DE19719428A1 - New N-sulphonyl-di:amino:carboxylic acid derivatives - Google Patents

New N-sulphonyl-di:amino:carboxylic acid derivatives

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DE19719428A1
DE19719428A1 DE19719428A DE19719428A DE19719428A1 DE 19719428 A1 DE19719428 A1 DE 19719428A1 DE 19719428 A DE19719428 A DE 19719428A DE 19719428 A DE19719428 A DE 19719428A DE 19719428 A1 DE19719428 A1 DE 19719428A1
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Werner Dr Thorwart
Wilfried Dr Schwab
Manfred Dr Schudok
Burkhard Dr Haase
Bernhard Dr Neises
Guenter Dr Billen
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Hoechst AG
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Abstract

Phenyl-, thienyl- or furanyl-substituted N( alpha )-sulphonyl-diaminocarboxylic acid derivatives of formula (I) and their stereoisomers and salts are new. R1 = Ar or Het; Ar = phenyl (optionally substituted by 1 or 2 of 1-7C alkyl, 3-7C cycloalkyl, OH, alkyl-COO-, alkyl-O-, alkyl-O-(1-4C alkylene)-O-, halo, CF3, CN, NO2, COOH, alkyl-O-CO-, OCH2O, NR4R5CO and NR4R5); Het = pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, indolyl, benzothiophenyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl or benzotriazolyl (all optionally substituted as for phenyl in Ar); R2,R4,R5 = H, alkyl, carboxyalkyl, Ar-(CH2)o- or picolyl; or NR4R5 = 4-7 membered ring, optionally having one C replaced by O, S or NH; o = 0-2; R3,G = H, alkyl, 3-6C cycloalkyl, 2-6C alkenyl, Ar-(CH2)m-, Het-(CH2)m-, R6CO-, R6OCO-, R6CH(NH2)CO-, NR7R8CO-, R6SO2-, R6SO2NR7CO-. R'6-NHC(=NR'7)- or a heterocyclic group of formula (i); or N(G)R3 = succinimido, maleimido, 2-oxo-pyrrolidino, 1H-1-pyrrolyl, 1H-1-imidazolyl or 2-oxo-2,3-dihydro-1H-1-pyrrolyl, all monosubstituted by R7; phthalimido or 2-oxo-1-indolinyl, both monosubstituted by R10 in the benzene ring; 1-indolyl; 1-benzimidazolyl; pyrrolidino, piperidino, perhydroazepino or perhydroazocino; or a group of formula (ii)-(vi); one ring C in (iv) is optionally replaced by O, S, SO2 or NR2; m = 0-3; r = 1 or 2; R6 = H, alkyl (optionally substituted as for Ar or by 3-6C cycloalkyl), 3-6C cycloalkyl (optionally substituted as for Ar), 2-6C alkenyl (optionally substituted as for Ar, or by Ar or Het (both optionally having a third substituent as above)); Ar-(CH2)m (in which Ar optionally has a third substituent as above and may further be substituted by OCF3, SO2NH2, NHCOCF3 or benzyl; and (CH2)m is optionally substituted by COOH), naphthyl, adamantyl or Het-(CH2)m-; R7 = H or alkyl; R8 = H, alkyl, Ar-(CH2)m- or Het-(CH2)m-; or NR7R8 = optionally substituted 4-7 membered ring, optionally having one C replaced by O, S or NH; R'6,R'7 = as R6,R7; or alkyl-CO-, NO2 or Ar-(CH2)m-SO2-; W = N, S or O; R10 = one or the optional substituents of Ar; A = direct bond, O, CH=CH or C?=C; B = (CH2)m, O(CH2)q or CH=CH; q = 1-5; D = (CH2)s, optionally with one C replaced by optionally substituted NH, O or S; s = 1-6; X = CH=CH, O or S; R9 = H; or can also be alkyl, phenyl, succinimidyl, benzotriazolyl or benzyl if G = H; unless specified otherwise alkyl moieties have 1-6C.

Description

Die Erfindung betrifft neue substituierte Diaminocarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben als Arzneimittel.The invention relates to new substituted diaminocarboxylic acids, processes for their Manufacture and use of the same as a medicine.

In den Anmeldungen EP 0 606 046, WO 95/35276 und WO 96/27583 werden Arylsulfonaminohydroxamsäuren und deren Wirkung als Matrix-Metallproteinase- Inhibitoren beschrieben. Spezielle Arylsulfonaminocarbonsäuren, dienen als Zwischenprodukte zur Darstellung von Thrombin-Inhibitoren (EP 0 468 231) und Aldose- Reduktase-Inhibitoren (EP 0 305 947). In der Anmeldung EP 0 757 037 wird auch die Wirkung von Sulfonylaminosäure-Derivate als Metalloproteinase-Inhibitoren beschrieben.In the applications EP 0 606 046, WO 95/35276 and WO 96/27583 Arylsulfonaminohydroxamic acids and their effect as matrix metal proteinase Inhibitors described. Special arylsulfonamino carboxylic acids serve as Intermediates for the preparation of thrombin inhibitors (EP 0 468 231) and aldose Reductase inhibitors (EP 0 305 947). In the application EP 0 757 037 the Effect of sulfonylamino acid derivatives as metalloproteinase inhibitors described.

Ferner hat sich die Arylsulfonylgruppe als eine effektive Schutzgruppe der Aminofunktion von α-Aminocarbonsäuren bewährt (R. Roemmele, H. Rapoport, J. Org. Chem. 53 (1988) 2367-2371).Furthermore, the arylsulfonyl group has proven to be an effective protecting group for the Proven amino function of α-aminocarboxylic acids (R. Roemmele, H. Rapoport, J. Org. Chem. 53 (1988) 2367-2371).

In dem Bestreben wirksame Verbindungen zur Behandlung von Bindegewebserkrankungen zu finden, wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Diaminocarbonsäuren starke Inhibitoren der Matrix- Metalloproteinasen sind. Dabei wird auf die Hemmung von Stromelysin (Matrix Metalloproteinase 3) und der Neutrophilen Kollagenase (MMP-8) besonderer Wert gelegt, da beide Enzyme insbesondere beim Abbau der Proteoglykane, als wichtige Bestandteile des Knorpelgewebes, maßgeblich beteiligt sind (A. J. Fosang et al. J. Clin. Invest. 98 (1996) 2292-2299). In the pursuit of effective compounds for the treatment of To find connective tissue diseases, it has now been found that the diaminocarboxylic acids according to the invention strong inhibitors of matrix Metalloproteinases are. The inhibition of stromelysin (matrix Metalloproteinase 3) and the neutrophil collagenase (MMP-8) special value laid, since both enzymes are important, especially in the breakdown of proteoglycans Components of the cartilage tissue, are significantly involved (A. J. Fosang et al. J. Clin. Invest. 98 (1996) 2292-2299).  

Die Erfindung betrifft daher die Verbindung der Formel I
The invention therefore relates to the compound of the formula I.

und/oder eine stereoisomere Form der Verbindung der Formel I und/oder ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel I, wobei
R1 für
and / or a stereoisomeric form of the compound of formula I and / or a physiologically acceptable salt of the compound of formula I, wherein
R 1 for

  • 1. Phenyl,1. phenyl,
  • 2. Phenyl, welches ein- oder zweifach substituiert ist durch
    • 2.1. (C1-C6)-Alkyl, gerade, cyclisch oder verzweigt,
    • 2.2. -OH,
    • 2.3. (C1-C6)-Alkyl-C(O)-O-,
    • 2.4. (C1-C6)-Alkyl-O-,
    • 2.5. 2.5. (C1 -C6)-Alkyl-O-(C1 -C4)-Alkyl-O-,
    • 2.6.. Halogen,
    • 2.7. -CF3,
    • 2.8. -CN,
    • 2.9. -NO2
    • 2.10. HO-C(O)-,
    • 2.11. (C1-C6)-Alkyl-O-C(O)-,
    • 2.12. Methylendioxo,
    • 2.13. R4-(R5)N-C(O)-,
    • 2.14. R4-(R5)N-, oder
    2. phenyl which is mono- or disubstituted by
    • 2.1. (C 1 -C 6 ) alkyl, straight, cyclic or branched,
    • 2.2. -OH,
    • 2.3. (C 1 -C 6 ) alkyl-C (O) -O-,
    • 2.4. (C 1 -C 6 ) alkyl-O-,
    • 2.5. 2.5. (C 1 -C 6 ) alkyl-O- (C 1 -C 4 ) alkyl-O-,
    • 2.6 .. halogen,
    • 2.7. -CF 3 ,
    • 2.8. -CN,
    • 2.9. -NO 2
    • 2.10. HO-C (O) -,
    • 2.11. (C 1 -C 6 ) alkyl-OC (O) -,
    • 2.12. Methylenedioxo,
    • 2.13. R 4 - (R 5 ) NC (O) -,
    • 2.14. R 4 - (R 5 ) N-, or
  • 3. einen Heteroaromaten aus der nachfolgenden Gruppe 3.1. bis 3.15., der unsubstituiert oder wie unter 2.1 bis 2.14 beschrieben substituiert ist,
    • 3.1. Pyrrol,
    • 3.2. Pyrazol,Imidazol,
    • 3.4. Triazol,
    • 3.5. Thiophen,
    • 3.6. Thiazol,
    • 3.7. Oxazol,
    • 3.8. Isoxazol,
    • 3.9. Pyridin,
    • 3.10. Pyrimidin,
    • 3.11. Indol,
    • 3.12. Benzothiophen,
    • 3.13 Benzimidazol,
    • 3.14. Benzoxazol oder
    • 3.15. Benzothiazol steht,
    3. a heteroaromatic from the following group 3.1. to 3.15., which is unsubstituted or substituted as described under 2.1 to 2.14,
    • 3.1. Pyrrole,
    • 3.2. Pyrazole, imidazole,
    • 3.4. Triazole,
    • 3.5. Thiophene,
    • 3.6. Thiazole,
    • 3.7. Oxazole,
    • 3.8. Isoxazole,
    • 3.9. Pyridine,
    • 3.10. Pyrimidine,
    • 3.11. Indole,
    • 3.12. Benzothiophene,
    • 3.13 benzimidazole,
    • 3.14. Benzoxazole or
    • 3.15. Benzothiazole stands,

R2 R 2

, R4 , R 4

und R5 and R 5

gleich oder verschieden sind und für
are the same or different and for

  • 1. Wasserstoffatom,1. hydrogen atom,
  • 2. (C1-C6)-Alkyl-,2. (C 1 -C 6 ) alkyl,
  • 3. HO-C(O)-(C1-C6)-Alkyl-,3. HO-C (O) - (C 1 -C 6 ) alkyl-,
  • 4. Phenyl-(CH2)o-, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach wie unter 2.1. bis 2.14. beschrieben substituiert ist und o die ganze Zahl Null, 1 oder 2 darstellt, oder4. Phenyl- (CH 2 ) o -, in which phenyl is unsubstituted or mono- or disubstituted as under 2.1. until 2.14. is substituted and o represents the integer zero, 1 or 2, or
  • 5. Picolyl stehen oder5. Picolyl stand or
  • 6. R4 und R5 zusammen mit der ringständigen Aminogruppe einen 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden, worin gegebenenfalls eines der Kohlenstoffatome durch -O-, -S- oder -NH- ersetzt ist,6. R 4 and R 5 together with the ring-containing amino group form a 4- to 7-membered ring, in which one of the carbon atoms is optionally replaced by -O-, -S- or -NH-,

R3 R 3

und G gleich oder verschieden sind und fürand G are the same or different and for

  • 1. Wasserstoffatom,1. hydrogen atom,
  • 2. (C1-C6)-Alkyl-, worin Alkyl gerade, verzweigt oder cyclisch ist,2. (C 1 -C 6 ) alkyl-, in which alkyl is straight, branched or cyclic,
  • 3. (C2-C6)-Alkenyl-,3. (C 2 -C 6 ) alkenyl,
  • 4. Phenyl-(CH2)m-, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach wie unter 2.1. bis 2.14. beschrieben substituiert ist und m die ganze Zahl Null, 1,2 oder 3 ist,4. Phenyl- (CH 2 ) m -, in which phenyl is unsubstituted or mono- or disubstituted as under 2.1. until 2.14. is substituted and m is the integer zero, 1, 2 or 3,
  • 5. Heteroaryl-(CH2)m-, worin Heteroaryl wie unter 3.1. bis 3.15. definiert und/oder wie unter 2.1 bis 2.14 beschrieben substituiert ist und m die ganze Zahl Null, 1, 2 oder 3 darstellt,5. Heteroaryl- (CH 2 ) m -, where heteroaryl as under 3.1. until 3.15. defined and / or substituted as described under 2.1 to 2.14 and m represents the integer zero, 1, 2 or 3,
  • 6. R6-C(O)-, worin
    R6 für
    • 6.1 (C1-C6)-Alkyl-,
    • 6.2 (C3-C6)-Alkenyl-,
    • 6.3 Phenyl-(CH2)m-, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach wie unter 2.1. bis 2.14. beschrieben substituiert ist und m die ganze Zahl Null, 1, 2 oder 3 darstellt, oder
    • 6.4 Heternaryl-(CH2)m-, worin Heteroaryl wie unter 3.1. bis 3.15. definiert und/oder wie unter 2.1 bis 2.14 beschrieben substituiert ist und m die ganze Zahl Null, 1, 2 oder 3 darstellt, steht,
    6. R 6 -C (O) -, wherein
    R 6 for
    • 6.1 (C 1 -C 6 ) alkyl,
    • 6.2 (C 3 -C 6 ) alkenyl,
    • 6.3 Phenyl- (CH 2 ) m -, in which phenyl is unsubstituted or mono- or disubstituted as under 2.1. until 2.14. is substituted and m represents the integer zero, 1, 2 or 3, or
    • 6.4 Heteraryl- (CH 2 ) m -, in which heteroaryl as under 3.1. until 3.15. defined and / or substituted as described under 2.1 to 2.14 and m represents the integer zero, 1, 2 or 3,
  • 7. R6-O-C(O)-, worin R6 wie oben genannt definiert ist,7. R 6 -OC (O) -, in which R 6 is as defined above,
  • 8. R6-CH(NH2)-C(O)-, worin R6 wie oben genannt definiert ist,8. R 6 -CH (NH 2 ) -C (O) -, in which R 6 is as defined above,
  • 9. R8-N(R7)-C(O)-, worin
    R8 für
    • 9.1 Wasserstoffatom
    • 9.2 (C1-C6)-Alkyl-,
    • 9.3 Phenyl-(CH2)m, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach wie unter 2.1. bis 2.14. beschrieben substituiert ist und m die ganze Zahl Null, 1,2 oder 3 darstellt, oder
    • 9.4 Heteroaryl-(CH2)m, worin Heteroaryl wie unter 3.1. bis 3.15. definiert und/oder wie unter 2.1 bis 2.14 beschrieben substituiert ist und m die ganze Zahl Null, 1, 2 oder 3 darstellt, steht und worin
      R7 Wasserstoffatom oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet oder worin R7 und R8 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden und der Ring unsubstituiert ist oder ein Kohlenstoffatom im Ring durch -O-, -S- oder -NH- ersetzt ist,
    9. R 8 -N (R 7 ) -C (O) -, wherein
    R 8 for
    • 9.1 hydrogen atom
    • 9.2 (C 1 -C 6 ) alkyl,
    • 9.3 Phenyl- (CH 2 ) m , in which phenyl is unsubstituted or one or two times as under 2.1. until 2.14. is substituted and m represents the integer zero, 1, 2 or 3, or
    • 9.4 Heteroaryl- (CH 2 ) m , where heteroaryl as under 3.1. until 3.15. is defined and / or substituted as described under 2.1 to 2.14 and m represents the integer zero, 1, 2 or 3, and in which
      R 7 represents hydrogen atom or (C 1 -C 6 ) alkyl or wherein R 7 and R 8 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered ring and the ring is unsubstituted or a carbon atom in the ring -O-, -S- or -NH- is replaced,
  • 10. R6-SO2-, worin R6 wie oben genannt definiert ist,10. R 6 -SO 2 -, in which R 6 is defined as mentioned above,
  • 11. R6-SO2-N(R7)-C(O)-, worin R6 und R7 wie oben genannt definiert sind,11. R 6 -SO 2 -N (R 7 ) -C (O) -, in which R 6 and R 7 are defined as mentioned above,
  • 12. R6-NH-C(=NR7)-, worin R6 und R7 wie oben genannt definiert sind oder
    • 12.1 (C1-C6)-Alkyl-C(O)-,
    • 12.2 NO2 oder
    • 12.3 -SO2-(CH2)q-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach wie unter 2.1 bis 2.14 beschrieben substituiert ist und q die ganze Zahl Null, 1, 2 oder 3 ist, darstellen,
    12. R 6 -NH-C (= NR 7 ) -, wherein R 6 and R 7 are as defined above or
    • 12.1 (C 1 -C 6 ) alkyl-C (O) -,
    • 12.2 NO 2 or
    • 12.3 -SO 2 - (CH 2 ) q -phenyl, in which phenyl is unsubstituted or mono- or disubstituted as described under 2.1 to 2.14 and q is the integer zero, 1, 2 or 3,
  • 13. worin m die ganze Zahl Null, 1, 2 oder 3 bedeutet und W für ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, oder
    R3 und G zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Ring der Teilformel IIa bis IIm
    bilden,
    wobei r die ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet, R10 einen Rest wie unter 2.1. bis 2.14. beschrieben bedeutet, und R7 und m die oben genannte Bedeutung haben und gegebenenfalls bei der Teilformel XIV ein Kohlenstoffatom im Ring durch Sauerstoff-, Schwefel- oder gegebenenfalls mit R2 substituiertes Stickstoffatom ersetzt ist,
    A für
    • a) eine kovalente Bindung,
    • b) -O-,
    • c) -CH=CH- oder
    • d) -C∼C- steht,
    B für
    • a) -(CH2)m-, worin m die obengenannte Bedeutung hat,
    • b) -O-(CH22)q, worin q die ganze Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet, oder
    • c) -CH=CH- steht,
    D -(CH2)m- bedeutet und worin m für die ganze Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 steht und gegebenenfalls einer der Ketten-C-Atome durch ein gegebenenfalls substituiertes -N-, -O- oder -S- Atom ersetzt ist, und
    X für -CH=CH-, Sauerstoffatom oder Schwefelatom steht.    13. wherein m represents the integer zero, 1, 2 or 3 and W represents a nitrogen, oxygen or sulfur atom, or
    R 3 and G together with the nitrogen atom to which they are attached form a ring of the formula IIa to IIm
    form,
    where r is the integer 1 or 2, R 10 is a radical as in 2.1. until 2.14. means, and R 7 and m have the meaning given above and, if appropriate, in the sub-formula XIV a carbon atom in the ring is replaced by oxygen, sulfur or nitrogen atom which is optionally substituted by R 2 ,
    A for
    • a) a covalent bond,
    • b) -O-,
    • c) -CH = CH- or
    • d) -C∼C- stands,
    B for
    • a) - (CH 2 ) m -, where m has the meaning given above,
    • b) -O- (CH 2 2) q , where q is the integer 1, 2, 3, 4 or 5, or
    • c) -CH = CH-,
    D denotes - (CH 2 ) m - and wherein m represents the integer 1, 2, 3, 4, 5 or 6 and optionally one of the chain C atoms by an optionally substituted -N-, -O- or - S atom is replaced, and
    X represents -CH = CH-, oxygen atom or sulfur atom.

Mit dem Begriff "R4 und R5 zusammen mit der ringständigen Aminogruppe einen 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden und/oder eines der Kohlenstoffatome durch -O-, -S- oder -NH- ersetzt ist" werden Reste verstanden, die sich beispielsweise von Pyrrolidin, Piperazin, Morpholin, Piperidin oder Thiomorpholin ableiten. Unter dem Begriff "Halogen" wird Fluor, Chlor, Brom oder Jod verstanden. Unter dem Begriff "Alkyl" oder "Alkenyl" werden Kohlenwasserstoffreste verstanden deren Kohlenstoffkette geradkettig oder verzweigt sind. Cyclische Alkylreste sind beispielsweise 3- bis 6-gliedrige Monocyclen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Ferner können die Alkenylreste auch mehrere Doppelbindungen enthalten. Die Ausgangsstoffe der chemischen Umsetzungen sind bekannt oder lassen sich nach literaturbekannten Methoden leicht herstellen.The term "R 4 and R 5 together with the ring-shaped amino group form a 4- to 7-membered ring and / or one of the carbon atoms is replaced by -O-, -S- or -NH-" is understood to mean residues which are for example, derived from pyrrolidine, piperazine, morpholine, piperidine or thiomorpholine. The term "halogen" means fluorine, chlorine, bromine or iodine. The term "alkyl" or "alkenyl" is understood to mean hydrocarbon radicals whose carbon chain is straight-chain or branched. Cyclic alkyl radicals are, for example, 3- to 6-membered monocycles such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl. The alkenyl radicals can also contain a plurality of double bonds. The starting materials for the chemical reactions are known or can be easily prepared using methods known from the literature.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I und/oder einer stereoisomeren Form der Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes der Verbindung der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
The invention further relates to a process for the preparation of the compound of the formula I and / or a stereoisomeric form of the compound of the formula I and / or a physiologically tolerable salt of the compound of the formula I, which is characterized in that

  • a) eine Diaminocarbonsäure der Formel III
    worin R2, R3, D und G wie in Formel I definiert sind, mit einem Sulfonsäurederivat der Formel IV
    worin R1, A und B wie in Formel I definiert sind und Y ein Halogenatom, Imidazoyl oder -OR9 bedeutet, worin R9 Wasserstoffatom, (C1-C6)-Alkyl, Phenyl, Succinimidyl, Benzotriazolyl oder Benzyl, gegebenenfalls substituiert darstellt, in Gegenwart einer Base oder gegebenenfalls eines wasserentziehenden Mittels zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, oder    a) a diaminocarboxylic acid of the formula III
    wherein R 2 , R 3 , D and G are as defined in formula I, with a sulfonic acid derivative of formula IV
    wherein R 1 , A and B are as defined in formula I and Y is a halogen atom, imidazoyl or -OR 9 , wherein R 9 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, phenyl, succinimidyl, benzotriazolyl or benzyl, optionally substituted represents, in the presence of a base or optionally a dehydrating agent to a compound of formula I, or
  • b) einen Diaminocarbonsäureester der Formel V
    worin R2, R3, D, G und R9 die obengenannte Bedeutung haben, mit einem Sulfonsäurederivat der Formel IV unter den obengenannten Bedingungen zu einer Verbindung der Formel VI
    umsetzt, und die Verbindung der Formel VI unter Abspaltung des Restes R9, bevorzugt in Gegenwart einer Base oder Säure in eine Verbindung der Formel I umwandelt.    b) a diaminocarboxylic acid ester of the formula V
    wherein R 2 , R 3 , D, G and R 9 have the meaning given above, with a sulfonic acid derivative of the formula IV under the abovementioned conditions to give a compound of the formula VI
    and the compound of the formula VI is converted into a compound of the formula I with elimination of the radical R 9 , preferably in the presence of a base or acid.
  • c) die geschützten Diaminocarbonsäuren der Formel VII,
    worin R2 und D die oben genannte Bedeutungen haben und E für eine Schutzgruppe der Aminofunktion steht, mit einem Sulfonsäurederivat der Formel IV zu einer Verbindung der Formel VIII
    umsetzt, anschließend die Verbindung der Formel VIII unter Abspaltung der Schutzgruppe E mit Hilfe geeigneter Spaltreagenzien in eine Verbindung der Formel I überführt,
    worin R1, R2, A, B, D und X die oben genannte Bedeutung haben und R3 und G ein Wasserstoffatom bedeuten, und diese Verbindung der Formel I gegebenenfalls mit Hilfe von R3-Y, in dem R3 und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart einer Base zu einer Verbindung der Formel I,
    worin R1, R2, R3, A, B und X die oben genannte Bedeutungen haben und G ein Wasserstoffatom darstellt, umsetzt, oder    c) the protected diaminocarboxylic acids of the formula VII,
    wherein R 2 and D have the meanings given above and E represents a protective group of the amino function, with a sulfonic acid derivative of the formula IV to a compound of the formula VIII
    then the compound of the formula VIII is converted into a compound of the formula I with the splitting off of the protective group E using suitable cleaving reagents,
    wherein R 1 , R 2 , A, B, D and X have the meaning given above and R 3 and G represent a hydrogen atom, and this compound of formula I optionally with the help of R 3 -Y, in which R 3 and Y the have the meanings given above, in the presence of a base to give a compound of the formula I,
    wherein R 1 , R 2 , R 3 , A, B and X have the meanings given above and G represents a hydrogen atom, or
  • d) für den Fall, daß als Ausgangsverbindungen geschützte Diaminosäureester der Formel IX,
    worin R2, R9, D und E die oben genannte Bedeutung haben, in gleicher Weise wie in der Verfahrensvariante c) beschrieben in die Ester der Formel X,
    die gegebenenfalls nach Verfahrensvariante b) in die entsprechenden Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, oder    d) in the event that protected diamino acid esters of the formula IX are used as starting compounds,
    wherein R 2 , R 9 , D and E have the meaning given above, in the same way as described in process variant c) into the esters of the formula X,
    which are optionally converted into the corresponding compounds of the formula I according to process variant b), or
  • e) eine Diaminocarbonsäure der Formel XI,
    worin D wie in Formel I definiert ist und E und F untereinander verschiedene N- Aminoschutzgruppen darstellen, mit ihrer Carboxylgruppe über eine Zwischenkette L an ein polymeres Harz der allgemeinen Formel PS ankoppelt, wobei eine Verbindung der Formel XII
    entsteht, die sich nach selektiver Abspaltung der Schutzgruppe F mit einem Sulfonsäurederivat der Formel IV
    wobei R1, A, B und Y die oben genannten Bedeutungen haben, in Gegenwart einer Base oder gegebenenfalls eines wasserentziehenden Mittels zu einer Verbindung der Formel XIII
    umsetzt, und die Verbindung der Formel XIII nach Abspaltung der Schutzgruppe E mit einem Carbonsäurederivat der Formel XIV
    R6-C(O)-Y (XIV)
    worin R6 und Y die oben genannte Bedeutung haben, in Gegenwart einer Base oder eines wasserentziehenden Mittels zu einer Verbindung der Formel XV
    umsetzt, und diese nach Abspaltung vom Trägermaterial in eine Verbindung der Formel I,
    worin R1, R6, A, B, D und X die oben genannte Bedeutung haben, überführt.    e) a diaminocarboxylic acid of the formula XI,
    wherein D is as defined in formula I and E and F represent mutually different N-amino protective groups, with their carboxyl group coupled via an intermediate chain L to a polymeric resin of the general formula PS, a compound of the formula XII
    arises, which after selective removal of the protective group F with a sulfonic acid derivative of the formula IV
    where R 1 , A, B and Y have the meanings given above, in the presence of a base or optionally a dehydrating agent to give a compound of the formula XIII
    and the compound of the formula XIII after splitting off the protective group E with a carboxylic acid derivative of the formula XIV
    R 6 -C (O) -Y (XIV)
    wherein R 6 and Y have the meaning given above, in the presence of a base or a dehydrating agent to give a compound of formula XV
    implements, and this after cleavage from the carrier material in a compound of formula I,
    wherein R 1 , R 6 , A, B, D and X have the meaning given above.

Als Ausgangsverbindungen der Formel III, bei denen R2, R3 und G ein Wasserstoffatom bedeuten, werden vorzugsweise 2,3-Diaminopropionsäure, 2,4-Diaminobuttersäure, Orinitin, Lysin und Homolysin eingesetzt. Stellen R3 und G zusammen mit der Aminofunktion einen Guanidylgruppe dar, wird vorzugsweise Arginin verwendet. Werden, wie in der Verfahrensvariante c), d) und e) die Aminofunktionen der Ausgangsverbindungen der Formeln mit einer Schutzgruppe E oder F versehen, erfolgt diese selektive Aminogruppen-Derivatisierung nach Methoden wie sie in Houben-Weyl "Methoden der Org. Chemie", Band 15/1 beschrieben sind.The starting compounds of the formula III in which R 2 , R 3 and G represent a hydrogen atom are preferably 2,3-diaminopropionic acid, 2,4-diaminobutyric acid, orinitin, lysine and homolysin. If R 3 and G together with the amino function represent a guanidyl group, arginine is preferably used. If, as in process variant c), d) and e), the amino functions of the starting compounds of the formulas are provided with a protective group E or F, this selective amino group derivatization takes place according to methods as described in Houben-Weyl "Methods of Org. Chemistry", Volume 15/1 are described.

Als geeignete Schutzgruppen E und F werden dafür vorzugsweise die in der Peptidchemie gebräuchlichen N-Schutzgruppen verwendet, beispielsweise Schutzgruppen vom Urethan-Typ, wie Benzyloxycarbonyl(Z), t-Butyloxycarbonyl (Boc), 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc) und Allyloxycarbonyl (Aloc) oder von Säureamid- Typ insbesondere Formyl, Acetyl oder Trifluoracetyl von Alkyl-Typ wie Benzyl. Besonders geeignet hat sich dafür auch die (Trimethyl-silyl)ethoxycarbonyl (Teoc)Gruppe (P. Kociénski, Protecting Groups, Thieme Verlag 1994). Viele der selektiv derivatisierten Verbindungen sind auch käuflich, so daß die Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, wie in der Verfahrensvariante c) beschrieben ist, darin besteht, daß nach der Einführung der Sulfonsäureesters in die α-Aminogruppe, die Abspaltung der Seitenketteschutzgruppe E erfolgt, an die sich gegebenenfalls eine mehrstufige Derivatisierung der freien Aminogruppe in der Seitenkette anschließen kann. Während dieser Vorgehensweise kann die Carboxylgruppe in freier Form oder in Form eines Esters mit dem Rest -OR9 vorliegen. Für den Fall, das es sich bei dem Rest -OR9 um einen geradkettigen (C1-C3)- Alkyl-Rest handelt, lassen sich dies Ester der allgemeinen Formel I auch in dieser Form in die Therapie einsetzen (Prodrug).Suitable protective groups E and F are preferably the N-protective groups customary in peptide chemistry, for example protective groups of the urethane type, such as benzyloxycarbonyl (Z), t-butyloxycarbonyl (Boc), 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc) and allyloxycarbonyl (Aloc) or of acid amide type, in particular formyl, acetyl or trifluoroacetyl of alkyl type such as benzyl. The (trimethylsilyl) ethoxycarbonyl (Teoc) group (P. Kociénski, Protecting Groups, Thieme Verlag 1994) has also been particularly suitable for this. Many of the selectively derivatized compounds are also commercially available, so that the preparation of the compounds of the formula I according to the invention as described in process variant c) consists in the elimination of the side chain protective group E after the introduction of the sulfonic acid esters into the α-amino group , which may be followed by a multistage derivatization of the free amino group in the side chain. During this procedure, the carboxyl group can be in free form or in the form of an ester with the radical -OR 9 . In the event that the radical -OR 9 is a straight-chain (C 1 -C 3 ) alkyl radical, these esters of the general formula I can also be used in therapy in this form (prodrug).

Für den Fall, daß R9 ein tert.Butylrest darstellt, erfolgt die Esterspaltung bevorzugt auf der letzten Synthesestufe nach bekannten Methoden mit HCl in Diethylether oder Trifluoressigsäure.In the event that R 9 is a tert-butyl radical, the ester cleavage is preferably carried out on the last synthesis stage by known methods using HCl in diethyl ether or trifluoroacetic acid.

Als Ausgangsprodukte zur Darstellung der Sulfonsäurederivate der Formel IV dienen bevorzugt Sulfonsäuren oder deren Salze der Formel XVIa-XVIg, beispielsweise
The starting products used to prepare the sulfonic acid derivatives of the formula IV are preferably sulfonic acids or their salts of the formula XVIa-XVIg, for example

wobei R10 ein unter Phenyl 2.1. bis 2.14. beschriebener Rest bedeutet.where R 10 is a phenyl 2.1. until 2.14. described rest means.

Zur Herstellung der Arylsulfonsäuren der Formel XVIa und b bedient man sich vorzugsweise der im Houben/Weyl "Methoden der Organischen Chemie" Band 9, S. 450-546 beschriebenen Sulfonierungsverfahren mit konzentrierter Schwefelsäure ggf. in Gegenwart eines Katalysators, Schwefeltrioxids und seinen Additionsverbindungen oder Halogensulfonsäuren, wie Chlorsulfonsäure. Besonders im Falle der Diphenylether der Formel XVIb hat sich die Verwendung von konzentrierte Schwefelsäure und Essigsäureanhydrid als Lösemittel (vergl. C.M. Suter, J. Am. Chem. Soc. 53 (1931) 1114), oder die Umsetzung mit überschüssiger Chlorsulfonsäure (J.P. Bassin, R. Cremlyn und F. Swinbourne; Phosphores, Sulfur and Silicon 72 (1992) 157) bewährt. Sulfonsäuren gemäß der Formeln XVIc, XVId, oder XVIe lassen sich in an sich bekannter Weise herstellen, in dem man das entsprechende Arylalkylhalogenid mit Sulfiten wie Natriumsulfit oder Ammoniumsulfit in wäßriger oder wäßrig/alkoholischer Lösung umsetzt, wobei die Umsetzung in Gegenwart von Tetraorganoammoniumsalzen wie Tetrabutylammoniumchlorid beschleunigt werden kann.The arylsulfonic acids of the formulas XVIa and b are used preferably the one in Houben / Weyl "Methods of Organic Chemistry" Volume 9, p. 450-546 described sulfonation process with concentrated sulfuric acid if necessary in Presence of a catalyst, sulfur trioxide and its addition compounds or Halogen sulfonic acids such as chlorosulfonic acid. Especially in the case of the diphenyl ether Formula XVIb has the use of concentrated sulfuric acid and Acetic anhydride as solvent (see C.M. Suter, J. Am. Chem. Soc. 53 (1931) 1114), or the reaction with excess chlorosulfonic acid (J.P. Bassin, R. Cremlyn and F. Swinbourne; Phosphores, Sulfur and Silicon 72 (1992) 157) proven. Sulfonic acids according to the formulas XVIc, XVId, or XVIe can be in themselves produce in a known manner by using the corresponding arylalkyl halide Sulfites such as sodium sulfite or ammonium sulfite in aqueous or aqueous / alcoholic Reacts solution, the reaction in the presence of tetraorganoammonium salts how tetrabutylammonium chloride can be accelerated.

Als Sulfonsäurederivate gemäß Formel IV finden insbesondere die Sulfonsäurechloride Verwendung. Zu ihrer Herstellung werden die entsprechenden Sulfonsäuren, auch in Form ihrer Salze wie Natrium-, Ammonium- oder Pyridiniumsalze in bekannter Weise mit Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid ohne oder in Gegenwart eines Lösemittels wie Phosphoroxytrichlorid oder eines inerten Lösemittels wie Methylenchlorid, Cyclohexan oder Chloroform im allgemeinen bei Reaktionstemperaturen von 20°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Reaktionsmediums umgesetzt.Sulfonic acid chlorides are particularly found as sulfonic acid derivatives according to formula IV Use. The corresponding sulfonic acids, also in Form of their salts such as sodium, ammonium or pyridinium salts in a known manner Phosphorus pentachloride or thionyl chloride without or in the presence of a solvent such as Phosphorus oxytrichloride or an inert solvent such as methylene chloride, cyclohexane  or chloroform in general at reaction temperatures from 20 ° C to Boiling point of the reaction medium used implemented.

Die Umsetzung der Sulfonsäurederivate der Formel IV mit den Aminosäuren der Formeln III, V, VII oder IX gemäß Verfahrensvarianten a), b), c) oder d) verläuft vorteilhaft nach Art der Schotten-Baumann-Reaktion. Als Base eignen sich dafür besonders Alkalihydroxide wie Natriumhydroxid, aber auch Alkaliacetate, -hydrogencarbonate, -carbonate und Amine. Die Umsetzung findet in Wasser oder in einem mit Wasser mischbaren oder nichtmischbaren Lösemittel wie Tetrahydrofuran (THF), Aceton, Dioxan oder Acetonitril statt, wobei die Reaktionstemperatur im allgemeinen von -10°C bis 50°C gehalten wird. Für den Fall, daß die Reaktion im wasserfreien Medium durchgeführt wird, findet vor allem Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, Acetonitrat oder Dioxan in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, N- Methylmorpholin, N-Ethyl oder Diisopropyletheramin Verwendung, eventuell in Gegenwart von N,N-Dimethylaminopyridin als Katalysator.The reaction of the sulfonic acid derivatives of the formula IV with the amino acids of the Formula III, V, VII or IX runs according to process variants a), b), c) or d) advantageous in the manner of the Schotten-Baumann reaction. Suitable as a base for this especially alkali hydroxides such as sodium hydroxide, but also alkali acetates, -hydrogen carbonates, -carbonates and amines. The reaction takes place in water or in a water-miscible or immiscible solvent such as tetrahydrofuran (THF), acetone, dioxane or acetonitrile instead, the reaction temperature in is generally kept from -10 ° C to 50 ° C. In the event that the reaction in anhydrous medium is carried out, especially tetrahydrofuran or Methylene chloride, acetonitrate or dioxane in the presence of a base such as triethylamine, N- Use methylmorpholine, N-ethyl or diisopropyletheramine, possibly in Presence of N, N-dimethylaminopyridine as a catalyst.

In einer anderen Variante kann man die Aminocarbonsäuren der Formel III, V, VII oder IX zuerst mit Hilfe eines Silylierungsmittels wie Bis-trimethylsilyltrifluoracetamid (BSTFA) in ihre silylierte Form überführen und sie dann mit Sulfonsäurederivaten zu Verbindungen der Formel I umsetzen.In another variant, the aminocarboxylic acids of the formula III, V, VII or IX first using a silylating agent such as bis-trimethylsilyltrifluoroacetamide (BSTFA) convert them into their silylated form and then add them with sulfonic acid derivatives Implement compounds of formula I.

Der in der Formel XII mit PS bezeichnete polymere Träger ist ein quervernetztes Polystyrolharz mit einem als Zwischenkette L bezeichneten Linker, bekannt als Wang- Harz (S.W. Wang, Joumal of the American Chemical Society (1973), 1328 p-Benzyloxybenzyl-Alkohol-Polystyrol Harz). Alternativ können andere polymere Träger wie Glas, Baumwolle oder Cellulose mit verschiedenen Zwischenketten L eingesetzt werden.The polymeric support designated PS in Formula XII is a cross-linked Polystyrene resin with a linker called intermediate chain L, known as Wang Harz (S.W. Wang, Joumal of the American Chemical Society (1973), 1328 p-benzyloxybenzyl alcohol polystyrene resin). Alternatively, other polymeric carriers such as glass, cotton or cellulose with various intermediate chains L. will.

Die mit L bezeichnete Zwischenkette ist kovalent an den polymeren Träger gebunden und erlaubt eine reversible, esterartige Bindung mit der Diaminosäure der Formel XI die während der weiteren Umsetzung an der gebundene Diaminocarbonsäure stabil bleibt; jedoch unter stark sauren Reaktionsbedingungen, z. B. reine Trifluoressigsäure, die am Linker befindliche Gruppe wieder freisetzt. The intermediate chain labeled L is covalently bound to the polymeric support and allows a reversible, ester-like bond with the diamino acid of the formula XI remains stable on the bound diaminocarboxylic acid during the further reaction; however under strongly acidic reaction conditions, e.g. B. pure trifluoroacetic acid, which on Group on the left releases again.  

Die Freisetzung der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel I vom Linker kann an verschiedenen Stellen in der Reaktionsfolge geschehen.
The desired compound of general formula I can be released from the linker at various points in the reaction sequence.

  • 1) Für den Fall, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R3 und G Wasserstoff bedeuten, wird das α-Sulfonylamino-ω-carbonsäurederivat, nach Abspaltung der Schutzgruppe E, durch Behandlung des Harzes mit Trifluoressigsäure freigesetzt.1) In the event that a compound of general formula I in which R 3 and G are hydrogen, the α-sulfonylamino-ω-carboxylic acid derivative is released after the protective group E has been removed by treating the resin with trifluoroacetic acid.
  • 2) Soll eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit R3 gleich Wasserstoffatom und G gleich R6-C(O)- erhalten werden, so wird die Freisetzung der Verbindung von Harz nach einfacher Acylierung mit R6-C(O)-Y, wie in 1) vorgenommen.2) If a compound of general formula I with R 3 equal to hydrogen atom and G equal to R 6 -C (O) - is to be obtained, the release of the compound from resin after simple acylation with R 6 -C (O) -Y, as in 1).
  • 3) Für den Fall, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I in der R3 und G gleich R6-C(O)- sind, wird die Abspaltung erst nach ausgiebiger Diacylierung unter Zuhilfenahme eines Acylierungskatalysators, z. B. Dimethylaminopyridin, wie in 1) vorgenommen.3) In the event that a compound of general formula I in which R 3 and G are R 6 -C (O) -, the cleavage is only after extensive diacylation with the aid of an acylation catalyst, for. B. dimethylaminopyridine, as in 1).
  • 4) Weiterhin läßt diese Verfahrensweise zu, daß die in Formel I definierten Reste 2 bis 13 für R3 und G unter Verwendung geeigneter Reagenzien, z. B. Alkylhalogeniden, Alkenylhalogeniden, Chloroformiate, Isocyanate, Sulfonsäure-Derivaten oder cyclischen Anhydriden, an dieser Stelle der Reaktionsfolge an die an den festen Träger gebundenen α-Sulfonyl-amido-ω-aminocarbonsäure gekoppelt werden können. Nach Abspaltung der erhaltenen Verbindungen vom festen Träger werden somit auch beispielsweise die entsprechenden substituierten Amine, Urethane, Harnstoffe, Sulfonamide oder Amide erhalten.4) Furthermore, this procedure allows that the radicals defined in formula I 2 to 13 for R 3 and G using suitable reagents, eg. B. alkyl halides, alkenyl halides, chloroformates, isocyanates, sulfonic acid derivatives or cyclic anhydrides, can be coupled at this point in the reaction sequence to the α-sulfonyl-amido-ω-aminocarboxylic acid bound to the solid support. After the compounds obtained have been split off from the solid support, the corresponding substituted amines, urethanes, ureas, sulfonamides or amides are also obtained, for example.
A. Allgemeine Vorgehensweise zur Kopplung von geschützten Diaminocarbonsäuren der Formel XI an den festen Träger nach Verfahrensweise e)A. General procedure for coupling protected diaminocarboxylic acids of the formula XI to the solid support according to procedure e)

2 g Wang-Harz (Nova-Biochem; Beladung 0,5 mmol/g) werden in 20 ml trockenem Dichlormethan 30 min quellen gelassen (50 ml PET-Spritze mit Teflon Filter am Spritzenboden). Nach Filtrieren des Lösungsmittels wird die Spritze mit einer Lösung von 3,5 mmol der entsprechenden ω-Teoc-α-Fomc-diaminocarbonsäure (hergestellt nach: D.H. Rich et al., Synthesis 198; 346), 3,5 mmol Diisopropylcarbodiimid und 0,5 mmol N,N-Dimethylaminopyridin in etwa 10 ml trockenem Dichlormethan gefüllt und 16 Stunden (h) bei Raumtemperatur (RT) geschüttelt.2 g of Wang resin (Nova-Biochem; loading 0.5 mmol / g) are dried in 20 ml Allow dichloromethane to swell for 30 min (50 ml PET syringe with Teflon filter on Syringe base). After filtering the solvent, the syringe is filled with a solution  of 3.5 mmol of the corresponding ω-Teoc-α-Fomc-diaminocarboxylic acid (prepared after: D.H. Rich et al., Synthesis 198; 346), 3.5 mmol diisopropylcarbodiimide and 0.5 mmol N, N-dimethylaminopyridine and about 10 ml of dry dichloromethane Shaken for 16 hours (h) at room temperature (RT).

Nach Abfiltrieren der Reaktionsmischung wird das Harz mehrmals mit Dichlormethan gewaschen und zur Bestimmung der Ausbeute getrocknet und gewogen.After filtering off the reaction mixture, the resin is washed several times with dichloromethane washed and dried and weighed to determine yield.

B. Abspaltung der α-Fmoc-SchutzgruppeB. Cleavage of the α-Fmoc protecting group

Das wie in A. vorbereitete Harz wird in der Spritze in etwa 20 ml trockenem Dimethylformamid (DMF) quellen gelassen und anschließend, nach Abfiltrieren des Lösungsmittels, mit einer 25%igen Piperidin/DMF-Lösung versetzt und 45 Minuten (min) bei RT geschüttelt. Die entstandene Mischung wird filtriert und das in der Spritze verbleibende Harz mehrmals mit trockenem DMF gewaschen. (Filtrat und alle Waschlösungen können zur Bestimmung der Fmoc-Abspaltung aufbewahrt werden; Durchführung siehe: Solid Phase Peptide Synthesis - a practical approach, E. Atherton and R.C. Sheppard, IRL Press at Oxford University Press 1989).The resin prepared as in A. is dried in the syringe in about 20 ml Dimethylformamide (DMF) allowed to swell and then, after filtering off the Solvent, mixed with a 25% piperidine / DMF solution and 45 minutes (min) shaken at RT. The resulting mixture is filtered and this in the syringe remaining resin washed several times with dry DMF. (Filtrate and all Wash solutions can be stored to determine Fmoc release; For implementation see: Solid Phase Peptide Synthesis - a practical approach, E. Atherton and R.C. Sheppard, IRL Press at Oxford University Press 1989).

C. Sulfonierung der freien α-AminogruppeC. Sulfonation of the Free α-Amino Group

Der Spritzeninhalt wird nun z. B. auf 4 kleinere, mit eingelegter Filterplatte versehene Spritzen gleichmäßig aufgeteilt und mit Lösungen von verschiedenen Sulfonsäurederivaten der Formel IV (jeweils 1 mmol) und Diisopropylethylamin (jeweils 1 mmol) in 3 ml trockenem DMF versetzt und 24 h bei RT geschüttelt. Anschließend wird die Reagenzienlösung ausgewaschen und das Harz mehrmals mit DMF gewaschen.The syringe content is now z. B. on 4 smaller, provided with inserted filter plate Syringes divided equally and with solutions from different Sulfonic acid derivatives of the formula IV (each 1 mmol) and diisopropylethylamine (each 1 mmol) in 3 ml of dry DMF and shaken at RT for 24 h. Then will washed out the reagent solution and washed the resin several times with DMF.

D. Abspaltung der Teoc-SchutzgruppeD. Teoc protecting group split off

Das wie in C. vorbereitete Harz wird mit einer molaren N-Tetrabutylammoniumfluorid- Lösung in DMF (jeweils etwa 3 ml) versetzt und 2 Stunden bei RT geschüttelt. Die Reagenzlösungen werden filtriert und das verbleibende Harz mehrmals mit DMF gewaschen. Der Spritzeninhalt jeder der 4 Einzelspritzen wird nun z. B. auf je weitere 3 vorbereitete Spritzen aufgeteilt. (Jeweils 1 × 0,05 mmol und 2 × 0,1 mmol).The resin prepared as in C. is mixed with a molar N-tetrabutylammonium fluoride Solution in DMF (about 3 ml each) was added and shaken at RT for 2 hours. The Reagent solutions are filtered and the remaining resin several times with DMF  washed. The syringe content of each of the 4 individual syringes is now z. B. each additional 3 prepared syringes divided. (1 × 0.05 mmol and 2 × 0.1 mmol each).

E. 1: Abspaltung vom festen TrägerE. 1: separation from the solid support

Jeweils etwa 1/5 eines Spritzeninhalts wird zur Abspaltung der Substanz vom festen Träger mit Dichlormethan gewaschen (etwa 10 mol), getrocknet und mit etwa 1 ml einer Lösung von 95% Trifluoressigsäure, 2% H2O und 3% Triisopropylsilan 1 Stunde bei RT geschüttelt. Die aus der Spritze filtrierte Lösung wird evaporiert, und mit Diethylether ausgefällt. Der feste Rückstand wird zur weiteren Reinigung filtriert und getrocknet.Approximately 1/5 of each syringe content is washed with dichloromethane (approximately 10 mol) to separate the substance from the solid carrier, dried and with approximately 1 ml of a solution of 95% trifluoroacetic acid, 2% H 2 O and 3% triisopropylsilane for 1 hour at RT shaken. The solution filtered from the syringe is evaporated and precipitated with diethyl ether. The solid residue is filtered and dried for further purification.

2: Acylierung mit Carbonsäurederivaten der Formel R6-C(O)-Y2: Acylation with carboxylic acid derivatives of the formula R 6 -C (O) -Y

Die übrigen Spritzen werden jeweils mit 1 molaren Lösungen von Acetanhydrid (1 Äquivalent bezogen auf freigesetzen Amin, oder 3 Äquivalente für Bis-Acylierungen) und entsprechender Menge Triethylamin in DMF gefüllt und 16 Stunden bei RT geschüttelt (Vollständigkeit der Acylierung kann z. B. durch Kaiser-Ninhydrin Test/Durchführung siehe: Solid Phase Peptide Synthesis - a practical approach, E. Atherton and R.C. Sheppard, JRL Press at Oxford University Press 1989, überprüft werden).The remaining syringes are each filled with 1 molar solutions of acetic anhydride (1st Equivalent based on released amine, or 3 equivalents for bis-acylation) and appropriate amount of triethylamine in DMF and shaken at RT for 16 hours (Completeness of the acylation can be carried out e.g. by Kaiser-Ninhydrin test / implementation see: Solid Phase Peptide Synthesis - a practical approach, E. Atherton and R.C. Sheppard, JRL Press at Oxford University Press 1989).

3: Abspaltung der Verbindungen der Formel XV vom festen Träger3: Elimination of the compounds of formula XV from the solid support

Die wie in 2: vorbereiteten Harze werden, wie in 1: beschrieben, mit Dichlormethan gewaschen, getrocknet und mit Trifluoressigsäure/H2O/Triisopropylsilan 9512/3 1 h bei RT behandelt. Die erhaltenen Lösungen werden, wie in 1: beschrieben, aufgearbeitet.The resins prepared as in 2: are, as described in 1:, washed with dichloromethane, dried and treated with trifluoroacetic acid / H 2 O / triisopropylsilane 9512/3 for 1 h at RT. The solutions obtained are worked up as described in 1 :.

Die Herstellung physiologisch verträglicher Salze aus zur Salzbildung befähigten Verbindungen der Formel I, einschließlich deren stereoisomeren Formen, erfolgt in an sich bekannter Weise. Die Carbonsäuren bilden mit basischen Reagenzien wie Hydroxiden, Carbonaten, Hydrogencarbonaten, Alkoholaten sowie Ammoniak oder organischen Basen, beispielsweise Trimethyl- oder Triethylamin, Ethanolamin oder Triethanolamin oder auch basischen Aminosäuren, etwa Lysin, Omithin oder Arginin, stabile Alkali-, Erdalkali- oder gegebenenfalls substituierte Ammoniumsalze. Sofern die Verbindungen der Formeln I basische Gruppen aufweist, lassen sich mit starken Säuren auch stabile Säureadditionssalze herstellen. Hierfür kommen sowohl anorganische als auch organische Säuren wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Methansulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, 4-Brombenzol-sulfon-, Cyclohexylamidosulfon-, Trifluormethylsulfon-, Essig-, Oxal-, Wein-, Bernstein- oder Trifluoressigsäure in Frage.The production of physiologically compatible salts from those capable of salt formation Compounds of formula I, including their stereoisomeric forms, are given in well-known way. The carboxylic acids form with basic reagents such as Hydroxides, carbonates, hydrogen carbonates, alcoholates and ammonia or organic bases, for example trimethylamine or triethylamine, ethanolamine or Triethanolamine or also basic amino acids, such as lysine, omithine or arginine, stable alkali, alkaline earth or optionally substituted ammonium salts. If the Compounds of formulas I having basic groups can be with strong acids  also produce stable acid addition salts. Both inorganic and also organic acids such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfur, Phosphorus, methanesulfone, benzenesulfone, p-toluenesulfone, 4-bromobenzene-sulfone, Cyclohexylamido sulfone, trifluoromethyl sulfone, vinegar, oxal, wine, amber or Trifluoroacetic acid in question.

Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes der Verbindung der Formel I und/oder eine gegebenenfalls stereoisomere Form der Verbindung der Formel I, zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Trägerstoff, Zusatzstoff und/oder anderen Wirk- und Hilfsstoffen.The invention also relates to pharmaceuticals characterized by an effective content on at least one compound of the formula I and / or one physiologically compatible salt of the compound of formula I and / or an optionally stereoisomeric form of the compound of formula I, together with a pharmaceutical suitable and physiologically compatible carrier, additive and / or others Active and auxiliary substances.

Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie all solcher Erkrankungen, an deren Verlauf eine verstärkte Aktivität von Matrix-abbauenden Metalloproteinasen beteiligt ist. Dazu gehören degenerative Gelenkerkrankungen wie Osteoarthrosen, Spondylosen, Knorpelschwund nach Gelenktrauma oder längerer Gelenksruhigstellung nach Meniskus- oder Patellaverletzungen oder Bänderrissen. Ferner gehören dazu auch Erkrankungen des Bindegewebes wie Kollagenosen, Periodontalerkrankungen, Wundheilungsstörungen und chronische Erkrankungen des Bewegungsapparates wie entzündliche, immunologisch oder stoffwechselbedingte akute und chronische Arthritiden, Arthropathien, Myalgien und Störungen des Knochenstoffwechsels. Ferner eignen sich die Verbindungen der Formel I zur Behandlung der Ulceration, Atherosklerose und Stenosen. Weiterhin eignen sich die Verbindungen der Formel I zur Behandlung von Entzündungen, Krebserkrankungen, Tumormetastasenbildung, Kachexie, Anorexie und septischem Schock.The pharmacological properties of the invention make them suitable Connections for the prophylaxis and therapy of all such diseases, on their course increased activity of matrix-degrading metalloproteinases is involved. To include degenerative joint diseases such as osteoarthritis, spondylosis, Cartilage shrinkage after joint trauma or long immobilization after Meniscus or patella injuries or ligament tears. It also includes Diseases of the connective tissue such as collagenosis, periodontal diseases, Wound healing disorders and chronic diseases of the musculoskeletal system such as inflammatory, immunological or metabolic acute and chronic Arthritis, arthropathy, myalgia and disorders of bone metabolism. Further the compounds of the formula I are suitable for the treatment of ulceration, Atherosclerosis and stenosis. The compounds of the formula I are also suitable for Treatment of inflammation, cancer, tumor metastasis, Cachexia, anorexia and septic shock.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden im allgemeinen oral oder parenteral verabreicht. Die rektale oder transdermale Applikation ist auch möglich.The pharmaceuticals according to the invention are generally orally or parenterally administered. Rectal or transdermal application is also possible.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, das dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der Formel I mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und gegebenenfalls weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen in eine geeignete Darreichungsform bringt.The invention also relates to a method for producing a medicament which characterized in that at least one compound of formula I with a  pharmaceutically suitable and physiologically compatible carriers and, if appropriate other suitable active ingredients, additives or auxiliaries in a suitable dosage form brings.

Geeignete feste oder galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Dragees, Tabletten (Mikro)Kapseln, Suppositorien, Sirupe, Säfte, Suspensionen, Emulsionen, Tropfen oder injizierbare Lösungen sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe, bei deren Herstellung übliche Hilfsmittel, wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel und Lösungsvermittler, Verwendung finden. Als häufig verwendete Hilfsstoffe seien Magnesiumcarbonat, Titandioxid, Laktose, Mannit und andere Zucker, Talkum, Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Cellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche Öle wie Lebertran, Sonnenblumen-, Erdnuß- oder Sesamöl, Polyethylenglykol und Lösungsmittel wie etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige Alkohole wie Glycerin, genannt.Suitable solid or pharmaceutical preparation forms are, for example, granules, Powders, coated tablets, tablets (micro) capsules, suppositories, syrups, juices, suspensions, Emulsions, drops or injectable solutions as well as preparations with protracted Active ingredient release, in the production of common auxiliaries such as carriers, explosives, Binding agents, coating agents, swelling agents, lubricants or lubricants, flavorings, Sweeteners and solubilizers. As frequently used Auxiliaries are magnesium carbonate, titanium dioxide, lactose, mannitol and other sugars, Talc, milk protein, gelatin, starch, cellulose and its derivatives, animal and vegetable oils such as cod liver oil, sunflower, peanut or sesame oil, Polyethylene glycol and solvents such as sterile water and one or polyhydric alcohols such as glycerin.

Vorzugsweise werden die pharmazeutischen Präparate in Dosierungseinheiten hergestellt und verabreicht, wobei jede Einheit als aktiven Bestandteil eine bestimmte Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I enthält. Bei festen Dosierungseinheiten wie Tabletten, Kapseln Dragees oder Suppositorien, kann diese Dosis bis zu etwa 1000 mg, bevorzugt jedoch etwa 50 bis 300 mg und bei Injektionslösungen in Ampullenform bis zu etwa 300 mg, vorzugsweise aber etwa 10 bis 100 mg, betragen.The pharmaceutical preparations are preferably in dosage units manufactured and administered, each unit as an active ingredient a specific Contains dose of the compound of formula I according to the invention. With fixed Dosage units such as tablets, capsules, coated tablets or suppositories, these can Dose up to about 1000 mg, but preferably about 50 to 300 mg and at Injection solutions in ampoule form up to about 300 mg, but preferably about 10 to 100 mg.

Für die Behandlung eines erwachsenen, etwa 70 kg schweren Patienten sind- je nach Wirksamkeit der Verbindungen gemäß Formel I, Tagesdosen von etwa 20 mg bis 1000 mg Wirkstoff, bevorzugt etwa 100 mg bis 500 mg indiziert. Unter Umständen können jedoch auch höhere oder niedrigere Tagesdosen angebracht sein. Die Verabreichung der Tagesdosis kann sowohl durch Einmalgabe in Form einer einzelnen Dosierungseinheit oder aber mehrerer kleinerer Dosierungseinheiten als auch durch Mehrfachgabe unterteilter Dosen in bestimmten Intervallen erfolgen. For the treatment of an adult patient weighing approximately 70 kg, depending on the effectiveness of the compounds according to formula I, daily doses of about 20 mg up to 1000 mg of active ingredient, preferably about 100 mg to 500 mg. In certain circumstances however, higher or lower daily doses may also be appropriate. The Administration of the daily dose can be done both as a single dose Dosage unit or several smaller dosage units as well Multiple doses are divided at certain intervals.  

1H-NMR-Spektren sind an einem 200-MHz-Gerät der Firma Varian aufgenommen worden, in der Regel mit Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard und bei Raumtemperatur (RT). Die verwendeten Lösemittel sind jeweils angegeben. Endprodukte werden in der Regel durch massenspektroskopische Methoden (FAB-, ESI-MS) bestimmt. Temperaturangaben in Grad Celsius, RT bedeutet Raumtemperatur (22-26°C). Verwendete Abkürzungen sind entweder erläutert oder entsprechen den üblichen Konventionen. 1 H-NMR spectra were recorded on a 200 MHz device from Varian, usually with tetramethylsilane (TMS) as the internal standard and at room temperature (RT). The solvents used are given in each case. End products are usually determined by mass spectroscopic methods (FAB-, ESI-MS). Temperatures in degrees Celsius, RT means room temperature (22-26 ° C). Abbreviations used are either explained or correspond to the usual conventions.

Beispiel 1 (R)- (4-Chlorbiphenylsulfonyl)-citrullinExample 1 (R) - (4-chlorobiphenylsulfonyl) citrulline Hergestellt nach Verfahrensvariante a)Manufactured according to process variant a)

1,7g (9,7 mmol) R-Citrullin werden in 19,4 ml 0,5 n NaOH gelöst und nach Zugabe von 40 ml THF langsam bei 0°C mit weiteren 19,4 ml der Natronlauge und gleichzeitig mit 9,7 ml einer 1 molaren Lösung des 4-Chlorbiphenylsulfonsäurechlorids versetzt. Nach 16 Stunden (h) rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung am Rotationsverdampfer eingeengt und mit 20 ml Essigester versetzt. Beim Ansäuern mit 1 m HCl fällt ein weißer Niederschlag aus, der abgesaugt und getrocknet wird.
Ausbeute: 2,26 g (54% d. Theorie)
1H-NMR (DMSO-d6): 1,2-1,7(2m, 4H); 2,9 (dd, 2 H); 3,7 (dd, 1 H); 5,4 (s, 2H); 5,9 (t, 1 H); 7,5-7,9 (2 d, s, 8 H); 8,2 (d,1 H)1.7 g (9.7 mmol) of R-citrulline are dissolved in 19.4 ml of 0.5 N NaOH and, after adding 40 ml of THF, slowly at 0 ° C. with a further 19.4 ml of sodium hydroxide solution and at the same time with 9.7 ml of a 1 molar solution of 4-chlorobiphenylsulfonic acid chloride are added. After 16 hours (h) of stirring at room temperature, the reaction mixture is concentrated on a rotary evaporator and 20 ml of ethyl acetate are added. When acidified with 1 M HCl, a white precipitate precipitates, which is filtered off and dried.
Yield: 2.26 g (54% of theory)
1 H NMR (DMSO-d 6 ): 1.2-1.7 (2m, 4H); 2.9 (dd, 2H); 3.7 (dd, 1H); 5.4 (s. 2H); 5.9 (t, 1H); 7.5-7.9 (2 d, s, 8H); 8.2 (d, 1H)

Beispiel 2 R-(4-Chlorbiphenylsulfonyl)-Lys(Boc)-OHExample 2 R- (4-Chlorobiphenylsulfonyl) -Lys (Boc) -OH Hergestellt nach Verfahrensvariante c)Manufactured according to process variant c)

Die Umsetzung von 5,15g (21 mmol) H-D-Lys(Boc)-OH zu (4-Chlorbiphenylsulfonyl)-R- Lys(Boc)-OH erfolgt wie in Beispiel 1 beschrieben; die Aufarbeitung erfolgt jedoch durch Extraktion mit Essigester und Abdampfen des Lösemittels unter verminderten Druck.
Ausbeute: 9,3 g (89% der Theorie)
1-H-NMR (DMSO-d6): 1,1-1,7 (m,15H),2,8(dd,2H), 3,7 (m,1H), 6,7 (t,1H), 7,6; 7,8 (2d, 4H), 7,9 (m,4H), 8,2 (d,1H) 5.15 g (21 mmol) of HD-Lys (Boc) -OH is converted into (4-chlorobiphenylsulfonyl) -R-Lys (Boc) -OH as described in Example 1; however, working up is carried out by extraction with ethyl acetate and evaporation of the solvent under reduced pressure.
Yield: 9.3 g (89% of theory)
1 H NMR (DMSO-d 6 ): 1.1-1.7 (m, 15H), 2.8 (dd, 2H), 3.7 (m, 1H), 6.7 (t, 1H) ), 7.6; 7.8 (2d, 4H), 7.9 (m, 4H), 8.2 (d, 1H)

Beispiel 3 R-(4-Chlorbiphenylsulfonyl)-Lys-OHExample 3 R- (4-chlorobiphenylsulfonyl) -Lys-OH

4,97g (10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2 werden 30 min bei RT mit 15 ml 50%­ iger TFA in Methylenchlorid behandelt. Eindampfen unter verminderten Druck ergibt die gewünschte Verbindung.
Ausbeute: 3,73 g (94% der Theorie)
1-H-NMR (DMSO-d6): 1,1-1,7 (m, 6H),2,8 (dd,2H), 3,7 (m,1H), 6,6 (m,2H), 7,6; 7,8 (2d, 4H), 7,9 (m,4H), 8,2 (d,1H)4.97 g (10 mmol) of the compound from Example 2 are treated for 30 min at RT with 15 ml of 50% TFA in methylene chloride. Evaporation under reduced pressure gives the desired connection.
Yield: 3.73 g (94% of theory)
1 H NMR (DMSO-d 6 ): 1.1-1.7 (m, 6H), 2.8 (dd, 2H), 3.7 (m, 1H), 6.6 (m, 2H) ), 7.6; 7.8 (2d, 4H), 7.9 (m, 4H), 8.2 (d, 1H)

Beispiel 4 4-Chlorbiphenylsulfonyl-N-epsilon- (5-methylisoxazol4-carbonyl)-Lys-OHExample 4 4-Chlorobiphenylsulfonyl-N-epsilon- (5-methylisoxazole-4-carbonyl) -Lys-OH

0,15 g (0,345 mmol) des (4-Chlorbiphenylsulfonyl)-lysins aus Beispiel 3 werden mit 50,1 mg (0,345 mmol) 5-Methylisoxazol4-carbonsäurechlorid und 86,9 mg (1,035 mmol) NaHCO3 in 5 ml Acetonitril für 6 h bei RT gerührt. Anschließend wird das Lösemittel unter verminderten Druck abdestilliert, der Rückstand in Essigester aufgenommen und mehrfach salzsauer sowie neutral ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen der organischen Phase und abfiltrieren des Trockenmittels wird unter verminderten Druck eingedampft.
Ausbeute: 0,11 g (63% der Theorie)
1H-NMR (DMSO-d6): 1,1-1,7 (mm, 7 H); 2,6 (2 s, 3 H); 2,8; 3,1(2 m, 2 H); 3,7 (m, 1 H); 7,6; 7,8 (2 d, 4 H); 7,9 (m, 5 H); 8, 2 (d,1 H); 8,8 (2 s, 1 H)0.15 g (0.345 mmol) of the (4-chlorobiphenylsulfonyl) lysine from Example 3 are mixed with 50.1 mg (0.345 mmol) of 5-methylisoxazole-4-carboxylic acid chloride and 86.9 mg (1.035 mmol) of NaHCO 3 in 5 ml of acetonitrile Stirred at RT for 6 h. The solvent is then distilled off under reduced pressure, the residue is taken up in ethyl acetate and extracted repeatedly with hydrochloric acid and neutral. After the organic phase has dried and the desiccant has been filtered off, it is evaporated under reduced pressure.
Yield: 0.11 g (63% of theory)
1 H NMR (DMSO-d 6 ): 1.1-1.7 (mm, 7 H); 2.6 (2s, 3H); 2.8; 3.1 (2 m, 2H); 3.7 (m, 1H); 7.6; 7.8 (2 d, 4H); 7.9 (m, 5H); 8.2 (d, 1H); 8.8 (2 s, 1 h)

Beispiel 5 (4-Chlorbiphenylsulfonyl)-N-delta-(phenylsulfonylamino-carbonyl)-Orn-OHExample 5 (4-chlorobiphenylsulfonyl) -N-delta- (phenylsulfonylamino-carbonyl) -Orn-OH Hergestellt nach Verfahrensvariante d)Manufactured according to process variant d) 5 a. Umsetzung von H-Orn(Z)-OtBu zu 4-Chlorbiphenylsulfonyl-Orn(Z)-OtBu5 a. Conversion of H-Orn (Z) -OtBu to 4-chlorobiphenylsulfonyl-Orn (Z) -OtBu

11,27 g (31,4 mmol) H-Orn(Z)-OtBu-Hydrochlorid werden mit 9,02 g (31,4 mmol) 4- Chlorbiphenylsulfonsäurechlorid und 10,7 ml (61,8 mmol) Diisopropylethylamin bei 0°C in 200 ml THF umgesetzt. Nach 4 h wird der Ansatz unter verminderten Druck eingedampft und der Rückstand nach Aufnehmen in Essigester salzsauer, neutral und basisch (Natriumcarbonatlösung) ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen der organischen Phase erhält man nach dem Eindampfen bis zur Trockne das gewünschte Produkt.
Ausbeute: 16,7 g (93% der Theorie)
1H-NMR (DMSO-d6): 1,5 (s, 9H); 1,3-1,5 (m, 4H); 2,9 (m, 2 H); 3,6 (m, 1 H); 5,0 (s, 2 H); 7,3 (m, 6 H); 7,5; 7,7 (2d, 4 H); 7,8 (s, 4 H); 8,2 (d,1 H)11.27 g (31.4 mmol) of H-Orn (Z) -OtBu hydrochloride are mixed with 9.02 g (31.4 mmol) of 4-chlorobiphenylsulfonic acid chloride and 10.7 ml (61.8 mmol) of diisopropylethylamine at 0 ° C implemented in 200 ml THF. After 4 hours, the mixture is evaporated under reduced pressure and the residue, after being taken up in ethyl acetate, is shaken out in hydrochloric acid, neutral and basic (sodium carbonate solution). After drying the organic phase, the desired product is obtained after evaporation to dryness.
Yield: 16.7 g (93% of theory)
1 H NMR (DMSO-d 6 ): 1.5 (s, 9H); 1.3-1.5 (m, 4H); 2.9 (m. 2H); 3.6 (m, 1H); 5.0 (s, 2H); 7.3 (m, 6H); 7.5; 7.7 (2d, 4H); 7.8 (s, 4H); 8.2 (d, 1H)

5b. Abspaltung der Benzyloxycarbonyl-Schutzgruppe (Z)5b. Removal of the benzyloxycarbonyl protective group (Z)

16,7 g (29 mmol) vom Produkt aus 5a wird in Methanol-Essigester 1 : 1 gelöst und mit 4 g 10% Pd/C unter leichtem Überdruck für 16 h hydriert. Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert und der Rückstand unter verminderten Druck eingedampft.
Ausbeute: 11,2 g (91% der Theorie)
1H-NMR: Die charakteristischen Signale der Schutzgruppe fehlen (5,0; 7,3).16.7 g (29 mmol) of the product from 5a is dissolved in methanol / ethyl acetate 1: 1 and hydrogenated with 4 g of 10% Pd / C under a slight excess pressure for 16 h. The catalyst is then filtered off and the residue is evaporated under reduced pressure.
Yield: 11.2 g (91% of theory)
1 H-NMR: The characteristic signals of the protective group are missing (5.0; 7.3).

5c. Umsetzung von Sb zum Phenylsulfonylharnstoff-derivat5c. Conversion of Sb to the phenylsulfonylurea derivative

0,5 g (1,14 mmol) der unter 5 b genannten Verbindung werden in Dimethylacetamid bei RT mit 0,23 ml Phenylsulfonylisocyanat umgesetzt. Nach 16 h wird das Lösemittel entfernt und das aus Essigester ausfallende, kristalline Produkt mit Ether nachbehandelt. Diethyletherreste werden unter verminderten Druck entfernt.
Ausbeute: 0,53 g (75% der Theorie)
1H-NMR (DMSO-d6): 1,1 (s, 9H); 1,3-1,5 (m, 4H); 2,9 (m, 2 H); 3,6 (m, 1 H); 6,5 (t, 1 H); 7,4-7,9 (mm, 14 H); 8,2 (d,1 H); 10,6 (s, 1 H)0.5 g (1.14 mmol) of the compound mentioned under 5 b are reacted in dimethylacetamide at RT with 0.23 ml of phenylsulfonyl isocyanate. After 16 h the solvent is removed and the crystalline product which precipitates from ethyl acetate is aftertreated with ether. Diethyl ether residues are removed under reduced pressure.
Yield: 0.53 g (75% of theory)
1 H NMR (DMSO-d 6 ): 1.1 (s, 9H); 1.3-1.5 (m, 4H); 2.9 (m. 2H); 3.6 (m, 1H); 6.5 (t, 1H); 7.4-7.9 (mm, 14H); 8.2 (d, 1H); 10.6 (s, 1H)

5d. Abspaltung der Schutzgruppe von Beispiel 5c5d. Removal of the protective group from Example 5c

0,52 g des oben angeführten Produktes 5 c wird mit 5 ml TFA für 45 min bei RT gerührt. TFA wird unter verminderten Druck entfernt; zweimal wird mit Toluol coevaporiert, der Rückstand in Diethylether suspendiert und wie in Beispiel 5 als weißer kristalliner Feststoff abgetrennt.
Ausbeute: 0,4 g (84% d. Theorie)
1H-NMR (DMSO-d6): 1,3-1,5 (m, 4H); 2,9 (m, 2 H); 3,6 (m, 1 H); 6,5 (t, 1 H); 7,4-7,9 (mm, 14 H); 8,2 (d,1 H); 10,6 (s, 1 H)0.52 g of the above-mentioned product 5 c is stirred with 5 ml of TFA for 45 min at RT. TFA is removed under reduced pressure; is coevaporated twice with toluene, the residue is suspended in diethyl ether and, as in Example 5, separated as a white crystalline solid.
Yield: 0.4 g (84% of theory)
1 H NMR (DMSO-d 6 ): 1.3-1.5 (m, 4H); 2.9 (m. 2H); 3.6 (m, 1H); 6.5 (t, 1H); 7.4-7.9 (mm, 14H); 8.2 (d, 1H); 10.6 (s, 1H)

Beispiel 6 2-(2R)-(4-Chlorbiphenylsulfonylamino)-5-phthalimidoyl-pentansäureExample 6 2- (2R) - (4-Chlorobiphenylsulfonylamino) -5-phthalimidoyl-pentanoic acid

0,7 g (1,67 mmol) 2-(2R)-(4-Chlorbiphenylsulfonylamino)-5-amino-pentansäure- Hydrochlorid (hergestellt nach Verfahrensvariante c) werden mit 0,358 g (2,42 mmol) Phthalsäureanhydrid für 1 Stunde auf 150°C erhitzt. Nachdem die Gasentwicklung abgeklungen ist, wird das Reaktionsgemisch in Dichlormethan aufgenommen und über eine Kieselgelsäule chromatographiert (Eluent: Essigester/Petrolether/Eisessig 10/10/1).
Ausbeute: 29,6 mg (34,6% der Theorie)
Schmelzpunkt: 178°C
1H-NMR (DMSO-d6): 1,3-1,7 (m, 4H); 3,4-3,6 (t, 2H); 3,7-3,8 (m, 1H); 7,5 (d,2H); 7,7 (d, 2H); 7,7-7,9 (m, 8H); 8,2 (d,1H, NH); 12,6 (s, 1H, breit, OH)0.7 g (1.67 mmol) of 2- (2R) - (4-chlorobiphenylsulfonylamino) -5-amino-pentanoic acid hydrochloride (prepared according to process variant c) are mixed with 0.358 g (2.42 mmol) of phthalic anhydride for 1 hour 150 ° C heated. After the evolution of gas has subsided, the reaction mixture is taken up in dichloromethane and chromatographed on a silica gel column (eluent: ethyl acetate / petroleum ether / glacial acetic acid 10/10/1).
Yield: 29.6 mg (34.6% of theory)
Melting point: 178 ° C
1 H NMR (DMSO-d 6 ): 1.3-1.7 (m, 4H); 3.4-3.6 (t, 2H); 3.7-3.8 (m, 1H); 7.5 (d. 2H); 7.7 (d. 2H); 7.7-7.9 (m. 8H); 8.2 (d, 1H, NH); 12.6 (s, 1H, broad, OH)

Beispiel 7 2-(2R)-(4-Chlorbiphenylsulfonylamino)-5-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)- pentansäureExample 7 2- (2R) - (4-chlorobiphenylsulfonylamino) -5- (1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl) - pentanoic acid

0,32 g (0,76 mmol) 2-(2R)-(4-Chlorbiphenylsulfonylamino)-5-amino-pentansäure- Hydrochlorid werden mit 0,186 g (1,35 mmol) Phthaldialdehyd in 30 ml Eisessig gelöst und 3 Stunden bei 100°C gerührt. Die Lösung wird auf 0°C abgekühlt, der ausfallende Niederschlag abgesaugt und über eine Kieselgelsäule chromatographiert (Eluent: Essigester/Petrolether/Eisessig 10/10/2).
Ausbeute: 185 mg (52% der Theorie)
Schmelzpunkt: <234°C (Zersetzung)
1H-NMR (DMSO-d6): 1,4-1,7 (m, 4H); 3,1 (m, 1H); 3,4-3,6 (m, 2H); 4,4 (d, 1H); 4,5 (d, 1H); 6,9 (s, 1 H, breit, OH); 7,4-7,9 (m, 13H)0.32 g (0.76 mmol) of 2- (2R) - (4-chlorobiphenylsulfonylamino) -5-aminopentanoic acid hydrochloride are dissolved with 0.186 g (1.35 mmol) of phthaldialdehyde in 30 ml of glacial acetic acid and 3 hours at 100 ° C stirred. The solution is cooled to 0 ° C., the precipitate is filtered off and chromatographed on a silica gel column (eluent: ethyl acetate / petroleum ether / glacial acetic acid 10/10/2).
Yield: 185 mg (52% of theory)
Melting point: <234 ° C (decomposition)
1 H NMR (DMSO-d 6 ): 1.4-1.7 (m, 4H); 3.1 (m. 1H); 3.4-3.6 (m, 2H); 4.4 (d. 1H); 4.5 (d. 1H); 6.9 (s, 1H, broad, OH); 7.4-7.9 (m, 13H)

Beispiel 8 R-(4-Biphenylethylsulfonyl)-Lys-OHExample 8 R- (4-Biphenylethylsulfonyl) -Lys-OH Hergestellt nach Verfahrensvariante e)Manufactured according to process variant e)

a-Fmoc-e-Teoc-D-Lys-OH (0,18 mmol) wird unter den oben genannten Bedingungen an 100 mg (0,05 mMol) Wang-Harz gekoppelt, und nach Abspaltung der a-Fmoc- Schutzgruppe mit 0,18 mmol 4-Biphenylethyl-sulfonylchlorid/ Diisopropylethylamin umgesetzt. Nach Abspaltung der e-Teoc-Schutzgruppe mit 1-molarer Tetrabutylammonium/DMF-Lösung und Abspaltung des erhaltenen Lysin-Derivates vom Harz (Trifluoressigsäure (TFA)/H2O/Triisopropylsilan, 95/2/3) wird die erhaltene Lösung evaporiert. Der feste Rückstand wird mit Diethylether gewaschen, in einer 10% igen wäßrigen Essigsäure gelöst, bis zu Trockne lyophilisiert und liefert 20 mg der Titelverbindung in Form eines amorphes weißen Pulver.
HPLC (RP 18; UV 210 nm): Gradient 0-15 Min. B = 5-70% (A = 100% H2O/ 0.1% Trifluoressigsäure; B = 100% Acetonitril/0,1% Trifluoressigsäure)
TR = 9,49 Min. (95%)a-Fmoc-e-Teoc-D-Lys-OH (0.18 mmol) is coupled to 100 mg (0.05 mmol) of Wang resin under the conditions mentioned above, and with 0 after the a-Fmoc protective group has been split off , 18 mmol of 4-biphenylethyl sulfonyl chloride / diisopropylethylamine. After splitting off the e-Teoc protective group with 1 molar tetrabutylammonium / DMF solution and splitting off the lysine derivative obtained from the resin (trifluoroacetic acid (TFA) / H 2 O / triisopropylsilane, 95/2/3), the solution obtained is evaporated. The solid residue is washed with diethyl ether, dissolved in a 10% aqueous acetic acid, lyophilized to dryness and provides 20 mg of the title compound in the form of an amorphous white powder.
HPLC (RP 18; UV 210 nm): gradient 0-15 min. B = 5-70% (A = 100% H 2 O / 0.1% trifluoroacetic acid; B = 100% acetonitrile / 0.1% trifluoroacetic acid)
T R = 9.49 min. (95%)

Beispiel 9 R-(4-Biphenylethylsulfonyl)-N-epsilon-acetyl-Lys-OHExample 9 R- (4-Biphenylethylsulfonyl) -N-epsilon-acetyl-Lys-OH

Wie in Beispiel 8 beschrieben werden 0,35 mMol a-Fmoc-epsilon-Teoc-D-Lysin an 200 mg (0.10 mMol) Wang-Harz gekoppelt, Fmoc entschützt und mit 4- Biphenlethylsulfonylchlorid/Diisopropylethylamin umgesetzt. Nach Abspaltung der e- Teoc-Schutzgruppe wird das erhaltene Lysin-Derivat mit 0,15 mMol Acetanhydrid/ 0,15 mMol Diisopropylethylamin 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach ausgiebigem Waschen mit DMF; Dichlormethan und Trocknen des Harzes (0,1 Torr) über Nacht wird die gewünschte Verbindung mit Trifluoressigsäure/ H2O/ Triisopropylsilan = 95/2/3 vom festen Träger abgespalten und wie in Beispiel 8 aufgearbeitet. Es werden 40 mg der Verbindung als amorphes weißes Pulver erhalten.
HPLC (RP 18; UV 210 nm): Gradient 0-15 Min. B = 5-70% (A = 100% H2O/ 0.1%
Trifluoressigsäure; B = 100% Acetonitril/ 0.1% Trifluoressigsäure)
TR = 10,39 Min. (93%).As described in Example 8, 0.35 mmol of a-Fmoc-epsilon-Teoc-D-lysine are coupled to 200 mg (0.10 mmol) of Wang resin, Fmoc is deprotected and reacted with 4-biphenlethylsulfonyl chloride / diisopropylethylamine. After the e-Teoc protective group has been split off, the lysine derivative obtained is stirred for 15 hours at room temperature with 0.15 mmol of acetic anhydride / 0.15 mmol of diisopropylethylamine. After extensive washing with DMF; Dichloromethane and drying of the resin (0.1 Torr) overnight, the desired compound with trifluoroacetic acid / H 2 O / triisopropylsilane = 95/2/3 is split off from the solid support and worked up as in Example 8. 40 mg of the compound are obtained as an amorphous white powder.
HPLC (RP 18; UV 210 nm): gradient 0-15 min. B = 5-70% (A = 100% H 2 O / 0.1%
Trifluoroacetic acid; B = 100% acetonitrile / 0.1% trifluoroacetic acid)
T R = 10.39 min (93%).

Die in der folgenden Tabelle 1 genannten Beispiele sind analog zu den vorherigen Beispielen hergestellt worden.The examples given in Table 1 below are analogous to the previous ones Examples have been prepared.

Tabelle 1Table 1

Pharmakologische BeispielePharmacological examples Darstellung und Bestimmung der enzymatischen A ktivität der katalytischen Domäne des humanen Stromelysins und der Neutrophilen-KollagenaseRepresentation and determination of the enzymatic activity of the catalytic domain of human stromelysin and neutrophil collagenase

Die beiden Enzyme - Stromelysin (MMP-3) und Neutrophilen-Kollagenase (MMP-8) - wurden dargestellt nach Ye et al. (Biochemistry; 31 (1992) Seiten 11231-11235). Zur Messung der Enzymaktivität oder der Enzyminhibitorwirkung werden 70 µl Pufferlösung, und 10 µl Enzymlösung mit 10 µl einer 10%igen (v/v) wäßrigen Dimethylsulfoxid-Lösung, die gegebenenfalls den Enzyminhibitor enthält, für 15 Minuten inkubiert. Nach Zugabe von 10 µl einer 10%igen (v/v) wäßrigen Dimethylsulfoxid-Lösung, die 1 mmol/l des Substrates enthält, wird die Enzymreaktion fluoreszenzspektroskopisch verfolgt (328 nm (ex)/393 nm(em)).The two enzymes - stromelysin (MMP-3) and neutrophil collagenase (MMP-8) - were presented according to Ye et al. (Biochemistry; 31 (1992) pages 11231-11235). For Measuring the enzyme activity or the enzyme inhibitor effect, 70 µl buffer solution, and 10 ul enzyme solution with 10 ul of a 10% (v / v) aqueous dimethyl sulfoxide solution, which optionally contains the enzyme inhibitor, incubated for 15 minutes. After encore of 10 ul of a 10% (v / v) aqueous dimethyl sulfoxide solution containing 1 mmol / l of Contains substrate, the enzyme reaction is monitored by fluorescence spectroscopy (328 nm (ex) / 393 nm (em)).

Die Enzymaktivität wird dargestellt als Extinktionszunahme/Minute. Die in Tabelle 2 aufgeführten IC50-Werte werden als diejenige Inhibitorkonzentrationen ermittelt, die jeweils zu einer 50%igen Inhibierung des Enzyms führen.The enzyme activity is shown as the increase in extinction / minute. The IC 50 values listed in Table 2 are determined as those inhibitor concentrations which in each case lead to 50% inhibition of the enzyme.

Die Pufferlösung enthält 0,05% Brij (Sigma, Deisenhofen, Deutschland) sowie 0,1 mol/l Tris/HCl, 0,1 mol/l NaCl, 0,01 mol/l CaCl2 und 0,1 mol/l Piperazin-N,N'-bis[2-ethan­ sulfonsäure] (pH=6,5).The buffer solution contains 0.05% Brij (Sigma, Deisenhofen, Germany) as well as 0.1 mol / l Tris / HCl, 0.1 mol / l NaCl, 0.01 mol / l CaCl 2 and 0.1 mol / l piperazine -N, N'-bis [2-ethane sulfonic acid] (pH = 6.5).

Die Enzymlösung enthält 5 µg/ml einer der nach Ye et al. dargestellten Enzymdomänen. Die Substratlösung enthält 1 mmol/l des fluorogenen Substrates (7-Methoxycoumarin-4- yl)acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-dinitrophenyl)-L-2, 3-diaminopropionyl-Ala-Arg-NH2 (Bachem, Heidelberg, Deutschland). The enzyme solution contains 5 µg / ml of one of the Ye et al. enzyme domains shown. The substrate solution contains 1 mmol / l of the fluorogenic substrate (7-methoxycoumarin-4-yl) acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-3- (2 ', 4'-dinitrophenyl) -L-2, 3-diaminopropionyl-Ala -Arg-NH 2 (Bachem, Heidelberg, Germany).

Tabelle 2Table 2

Claims (7)

1. Verbindung der Formel I
und/oder eine stereoisomere Form der Verbindung der Formel I und/oder ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel I, wobei R1 für
  • 1. Phenyl,
  • 2. Phenyl, welches ein- oder zweifach substituiert ist durch
    • 2.1. (C1-C6)-Alkyl, gerade, cyclisch oder verzweigt,
    • 2.2. -OH,
    • 2.3. (C1-C6)-Alkyl-C(O)-O-,
    • 2.4. (C1-C6)-Alkyl-O-,
    • 2.5. 2.5. (C1 -C6)-Alkyl-O-(C1 -C4)-Alkyl-O-,
    • 2.6.. Halogen,
    • 2.7. -CF3,
    • 2.8. -CN,
    • 2.9. -NO2
    • 2.10. HO-C(O)-,
    • 2.11. (C1-C6)-Alkyl-O-C(O)-,
    • 2.12. Methylendioxo,
    • 2.13. R4-(R5)N-C(O)-,
    • 2.14. R4-(R5)N-, oder
  • 3. einen Heteroaromaten aus der nachfolgenden Gruppe 3.1. bis 3.15., der unsubstituiert oder wie unter 2.1 bis 2.14 beschrieben substituiert ist,
    • 3.1. Pyrrol,
    • 3.2. Pyrazol,Imidazol,
    • 3.4. Triazol,
    • 3.5. Thiophen,
    • 3.6. Thiazol,
    • 3.7. Oxazol,
    • 3.8. Isoxazol,
    • 3.9. Pyridin,
    • 3.10. Pyrimidin,
    • 3.11. Indol,
    • 3.12. Benzothiophen,
    • 3.13 Benzimidazol,
    • 3.14. Benzoxazol oder
    • 3.15. Benzothiazol steht,
R2, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für
  • 1. Wasserstoffatom,
  • 2. (C1-C6)-Alkyl-,
  • 3. HO-C(O)-(C1-C6)-Alkyl-,
  • 4. Phenyl-(CH2)0-, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach wie unter 2.1. bis 2.14 beschrieben substituiert ist und o die ganze Zahl Null, 1 oder 2 darstellt, oder
  • 5. Picolyl stehen oder
  • 6. R4 und R5 zusammen mit der ringständigen Aminogruppe einen 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden, worin gegebenenfalls eines der Kohlenstoffatome durch -O-, -S- oder -NH- ersetzt ist,
R3 und G gleich oder verschieden sind und für
  • 1. Wasserstoffatom,
  • 2. (C1-C6)-Alkyl-, worin Alkyl gerade, verzweigt oder cyclisch ist,
  • 3. (C3-C6)-Alkenyl-,
  • 4. Phenyl-(CH2)m-, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach wie unter 2.1. bis 2.14. beschrieben substituiert ist und m die ganze Zahl Null, 1, 2 oder 3 ist,
  • 5. Heteroaryl-(CH2)m-, worin Heteroaryl wie unter 3.1. bis 3.15.
  • definiert und/oder wie unter 2.1 bis 2.14 beschrieben substituiert ist und m die ganze Zahl Null, 1, 2 oder 3 darstellt,
  • 6. R6-C(O)-, worin R6 für
    • 6.1 (C1-C6)-Alkyl-,
    • 6.2 (C3-C6)-Alkenyl-,
    • 6.3 Phenyl-(CH2)m-, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach wie unter 2.1. bis 2.14. beschrieben substituiert ist und m die ganze Zahl Null, 1, 2 oder 3 darstellt, oder
    • 6.4 Heternaryl-(CH2)m-, worin Heteroaryl wie unter 3.1. bis 3.15. definiert und/oder wie unter 2.1 bis 2.14 beschrieben substituiert ist und m die ganze Zahl Null, 1, 2 oder 3 darstellt, steht,
  • 7. R6-O-C(O)-, worin R6 wie oben genannt definiert ist,
  • 8. R6-CH(NH2)-C(O)-, worin R6 wie oben genannt definiert ist,
  • 9. R8-N(R7)-C(O)-, worin
    • R8 für
    • 9.1 Wasserstoffatom
    • 9.2 (C1-C6)-Alkyl-,
    • 9.3 Phenyl-(CH2)m, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach wie unter 2.1. bis 2.14. beschrieben substituiert ist und m die ganze Zahl Null, 1,2 oder 3 darstellt, oder
    • 9.4 Heteroaryl-(CH2)m, worin Heteroaryl wie unter 3.1. bis 3.15. definiert und/oder wie unter 2.1 bis 2.14 beschrieben substituiert ist und m die ganze Zahl Null, 1, 2 oder 3 darstellt, steht und worin
    R7 Wasserstoffatom oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet oder worin R7 und R8 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden und der Ring unsubstituiert ist oder ein Kohlenstoffatom im Ring durch -O- -S- oder -NH- ersetzt ist,
  • 10. R6-SO2-, worin R6 wie oben genannt definiert ist,
  • 11. R6-SO2-N(R7)-C(O)-, worin R6 und R7 wie oben genannt definiert sind,
  • 12. R6-NH-C(=NR7)-, worin R6 und R7 wie oben genannt definiert sind oder
    • 12.1 (C1-C6)-Alkyl-C(O)-,
    • 12.2 NO2 oder
    • 12.3 -SO2-(CH2)q-Phenyl, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach wie unter 2.1 bis 2.14 beschrieben substituiert ist und q die ganze Zahl Null, 1, 2 oder 3 ist, darstellen,
  • 13. worin m die ganze Zahl Null, 1, 2 oder 3 bedeutet und W für ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, oder
    R3 und G zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Ring der Teilformel IIa bis IIm bilden,
    wobei r die ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet, R10 einen Rest wie unter 2.1. bis 2.14. beschrieben bedeutet, und R7 und m die oben genannte Bedeutung haben und gegebenenfalls bei der Teilformel XIV ein Kohlenstoffatom im Ring durch Sauerstoff-, Schwefel- oder unsubstituiertes oder mit R2 substituiertes Stickstoffatom ersetzt ist,
A für
  • a) eine kovalente Bindung,
  • b) -O-,
  • c) -CH=CH- oder
  • d) -C∼C- steht,
B für
  • a) -(CH2)m-, worin m die obengenannte Bedeutung hat,
  • b) -O-(CH22)q, worin q die ganze Zahl 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet, oder
  • c) -CH=CH- steht,
D -(CH2)rn- bedeutet und worin m für die ganze Zahl 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 steht und gegebenenfalls einer der Ketten-C-Atome durch ein gegebenenfalls substituiertes -N-, -O- oder -S. Atom ersetzt ist, und
X für -CH=CH-, Sauerstoffatom oder Schwefelatom steht. 1. Compound of formula I.
and / or a stereoisomeric form of the compound of the formula I and / or a physiologically tolerable salt of the compound of the formula I, where R 1 is
  • 1. phenyl,
  • 2. phenyl which is mono- or disubstituted by
    • 2.1. (C 1 -C 6 ) alkyl, straight, cyclic or branched,
    • 2.2. -OH,
    • 2.3. (C 1 -C 6 ) alkyl-C (O) -O-,
    • 2.4. (C 1 -C 6 ) alkyl-O-,
    • 2.5. 2.5. (C 1 -C 6 ) alkyl-O- (C 1 -C 4 ) alkyl-O-,
    • 2.6 .. halogen,
    • 2.7. -CF 3 ,
    • 2.8. -CN,
    • 2.9. -NO 2
    • 2.10. HO-C (O) -,
    • 2.11. (C 1 -C 6 ) alkyl-OC (O) -,
    • 2.12. Methylenedioxo,
    • 2.13. R 4 - (R 5 ) NC (O) -,
    • 2.14. R 4 - (R 5 ) N-, or
  • 3. a heteroaromatic from the following group 3.1. to 3.15., which is unsubstituted or substituted as described under 2.1 to 2.14,
    • 3.1. Pyrrole,
    • 3.2. Pyrazole, imidazole,
    • 3.4. Triazole,
    • 3.5. Thiophene,
    • 3.6. Thiazole,
    • 3.7. Oxazole,
    • 3.8. Isoxazole,
    • 3.9. Pyridine,
    • 3.10. Pyrimidine,
    • 3.11. Indole,
    • 3.12. Benzothiophene,
    • 3.13 benzimidazole,
    • 3.14. Benzoxazole or
    • 3.15. Benzothiazole stands,
R 2 , R 4 and R 5 are the same or different and are for
  • 1. hydrogen atom,
  • 2. (C 1 -C 6 ) alkyl,
  • 3. HO-C (O) - (C 1 -C 6 ) alkyl-,
  • 4. Phenyl- (CH 2 ) 0 -, in which phenyl is unsubstituted or mono- or disubstituted as under 2.1. to 2.14 is substituted and o represents the integer zero, 1 or 2, or
  • 5. Picolyl stand or
  • 6. R 4 and R 5 together with the ring-containing amino group form a 4- to 7-membered ring, in which one of the carbon atoms is optionally replaced by -O-, -S- or -NH-,
R 3 and G are the same or different and are for
  • 1. hydrogen atom,
  • 2. (C 1 -C 6 ) alkyl-, in which alkyl is straight, branched or cyclic,
  • 3. (C 3 -C 6 ) alkenyl,
  • 4. Phenyl- (CH 2 ) m -, in which phenyl is unsubstituted or mono- or disubstituted as under 2.1. until 2.14. is substituted and m is the integer zero, 1, 2 or 3,
  • 5. Heteroaryl- (CH 2 ) m -, where heteroaryl as under 3.1. until 3.15.
  • defined and / or substituted as described under 2.1 to 2.14 and m represents the integer zero, 1, 2 or 3,
  • 6. R 6 -C (O) -, wherein R 6 is
    • 6.1 (C 1 -C 6 ) alkyl,
    • 6.2 (C 3 -C 6 ) alkenyl,
    • 6.3 Phenyl- (CH 2 ) m -, in which phenyl is unsubstituted or mono- or disubstituted as under 2.1. until 2.14. is substituted and m represents the integer zero, 1, 2 or 3, or
    • 6.4 Heteraryl- (CH 2 ) m -, in which heteroaryl as under 3.1. until 3.15. defined and / or substituted as described under 2.1 to 2.14 and m represents the integer zero, 1, 2 or 3,
  • 7. R 6 -OC (O) -, in which R 6 is as defined above,
  • 8. R 6 -CH (NH 2 ) -C (O) -, in which R 6 is as defined above,
  • 9. R 8 -N (R 7 ) -C (O) -, wherein
    • R 8 for
    • 9.1 hydrogen atom
    • 9.2 (C 1 -C 6 ) alkyl,
    • 9.3 Phenyl- (CH 2 ) m , in which phenyl is unsubstituted or one or two times as under 2.1. until 2.14. is substituted and m represents the integer zero, 1, 2 or 3, or
    • 9.4 Heteroaryl- (CH 2 ) m , where heteroaryl as under 3.1. until 3.15. is defined and / or substituted as described under 2.1 to 2.14 and m represents the integer zero, 1, 2 or 3, and in which
    R 7 represents hydrogen atom or (C 1 -C 6 ) alkyl or wherein R 7 and R 8 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered ring and the ring is unsubstituted or a carbon atom in the ring -O- -S- or -NH- is replaced,
  • 10. R 6 -SO 2 -, in which R 6 is defined as mentioned above,
  • 11. R 6 -SO 2 -N (R 7 ) -C (O) -, in which R 6 and R 7 are defined as mentioned above,
  • 12. R 6 -NH-C (= NR 7 ) -, wherein R 6 and R 7 are as defined above or
    • 12.1 (C 1 -C 6 ) alkyl-C (O) -,
    • 12.2 NO 2 or
    • 12.3 -SO 2 - (CH 2 ) q -phenyl, in which phenyl is unsubstituted or mono- or disubstituted as described under 2.1 to 2.14 and q is the integer zero, 1, 2 or 3,
  • 13. wherein m represents the integer zero, 1, 2 or 3 and W represents a nitrogen, oxygen or sulfur atom, or
    R 3 and G together with the nitrogen atom to which they are attached form a ring of the partial formula IIa to IIm,
    where r is the integer 1 or 2, R 10 is a radical as in 2.1. until 2.14. means described and R 7 and m have the meaning given above and, if appropriate, in the sub-formula XIV a carbon atom in the ring is replaced by oxygen, sulfur or unsubstituted or substituted by R2,
A for
  • a) a covalent bond,
  • b) -O-,
  • c) -CH = CH- or
  • d) -C∼C- stands,
B for
  • a) - (CH 2 ) m -, where m has the meaning given above,
  • b) -O- (CH 2 2) q , where q is the integer 1, 2, 3, 4 or 5, or
  • c) -CH = CH-,
D is - (CH 2 ) rn- and where m is the integer 1, 2, 3, 4, 5 or 6 and optionally one of the chain C atoms by an optionally substituted -N-, -O- or - S. Atom is replaced, and
X represents -CH = CH-, oxygen atom or sulfur atom. 2. Verbindung der Formel X
und/oder eine stereoisomere Form der Verbindung der Formel X und/oder ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel X, wobei R1, A, X, E R2, R3 und D die in der Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und R9 Wasserstoffatom, (C1-C6)-Alkyl, Phenyl, Succinimidyl, Benzotriazolyl oder Benzyl bedeutet.2. Compound of formula X
and / or a stereoisomeric form of the compound of the formula X and / or a physiologically tolerable salt of the compound of the formula X, where R 1 , A, X, ER 2 , R 3 and D are those mentioned in the compound of the formula I according to claim 1 Have meaning and R 9 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, phenyl, succinimidyl, benzotriazolyl or benzyl. 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) eine Diaminocarbonsäure der Formel III
    worin R2, R3, D und G wie in Formel I definiert sind, mit einem Sulfonsäurederivat der Formel IV
    worin R1, A und B wie in Formel I definiert sind und Y ein Halogenatom, Imidazoyl oder -OR9 bedeutet, worin R9 Wasserstoffatom, (C1-C6)-Alkyl, Phenyl, Succinimidyl, Benzotriazolyl oder Benzyl, gegebenenfalls substituiert darstellt,
    in Gegenwart einer Base oder gegebenenfalls eines wasserentziehenden Mittels zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, oder
  • b) einen Diaminocarbonsäureester der Formel V
    worin R2, R3, D, G und R9 die obengenannte Bedeutung haben, mit einem Sulfonsäurederivat der Formel IV unter den obengenannten Bedingungen zu einer Verbindung der Formel VI
    umsetzt, und die Verbindung der Formel VI unter Abspaltung des Restes R9, bevorzugt in Gegenwart einer Base oder Säure in eine Verbindung der Formel I umwandelt, oder
  • c) die geschützten Diaminocarbonsäuren der Formel VII,
    worin R2 und D die oben genannte Bedeutungen haben und E für eine Schutzgruppe der Aminofunktion steht, mit einem Sulfonsäurederivat der Formel IV zu einer Verbindung der Formel VIII
    umsetzt, anschließend die Verbindung der Formel VIII unter Abspaltung der Schutzgruppe E mit Hilfe geeigneter Spaltreagenzien in eine Verbindung der Formel I überführt,
    worin R1, R2, A, B, D und X die oben genannte Bedeutung haben und R3 und G ein Wasserstoffatom bedeuten, und diese Verbindung der Formel I gegebenenfalls mit Hilfe von R3-Y, worin R3 und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart einer Base zu einer Verbindung der Formel I,
    worin R1, R2, R3, A, B und X die oben genannte Bedeutungen haben und G ein Wasserstoffatom darstellt, umsetzt, oder
  • d) für den Fall, daß als Ausgangsverbindungen geschützte Diaminosäureester der Formel IX,
    worin R2, R9, D und E die oben genannte Bedeutung haben, in gleicher Weise wie in der Verfahrensvariante c) beschrieben in die Ester der Formel X,
    die gegebenenfalls nach Verfahrensvariante b) in die entsprechenden Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, oder
  • e) eine Diaminocarbonsäure der Formel XI,
    worin D wie in Formel I definiert ist und E und F untereinander verschiedene N-Aminoschutzgruppen darstellen, mit ihrer Carboxylgruppe über eine Zwischenkette L an ein polymeres Harz der allgemeinen Formel PS ankoppelt, wobei eine Verbindung der Formel XII
    entsteht, die sich nach selektiver Abspaltung der Schutzgruppe F mit einem Sulfonsäurederivat der Formel IV
    wobei R1, A, B und Y die oben genannten Bedeutungen haben, in Gegenwart einer Base oder gegebenenfalls eines wasserentziehenden Mittels zu einer Verbindung der Formel XIII
    umsetzt, und die Verbindung der Formel XIII nach Abspaltung der Schutzgruppe E mit einem Carbonsäurederivat der Formel XIV
    R6-C(O)-Y (XIV)
    worin R6 und Y die oben genannte Bedeutung haben, in Gegenwart einer Base oder eines wasserentziehenden Mittels zu einer Verbindung der Formel XV
    umsetzt, und diese nach Abspaltung vom Trägermaterial in eine Verbindung der Formel I,
    worin R1, R6, A, B, D oder X die oben genannte Bedeutung haben, überführt.
3. A process for the preparation of the compound of formula I according to one or more of claims 1 or 2, characterized in that
  • a) a diaminocarboxylic acid of the formula III
    wherein R 2 , R 3 , D and G are as defined in formula I, with a sulfonic acid derivative of formula IV
    wherein R 1 , A and B are as defined in formula I and Y is a halogen atom, imidazoyl or -OR 9 , wherein R 9 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, phenyl, succinimidyl, benzotriazolyl or benzyl, optionally substituted represents
    in the presence of a base or optionally a dehydrating agent to give a compound of formula I, or
  • b) a diaminocarboxylic acid ester of the formula V
    wherein R 2 , R 3 , D, G and R 9 have the meaning given above, with a sulfonic acid derivative of the formula IV under the abovementioned conditions to give a compound of the formula VI
    and the compound of the formula VI is converted into a compound of the formula I, with elimination of the radical R 9 , preferably in the presence of a base or acid, or
  • c) the protected diaminocarboxylic acids of the formula VII,
    wherein R 2 and D have the meanings given above and E represents a protective group of the amino function, with a sulfonic acid derivative of the formula IV to a compound of the formula VIII
    then the compound of the formula VIII is converted into a compound of the formula I with the splitting off of the protective group E using suitable cleaving reagents,
    wherein R 1 , R 2 , A, B, D and X have the meaning given above and R 3 and G represent a hydrogen atom, and this compound of formula I optionally with the aid of R 3 -Y, wherein R 3 and Y have the above have the meanings given, in the presence of a base to give a compound of the formula I,
    wherein R 1 , R 2 , R 3 , A, B and X have the meanings given above and G represents a hydrogen atom, or
  • d) in the event that protected diamino acid esters of the formula IX are used as starting compounds,
    wherein R 2 , R 9 , D and E have the meaning given above, in the same way as described in process variant c) into the esters of the formula X,
    which are optionally converted into the corresponding compounds of the formula I according to process variant b), or
  • e) a diaminocarboxylic acid of the formula XI,
    wherein D is as defined in formula I and E and F are mutually different N-amino protecting groups, with their carboxyl group coupled via an intermediate chain L to a polymeric resin of the general formula PS, a compound of the formula XII
    arises, which after selective removal of the protective group F with a sulfonic acid derivative of the formula IV
    where R 1 , A, B and Y have the meanings given above, in the presence of a base or optionally a dehydrating agent to give a compound of the formula XIII
    and the compound of the formula XIII after splitting off the protective group E with a carboxylic acid derivative of the formula XIV
    R 6 -C (O) -Y (XIV)
    wherein R 6 and Y have the meaning given above, in the presence of a base or a dehydrating agent to give a compound of formula XV
    implements, and this after cleavage from the carrier material in a compound of formula I,
    wherein R 1 , R 6 , A, B, D or X have the meaning given above.
4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 oder 2 zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Trägerstoff, Zusatzstoff und/oder anderen Wirk- und Hilfsstoffen.4. Medicinal product, characterized by an effective content of at least one Compound of formula I according to one or more of claims 1 or 2 together with a pharmaceutically suitable and physiological compatible carrier, additive and / or other active substances and auxiliaries. 5. Verwendung von mindestens einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 oder 2, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, an deren Verlauf eine verstärkte Aktivität von Matrix-abbauenden Metalloproteinasen beteiligt ist.5. Use of at least one compound of the formula I according to one or more of claims 1 or 2, for the manufacture of medicaments for Prophylaxis and therapy of diseases, on the course of which an intensified Activity of matrix-degrading metalloproteinases is involved. 6. Verwendung gemäß Anspruch 5, für die Behandlung von degenerativen Gelenkerkrankungen wie Osteoarthrosen, Spondylosen, Knorpelschwund nach Gelenktrauma oder längerer Gelenksruhigstellung nach Meniskus- oder Patellaverletzungen oder Bänderrissen, Erkrankungen des Bindegewebes wie Kollagenosen, Periodontalerkrankungen, Wundheilungsstörungen und chronische Erkrankungen des Bewegungsapparates wie entzündliche, immunologisch oder stoffwechselbedingte akute und chronische Arthritiden, Arthropathien, Myalgien und Störungen des Knochenstoffwechsels, der Ulceration, Atherosklerose und Stenosen, aber auch zur Behandlung von Entzündungen, Krebserkrankungen, Tumormetastasenbildung, Kachexie, Anorexie und septischem Schock. 6. Use according to claim 5, for the treatment of degenerative Joint diseases such as osteoarthritis, spondylosis, cartilage loss after Articular trauma or prolonged immobilization after meniscus or Patella injuries or torn ligaments, diseases of the connective tissue such as Collagenosis, periodontal diseases, wound healing disorders and chronic musculoskeletal disorders such as inflammatory, acute and chronic arthritis caused by immunology or metabolism, Arthropathy, myalgia and disorders of bone metabolism, the Ulceration, atherosclerosis and stenosis, but also for the treatment of Inflammation, cancer, tumor metastasis, cachexia, Anorexia and septic shock.   7. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 oder 2 mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und gegebenenfalls weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen in eine geeignete Darreichungsform bringt.7. A process for the manufacture of a medicament, characterized in that at least one compound of the formula I according to one or more of the Claims 1 or 2 with a pharmaceutically suitable and physiological compatible carrier and, if appropriate, other suitable active, additional or Brings excipients in a suitable dosage form.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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