DE19812056C1

DE19812056C1 - Method for producing a glass containers for medical purposes

Info

Publication number: DE19812056C1
Application number: DE1998112056
Authority: DE
Inventors: Marten Walther; Andreas Geiger; Michael Spallek
Original assignee: Schott Glaswerke AG
Current assignee: Schott AG
Priority date: 1998-03-19
Filing date: 1998-03-19
Publication date: 1999-10-28
Anticipated expiration: 2018-03-20

Abstract

The method for producing glass containers for medicinal purposes consists of the following steps: a) forming of the glass container by conventional processes; b) washing and drying of the container immediately after its forming; c) heat treatment of the container to reduce its residual stresses below a predetermined limit value. Preferred Features: The container is formed by a process requiring a lubricating agent which evaporates without residues. The evaporation process is assisted by flaming of the container interior after its forming. Flaming takes place by means of a gas burner. Washing consists of repetitive rinsing of the interior of the glass container with purified warm water. At the least the first washing water is provided with additives such as acetic acid, citric acid or wash-active substances for reinforcement of the wash effect. Washing takes place in a bath subjected to ultrasound. Drying of the container takes place by blowing purified air into the container interior. Washing and heat treatment of the container take place in a clean room. The container is formed of borosilicate glass. After heat treatment it is sealed in a sterile packaging which is suitable for dispatching and transport.

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen eines Glasbehälters für medizinische Zwecke.The invention relates to a method for producing a Glass containers for medical purposes.

Derartige Glasbehälter werden als Lagerungsbehältnis für Pharmazeutika und Diagnostika verwendet, insbesondere für Lösungen, die durch Injektion oder Infusion verabreicht werden.Such glass containers are used as storage containers for pharmaceuticals and Diagnostics used, especially for solutions by injection or Infusion.

Glasbehälter für medizinische Zwecke werden nach unterschiedlichen Verfahren hergestellt. Man unterscheidet dabei Behälter aus Röhrenglas und solchen aus Hüttenglas.Glass containers for medical purposes are sorted according to different Process manufactured. A distinction is made between tubular glass and those made of glass.

Röhrenglasbehälter werden aus vorgefertigten Glasröhren durch Umformen und Abtrennen geformt. Zu den Röhrenglasbehältern gehören insbesondere: Ampullen, Fläschchen, Spritzenzylinder und Spritzenkörper, deren Formen und typische Maße in DIN ISO 9187 Teil 1, bzw. DIN ISO 8362 Teil 1, bzw. DIN ISO 13926 Teil 1, bzw. DIN ISO 11040 Teil 2, zusammengefaßt sind.Tubular glass containers are made from prefabricated glass tubes by forming and Cut off shaped. The tubular glass containers include in particular: Ampoules, vials, syringe barrels and syringe bodies, their shapes and typical dimensions in DIN ISO 9187 part 1 or DIN ISO 8362 part 1 or DIN ISO 13926 part 1 and DIN ISO 11040 part 2.

Hüttenglasbehälter werden durch Formen einer Glasschmelze direkt durch Blas- oder Preßblasverfahren gefertigt. Zu den Hüttenglasbehältern gehören z. B. Injektions- und Infusionsflaschen, wie sie in DIN ISO 8362 Teil 4 bzw. DIN ISO 8536 näher beschrieben werden. Metallic glass containers are made directly by molding a glass melt Blow or press blow molding process. The cottage glass containers include e.g. B. injection and infusion bottles, such as those in DIN ISO 8362 Part 4 or DIN ISO 8536 are described in more detail.

Die Herstellungsmethoden für Röhrenglas- und Hüttenglasbehälter sind umfassend in "Glass Containers for Parenterals", Frank R. Bacon, Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications Vol. 2, 85-110, beschrieben, so daß hier darauf Bezug genommen werden kann.The manufacturing methods for tubular glass and metallurgical glass containers are extensively in "Glass Containers for Parenterals", Frank R. Bacon, Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications Vol. 2, 85-110, described so that reference can be made here.

Glasbehälter für medizinische Zwecke müssen eine besondere chemische Beständigkeit aufweisen, dies wird durch die Behältnis- Wasserbeständigkeitsklasse nach ISO 4802 ausgedrückt. Die Behältnis- Wasserbeständigkeitsklasse wird zum einen durch die Werkstoffauswahl, zum anderen durch die Verarbeitung dieser Werkstoffe bestimmt.Glass containers for medical purposes need a special chemical Have resistance, this is due to the container Water resistance class expressed according to ISO 4802. The container The water resistance class is determined on the one hand by the choice of material, on the other others determined by the processing of these materials.

Besonderen Aufwand bedarf das Herstellen von Glasbehältern, die der Behältnis-Wasserbeständigkeitsklasse ISO 4802-HC-1 und der Klassifikation Glasart I nach dem Deutschen Arzneibuch, 10. Auflage entsprechen. Das Einhalten dieser Grenzwerte erfordert die Verwendung von Borosilikatglas hoher chemischer Beständigkeit und Behälterinnenoberflächen mit einer minimalen Abgabe von Natriumionen nach einer Beanspruchung-/Prüfprozedur gemäß ISO 4802-1 oder ISO 4802-2.The production of glass containers, which the Container water resistance class ISO 4802-HC-1 and the classification Glass type I according to the German Pharmacopoeia, 10th edition. The Compliance with these limits requires the use of borosilicate glass high chemical resistance and internal container surfaces with a minimal release of sodium ions after a stress / test procedure according to ISO 4802-1 or ISO 4802-2.

Um die in ISO 8536-1 geforderte Beständigkeit gegen Abschrecken bzw. die geforderte geringe Restspannung in den Behältern zu erreichen, müssen dabei die Behälter nach der Ausformung einer speziellen kontrollierten Wärmebehandlung, d. h. einem kontrollierten Aufheizen auf T = ca. 600°C und kontrollierten Abkühlen auf Raumtemperatur unterzogen werden.In order to meet the quench resistance or the required in ISO 8536-1 To achieve the required low residual stress in the containers, the containers after forming a special controlled Heat treatment, d. H. controlled heating to T = approx. 600 ° C and controlled cooling to room temperature.

In der Praxis gelingt es, die Grenzwerte der o. g. Normen nur einzuhalten, wenn bei der Herstellung der Behälter besondere Maßnahmen ergriffen werden. So ist es z. B. bei der Herstellung von Injektionsfläschchen aus Borosilikatglasröhren unbedingt erforderlich, auf eine Umformung bei möglichst niedriger Temperatur und langsamer, schrittweiser Aufwärmung zu achten, und die Flammentemperatur und Brennerstellung ständig zu kontrollieren und nachzuregeln. Der damit verbundene Qualitätssicherungsaufwand ist sehr hoch und damit teuer. Hierzu kommt die notwendigerweise niedrige Herstellgeschwindigkeit, was wiederum aus ökonomischen Erwägungen sehr nachteilig ist.In practice, the limit values of the abovementioned To only comply with standards if special measures are taken in the manufacture of the containers become. So it is z. B. in the manufacture of injection vials Borosilicate glass tubes absolutely necessary to be formed temperature as low as possible and slow, gradual warming up and the flame temperature and burner position constantly increase check and readjust. The related Quality assurance efforts are very high and therefore expensive. In addition comes the necessarily low manufacturing speed, which in turn economic considerations is very disadvantageous.

Um vorgenannte Grenzwerte einzuhalten, ist es auch bekannt, die innere Oberfläche des Glasbehälters zu verbessern. So beschreibt die DE 196 29 877 C1 ein Beschichtungsverfahren mit SiO₂. Die DE 196 22 550 A1 beschreibt eine Beschichtung mit Oxiden und/oder Nitriden der Elemente Si, Ti, Ta, Al oder Mischungen davon.In order to comply with the aforementioned limit values, it is also known to improve the inner surface of the glass container. DE 196 29 877 C1 describes a coating process with SiO ₂ . DE 196 22 550 A1 describes a coating with oxides and / or nitrides of the elements Si, Ti, Ta, Al or mixtures thereof.

In der DE 43 27 513 A1 wird eine Oberflächenbehandlung mit Silan- Gasgemischen beschrieben.DE 43 27 513 A1 describes a surface treatment with silane Gas mixtures described.

Alle diese Verfahren ändern die chemischen Eigenschaften der Glasoberfläche gravierend. Dies macht umfangreiche Kompatibilitätsuntersuchungen Inhalt/Behältnisoberfläche notwendig. Beim Verfahren gemäß DE 43 27 513 A 1 ist dabei das Verbleiben von Restchemikalien auf der Glasoberfläche bedenklich.All of these processes change the chemical properties of the glass surface serious. This makes extensive compatibility studies Contents / container surface necessary. In the process according to DE 43 27 513 A 1 is the remaining chemicals on the glass surface questionable.

Dieselben Nachteile weisen Ätzverfahren mit sauren oder alkalischen Chemikalien auf, wie sie in der US A-3 314 772 oder in Pharm. Ind. 59, Nr. 2, (1997), S. 175-178 (A. Biavati) oder Glastechn. Berichte 54 (1981) Nr. 8, S. 247-256 (Schaeffer et al.) beschrieben sind.Etching processes with acidic or alkaline have the same disadvantages Chemicals as described in US Pat. No. 3,314,772 or in Pharm. Ind. 59, No. 2, (1997), pp. 175-178 (A. Biavati) or Glastechn. Reports 54 (1981) No. 8, Pp. 247-256 (Schaeffer et al.).

Die Anforderungen an Behälter für moderne pharmazeutische Präparate sind betreffend ihrer Behältnis-Wasserbeständigkeitsklasse noch wesentlich höher als bislang gefordert. Nach Kossinna (Pharm. Ind.) werden für bio- und gentechnologisch hergestelle präparate Behältnisse benötigt, die lediglich 50% des in ISO 4802-HC-1 festgelegten Grenzwertes erreichen.The requirements for containers for modern pharmaceutical preparations are regarding their container water resistance class is still significantly higher than required so far. According to Kossinna (Pharm. Ind.), Organic and genetically engineered preparations containers that only 50% of the limit specified in ISO 4802-HC-1.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren bereitzustellen, das es ermöglicht, zuverlässig und kostengünstig Glasbehälter für medizinische Zwecke herzustellen, deren Natriumionenabgabe weniger als 50% des Wertes für die Behältnis-Wasserbeständigkeitsklasse HC 1 nach der vorgenannten Norm entspricht und dabei dieselben Ausgangswerkstoffe und Umformungstechnologien wie für die bekannten Behälter einzusetzen, ohne die chemischen Eigenschaften der Glasoberfläche wesentlich, z. B. durch Beschichten, Abätzen, Auslaugen o. ä., zu verändern.The object of the present invention is to provide a method which enables reliable and inexpensive glass containers for medical To manufacture purposes whose sodium ion release is less than 50% of the value for the container water resistance class HC 1 according to the aforementioned Standard and the same raw materials and Using forming technologies like for the well-known containers without the chemical properties of the glass surface essential, e.g. B. by Coating, etching, leaching, etc. to change.

Die Lösung dieser Aufgabe gelingt gemäß der Erfindung mit den Schritten:
This object is achieved according to the invention with the steps:

- shaping the glass container using conventional processes,
- washing the glass container immediately after its shaping, and drying the glass container, and, finally
- Heat treating the glass container to reduce the Residual voltages below a specified limit.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird somit, abweichend von dem herkömmlichen Verfahren, ein Waschvorgang vor der Wärmebehandlung zur Entspannung durchgeführt, wodurch auf überraschende Weise eine beachtlich verbesserte Innenoberfläche des Glasbehälters erhalten wird, die die Einhaltung bzw. die zum Ziel gesetzte Unterschreitung der vorgenannten Grenzwerte gewährleistet. In the method according to the invention, in a manner different from that conventional processes, a washing process before the heat treatment Relaxation is performed, which is surprisingly remarkable improved inner surface of the glass container is obtained, compliance or the target of falling below the aforementioned limit values guaranteed.

Erfordert der Prozeß zum Ausformen des Glasbehälters, vorzugsweise aus Borosilikatglas, ein Schmiermittel, so wird gemäß einer Ausgestaltung der Erfindung ein Schmiermittel verwendet, welches rückstandsfrei verdampft, mit Unterstützen des Verdampfungsprozesses durch Abflammen des Inneren des Glasbehälters nach seiner vollzogenen Formgebung.Requires the process of molding the glass container, preferably from Borosilicate glass, a lubricant, is according to one embodiment of the Invention uses a lubricant that evaporates residue-free with Support the evaporation process by flaming the inside of the Glass container according to its completed shape.

Anhand des in der Zeichnung schematisch dargestellten Herstellungsablaufes soll das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung eines Glasbehälters für medizinische Zwecke näher beschrieben werden.Using the manufacturing process shown schematically in the drawing the inventive method for producing a glass container for medical purposes are described in more detail.

Der Ablauf in der Zeichnung ist auf Röhrenglas abgestellt. Er gilt für Hüttenglas entsprechend.The process in the drawing is based on tubular glass. It applies to Cottage glass accordingly.

Ausgangsprodukt in der Stufe A ist ein Glasrohr, das vorzugsweise aus Borosilikatglas besteht, wobei prinzipiell auch ein anderes Glas verwendet werden kann. Aus diesem Glasrohr wird nach bekannten Verfahren, die hier nicht näher beschrieben werden müssen, in der Stufe B der Glasbehälter in seiner gewünschten Formgebung ausgeformt.The starting product in stage A is a glass tube, which is preferably made of Borosilicate glass is used, although in principle another glass is used can be. This glass tube is made according to known methods, which are here do not need to be described in detail in stage B of the glass container molded into its desired shape.

Sollten dabei für die Formgebung geschmierte Werkzeuge, z. B. geölte Formstachel bei der Herstellung von Injektionsfläschchen, oder Preßstempel bei der Herstellung von Hüttenglasbehältnissen, notwendig sein, wird ein Schmiermittel eingesetzt, das rückstandsfrei verdampft.Should lubricated tools for the shaping, z. B. oiled Form spike in the manufacture of injection vials, or press punches will be necessary in the manufacture of cottage glass containers Lubricant used, which evaporates without residue.

Der Verdampfungsprozeß kann unterstützt werden, indem in der Stufe C das Innere des Behältnisses nach der vollzogenen Formgebung vorzugsweise mit einem Gasbrenner abgeflammt wird.The evaporation process can be supported by the Inside of the container, preferably after having been shaped is burned in a gas burner.

An die Formgebung schließt sich unmittelbar in der Stufe D ein Waschprozeß an. Hierzu wird das Behältnisinnere gemäß einer Ausgestaltung der Erfindung mehrmals mit gereinigtem, warmen Wasser mit einer Temperatur von ca. 80°C für eine Dauer von ca. 2-5 min ausgespült. Dieser Vorgang kann auch in einem mit Ultraschall beaufschlagten Bad erfolgen. Dem ersten Waschwasser werden vorzugsweise gemäß einer Weiterbildung der Erfindung Zusätze wie Essigsäure oder Zitronensäure, oder, waschaktive Substanzen wie Detergentien zugegeben, um die Waschwirkung zu unterstützen. Danach werden die Behältnisse entfeuchtet, vorzugsweise gemäß einer weiteren Ausgestaltung mit sauberer Luft ausgeblasen, so daß möglichst wenig Restfeuchtigkeit im Behältnis verbleibt.The shaping is immediately followed by a washing process in stage D. on. For this purpose, the interior of the container according to an embodiment of the invention several times with cleaned, warm water with a temperature of approx. Rinsed 80 ° C for a period of about 2-5 min. This process can also take place in a bath exposed to ultrasound. The first Wash water are preferably according to a further development of the invention Additives like acetic acid or citric acid, or, wash-active substances like Detergents added to aid in washing. After that the containers are dehumidified, preferably according to another Design blown out with clean air, so that as little as possible Residual moisture remains in the container.

Erst daran anschließend wird in der Stufe E der Behälter, wie bei der traditionellen Herstellungsmethode, wärmebehandelt, um die Restspannungen unter den vorgeschriebenen Grenzwert zu verringern.Only then is the container in stage E, as with the traditional manufacturing method, heat-treated to the residual stresses to decrease below the prescribed limit.

Um die notwendige Partikelarmut bei den zu verpackenden Glasfläschchen zu gewährleisten, werden die Verfahrensschritte D (Waschen) und E (kontrolliertes Kühlen/Entspannen) vorzugsweise in einer partikelarmen Umgebung, d. h. in Reinräumen durchgeführt.To ensure the necessary low levels of particles in the glass vials to be packaged ensure process steps D (washing) and E (controlled cooling / relaxation) preferably in a low particle Environment, d. H. performed in cleanrooms.

In der Stufe F erfolgt dann das versandfähige Verpacken des Behälters.In stage F, the container is packaged for dispatch.

Dabei schließt sich nach dem Schritt E "kontrolliertes Kühlen/Entspannen" zunächst ein Unter-Schritt "Verschließen" an. Das Verschließen erfolgt mit den aus einschlägigen DIN-Vorschriften bekannten Gummistopfen und diese Gummistopfen werden vor dem Aufsetzen auf den Behälter durch die üblichen Verfahren sterilisiert, d. h. z. B. autoklaviert oder durch energiereiche Strahlung (γ-Strahlung, β-Strahlung, etc.) sterilisiert. Nach dem Aufsetzen des Gummistopfens wird das Fläschchen durch eine ebenfalls aus einschlägigen Normen (ISO 8872) bekannte Aluminiumbördelkappe verschlossen. Das Fläschchen ist somit im Inneren und auf den Verschlußflächen steril und partikelarm. Nach dem Verkrimpen des Fläschchens wird dieses dann verpackt. Um ein - wenn gewünscht - höchstes Maß an Sterilität zu erreichen, ist es möglich, den leeren und verschlossenen Behälter nochmals zu sterilisieren. Dies kann entweder durch eine Sterilisation mit energiereicher Strahlung, wie oben beschrieben, geschehen oder durch Autoklavierung des leeren Behälters. Im letzteren Fall muß vor dem Verschließen eine geringe Menge reinsten, pyrogenfreien Wassers eingebracht werden. Das eingebrachte Wasser ist notwendig, um eine Sterilisation unter autoklaviertypischen Temperaturen (121°C, 132°C) zu gewährleisten.After step E "controlled cooling / relaxation" first a sub-step "Lock". The closure takes place with the rubber plugs known from relevant DIN regulations and these Rubber plugs are replaced by the usual ones before putting them on the container Process sterilized, d. H. e.g. B. autoclaved or by high-energy radiation (γ-radiation, β-radiation, etc.) sterilized. After putting on the Rubber stopper is the vial by a relevant one Aluminum crimp cap known from standards (ISO 8872) closed. The Vial is thus sterile inside and on the closure surfaces low in particles. After crimping the vial, it becomes packed up. To achieve the highest level of sterility, if desired, it is possible to close the empty and closed container again sterilize. This can be done either by sterilizing with high energy Radiation as described above, or by autoclaving the empty container. In the latter case, a small one must be closed Amount of purest, pyrogen-free water can be introduced. The brought in Water is necessary to sterilize under autoclaving To ensure temperatures (121 ° C, 132 ° C).

Der Glasbehälter wird sodann beim Anwender ausgeliefert und dort befüllt. Um die Verbesserungen, die durch das erfindungsgemäße Verfahren im Vergleich zu dem traditionellen Verfahren erzielt werden, konkret darzustellen, wurde für sechs nachstehende Testbehälter A bis F
The glass container is then delivered to the user and filled there. In order to concretely illustrate the improvements which are achieved by the method according to the invention compared to the traditional method, six test containers A to F were tested for the following six

die Abgabe von Na-Ionen in ppm mit einem Test gemäß ISO 4802-2 bestimmt.the release of Na ions in ppm is determined using a test according to ISO 4802-2.

Die Ergebnisse sind vergleichend in der folgenden Tabelle gegenübergestellt:
The results are compared in the following table:

Man erkennt die deutliche Reduzierung der Na-Ionen-Abgabe, die überwiegend unter 50% gegenüber dem traditionellen Verfahren liegt.You can see the significant reduction in Na ion release, which is predominant less than 50% compared to the traditional method.

Claims

1. A method of manufacturing a glass container for medical purposes, comprising the steps of:

1. shaping the glass container using conventional processes,
2. washing the glass container immediately after its shaping, and drying the glass container, and, finally,
3. Heat treating the glass container to reduce the residual stresses below a predetermined limit.

2. The method according to claim 1 with a molding process of the glass container that requires a lubricant characterized in that a lubricant is used which evaporated residue-free, and the evaporation process through Flaming the inside of the glass container after it completed design is supported.

3. The method according to claim 2, characterized in that the Flaming is carried out using a gas burner.

4. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized characterized in that the washing takes place in such a way that the Inside of the glass container several times with cleaned warm Water is rinsed out.

5. The method according to claim 4, characterized in that at least the first wash water additives such as acetic acid, Citric acid or detergent substances for support be added to the washing effect.

6. The method according to claim 4 or 5, characterized in that washing in an ultrasonic bath he follows.

7. The method according to any one of claims 1 to 6, characterized characterized in that the drying of the glass container by The inside of the container is blown out with clean air.

8. The method according to any one of claims 1 to 7, characterized characterized in that the washing of the glass container in a low-particle environment (clean room).

9. The method according to any one of claims 1 to 8, characterized characterized in that the heat treatment of the glass container in in a low-particle environment (clean room).

10. The method according to any one of claims 1 to 9, characterized characterized in that the heat-treated glass container is sterile sealed and packed ready for dispatch.

11. The method according to any one of claims 1 to 10, characterized characterized in that the glass container made of borosilicate glass is formed.