sollte ein ethanolischer oder ein mit Ethanol versetzter Extrakt sein. The standardized to hyperforin and hypericin should be an ethanolic total extract or an offset with ethanol extract. Hierbei kann es sich beispielsweise um im Handel erhältliche Gesamtextrakte (Tinkturen) handeln. This may for example be commercially available total extracts (tinctures). Prinzipiell sind auch wäßrige Extrakte oder Frischpflanzenauszüge geeignet, insofern sie nach Versetzen mit Ethanol (zur Konservierung und galenischen Kompatibilität) die Anforderungen an den Wirkstoffgehalt erfüllen. In principle, aqueous extracts or fresh plant extracts are suitable if they meet after the addition of ethanol (for the preservation and pharmaceutical compatibility) requirements to the active ingredient content. Der Ethanolgehalt liegt bevorzugt zwischen 20 und 60% v/v, bevorzugt bei 40-50% v/v. The ethanol content is preferably between 20 and 60% v / v, preferably 40-50% v / v. Diese Anforderungen erfüllt beispielsweise ein Gesamtextrakt der Firma Caelo, der erfindungsgemäß bevorzugt eingesetzt wird und der 240 µg/ml Hyperforin und 300 µg/ml Hypericin enthält. These requirements met, for example a total extract of the company Caelo, the present invention is preferably used and which contains 240 micrograms of hyperforin / ml and 300 ug / ml of hypericin.

Die qualitative und quantitative Analyse des für die erfindungsgemäße Salbe oder Creme verwendeten Johanniskrautextrakts erfolgt mittels Hochdruck-Flüssigkeits- Chromatographie (HPLC) (P. Maisenbacher et al., Planta Med. 58: 351-354 (1992)). The qualitative and quantitative analysis of the St. John's wort extract used for the inventive ointment or cream by means of high pressure liquid chromatography (HPLC) (P. corn Bacher et al, Planta Med. 58:. 351-354 (1992)). Zur Messung der Gesamthypericine wird das photometrische Verfahren nach dem "Deutschen-Arzneimittel- Codex" (DAC) verwendet. To measure the total hypericins the photometric method according to the "German-Drug Codex" (DAC) is used.

Die erfindungsgemäße Salbe oder Creme kann neben dem Wirkstoff oder den Wirkstoffen verschiedene pharmazeutisch verträgliche Creme- bzw. Salbengrundlagen umfassen. The ointment or cream according to the invention may comprise in addition to the active compound or compounds, various pharmaceutically acceptable cream or ointment bases. Hierzu gehören beispielsweise weiße Vaseline, dickflüssiges Paraffin, Wollwachs, Ascorbylpalmitat, Glycerolmonostearat 60, Cetylalkohol, mittelkettige Triglyceride, gelbes Wachs, Propylenglycol, Macrogol-1000-glycerolmonostearat, Zitronensäure und destilliertes Wasser. These include, for example, white petrolatum, liquid paraffin, wool wax, ascorbyl palmitate, glycerol 60, cetyl alcohol, medium chain triglycerides, yellow wax, propylene glycol, Macrogol-1000-glycerol monostearate, citric acid and distilled water.

Eine bevorzugte erfindungsgemäße Salbe umfaßt etwa 15 Gew.-% Johanniskrautextrakt sowie weiße Vaseline, dickflüssiges Paraffin, Wollwachs und Ascorbylpalmitat jeweils in geeigneter Menge. A preferred ointment according to the invention comprises from about 15 wt .-% St. John's wort extract and white vaseline, liquid paraffin, lanolin and ascorbyl palmitate are each in an appropriate amount.

Eine bevorzugte erfindungsgemäße Creme umfaßt etwa 10 Gew.-% Johanniskrautextrakt sowie weiße Vaseline, Glycerolmonostearat 60, Cetylalkohol, mittelkettige Triglyceride, gelbes Wachs, Propylenglykol, Macrogol-1000-glycerolmonostearat, Zitronensäure und Wasser jeweils in geeigneter Menge. A preferred cream of the invention comprises about 10 wt .-% St. John's wort extract and white petrolatum, glycerol monostearate 60, cetyl alcohol, medium chain triglycerides, yellow wax, propylene glycol, Macrogol 1000 glycerol monostearate, citric acid and water each in an appropriate amount.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer topischen Salbe oder Creme, worin man Hyperforin und gegebenenfalls Hypericine oder einen Johanniskrautextrakt, der mindestens 200 µg/ml Hyperforin und mindestens 200 µg/ml Hypericine enthält, so mit üblichen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen vermischt, daß man eine Salbe oder Creme mit einem Mindestgehalt von 15 µg/ml Hyperforin und gegebenenfalls mindestens 15 µg/ml Hypericine erhält. The present invention also relates to a process for the preparation of a topical ointment or cream, wherein one hyperforin and, where appropriate, hypericins, or a St. John's wort extract which contains at least 200 micrograms of hyperforin / ml and at least 200 ug / ml hypericins mixed so with conventional pharmaceutically acceptable excipients that to obtain an ointment or cream having a minimum content of 15 ug / ml hyperforin and optionally at least 15 ug / ml hypericins.

Bei Verwendung eines Johanniskrautextrakts zur Herstellung der erfindungsgemäßen Salbe oder Creme muß dieser zum Schutz des Hyperforins vor Oxidation bis zu seiner Verarbeitung unter Schutzgas (z. B. Argon) fest verschlossen und lichtgeschützt aufbewahrt werden. When using a St. John's wort extract for the manufacture of an ointment or cream according to the invention this has up to its processing under protective gas (eg. Argon) tightly closed to protect against oxidation of hyperforin and stored protected from light.

Die erfindungsgemäße Salbe oder Creme eignet sich zur Behandlung entzündlicher Hauterkrankungen, wobei die Salbe aufgrund der fetten Grundlage bei trockenen, schuppenden Hautveränderungen, die mit Juckreiz oder Entzündungen einhergehen, indiziert ist. The ointment or cream according to the invention is suitable for treating inflammatory skin diseases, wherein the ointment is due to the rich basis, indicated in a dry, scaly lesions associated with itching or inflammation. Der bevorzugte Wirkstoffgehalt der Salbe (15 Gew.-%) ist etwas höher als der bevorzugte Wirkstoffgehalt der Creme (10 Gew.-%), die sich aufgrund des amphiphilen Charakters besonders zur Behandlung akuter bis subakuter ekzematöser Hautveränderungen eignet. The preferred active substance content of the ointment (15 wt .-%) is slightly higher than the preferred active substance content of the cream (10 wt .-%), which is particularly suitable for treating acute to subacute eczematous skin lesions due to the amphiphilic character.

Die erfindungsgemäße Salbe eignet sich somit insbesondere zur Behandlung von chronischen, auch superinfizierten Ekzemen, Exsikkationsekzemen, hyperkeratotischen Hand- und Fußekzemen, subakute bis chronische atopische Dermatitis (Neurodermitis), Lichen simplex, Kontaktekzemen, Prurigo simplex subacuta und andere Prurigo-Arten und Psoriasis vulgaris vom Plaque-Typ. The ointment according to the invention is thus particularly suitable for the treatment of chronic, even super infected eczema, Exsikkationsekzemen, hyperkeratotic hand and Fußekzemen, subacute to chronic atopic dermatitis (neurodermatitis), simplex Lichen, contact eczema, prurigo simplex subacuta and other prurigo types and psoriasis vulgaris plaque-type.

Die Creme eignet sich insbesondere zur Behandlung akuter bis subakuter atopischer Dermatitis (Neurodermitits), akuten bis subakuten Kontaktekzemen und Psoriasis guttata sowie zur Nachbehandlung und Rezidivprophylaxe aller Ekzeme. The cream is particularly suitable for treating acute to subacute atopic dermatitis (neurodermatitis), acute guttate to subacute contact eczema and psoriasis as well as for post-treatment and prevention of relapse of all eczema.

Darüber hinaus konnte nachgewiesen werden, daß Hypericin proliferationshemmend auf Kerationzyten (HaCaT) und T-Zellen wirkt und in diesen Zellen Apoptose induzieren kann. Moreover, it was demonstrated that hypericin proliferation inhibiting effect on keratinocytes (HaCaT) and T cells acts and can induce apoptosis in these cells. Diese Wirkung wird teilweise durch die Bildung von Sauerstoffradikalen vermittelt. This effect is mediated in part by the formation of oxygen radicals. Hyperforin wirkt ebenfalls ab Konzentrationen von 100 ng/ml proliferationshemmend auf humane Keratinozyten und Lymphozyten. Hyperforin also acts at concentrations of 100 ng / ml proliferation inhibitory to human keratinocytes and lymphocytes.

Wegen der möglichen Photosensibilisierung aufgrund des optionalen Hypericin-Gehalts der erfindungsgemäßen Salbe oder Creme wurde untersucht, ob die lokale Anwendung des erfindungsgemäßen Hypericin-haltigen Präparats zu sonnenbrandähnlichen Erscheinungen führen kann. Because of possible photosensitivity due to the optional hypericin content of the ointment or cream according to the invention was investigated whether the local application of hypericin-containing preparation according to the invention may lead to sunburn-like symptoms. Diese Untersuchungen zeigten kein Sonnenbrandrisiko. These studies showed no risk of sunburn.

Die erfindungsgemäße Salbe oder Creme hat der Vorteil, daß sie von der Grundlage her an verschiedene Hautzustände angepaßt werden kann. The ointment or cream according to the invention has the advantage that it can be adapted on the basis forth to various skin conditions. So eignet sich die Creme besonders zur Behandlung akuter und subakuter Dermatosen, die Salbe zur Behandlung chronischer Dermatosen. Thus, the cream is particularly suitable for treating acute and subacute dermatoses, the ointment for treating chronic dermatoses. Darüber hinaus können sowohl fettlösliche (Hyperforin) als auch wasserlösliche (Hypericin) Wirkstoffe des Johanniskrauts in eine Salben- bzw. Cremegrundlage eingearbeitet werden. In addition, both fat-soluble (hyperforin) and water-soluble (hypericin) may be active ingredients of St. John's wort are incorporated in an ointment or cream base. Hierdurch kann eine überlegene Wirkung gegenüber dem bekannten Johanniskrautöl erreicht werden. This can achieve a superior effect compared to the known St. John's Wort oil. Außerdem ist die Penetration der Wirkstoffe aus Creme- und Salbengrundlagen im Vergleich zu Ölen besser. In addition, the penetration of the active compounds from cream and ointment bases compared to oils is better.

Durch die erfindungsgemäße Salbe oder Creme zur lokalen topischen Anwendung wird das Therapiespektrum entzündlicher Hautkrankheiten, wie z. The inventive ointment or cream for local topical administration, the therapeutic spectrum of inflammatory skin diseases, such. B. Neurodermitis, entscheidend bereichert. B. eczema, decisively enriched. Insbesondere besteht die Möglichkeit der Reduktion der Cortison-Therapie. In particular, there is the possibility of reducing the cortisone therapy.

Fig. 1 zeigt die proliferationshemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Creme im Vergleich zu Johanniskrautöl nach Anwendung an gesunden Probanden in vivo (Beispiel 3). Fig. 1 shows the antiproliferative effect of the cream according to the invention compared to St. John's wort oil after application to healthy volunteers in vivo (Example 3).

Fig. 2 zeigt die proliferationshemmende Wirkung von Hyperforin auf HaCaT-Zellen in vitro (Beispiel 6). Fig. 2 shows the proliferation inhibitory effect of Hyperforin in HaCaT cells in vitro (Example 6).

Fig. 3 zeigt die proliferationshemmende Wirkung von Hyperforin auf PBMC in vitro (Beispiel 7). Fig. 3 shows the antiproliferative effect of Hyperforin on PBMC in vitro (Example 7).

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern. The following examples illustrate the present invention.

Beispiel 1 example 1

Eine Johanniskrautsalbe wurde nach folgender Rezeptur hergestellt (Angaben in Gew.-%): A St. John's wort ointment was prepared according to the following recipe (in wt .-%):

Weiße Vaseline white petrolatum 50.0 50.0
Dickflüssiges Paraffin Liquid paraffin 9.0 9.0
Wollwachs lanolin 25.0 25.0
Ascorbylpalmitat ascorbyl 1.0 1.0
Johanniskrautextrakt St. John's wort extract 15.0 15.0
100 100

Die Vaseline, das dickflüssige Paraffin und das Wollwachs wurden im Wasserbad auf 60°C erwärmt und gemischt. The Vaseline, the viscous paraffin and the wool wax were heated in a water bath at 60 ° C and mixed. Man ließ unter Rühren abkühlen, wobei das Ascorbylpalmitat eingearbeitet wurde, und nach dem Abkühlen wurde das Johanniskrautextrakt (Gesamtextrakt der Firma Caelo) (Hyperforin 240 µg/ml, Hypericin 300 µg/ml) eingearbeitet. Was allowed to cool with stirring, the ascorbyl palmitate was incorporated, and after cooling, the St. John's wort extract (manufactured Caelo total extract) was (Hyperforin 240 ug / ml, hypericin 300 ug / ml) incorporated. Die so erhaltene Salbe enthielt 36 µg/ml Hyperforin und 45 µg/ml Hypericin. The ointment thus obtained contained 36 ug of hyperforin / ml and 45 ug / ml of hypericin.

Beispiel 2 example 2

Nach folgender Rezeptur wurde eine Johanniskrautcreme hergestellt (Angaben in Gew.-%): According to the following formulation, a cream was prepared St. John's wort (in wt .-%):

Weiße Vaseline white petrolatum 20.0 20.0
Glycerolmonostearat 60 glycerol 60 4.0 4.0
Cetylalkohol cetyl alcohol 6.0 6.0
Mittelkettige Triglyceride medium chain triglycerides 8.0 8.0
Gelbes Wachs yellow wax 4.0 4.0
Propylenglykol propylene glycol 10.0 10.0
Macrogol-1000-glycerolmonostearat Macrogol-1000-glycerol 7.0 7.0
Zitronensäure citric acid 1.0 1.0
Destilliertes Wasser Distilled water 30.0 30.0
Johanniskrautextrakt St. John's wort extract 10.0 10.0
100 100

Die Vaseline, das Glycerolmonostearat 60, der Cetylalkohol, die mittelkettigen Triglyceride und das gelbe Wachs wurden im Wasserbad auf 60°C erhitzt und gemischt. The petroleum jelly that glycerol 60, cetyl alcohol, the medium chain triglycerides and the yellow wax were heated in a water bath at 60 ° C and mixed. Separat wurde das Macrogol-1000-glycerolmonostearat, das Propylenglykol, das Wasser und die Zitronensäure im Wasserbad auf 60°C erhitzt und dann in die erste Mischung eingearbeitet. Separately, the Macrogol 1000 glycerol monostearate, propylene glycol, water and citric acid was heated in a water bath at 60 ° C and then incorporated into the first mixture. Es wurde bis zum Erkalten gerührt und anschließend wurde der Johanniskrautextrakt (Gesamtextrakt der Firma Caelo (Hyperforin 240 µg/ml, Hypericin 300 µg/ml)) eingearbeitet. It was stirred until cool and then the St. John's wort extract (manufactured Caelo total extract 240 g / ml, hypericin (Hyperforin 300 ug / ml)) was incorporated. Die so erhaltene Creme enthielt 24 µg/ml Hyperforin und 30 µg/ml Hypericin. The cream thus obtained contained 24 mcg of hyperforin / ml and 30 ug / ml of hypericin.

Beispiel 3 example 3

Die immunomodulatorischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Präparation auf die Haut wurden ex vivo am Menschen (3 × 4 Probanden) nach Anwendung der Johanniskrautsalbe aus Beispiel 1 im Vergleich zu Johanniskrautöl untersucht. The immunomodulatory effects of the preparation of the invention to the skin are (4 subjects 3x) investigated ex vivo in humans after application of the St. John's wort ointment of Example 1 as compared to St. John's wort oil. Hierzu wurden bei freiwilligen Probanden unterschiedlich behandelte Hautproben entnommen und es wurde untersucht, ob die Fähigkeit epidermaler Langerhans-Zellen, Antigen zu präsentieren, beeinflußt wird. For this differently treated skin samples were taken in volunteers and it was investigated whether the ability of epidermal Langerhans cells to present antigen is affected.

Im einzelnen wurde folgende MECLR (mixed epidermal cell leukocyte reaction) durchgeführt: Bei jeweils 4 Probanden wurden an den Unterarm-Beugeseiten runde Testfelder mit 2 cm Durchmesser mit Johanniskrautöl, Johanniskrautcreme oder der Behandlungsgrundlage behandelt und der Effekt im Vergleich zu unbehandelter Haut untersucht. Specifically, the following MECLR (mixed epidermal cell leukocyte reaction) was carried out: For each 4 subjects round test fields with 2 cm diameter with St. John's wort oil, St. John's wort cream or the treatment base were treated at the forearm flexor sides and the effect examined in comparison to untreated skin. 100 µL der Testsubstanzen wurden für 24 h in Epikutantestkammern appliziert. 100 ul of the test substances were administered for 24 h in Epikutantestkammern. Danach wurden die Rückstände entfernt und mittels eines Vakuums epidermale Saugblasen erzeugt. Thereafter, the residues were removed and generated by means of a vacuum epidermal suction blisters. Das Blasendach wurde steril mit dem Skalpell abpräpariert und es wurde durch Trypsinbehandlung eine Epidermalzellsuspension (EC) hergestellt. The bladder dome was sterile dissected with a scalpel and it was by trypsin a Epidermalzellsuspension (EC) is prepared. 50 000 EC wurden mit 150 000 T-Zellen (TC) in RPMI-1640 mit 10% fötalem Kälberserum (FCS) mit 1% Penicillin/Streptomycin (alles Gibco) in 96-well Flachboden Mikrotiterplatten (Greiner) für 6 Tage kokultiviert (37°C, 5% CO 2 ). 50 000. EC were 150 000 T-cells (TC) in RPMI-1640 with 10% fetal calf serum (FCS) containing 1% penicillin / streptomycin (all Gibco) in 96-well flat-bottom microtiter plates (Greiner) for 6 days co-cultured (37 ° C, 5% CO 2). Dann wurde 1 µCurie/ well 3 H-Thymidin (Amersham) zugegeben und die inkorporierte Radioaktivität in einem Szintillationscounter (Canberra-Packard) gemessen. Then, 1 μCurie / well 3 H-thymidine (Amersham) was added and the incorporated radioactivity in a scintillation counter (Canberra-Packard). Die gemessene Radioaktivität ist proportional zur DNA-Replikation der Zellen. The measured radioactivity is proportional to the DNA replication of the cells.

Diese Untersuchungen zeigten, daß es durch die erfindungsgemäße Johanniskrautsalbe zu einer Proliferationshemmung kommt. These studies showed that it comes through the inventive St. John's wort ointment to proliferation inhibition. Bei der Anwendung von Johanniskrautöl hingegen kommt es zu einer Proliferationssteigerung ( Fig. 1). In the application of St. John's wort oil, however, there is an increase in proliferation (Fig. 1).

Diese Ergebnisse sprechen für eine antientzündliche Wirkung der erfindungsgemäßen Johanniskrautsalbe, die beim Öl nicht nachweisbar war. These results support an anti-inflammatory effect of St. John's wort ointment according to the invention, which was not detectable in the oil.

Beispiel 4 example 4

Bei einem Patienten mit Ekzem wurde in einem Halbseitenversuch ein Unterschenkel für zwei Wochen mit Johanniskrautöl, der andere mit der erfindungsgemäßen Johanniskrautsalbe gemäß Beispiel 1 behandelt. In a patient with eczema was in a half-side experiment, a lower leg for two weeks with St. John's wort, which treats others with the invention St. John's wort ointment according to Example first Der mit der Salbe behandelte Unterschenkel war bei der Kontrolle sehr gut gebessert, der mit dem Öl behandelte Unterschenkel eher verschlechtert. The treated with the ointment lower leg was very good improved in the control of the lower leg treated with the oil deteriorated.

Beispiel 5 example 5

Ein akutes Beugenekzem wurde für zwei Wochen ausschließlich mit der Johanniskrautcreme nach Beispiel 2 behandelt, worunter es zu einer vollständigen Abheilung kam. An acute bends eczema was treated for two weeks exclusively with the St. John's wort cream of Example 2, by which it came to a complete healing.

Beispiel 6 example 6

Dieses Beispiel zeigt die proliferationshemmende Wirkung von Hyperforin auf Keratinozyten. This example shows the antiproliferative effect of hyperforin on keratinocytes. HaCaT-Zellen wurden in Keratinozyten-Medium mit 10% fötalem Kälberserum (FCS) mit 1% Penicillin/Streptomycin (alles Gibco) kultiviert (37°C, 5% CO 2 ). HaCaT cells were cultured in keratinocyte medium containing 10% fetal calf serum (FCS) containing 1% penicillin / streptomycin (all Gibco) (37 ° C, 5% CO 2). Subkonfluente Kulturen wurden mit EDTA-Trypsin (Gibco) abgelöst, 3× in PBS gewaschen und in einer Dichte von 20 000/well in 96-well Flachboden Mikrotiterplatten (Greiner) weiter für 24 h kultiviert (bis zur Adhärenz). Subconfluent cultures were treated with EDTA-trypsin (Gibco) peeled, washed 3 x in PBS and (Greiner) at a density of 20,000 / well in 96-well flat-bottom microtiter plates further cultured for 24 h (until the adherence). Danach wurde frisch in DMSO gelöstes Hyperforin (HWI-Analytik) für 24 h dazugegeben. After this, freshly dissolved in DMSO hyperforin (HWI-Analytik) for 24 h was added. Dann wurde 1 µCurie/ well 3 H-Thymidin (Amersham) zugegeben und die inkorporierte Radioaktivität in einem Szintillationscounter (Canberra-Packard) gemessen. Then, 1 μCurie / well 3 H-thymidine (Amersham) was added and the incorporated radioactivity in a scintillation counter (Canberra-Packard). Die gemessene Radioaktivität ist proportional zur DNA-Replikation der Zellen. The measured radioactivity is proportional to the DNA replication of the cells. Die Ergebnisse für Hyperforinkonzentrationen von 0 bis 100 µg/ml sind in Fig. 2 wiedergegeben, wobei cpm counts per minute bedeutet. The results for Hyperforinkonzentrationen from 0 to 100 ug / ml are shown in Fig. 2, cpm means counts per minute. Es zeigt sich, daß es bei einer Hyperforinkonzentration von 100 µg/ml zu einer praktisch vollständigen Proliferationshemmung kommt. It turns out that it comes at a hyperforin concentration of 100 ug / ml an almost complete inhibition of proliferation.

Beispiel 7 example 7

Dieses Beispiel zeigt die proliferationshemmende Wirkung von Hyperforin auf mononukleäre Zellen des peripheren Blutes (PBMC). This example demonstrates the anti-proliferative effect of Hyperforin in mononuclear cells of peripheral blood (PBMC). PBMC wurden durch Dichtegradient-Zentrifugation mit Ficoll (Seromed) aus heparinisiertem Blut gewonnen. PBMC were obtained by density gradient centrifugation with Ficoll (Seromed) from heparinized blood. Die PBMC wurden 3× in PBS gewaschen und in RPMI-1640 mit 10% fötalem Kälberserum (FCS) mit 1% Penicillin/Streptomycin (alles Gibco) in einer Dichte von 200 000/well in 96-well Flachboden Mikrotiterplatten (Greiner) für 24 h kultiviert (37°C, 5% CO 2 ). The PBMC were washed 3 times in PBS and resuspended in RPMI-1640 with 10% fetal calf serum (FCS) containing 1% penicillin / streptomycin (all Gibco) in a density of 200,000 / well in 96-well flat-bottom microtiter plates (Greiner) for 24 h cultured (37 ° C, 5% CO 2). Danach wurden die Zellen mit 1 µg/mL Phytohämagglutinin (PHA) (Wellcome) stimuliert und es wurde frisch in DMSO gelöstes Hyperforin (HWI-Analytik) für 24 h dazugegeben. Thereafter, cells (PHA) (Wellcome) were stimulated with 1 ug / mL phytohemagglutinin, and was freshly dissolved in DMSO hyperforin (UTI analysis) for 24 h was added thereto. Dann wurde 1 µCurie/ well 3 H-Thymidin (Amersham) zugegeben und die inkorporierte Radioaktivität in einem Szintillationscounter (Canberra-Packard) gemessen. Then, 1 μCurie / well 3 H-thymidine (Amersham) was added and the incorporated radioactivity in a scintillation counter (Canberra-Packard). Die gemessene Radioaktivität ist proportional zur DNA-Replikation der Zellen. The measured radioactivity is proportional to the DNA replication of the cells. Die Ergebnisse für Hyperforinkonzentrationen von 0 bis 100 µg/ml sind in Fig. 3 wiedergegeben, wobei cpm counts per minute bedeutet. The results for Hyperforinkonzentrationen from 0 to 100 ug / ml are shown in Fig. 3, wherein cpm means counts per minute. Es zeigt sich, daß bereits geringe Konzentrationen von Hyperforin proliferationshemmend auf PBMC wirken und es bei einer Konzentration von 100 µg/ml zu einer praktisch vollständigen Proliferationshemmung kommt. It is found that even small concentrations of hyperforin act proliferation inhibiting effect on PBMC and it comes at a concentration of 100 ug / ml of an almost complete inhibition of proliferation.

Claims (12)

  1. 1. Topische Salbe oder Creme, enthaltend mindestens 15 µg/ml Hyperforin. 1. A topical ointment or cream containing at least 15 ug / ml hyperforin.
  2. 2. Salbe oder Creme nach Anspruch 1, enthaltend 20-150 µg/ml, bevorzugt 20-50 µg/ml Hyperforin. 2. ointment or cream according to claim 1, containing 20-150 ug / ml, preferably 20-50 g / ml hyperforin.
  3. 3. Salbe oder Creme nach einem der vorhergehenden Ansprüche, enthaltend zusätzlich mindestens 15 µg/ml Hypericine. 3. ointment or cream according to any one of the preceding claims, additionally comprising at least 15 ug / ml hypericins.
  4. 4. Salbe oder Creme nach Anspruch 3, enthaltend mindestens 5 Gew.-% Johanniskrautextrakt, der mindestens 200 µg/ml Hyperforin und mindestens 200 µg/ml Hypericine enthält. 4. Ointment or cream according to claim 3, containing at least 5 wt .-% St. John's wort extract which contains at least 200 micrograms of hyperforin / ml and at least 200 ug / ml hypericins.
  5. 5. Salbe oder Creme nach Anspruch 4, worin der Johanniskrautextrakt 200-2000 µg/ml, bevorzugt etwa 1000 µg/ml Hyperforin und 200-2000 µg/ml Hypericine enthält. 5. Ointment or cream according to claim 4, wherein the St. John's wort extract preferably about 1000 micrograms of hyperforin / ml and 200-2000 ug / ml hypericins contains 200-2000 ug / ml.
  6. 6. Salbe oder Creme nach Anspruch 4 oder 5, worin der Johanniskrautextrakt 20-60% v/v Ethanol enthält. 6. ointment or cream according to Claim 4 or 5, wherein the St. John's wort extract contains 20-60% v / v ethanol.
  7. 7. Salbe nach einem der Ansprüche 3-6, enthaltend etwa 15 Gew.-% Johanniskrautextrakt sowie eine übliche Salbengrundlage. 7. Ointment according to any one of claims 3-6, comprising about 15 wt .-% St. John's wort extract and a conventional ointment base.
  8. 8. Creme nach einem der Ansprüche 3-6, enthaltend etwa 10 Gew.-% Johanniskrautextrakt sowie eine übliche Cremegrundlage. 8. Cream according to any of claims 3-6, comprising about 10 wt .-% St. John's wort extract and a conventional cream base.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung einer topischen Salbe oder Creme nach einem der Ansprüche 1-8, worin man Hyperforin und gegebenenfalls Hypericine oder einen Johanniskrautextrakt, der mindestens 200 µg/ml Hyperforin und mindestens 200 µg/ml Hypericine enthält, so mit üblichen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen vermischt, daß man eine Salbe oder Creme mit einem Mindestgehalt von 15 µg/ml Hyperforin und gegebenenfalls 15 µg/ml Hypericine erhält. 9. A process for preparing a topical ointment or cream according to any one of claims 1-8, wherein one hyperforin and, where appropriate, hypericins, or a St. John's wort extract which contains at least 200 micrograms of hyperforin / ml and at least 200 ug / ml hypericins, so with conventional pharmaceutically acceptable excipients mixed so as to obtain an ointment or cream having a minimum content of 15 ug / ml hyperforin and, where appropriate, 15 ug / ml hypericins.
  10. 10. Verwendung einer Salbe oder Creme nach einem der Ansprüche 1-8 zur Behandlung entzündlicher Hautkrankheiten. 10. Use of an ointment or cream according to any one of claims 1-8 for the treatment of inflammatory skin diseases.
  11. 11. Verwendung nach Anspruch 10, worin eine Salbe nach einem der Ansprüche 1-8 zur Behandlung von chronischen, auch superinfizierten Ekzemen, Exsikkationsekzemen, hyperkeratotischen Hand- und Fußekzemen, einer subakuten bis chronischen atopischen Dermatitis (Neurodermitis), Lichen simplex, Kontaktekzemen, Prurigo simplex subacuta und anderen Prurigo-Arten und Psoriasis vulgaris vom Plaque-Typ verwendet wird. 11. Use according to claim 10, wherein an ointment 1-8 simplex according to any one of the claims for the treatment of chronic, even super infected eczema, Exsikkationsekzemen, hyperkeratotic hand and Fußekzemen, a subacute to chronic atopic dermatitis (neurodermatitis), lichen, contact eczema, prurigo simplex subacuta and other prurigo types and psoriasis vulgaris plaque-type is used.
  12. 12. Verwendung nach Anspruch 10, worin eine Creme nach einem der Ansprüche 1-8 zur Behandlung einer akuten bis subakuten atopischen Dermatitis (Neurodermitis), eines akuten bis subakuten Kontaktekzems, Psoriasis guttata oder zur Nachbehandlung und Rezidivprophylaxe aller Ekzeme verwendet wird. 12. Use according to claim 10, wherein a cream according to one of claims 1-8 guttata or for treating an acute to subacute atopic dermatitis (neurodermatitis), an acute to subacute contact eczema, psoriasis and for post-treatment relapse prophylaxis of all eczemas used.
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