DE19724181A1 - Multiple-unit-retard preparations and methods for their preparation - Google Patents

Multiple-unit-retard preparations and methods for their preparation

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Abstract

The invention relates to stable multiple-unit delayed dosage forms or preparations with controlled release which can be administered orally, and to a method for producing them using a selected polymer.

Description

Die Erfindung betrifft oral applizierbare, stabile Multiple-Unit-retarddosisformen bzw. Zubereitungen mit kontrollierter Freisetzung und Verfahren zu ihrer Herstellung unter Verwendung eines ausgewählten Polymers. The invention relates to orally administrable, stable multiple unit retarddosisformen or controlled release preparations and methods for their production using a selected polymer.

Orale feste Retard-Zubereitungen oder Dosisformen setzen den Arzneistoff mit einer vorbestimmten Rate frei und halten die gewünschte Plasmakonzentration über einen längeren Zeitraum aufrecht als herkömmliche Dosisformen mit sofortiger Freisetzung. Oral solid sustained release formulations or dosage forms release the drug at a predetermined rate freely and maintain the desired plasma concentration over a extended period of time than conventional dosage forms with immediate release. Infolgedessen muß der Patient die Retarddosisform nicht so häufig einnehmen wie die herkömmlichen Dosisformen mit sofortiger oder schneller Freisetzung. As a result, the patient must not take as often as the conventional dosage forms with immediate or rapid release the sustained-release dose. Dadurch wird wiederum die Patienten-Compliance verbessert. This patient compliance is again improved.

Matrixtabletten die Polymere enthalten, sind als Retarddosisform-Typ bereits bekannt. Matrix tablets containing polymers are already known as sustained-release dose type. Die für Retardationszwecke verwendeten Polymere können entweder hydrophil oder hydrophob sein oder eine Mischung daraus darstellen. The polymers used for Retardationszwecke can be either hydrophilic or hydrophobic, or represents a mixture thereof. Hydrophile Matrixtabletten sind neuerdings sehr beliebt geworden, da die hydrophilen Polymere offensichtliche Vor teile bieten: Sie sind verhältnismäßig billig, nichttoxisch und lassen sich auf herkömm lichen Anlagen verarbeiten. Hydrophilic matrix tablets have recently become very popular as the hydrophilic polymers obvious advan tages offer: They are relatively cheap, non-toxic and can be processed on herkömm interest investments. Matrixtabletten liegen normalerweise in Single-Unit-Dosisformen vor. Matrix tablets are normally in single-unit dosage forms.

Multiple-Unit-Dosisformen weisen gegenüber Single-Unit-Dosisformen wesentliche Vorteile auf, da ihr Übergang im Magen-Darm-Trakt nicht so stark durch die hydro dynamischen Bedingungen beeinträchtigt wird, oder mit anderen Worten Multiple-Unit-Dosisformen gegenüber den hydrodynamischen Belastungen im Magen-Darm-Trakt weniger anfällig sind. Multiple-unit dosage forms have over single-unit dosage forms have significant advantages, as their transition in the gastrointestinal tract is not as strongly affected by the hydrodynamic conditions, or in other words multiple unit dosage forms compared to the hydrodynamic loads in gastrointestinal tract are less susceptible. Außerdem verteilen sie sich einheitlicher im Magen- Darm-Trakt und ermöglichen eine gleichmäßigere Resorption des Arzneistoffs. They also distributed uniformly in the gastrointestinal tract and provide a more uniform absorption of the drug. Bei den Multiple-Unit-Dosisformen handelt es sich in der Regel um Hartgelatinekapseln, die beschichtete Pellets, Granulate, Minitabletten oder Perlen enthalten. The multiple unit dosage forms is usually to hard gelatin capsules, the coated pellets, granules, mini tablets or beads contain. Die Frei setzungsrate des Wirkstoffs wird häufig durch die Dicke und die Art der Beschichtung bestimmt. The free reduction rate of the active substance is often determined by the thickness and type of coating. Die bisher bei der Herstellung derartiger lackierter Multiple-Unit-Dosis-formen angewandte Technik ist kompliziert, erfordert die Verwendung von organi schen Lösungsmitteln und ist im Vergleich zu Single-Unit-Dosisformen teuer. The technique previously used in the manufacture of such painted multiple unit dosage forms is complicated, requires the use of organic solvents rule and is expensive compared to single-unit dosage forms.

Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung kombiniert die Vorteile der Multiple-Unit-Dosisformen hinsichtlich ihres Verhaltens im Magen-Darm-Trakt und die tech nologischen Vorteile der Single-Unit-Dosisformen durch die preiswerte und einfache Herstellung von Minimatrizes. The object of the present invention combines the advantages of multiple unit dosage forms as to their conduct in the gastrointestinal tract and the tech nology advantages of single-unit dosage forms by the inexpensive and simple production of Minimatrizes. Die Wirkstoffdosis kann durch Variation der Zahl der Extrudate in einfacher Weise den jeweiligen medizinischen Bedürfnissen angepaßt werden. The dose of drug may be adjusted by varying the number of the extrudates in a simple manner to the respective medical needs.

Erfindungsgemäß wird vorzugsweise der leicht zugängliche preiswerte und nicht toxische Celluloseether Hydroxypropylcellulose (HPC) gewählt. the readily available inexpensive and non-toxic cellulose hydroxypropyl cellulose (HPC) is preferably selected according to the invention. Anstelle der her kömmlichen Granulierungsmethoden wird für HPC vorzugsweise eine Schmelzextru sionsmethode gewählt. Instead of the conventional granulation methods forth a Schmelzextru is immersion method chosen for HPC preferably. Diese Methode ist einfach und ökonomisch, da sie keine organischen Lösungsmittel erfordert. This method is simple and economical, since it requires no organic solvents. Das Prinzip der Schmelzextrusion ist bereits seit über 3 Jahrzehnten bekannt (Beckmann 1964). The principle of melt extrusion is already known for over 3 decades (Beckmann 1964).

Unter Verwendung von lösungsmittelfreiem N-Vinylpyrrolidon mit einem Wasser gehalt von höchstens 3,5 Gew.-% wurden bereits Retardformulierungen hergestellt (EP 240 904). Using a solvent-free N-vinylpyrrolidone having a water content of at most 3.5 wt .-% have been prepared slow-release formulations (EP 240 904). BASF entwickelte ein spezielles Herstellungsverfahren, bei dem man aus dem Extrudat die Dosisform direkt in ihrer endgültigen Form erhält, das Kalan drieren. BASF has developed a special manufacturing method in which is obtained from the extrudate, the dosage form directly into their final form, the drieren Kalan. Dabei wird die Mischung extrudiert und das warme noch verformbare Extru dat zwischen zwei Walzen/Bändern oder einer Walze und einem Band gepreßt, die gegenläufig betrieben werden und einander gegenüberliegende Vertiefungen aufwei sen. The mixture is extruded and the still deformable warm Extru dat between two rollers / belts or a roll and a belt pressed, which are operated in opposite directions and mutually opposite recesses aufwei sen. Die Form dieser Vertiefungen bestimmt die Form der fertigen Dosisform (EP 240 906 und EP 358 105). The shape of these recesses determines the shape of the finished dosage form (EP 240 906 and EP 358 105). In einer späteren Patentanmeldung (EP 544 144) werden verschiedene Zusammensetzungen beschrieben, die ein wasserunlösliches und ein wasserlösliches Polymer enthalten. In a later patent application (EP 544144), various compositions are described which contain a water insoluble and a water soluble polymer. Zur Erzielung des Retardeffekts sollte die Menge des wasserlöslichen Polymers mindestens 6 Gew.-% betragen. To achieve the retarding effect, the amount of water-soluble polymer should be at least 6 percent by .-%. Statt mit einer Kombination aus wasserlöslichen und wasserunlöslichen Polymeren wurde die gewünschte Freisetzungsrate durch Verwendung einer Mischung aus mindestens zwei wasserlöslichen Polymeren mit niedriger (1-500 cP) und hoher (1000-120 000 cP) Viskosität erreicht. Instead of a combination of water soluble and water insoluble polymers, the desired release rate (cP 1000-120000) reaches viscosity by using a mixture of at least two water-soluble polymers with low (1-500 cP) and high.

Es ist weiterhin bekannt, kugel- bis linsenförmige Retardmatrix-Pellets in einem einzigen Produktionsschritt herzustellen. It is further known to produce spherical in a single step to lenticular sustained-release matrix pellets. Diese enthalten Arzneistoff, mindestens ein wasserunlösliches Polymer, eine lipophile Komponente als Weichmacher und ein gelbildendes Polymer (DE 44 13 350). These contain drug, at least one water-insoluble polymer, a lipophilic component as plasticizer and a gel-forming polymer (DE 44 13 350).

Auch die Verwendung eines Doppelschneckenextruders mit speziellen Schaufelein richtungen an jeder der beiden Schneckenwellen ist bereits bekannt. The use of a twin-screw extruder with special Schaufelein directions at each of the two screw shafts is already known. Die Schaufeln verbessern angeblich die Homogenität der Mischung (US-PS 5 456 923). improve the blades supposedly the homogeneity of the mixture (US Patent No. 5,456,923).

In WO 96 11 674-A1 ist ein Verfahren beschrieben, wonach eine Mischung aus Arz neistoff, HPC und geeigneten Hilfsstoffen zum Thermoformen und zur Modifizierung der Freisetzungsrate des Arzneistoffs erhitzt, komprimiert und dann unter Druck spritzgegossen wird, was ein Produkt mit definierter Form ergibt. In WO 96 11 674 A1 a method is described, according to which a mixture of Arz neistoff is heated HPC and suitable excipients for thermoforming and for modifying the release rate of the drug, compressed, and then injection-molded under pressure, which results in a product with a defined shape. Zur Optimierung der Freisetzung werden dort Mischungen von HPC mit unterschiedlichem Molekular gewicht verwendet. Mixtures of HPC are used there with different molecular weight to optimize the release.

Die bisher bekannten Methoden und Produkte weisen eine Reihe von Nachteilen auf. The methods and products known to date have a number of disadvantages. Bei den meisten der obengenannten Verfahren, die Schmelzeextrusion betreffen, werden zur Herstellung eines Extrudats mindestens zwei Polymere (von denen das eine wasserlöslich und das andere wasserunlöslich oder die beide wasserlöslich sind) und zusätzlich ein oder mehrere Hilfsstoffe verwendet (häufig mindestens einen Weichmacher). In most of the above methods relate to the melt extrusion, are used to produce an extrudate of at least two polymers (one of which is water soluble and the other insoluble in water or which are both water-soluble) and, in addition, one or more adjuvants used (often at least a plasticizer). Durch die Verwendung von vielen Hilfsstoffen wird das Hilfsstoff- Arzneistoff-Verhältnis vergrößert, und das fertige Produkt wird sehr voluminös und auch teuer. The use of many adjuvants, the adjuvant drug ratio is increased, and the finished product is very voluminous and also expensive. In einigen Fällen erhält man erst nach komplizierten Fertigungsmethoden mit speziell hergerichteten Maschinen das Produkt mit definierter Form in einem einzi gen Schritt. In some cases obtained only after complicated production processes using specially equipped machines, the product of defined shape in a gen only peo step. Bei Lagerung des N-Vinylpyrrolidon als die Freisetzung kontrollierendes Polymer enthaltenden Produkts nimmt die Freisetzungsrate mit der Zeit ab, was auf eine verminderte Stabilität hinweist. When storing the N-vinylpyrrolidone as the release-controlling polymer product containing the release rate decreases with time, indicating a reduced stability.

Überraschend wurde nun gefunden, daß mit einem speziell ausgewählten einzigen thermoplastischen Polymer, nämlich Hydroxypropylcellulose (HPC), Schmelzextru date mit einem gewünschten linearen Freisetzungsprofil und hoher Stabilität in einfacher Weise erhältlich sind. Surprisingly, it has now been found that a specially selected single thermoplastic polymer, namely hydroxypropyl cellulose (HPC), Schmelzextru date are obtainable in a simple way with a desired linear release profile and high stability. Bei diesem viel einfacheren Verfahren benötigt man nur einen herkömmlichen Extruder und kommt ohne komplizierte Fertigungs methoden aus. In this much simpler process, requires only a conventional extruder and does not require complicated manufacturing methods from.

Die Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung von oral applizierbaren nichtporösen, stabilen Multiple-Unit-Retarddosisformen mit kontrollierter Frei setzung, insbesondere von Dosisformen, die neben dem Wirkstoff nur ein ausge wähltes Polymer enthalten. The object of the invention is to provide orally administrable non-porous, stable multiple unit Retarddosisformen reduction controlled free, in particular dosage forms, which contain besides the active ingredient only a full-selective polymer.

Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung eines Verfahrens unter Verwendung eines einzigen ausgewählten Polymers zur Herstellung des oben genannten Dosisform-Typs. Another object of the invention is to provide a method using a single polymer selected for manufacturing the above-mentioned dosage form type. Gewünschtenfalls können die erhaltenen Extrudate nach träglich gerundet und lackiert werden. If desired, the extrudates may be rounded to träglich and painted.

Andere Ziele der Erfindung ergeben sich ohne weiteres aus dem nachfolgenden Text. Other objects of the invention will become readily apparent from the following text.

Beschreibung der Erfindung Description of the Invention

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung von nichtporösen Multiple-Unit-Retarddosisformen, enthaltend mindestens einen thera peutisch wirksamen Stoff und ein hydrophiles thermoplastisches, aber pharmazeutisch unbedenkliches Polymer sowie gegebenenfalls weitere übliche pharmazeutische Hilfs stoffe, die jedoch nicht zum Retardeffekt beitragen. The present invention also provides a process for the production of non-porous multiple unit Retarddosisformen containing at least a thera peutically active substance and a hydrophilic thermoplastic, but pharmaceutically acceptable polymer and optionally contain further conventional pharmaceutical auxiliary, which does not contribute to the retardation effect.

Eine Mischung aus einem therapeutisch wirksamen Arzneistoff und dem Polymer wird durch einen normalen Extruder geleitet, welcher vorher auf eine Temperatur erhitzt wurde, bei der das Polymer erweicht und der Arzneistoff nicht abgebaut wird. A mixture of a therapeutically active drug and the polymer is passed through a normal extruder, which was previously heated to a temperature at which the polymer softens and the drug is not degraded. Hierbei beträgt der Temperaturbereich an der Austrittsdüse des Extruders 50 bis 200°C, vorzugsweise 80 bis 180°C, und insbesondere 110 bis 160°C. The temperature range at the outlet nozzle of the extruder is 50 to 200 ° C, preferably 80 to 180 ° C, and especially 110 to 160 ° C. Im Bereich des Pro dukteintritts in den Extruder beträgt die Temperatur 40 bis 70°C, vorzugsweise 50 bis 60°C. In the region of the temperature Pro dukteintritts in the extruder is from 40 to 70 ° C, preferably 50 to 60 ° C.

Die homogene Mischung erweicht während des Durchlaufs durch den Extruder und wird am Ende durch eine Platte, die mindestens eine Düse mit einem definierten Durchmesser von 0,5 bis 3,5 mm, vorzugsweise von 1,0 bis 3,0 mm enthält, gepreßt. The homogeneous mixture is softened during the passage through the extruder and is pressed at the end by a plate which comprises at least a nozzle with a defined diameter of 0.5 to 3.5 mm, preferably of 1.0 to 3.0 mm. Die extrudierten Stränge, die beim Austritt aus der Extruderdüse noch weich sind und bei Raumtemperatur schnell fest werden, werden unmittelbar nach ihrem Austritt in Zylinder mit einer Länge von 0,5 bis 4 mm, vorzugsweise 1,0 bis 3 mm, beschnitten. The extruded strands that are soft at the exit from the extruder die and even solidify rapidly at room temperature, trimmed immediately after their exit into cylinders with a length of 0.5 to 4 mm, preferably 1.0 to 3 mm. Die erhaltenen Extrudate können direkt in Hartgelatinekapseln gefüllt werden oder gegebenenfalls, zur Verbesserung ihrer Fließeigenschatten vorher gerundet werden. The extrudates obtained can be rounded previously be filled directly into hard gelatin capsules or, if necessary, to improve their flow properties shadow. Als besondere Ausführungsform hat es sich als vorteilhalf erwiesen, die erhaltenen Extrudate vor ihrer Einfüllung in Gelatinekapseln noch zu lackieren, vorzugsweise mit einem wasserunlöslichen aber wasserdurchlässigen und nicht gelbildenden Polymer. As a particular embodiment, it has proved advantageous helped to paint the extrudates obtained before their filling into gelatin capsules or, preferably with a water-insoluble but water-permeable and non-gel-forming polymer.

Bei dem Wirkstoff kann es sich um beliebige oral zu verabreichende Arzneistoffe handeln, wie z. The active ingredient can be any oral drugs such. B. Antiinfektiva, Kreislaufmittel, Antiphlogistika, Analgetika, Anti asthmatika, Antithrombotika und Psychotropika. As anti-infectives, cardiovascular agents, anti-inflammatory drugs, analgesics, anti-asthmatics, anti-thrombotic agents and psychotropics. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung werden nur diejenigen Arzneistoffe eingearbeitet, die sich unter den Tem peraturen und Verarbeitungsbedingungen nicht zersetzen. only those drugs are incorporated for the purposes of the present invention, the temperatures among the Tem and do not decompose processing conditions. Bei den in den Beispielen angegebenen Arzneistoffen handelt es sich um Dihydropyridine. The data mentioned in the examples drugs is dihydropyridines. Die zu verabreichen de Wirkstoffinenge pro Dosiseinheit kann je nach Art des Arzneistoffs und der Freisetzungsrate innerhalb weiter Grenzen variiert werden. The amount of active ingredient to be administered de per unit dose may be varied within wide limits depending on the nature of the drug and the release rate. Es hat sich als vorteilhart erwiesen, auf einen Gew.-Teil Wirkstoff 0,5 bis 10 Gew.-Teile, vorzugsweise 1 bis 5 Gew.-Teile, des gelbildenden Polymers einzusetzen. It has proved advantageous hard, to a part by weight of active ingredient 0.5 to 10 parts by weight, preferably to use 1 to 5 parts by weight, the gel-forming polymer.

Als bevorzugtes Polymer zur Retardation dient Hydroxypropylcellulose. As a preferred polymer for retardation hydroxypropylcellulose is used. Dabei spielen das Molekulargewicht des Polymers und sein Substitutionsgrad eine wichtige Rolle. The molecular weight of the polymer and its degree of substitution play an important role. Bevorzugt wird HPC eingesetzt, mit einem mittleren Molekulargewicht von ca. 100 000 bis 1 000 000, insbesondere von ca. 300 000 bis 1 000 000. Der Substi tutionsgrad sollte mindestens 3 betragen. HPC having an average molecular weight of approximately from 100,000 to 1,000,000, especially from about 300000-1000 The Substi should tutionsgrad 000. at least 3 is preferably used. Ist der Arzneistoff temperaturempfindlich, empfiehlt sich der Einsatz von HPC mit niedrigem Molekulargewicht. If the drug is sensitive to temperature, the use of HPC low molecular weight is recommended.

Im Gegensatz zu den bisher bekannten Techniken wird zur Retardation gemäß der vorliegenden Erfindung nur ein einziges Polymer verwendet. In contrast to the previously known techniques, only a single polymer is used for retardation according to the present invention. Die gewünschte Freisetzungsrate erhält man entweder durch Auswahl eines geeigneten Polymertyps und/oder durch Variation der Herstellungsparameter. The desired release rate is obtained either by selecting an appropriate type of polymer and / or by varying the production parameters. Die Arzneistoff-Freisetzungsrate wird z. The drug release rate is such. B. beeinflußt durch die Arzneistoffkonzentration im Endprodukt oder durch Verfahrensparameter, wie der Extrusionsrate, der Extrusionstemperatur, dem Durchmesser des Extrudats, der Viskosität des Polymeren, usw. As affected by the drug concentration in the final product or by process parameters such as the rate of extrusion, the extrusion temperature, the diameter of the extrudate, the viscosity of the polymer, etc.

Wie bereits erwähnt können auch weitere übliche Hilfsstoffe verwendet werden, die bei der Herstellung von festen Dosisformen in der Pharmazie üblich und aus der Literatur bekannt sind. As already mentioned, further customary auxiliaries may be used which are customary and known from the literature in the production of solid dosage forms in pharmacy. Keiner dieser Hilfsstoffe ist jedoch notwendig um die erfin dungsgemäß gewünschte Verzögerung der Freisetzung des Arzneistoffs wesentlich zu beeinflussen. None of these excipients is necessary to OF INVENTION dung as desired delay in release of the drug to significantly influence. Diese Hilfsstoffe dienen vielmehr nur dazu, das Verfahren flexibler zu machen. These excipients serve rather only to make the process more flexible.

Man lackiert die Extrudate gegebenenfalls z. One painted the extrudates optionally z. B. mit pH-unabhängigen wäßrigen Dispersionen wie einer Ethylcellulose-Dispersion (z. B. Aquacoat EC 30 Trademark of FMC) oder einem Polyacrylat-Derivat (z. B. Eudragit NE 30 D Trademark of Röhm Pharma). B. pH-independent aqueous dispersions such as an ethylcellulose dispersion (z. B. Aquacoat EC 30 Trade Mark of FMC) or a polyacrylate derivative (e.g., Eudragit NE 30 D Trade Mark of Röhm Pharma). Um ein schnelles Eindringen von Wasser durch den Lack in die Matrix zu fördern, kann man bestimmte wasserlösliche Polymere, die als "Porenbildner" bezeichnet werden, wie niederviskose Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), niederviskose HPC oder niederviskose Hydroxyethylcellulose usw. verwenden. In order to promote rapid penetration of water through the coating into the matrix, can be certain water-soluble polymers, referred to as "pore former," as low viscosity hydroxypropyl methyl cellulose using (HPMC), low viscosity HPC, or low viscosity hydroxyethyl cellulose, etc.. Außerdem kann ein Weichmacher wie Triethylcitrat oder Tween 20 verwendet werden, damit der Lackfilm bei der Lagerung nicht spröde wird. In addition, a plasticizer such as triethyl citrate or Tween 20 may be used so that the paint film during storage is not brittle. Damit die Extrudate nicht aneinanderkleben, kann in die Lacksuspension zusätzlich Magnesiumstearat eingearbeitet werden. Thus, the extrudates are sticking together, magnesium stearate can be incorporated in addition to the coating suspension. Im Gegensatz zu den bekannten lackierten Multiple-Unit-Dosis formen, bei denen der Lack wesentlich für den Retardierungseffekt ist, soll die erfindungsgemäße Lackierung praktisch keinen Einfluß auf die Freisetzungsrate haben. In contrast to the known coated multiple unit dosage forms where the paint is essential for the retardation effect, the system of the invention is to have virtually no effect on the release rate.

Als typische erfindungsgemäße Lacksuspensionen seien genannt: Typical inventive coating suspensions may be mentioned are:

  • A. 30-60% (bevorzugt 40%) Fluid Eudragit NE 30 D; A. 30-60% (preferably 40%) fluid Eudragit NE 30 D; 3-10% (bevorzugt 5%) HPMC 3 cP; 3-10% (preferably 5%) HPMC 3 cps; 0,05-0,5% (bevorzugt 0,1%) Tween 20; 0.05-0.5% (preferably 0.1%) Tween 20; 3-7,5% (bevorzugt 5%) Magnesiumstearat und vollentsalztes Wasser bis 100%. 3-7.5% (preferably 5%) of magnesium stearate and completely deionized water to 100%.
  • B. 15-30% (bevorzugt 25%) Fluid Aquacoat EC 30 D; B. 15-30% (preferably 25%) fluid Aquacoat EC 30 D; 3-10% (bevorzugt 4-5%) HPMC 15 cP; 3-10% (preferably 4-5%) HPMC 15 cP; 0,5-4% (bevorzugt 2%) Triethylcitrat und vollentsalztes Wasser bis 100%. 0.5-4% (preferably 2%), triethyl citrate and completely deionized water to 100%.

Die Lacksuspensionen z. The coating suspensions for. B. werden hergestellt, indem man zunächst HPMC und den Weichmacher getrennt in Wasser löst und dann mit der Dispersion des Filmbildners mischt. B. be prepared by first dissolving HPMC and the plasticizer separately in water and then mixed with the dispersion of the film former. Bei Anwesenheit von Magnesiumstearat wird dieses vor der Zugabe der Eudragit-NE-30-D-Dispersion in der wäßrigen Lösung von HPMC und Weichmacher dispergiert. In the presence of magnesium stearate this is dispersed prior to the addition of Eudragit NE-30-D-dispersion in the aqueous solution of HPMC and a plasticizer.

Die Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert. The invention is further illustrated by the following examples.

Beispiel 1 example 1

3 kg des Arzneistoffs Nifedipin mikrofein werden mit 7 kg hochviskosem HPC (MG 800 000) gemischt. 3 kg of the drug nifedipine microfine mixed with 7 kg of high-viscosity HPC (MW 800000). Die Mischung wird auf einem Doppelschneckenextruder mit zwei Austrittsdüsen mit einem Durchmesser von 2 mm verarbeitet. The mixture is processed on a twin-screw extruder with two outlet nozzles having a diameter of 2 mm. Das Material wird bei einer Düsentemperatur von 150°C extrudiert. The material is extruded at a die temperature of 150 ° C. Die Temperatur der verschiedenen Untereinheiten im Extruderzylinder wird auf eine Temperatur eingestellt, die etwa 10°C unter der Düsentemperatur liegt. The temperature of the different subunits in the extruder cylinder is set to a temperature which is about 10 ° C lower than the nozzle temperature. Das Extrudat wird in etwa 2 mm lange Zylinder geschnitten und in einer Wirbelschichtlackieranlage lackiert. The extrudate is cut into cylinders approximately 2 mm long and lacquered in a Wirbelschichtlackieranlage. Pro kg Extrudat werden 0,6 kg der Lacksuspension A aufgesprüht. 0.6 kg of lacquer suspension A is sprayed per kg extrudate. Die Lackierung erfolgt unter üblichen Bedingungen. The painting is done under usual conditions.

Beispiel 2 example 2

Analog Beispiel 1, jedoch werden 4 kg Nifedipin mit 6 kg des gleichen Polymertyps gemischt. Analogously to Example 1, except that 4 kg of nifedipine are mixed with 6 kg of the same polymer type.

Beispiel 3 example 3

Analog Beispiel 1, jedoch werden gleiche Mengen des Arzneistoffs und des Polymers gemischt und verarbeitet. Analogously to Example 1, except that equal amounts of the drug and the polymer are mixed and processed.

Beispiel 4 example 4

Analog Beispiel 1, jedoch beträgt die Düsentemperatur 160°C. Analogously to Example 1, but the nozzle temperature is 160 ° C.

Beispiel 5 example 5

Analog Beispiel 1, jedoch beträgt der Düsendurchmesser 3 mm. Analogously to Example 1, but the nozzle diameter is 3 mm.

Beispiel 6 example 6

Analog Beispiel 1, jedoch beträgt der Düsendurchmesser 1 mm. Analogously to Example 1, but the nozzle diameter is 1 mm.

Beispiel 7 example 7

Analog Beispiel 1, jedoch wurden die extrudierten Stränge zunächst in etwa 4 mm lange Zylinder geschnitten. Analogously to Example 1, however, the extruded strands were first cut in about 4 mm long cylinders.

Beispiel 8 example 8

Analog Beispiel 1, jedoch wurden die etwa 2 mm langen geschnittenen Zylinder nicht lackiert. However, similarly to Example 1, the approximately 2 mm long, chopped cylinders were not painted.

Beispiel 9 example 9

Analog Beispiel 1, jedoch beträgt die Düsentemperatur 120°C. Analogously to Example 1, but the nozzle temperature is 120 ° C.

Beispiel 10 example 10

Analog Beispiel 1, jedoch wird als Polymer HPC mit einem mittleren Molekular gewicht von ca. 150 000 verwendet. Analogously to Example 1, but as the polymer HPC having an average molecular weight of about 150 used 000th

Beispiel 11 example 11

Analog Beispiel 1, jedoch wird als Polymer HPC mit einem mittleren Molekular gewicht von ca. 1 000 000 verwendet. Analogously to Example 1, but as the polymer HPC having an average molecular weight of about 1,000,000 used.

Beispiel 12 example 12

Analog Beispiel 1, jedoch wird als Arzneistoff Nisoldipin mf verwendet. Analogously to Example 1, but is used as a drug nisoldipine mf.

Beispiel 13 example 13

Analog Beispiel 1, jedoch wird als Arzneistoff Nimodipin mf verwendet, niederviskoses HPC (MG 150 000) eingesetzt, und die Düsentemperatur beträgt 110°C. Analogously to Example 1 but (MW 150,000) is used as a drug nimodipine mf, low viscosity HPC used, and the die temperature is 110 ° C.

Claims (11)

1. Oral applizierbare, stabile Multiple-Unit-retarddosisformen mit kontrollierter Freisetzung, enthaltend mindestens einen Wirkstoff und nur ein hydrophiles thermoplastisches, pharmazeutisch unbedenkliches Polymer, welches den Retardeffekt bewirkt. 1. Oral administrable, stable multiple unit retarddosisformen controlled release containing at least one active ingredient and only one hydrophilic thermoplastic, pharmaceutically acceptable polymer which causes the release effect.
2. Zubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als retardie rendes Polymer Hydroxypropylcellulose enthält. 2. Preparation according to claim 1, characterized in that it contains as polymer retardie rendes hydroxypropylcellulose.
3. Zubereitung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie Hydroxy propylcellulose mit einem mittleren Molekulargewicht von ca. 100 000 bis 1 000 000 und einem Substitutionsgrad von mindestens 3 enthält. includes 3. Composition according to claim 2, characterized in that it propylcellulose hydroxy with an average molecular weight of about 100,000 to 1,000,000 and a degree of substitution of at least 3rd
4. Zubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie auf 1 Gew.- Teil Wirkstoff 0,5 bis 10 Gew.-Teile des gelbildenden Polymers enthält. 4. Composition according to claim 1, characterized in that they are part of active ingredient to 1 by weight 0.5 to 10 parts by weight of the gel forming polymer.
5. Zubereitungen gemäß Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Multiple-Unit-Dosisformen in Form von Pellets, Granulaten, Minnitabletten oder Perlen bestehen, die gegebenenfalls mit einem wasserunlöslichen aber wasserdurchlässigen, nicht gelbildenden Polymer, welches praktisch nicht zum Retardeffekt beiträgt, lackiert sind. 5. Preparations according to Claims 1 to 5, characterized in that the multiple unit dosage forms are made in the form of pellets, granules, Minnitabletten or beads, optionally, with a water-insoluble but water-permeable, non-gel-forming polymer, which does not contribute substantially to the depot effect are painted.
6. Verfahren zur Herstellung von Zubereitungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Mischung aus mindestens einem Wirkstoff und nur einem ausgewählten hydrophilen thermoplastischen Polymer und gegebe nenfalls weiteren üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen, die nicht zum Retardeffekt beitragen, mischt und die Mischung durch einen Extruder leitet, der an der Stelle des Produkteintritts eine Temperatur von 40 bis 70°C und an der Austrittsdüse bis eine Temperatur von 50 bis 200°C aufweist, wobei die Austrittsdüse (n) einen Durchmesser von 0,5 bis 3,5 mm aufweisen und die noch weichen extrudierten Stränge unmittelbar nach ihrem Austritt in Zylinder von einer Länge von 0,5 bis max. 6. The method for producing preparations according to claim 1, characterized in that a mixture of at least one active substance and only a selected hydrophilic thermoplastic polymer and, where appropriate, further customary pharmaceutical excipients, which do not contribute to the release effect, mixed in and the mixture through an extruder passes which has until a temperature of 50 to 200 ° C at the point of entry of the product to a temperature of 40 to 70 ° C and at the outlet nozzle, wherein the exit nozzle (s) have a diameter of 0.5 to 3.5 mm and the still soft extruded strands immediately after emerging in the cylinder of a length of 0.5 to max. 4 mm schneidet und das erhaltene gegebe nenfalls gerundete Extrudat direkt in Gelatinekapsel füllt. 4 mm cuts and fills the rounded where appropriate extrudate obtained directly in gelatin capsule.
7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Polymer Hydroxypropylcellulose mit einem mittleren Molekulargewicht von ca. 7. The method according to claim 6, characterized in that the polymer hydroxypropyl cellulose having an average molecular weight of ca.
100 000 bis 1 000 000 eingesetzt wird. 100000-1000000 is used.
8. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die erhaltenen Extrudate mit wasserunlöslichen aber wasserdurchlässigen, nicht gelbildenden Polymeren lackiert werden. 8. The method according to claim 6, characterized in that the extrudates obtained are coated with water-insoluble but water-permeable, non-gel-forming polymers.
9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Lackierung der Extrudate mit wäßrigen Dispersionen von Ethylcellulosederiaten oder Polyacrylatderivaten durchgeführt werden. 9. The method according to claim 8, characterized in that the coating of the extrudates are carried out with aqueous dispersions of Ethylcellulosederiaten or polyacrylate derivatives.
10. Verwendung der gemäß Anspruch 6 hergestellten Extrudate in lackierter oder unlackierter Form bei der Herstellung von retardierten Arzneizubereitungen mit kontrollierter Freisetzung. 10. Use of the extrudates produced according to claim 6 in painted or unpainted form in the manufacture of slow-release pharmaceutical preparations with controlled release.
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