DE19823831A1 - Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen - Google Patents

Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindung Isoleucyl Thiazolidid (H-Ile-Thia) bzw. seinen Salzen (·+·H¶2¶-Ile-Thia/X·-·), wobei X·-· für einen Säurerest steht, vorzugsweise ausgewählt aus Halogeniden, Phosphat, Sulfat bzw. organischen Säureresten, wie z. B. Acetat oder Trifluoracetat, zur Behandlung von mit Diabetis mellitus im Zusammenhang stehenden Stoffwechselerkrankungen.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindung Isoleucyl Thiazolidid bzw. seiner Salze zur Behandlung von mit Diabetes mellitus im Zusammenhang stehenden Stoff­ wechselerkrankungen.

Es ist bereits bekannt, daß Aminoacyl Thiazolidide und Aminoacyl Pyrrolidide als Inhibitoren des Serumenzyms Dipeptidyl Peptidase IV (DP IV) und analoger Enzyme wirken [vgl. DEMUTH, H.-U., J. Enzyme Inhibition 3, 249 (1990); DEMUTH, H.-U., HEINS, J., in Dipepti­ dyl Peptidase IV (B. Fleischer, Ed.) R.G. Landes, Biomedical Publishers, Georgetown, 1995, 1-37].

Es wurde gefunden, daß durch Verabreichung von Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV bzw. DP IV-analoger Enzymaktivitäten im Blut eines Säugers, durch deren damit verbundene, temporäre Aktivitätsreduktion, in kausaler Folge die endogenen (oder zusätzlich exogen verab­ reichten) insulinotropen Peptide Gastric Inhibitory Polypeptide 1-42 (GIP1-42) und Glucagon- Like Peptide Amide-1 7-36 (GLP-17-36) (o.a. GLP-17-37 oder deren Analoga) durch DP IV- und DP IV-ähnliche Enzyme vermindert abgebaut werden und damit die Konzentrationsabnahme dieser Peptidhormone bzw. ihrer Analoga verringert bzw. verzögert werden. Die durch die Wirkung von DP IV-Effektoren erzielte, erhöhten Stabilität der (endogen vorhandenen oder exogen zugeführten) Incretine oder ihrer Analoga, die damit vermehrt für die insulinotrope Stimulierung der Incretin-Rezeptoren der Langerhansschen Zellen im Pankreas zur Verfügung stehen, verändert u. a. die Wirksamkeit von körpereigenem Insulin, was eine Stimulierung des Kohlehydratstoffwechsels des behandelten Organismus nach sich zieht [vgl. DE 196 16 486].

Als Resultat sinkt der Blutzuckerspiegel unter die für Hyperglykämie charakteristische Gluko­ sekonzentration im Serum des behandelten Organismus. Damit können Stoffwechselanomalien wie Glukosurie, Hyperlipidämie sowie mögliche schwere metabolische Azidosen und Diabetes mellitus, Krankheitsbilder die Folge einer über einen längeren Zeitraum erhöhten Glukosekon­ zentrationen im Blut sind, verhindert bzw. gemildert werden.

Es wurde gefunden, daß Isoleucyl Thiazolidid eine sehr vorteilhafte Wirkung auf die Blutglu­ kosekonzentration nach infravenöser Verabreichung des DP IV-Inhibitors und oraler Nahrungs­ aufnahme besitzt. Dieses Verfahren ist ein völlig neuer therapeutischer Ansatz zur metraboli­ schen Kontrolle des Blutglukosespiegels [vgl. WO 97/40832].

Überraschenderweise zeigt die erfindungsgemäß angewendete Verbindung in sehr niedrigen Dosen auch nach per oraler Verabreichung an Raffen eine ähnliche anti-hyperglykämische Wirkung wie nach intravenöser Gabe. Dies ist um so bedeutsamer, da bekannt ist, daß Thiazo­ lidin bzw. Thiazolidin-Derivate unter sauren Bedingungen zur Aufspaltung des Thiazolidinrin­ ges unter Bildung des adäquaten Cysteamin-Derivates neigen [vgl. US 458407].

Damit eignet sich Isoleucyl Thiazolidid zur oralen Applikation in entsprechenden pharmazeuti­ schen Formulierungen insbesondere fuhr die Behandlung von durch Diabetes mellitus bedingter Hyperglykämie und damit in Zusammenhang stehenden Folgeerscheinungen ausgewählt aus Glukosurie, Hyperlipidämie, metabolischer Azidosen und diabetischer Neurophatie bzw. Ne­ phropathie.

In der Reihe der aus dem Stand der Technik bekannten, oral wirksamen Antidiabetika ist bisher eine derartig wirksame, niedermolekulare Substanzklasse (mit Ausnahme des Biguanides Met­ formin: Molekulargewicht 130) nicht bekannt. Die Molekulargewichte der Aminoacyl Thiazo­ lidide bewegen sich zwischen 146 (Glycyl Thiazolidid), 203 (Isoleucyl Thiazolidid) und 275 (Trpyptophanoyl Thiazolidid). Im Vergleich bewegen sich die Molekulargewichte der Sulpho­ nylharnstoffe (Glibenclamid: 494), der Saccharide (Acarbose: 630) sowie der Thiazolidinedio­ ne (Pioglitazon: 586) im Bereich um 500 bis 700 Da. Physiologisch wird Isoleucyl Thiazolidid durch Prolin Aminopeptidase bzw. Prolin Dipeptidase (Prolidase) sowie durch saure Hydroly­ se in körpereigene Substanzen, Isoleucin und Cysteamin, hydrolysiert, so daß die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung als oral verfügbares Antidiabetikum eine Bereicherung der Pharmazie darstellt.

Bei Raffen und Mäusen ist experimentell induzierte Hyperglykämie durch orale Verabreichung mit den erfindungsgemäß verwendeten Verbindung überdurchschnittlich gut behandelbar (Ta­ bellen 2 und 3). Die Verabreichung des 500- bis 1000fachen der wirksamen Dosis führte zu keiner nachweisbaren pathologischen Veränderung während drei-wöchiger toxikologischer Experimente an Ratten und Mäusen.

Die vorteilhafte Wirkung von Isoleucyl Thiazolidid auf DP IV ist in Tabelle 1 beispielhaft be­ legt:

Tabelle 1

Wirkung verschiedener Effektoren auf die durch Dipeptidyl Peptidase IV katalysierte Hydrolyse von 0,4 mM des Substrates H-Gly-Pro-pNA bei 30°C, pH 7,6 und einer Ionenstärke von 0,125

Ursprünglich wurde die erfindungsgemäße Reduktion von experimentell erhöhter Blutglukose in Versuchstieren durch intravenöse Gabe von DP IV - Inhibitoren erzielt (vergl. DE 196 16 486).

Obwohl bekannt ist, daß Aminoacyl Pyrrolidide und Aminoacyl Thiazolidide durch die in den Mucosazellen des Dünndarms, im Serum und in Leberzellen vorhandenen Enzyme Prolin Aminopeptidase und Prolidase abgebaut werden können und der Thiazolidinring zur Öffnung in Gegenwart von Säuren (beispielsweise im Magen) unter Bildung des adäquaten Cysteamin- Derivates neigt [vgl. US 458407], war es überraschend, eine dosisabhängige Wirksamkeit des Wirkstoffes nach per oraler Verabreichung zu finden. Die Dosisabhängigkeit der Wirkung von H-Ile-Thiazolidid auf die Serum-DP IV Aktivität nach oraler Applikation von Isoleucyl Thia­ zolidid an gesunden Wistarratten ist mit folgender Tabelle belegt:

Tabelle 2

Restaktivität der DP IV im Serum gegenüber 0,4 mM des Substrates H-Gly-Pro-pNA bei 30°C, pH 7,6 und einer Ionenstärke von 0,125, nach oraler Gabe und in Abhängigkeit von der Dosis Isoleucyl Thiazolidid, be­ stimmt 30 min nach Applikation des Inhibitors

Ausgesprochen überraschend und wünschenswert ist die im diabetischen Tiermodell erzielte Glukose-reduzierende Wirkung des erfindungsgemäßen Wirkstoffs Isoleucyl Thiazolidid nach seiner oralen Verabreichung bei zeitgleicher oraler Glukose-Stimulierung (Tabelle 3).

Zur Verstärkung der hypoglykämischen Wirkung verschiedener Antidiabetika werden häufig Kombinationen verschiedener oral wirksamer Antidiabetika eingesetzt. Da sich die anti-hy­ perglykämische Wirkung von Isoleucyl Thiazolidid unabhängig von anderen bekannten oral applizierbarer Antidiabetika entfaltet, eignet sich der erfindungsgemäße Wirkstoff analog in entsprechender galenischer Form, zu Erzielung des gewünschten hypoglykämischen Effektes, zum Einsatz bei Kombinationstherapien.

Somit kann die erfindungsgemäß verwendete Verbindung in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie z. B. Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Suppositori­ en, Granulate, Aerosole, Sirupe, flüssige, feste und cremeartige Emulsionen und Suspensionen und Lösungen unter Verwendung inerter, untoxischer, pharmazeutisch geeigneter Träger- und Zusatzstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 1 bis 80 Masseprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.

Tabelle 3

Reduktion der zirkulierenden Blutglukose innerhalb 60 min nach oraler Verabreichung von 20 µM H-Ile-Thiazolidid an Ratten verschiedener Tiermodelle bei zeitgleichem Glukosetoleranztest (Angaben in % bezogen auf normoglykämische Werte)

Die gute Resorption der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen durch Schleimhäute des gastrointestinalen Traktes ermöglicht die Anwendung von vielen galenischen Zubereitungen:
Die Substanzen können als Medikament in Form von Dragees, Kapseln, Beißkapseln, Tablet­ ten, Tropfen, Sirup, aber auch als Zäpfchen oder als Nasensprays angewendet werden.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Strecken des Wirkstoffs mit Lö­ sungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgatoren und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall des Einsatzes von Wasser als Verdünnungs­ mittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden kön­ nen.

Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt: Wasser, untoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z. B. Rapsöl, Erdnußöl, Sesamöl), Alkohole (z. B. Ethylalkohol, Glycerin), Glykole (z. B. Propylenglykol, Polyethlenglykol); feste Träger­ stoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z. B. Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyethylen-Fettalkohol-Ether, Alkyl­ sulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Sulfitablaugen. Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäu­ re und Natriumlaurylsulfat) und gegebenenfalls Aromastoffe.

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise enteral oder parenteral, insbesondere oral. Im Falle der enteralen Anwendung können Tabletten außer den genannten Trägerstoffen weitere Zusätze wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat, zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und der­ gleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den oben genannten Hilfsstoffen zusätzlich mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.

Bei einer parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeig­ neter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden. Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,1 bis 5,0 mg/kg, vorzugsweise et­ wa 1,0 bis 10,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erreichung wirksamer Ergebnisse zu verab­ reichen, und bei enteraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 1,0 bis 10 mg/kg, vorzugs­ weise 2,0 bis 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres oder Patienten bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten ge­ genüber dem Medikament bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukom­ men, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosie­ rungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten hierbei auch die obigen Ausführungen.

Beispiele für pharmazeutische Formulierungen 1. Kapseln mit 100 mg Isoleucyl Thiazolidid pro Kapsel

Für ca. 10 000 Kapseln wird eine Lösung folgender Zusammensetzung hergestellt:

Isoleucyl Thiazolidid Hydrochlorid 1,0 kg Glycerin 0,5 kg Polyethylenglykol 3,0 kg Wasser 0,5 kg 5,0 kg

Die Lösung wird nach an sich bekannter Weise in Weichgelatinekapseln abgefüllt. Die Kapseln sind zum Zerbeißen oder zum Schlucken geeignet.

2. Tabletten bzw. lackierte Tabletten oder Dragees mit 100 mg Isoleucyl Thiazolidid

Die folgenden Mengen beziehen sich auf Herstellung von 100 000 Tabletten:

Isoleucyl Thiazolidid Hydrochlorid, fein vermahlen 10,0 kg Glukose 4,35 kg Milchzucker 4,35 kg Stärke 4,50 kg Zellulose, fein vermahlen 4,50 kg

Obige Bestandteile werden gemischt und anschließend mit einer Lösung, hergestellt aus

Polyvinylpyrrolidon 2,0 kg Polysorbat 0,1 kg und Wasser ca. 5,0 kg

versehen und in an sich bekannter Weise granuliert, indem die feuchte Masse geraspelt und nach Zugabe von 0,2 kg Magnesiumstearat getrocknet wird. Die fertige Tablettenmischung von 30,0 kg wird zu gewölbten Tabletten von 300 mg Gewicht verarbeitet. Die Tabletten können nach an sich bekannter Weise lackiert oder dragiert werden.

Claims (3)

1. Verwendung der Verbindung Isoleucyl Thiazolidid (H-Ile-Thia) bzw. seiner Salzen (⁺H2-Ile-Thia/X⁻), wobei X⁻ für einen Säurerest steht, vorzugsweise ausgewählt aus Halogeni­ den, Phosphat, Sulfat bzw. organischen Säureresten wie z. B. Acetat oder Trifluoracetat, zur Behandlung von Diabetes mellitus sowie durch Diabetes mellitus verursachte Folgeer­ krankungen des Menschen.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Isoleucyl Thiazolidid bzw. seine Salze in pharmazeutischen Formulierungen zur oralen Verabreichung eingesetzt wird.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Isoleucyl Thiazolidid bzw. seine Salze in pharmazeutischen Formulierungen in Kombination mit anderen hypoglykä­ misch wirkenden bekannten Wirkstoffen eingesetzt werden kann.
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