DE1967083A1 - Kombination aus (-)-alpha-amino- p-hydroxybenzylpenicillin und flucloxacillin - Google Patents

Kombination aus (-)-alpha-amino- p-hydroxybenzylpenicillin und flucloxacillin

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Description

" Kombination aus (-O-a-Amino-p-hydroxybenzylpenicillin und Flucloxacillin " .
Priorität: 23. August 1968, Großbritannien, Nr. 40 3-19
Bestimmte Mangel des biosynthetisch hergestellten Benzylpenicillins (Penicillin G) und Phenoxymethylpenicillins (Penicillin Y). ließen es wünschenswert erscheinen, die guten Eigenschaften dieser Verbindungen in neuen Penicillinen zu erhalten, gleichzeitig aber ihre Mängel zu beheben. Penicillin G wirkt nämlich im wesentlichen nur gegen gram-positive Bakterien, es ist nicht säurefestjund es v/ird bei oraler Gabe schlecht resorbiert. Penicillin V ist etwas weniger aktiv als Penicillin G gegenüber gram-negativen und gram-positiven Bakterien, es hat jedoch eine höhere Säurestabilität, und es wird bei oraler Gabe besser resorbiert. Beide Penicilline sind nicht Penicillinase-fest. Besonderes Interesse wurde der Überwindung resistenter Mikroorga-
709811/086 6
nismen, der Stabilität gegenüber der von bestimmten Bakterien gebildeten ß-Lactamase, einer verbesserten Säurestabilität, einer höheren Resorption bei oraler Verabfolgung und einer Verbreiterung des antibiotischen Wirkungsspektrums gewidmet.
Mit der Veröffentlichung der Isolierung von 6-Aminopenicillansäure und der Möglichkeit ihrer Acylierung in der Zeitschrift Nature, Bd. 183 (1959), S. 257 bis 258, begann in der Penicillinchemie eine neue Ära. Erst seit diesem Zeitpunkt besteht die technische Möglichkeit, die ^^Aminopenicillansäure in größeren Mengen herzustellen und sie durch Acylierung und andere Reaktionen an der 6-Aminogruppe in solche "halbsynthetischen11 Penicilline zu überführen, die biosynthetisch über Precursor-Carbonsäuren nicht zugänglich waren. Die Arbeiten auf diesem Gebiet führten unter anderem zur Entwicklung des in der GB-PS 880 400 beschriebenen Penicillinase-festen 2-Ä*thoxy-1-naphthylpenicillins (Nafcillin), der in der DT-AS 11 39 844 beschriebenen a-Aminoacylpenicilline, des in der DT-PS 11 43 817 beschriebenen a-Phenoxyäthylpenicillins und a-Phenoxypropylpenicillins (Phenethicillin und Propicillin), des in der US-PS 2 951 839 beschriebenen Penicillinase-festen 2,6-Dimethoxyphenylpenicillins (Methicillin), der in den DT-PSen 11 49 717* 12 05 103 und 12 05 104 beschriebenen Penicillinase-festen Isoxazolylpeniciiline Cloxacillin, Dicloxacillin und FIucloxacillin, des in der DT-PS 11 56 078 beschriebenen D(-)-a-Aminobenzylpenicillins (Ampicillin), der in der DT-PS 12 49 280 als Diastereomeren-Gemische beschriebenen a-Amino-hydroxybenzylpenicilline und des in der DT-PS 12 95
7098 11 /086 6
BAD ORIGINAL
als Diastereomeren-Gemischbeschriebenen Carbenicillins und Ticarcillins. Im Prioritätszeitpunkt lag die Zahl der bekannten halbsynthetischen Penicilline weit über 5000; vgl. Ehrhart-Ruschig, Arzneimittel* 1968,BdV 2, S. 1571 bis 1639, insbes. S. 1576. '- '.. " .-'-..; ■"■-. ■'■■■-.. ■-.- / .;-, .; ■--""■ -.-;:.-. -:
Von den vorgenannten Penicillinen gehören Penicillin. G, , Penicillin V, a-*Phenöxyäthylpenicillinund<x-Phenoxypropylpenicillin zu den Penicillinen-..-mit schmalem WirküngsSpektrum, die mit Ausnahme von Penicillin G säurefest und oral applizier- | bar sind. Penicillin V hat zwar gegenüber Penicillin G den Vorteil der oralen Applikationsfähigkeit, dieser Vorteil wird jedoch erkauft durch eine Minderung der Wirkungsintensität. Penicillin V entspricht im übrigen^ im anti bakteriellen ¥irkungsspektrum dem Penicillin G.
cc-Phenoxyäthylpenicillin und a-Phenoxypropylpenicillin entsprechen dem Indikationsbereich von Penicillin G und V, in den prinzipiellen Eigenschaften weichen sie nur generell vom ä
Penicillin G ab. Beide Penicilline kommen als Diastereomeren-Gemische in den Handel. Die L-Form ist in beiden Penicillinen mikrobiologisch aktiver als die D-Form. Das Diastereömeren-Gemisch von cc-Phenoxyäthylpenicillin besitzt jedoch eine höhere Aktivität als die beiden einzelnen Stereoisomeren.
Auch a-Aminobenzylpenicillin^^ besitzt^ wie das vorgenannte a-Phenoxyäthyl- und a-Phenoxypropylpenicillin ein zusätzliches Asymmetriezentrum. Hier ist im Gegensatz zum a-Phenoxyäthyl-
. ' 70981 1708ßS
und α-Phenoxypropylpenicillin die D-Form - die als Ampicillin bezeichnet wird - dem L-Isomeren deutlich in der biologischen Aktivität überlegen. Ampicillin nimmt unter den Penicillinen insofern eine Sonderstellung ein, als es auch gegen eine größere Zahl von gram-negativen Keimen, z.B. gegen Salmonellen, Shige11en und Enterococcen, teilweise auch gegen Proteus, wirksam ist. Ampicillin ist relativ unwirksam gegenüber Penicillinase-bildenden Staphylococcen, Klebsiella/Enterobacter und Pseudomonas aeruginosa. Ampicillin wurde bald die Standard-Verbindung, mit der alle neueren Penicilline mit breitem ¥irkungsspektrum verglichen v/erden.
Aus der US-PS 3 169 127 sind unter anderem a-Alkoxy- und a-Alkylmercaptoalkylpenicillinamide bekannt, die gegen resistente Staphylococcen wirksam sind. Ebenso wie bei a-Phenoxyäthyl- und α-Phenoxypropylpenicillin ist die L~Form aktiver als die D-Form.
In der DT-P.S 12 49 280 sind a-Amino-hydroxybenzylpenicilline W der allgemeinen Formel
ß-CH-CO-NH
COOH
und ihre Salze mit Basen und Säuren beschrieben. Die Hydroxyl gruppe kann in meta- oder para-Steilung stehen. Da die Verbin dungen ein zusätzliches asymmetrisches Kohlenstoffatom in der
7 09811/0866
BAD ORIGINAL
.-■-■■■ ~i
χ-Stellung der Seitenkettensäure enthalten, können sie somit in jeweils zwei optisch aktiven Formen existieren, nämlich als (-)- und (+)-Epimere. Das'(-)■- und (+)-Zeichen bezieht sich auf die Drehrichtung des polarisierten Lichts, die von der Seitenkettensäure (nicht dem Penicillin) verursacht wird. Das Verfahren zur Herstellung dieser vier Epimeren und der zu ihrer Herstellung benötigten enantiomeren Seitenkettensäuren ist nicht beschrieben.
Die speziell beschriebenen Diastereomeren-Gemisehe von f
a-Amino-m- und -p-hydroxybenzylpenicillin zeigen bei in-vivo-Versuchen an der infizierten Maus gegen zwei gram-negative Keime, nämlich Salmonella typhimurium und Klebsieila pneuraoniae, bei oraler und subcutaner Gabe eine etwas günstigere Wirkung als Ampicillin. Das Diastereomeren-Gemisch der m-Hydroxyverbin^
auch
dung ist sowohl bei oraler als/subcutaner Gabe gegenüber den Keimen wirksamer als das Diastereomeren-Gemisch der p-Hyöroxyverbindung.
Das in der DT-PS 12 95 558 als Diastereomeren-Gemisch beschriebene Carbenicillin und Ticarcillin besitzt ähnlich wie Ampicillin eine stark polare Gruppe in der Seitenkette, die das antibiotische Wirkungsspektrum nachhaltig beeinflußt. Die Wirksamkeit gegen gram-negative Keime ist deutlich besser als bei Penicillin G. Besonders auffallend ist die Empfindlichkeit fast aller Stämme von Pseudomonas aeruginosa gegenüber Carbenicillin und Ticarcillin. Carbenicillin und Ticarcillin decarboxylieren partiell zu Benzylpenicillin bzw. 3-Thienylmethylpenicillin, sie sind
.. """ .-"■■-. -.' _i ,. -: ■ 709811 /086i
nicht säurefest und werden nach oraler Gabe nur geringgrädig resorbiert. Die beiden epiraeren Formen dieser Verbindungen . epimerisieren in Lösung vollständig zu den Diastereomeren-Gemisehen.
J.A. Bach und Mitarb, haben in Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1966, Seiten 328 bis 336,über die in vitro synergistische Wirkung von Kombinationen aus Ampicillin und Oxacillin, Cloxacillin sowie Dicloxacillin gegenüber bestimmten Keimen berichtet; vgl. auch R. Sutherland und F.R. Bachelor, Nature, Bd. 201 (1964), Seiten 868 bis 869, und US-PS 3 317 389-
In einem nicht vorveröffentlichten Vorschlag (vgl. DT-OS 17 92 233) ist ferner die Kombination Ampicillin Flucloxacillin beschrieben,- die gegenüber bestimmten Penicillinase-bildenden Stämmen von Aerobacter aerogenes, Escherichia coli, Proteus vulgaris und Proteus mirabills eine synergists- sehe Wirkung besitzt.
P Die Kombination von zwei Antibiotika kann folgende antibakteri elle Wirkung haben:
Die Wirkung ist größer als die Summe der Einzelwirkungen. In diesem Falle spricht man von Synergismus. Die Wirkung der Kombination ist geringer als die Wirksamkeit der effektiveren Einzelkomponente. Dies wird als Antagonismus bezeichnet. Von Indifferenz spricht man, wenn keine gegenseitige Beeinflussung der Kombinationspartner auftritt. Schließlich kann sich die Wirksamkeit beider Komponenten addieren. Eine sichere Vöraussa
• · - · ■·.-■'■: 7 0 9 8 11/0866 bad ORiGiNAi.
ge, welcher Effekt "bei einer KoiffMnation von Antibiotika ein- .. tritt, ist nicht möglich; vgl. Waiter^Heilraeyer, ÄntlMotika-Flbel, 5. Aufl., 1969, S. 32 und'4. :Aufl.,/ 1975,: S. 31 .v '-.
Der Erfindung liegt die Aufgabe -zugrunde, eine Kombination der "(-)-Form- des a-Amino-p-hydroxybenzylpenicillins.(Amoxycillin; A) und Flucloxacillin;F) zu schaffen/; die sich durch eine hohe Wirkung gegenüber bestimmten gram-negativen Keimen auszeichnet. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst. . ^ i ^
Die Erfindung betrifft somit den in-"den.-Msprüchen,"gölcennze.ich*"-neten Gegenstand. ;Λ . ; -
Amoxycillin (A) und Flucloxacillin (F) haben folgende Formel:
COOH
Amoxycillin ist eine neue; Verbindung,- ;die in. der DT-PS (Patentanmeldung P 19 42; 693.8^44^) beschrieben ist. Seine Her-: stellung erfolgt in an sich bekannter Weise aus 6-Aminöpenicillansäure oder deren reaktionsfähigem Derivat und der (-)-Form der a-Amino-p-hydroxyphenylessigsäure oder derem reaktionsfähigem Derivat. . · : /: ;· %
Amoxycillin weist wesentlich bessere^ Eigenschäften auf als das Breitspektrum-Penicillin Ampicillin. Überraschenderweise, ent-
0^811/0 868 ::: J-/
■v Va BAP
- 8 - "1
spricht das Amoxycillin in seinem antibiotischen Wirkungsspektrum und. seiner in vitro-Aktivität weitgehend dem Ampicillin,
beim Menschen
es zeichnet sich aber unter anderem/durch eine stark verbesserte enterale Resorptionsquote nach oraler Gabe und hohe Serum-
spiegei, hohe Initialserumspiegel, günstige Eliminationshalbwertszeit, raschere Wirkung gegenüber bestimmten pathogenen Keimen und eine wesentlich höhere Säurestabilität aus.
Flucloxacillin ist in der DT-PS 12 05 104 beschrieben. Es wirkt im wesentlichen gegen gram-positive Coccen, besonders gegen Penicillinase-bildende Staphylococcen. Zum Prioritätstag war es nicht bekannt, daß sich diese Verbindung auch durch eine gute enterale Resorption auszeichnet und seine Serumbindung geringer ist als die der anderen Isoxazolylpenicilline.
Die Erfindung beruht- auf dem überraschenden Befund, daß das Wachstum bestimmter gram-negativer Keime, die gegenüber Amoxycillin allein relativ wenig empfindlich sind, durch ziemlich geringe Konzentrationen dieses Penicillins in Anwesenheit von Flucloxacillin gehemmt wird.
Die antibakterielle Aktivität von Amoxycillin und Flucloxacillin gegenüber einem Bereich von gram-negativen und gram-positiven Bakterien ist in Tabelle I zusammengefaßt. Amoxycillin ist aktiv gegen gram-negative Bakterien, einschließlich Escherichia coli, Salmonella typhi, Shlgella sonnei, 'Proteus rairabilis, Haemophilus influenzae und Neisseria gonorrhoeae. Zu den gramnegativen Bazillen, die gegenüber Amoxycillin resistent sind, gehören Pseudomonas aeruginosa, Klebsieila aerogenes, Indolpositive Proteus-Arten und Bacteroides fragilis. ß-Lactamase
,,..'.- 709811/0866
BAD ORIGINAL
bildende Stämme von Enterobacteriaceae sind im allgemeinen resistent gegen Amoxycillin. Flucloxacillin ist relativ unwirksam gegenüber gram-negativen Bakterien, ausgenommen Gonococci, die sehr empfindlich gegenüber diesem Penicillin sind (KEK 0,1 wg/ml). Amoxycillin hemmt das Wachstum empfindlicher Staphylococcen, Streptococcen, Pneumococcen und Enterococcen bei niedrigen Konzentrationen. Die Verbindung wird jedoch durch Penicillinase-bildende Stäiwe von Staphylococcus aureus inaktiviert. Flucloxacillin ist wesentlich weniger aktiv; als Amoxycillin gegen gram-positive Coccen und relativ unwirksam gegen ^ Staphylococcus faecalis, jedoch aktiv gegen Penicillin-resistente Staphylococcen.
Die Wirkung von Amoxycillin, Flucloxacillin und einer Kombination gleicher Teile Amoxycillin und Flucloxacillin gegenüber Amoxycillin-empfindlichen Stämmen von E. coli, Salm, typhi und Shig. flexneri sind in Tabelle II zusammengefaßt. Amoxyciilin hemmt die Bakterien bei verhältnismäßig niedrigen Konzentrationen (1,0 bis 5,0^ug/ml)jwährend Flucloxacillin 100 bis 1000 mal weniger aktiv ist. Gegenüber diesen Bakterien zeigt t die Kombination von Amoxycillin und Flucloxacillin Aktivität in etwa der gleichen Größenordnung wie Amoxycillin.
In Tabelle III ist die minimale Hemmkonzentration (MHK) von Amoxycillin, Flucloxacillin und der Kombination von Amoxycillin und Flucloxacillin gegenüber 138 ß-Lactamase-bildenden Stämmen von gram-negativen Bazillen zusammengefaßt. Amoxycillin hemmt das Wachstum der meisten Bakterien nur bei Konzentrationen oberhalb 100 jig/ml und Flucloxacillin ist verhältnismäßig un-
7098 11 /0866 φ
wirksam (MHK 21 500 ^g/ml). Gegenüber der Mehrzahl der Stämme (87 von 138) ist die Kombination von Amoxycillin und Flucloxacillin nicht wirkungsvoller als Amoxycillin allein. Gegenüber den restlichen Stämmen (51) ist die Kombination Amoxycillin-PluG-loxacillin zwei bis zehnmal aktiver als Amoxycillin. Die Häufigkeit und das Ausmaß des Synergismus sind in Tabelle IV zusammengefaßt. ■
Tabelle I Wirkungsspektrum von Amoxycillin und Flucloxacillin,
MHK (ug/ml)
Testkeim Amoxycillin Ilücloxsjcilliu
Escherichia coil 5,0 500
Salmonella typhi : 1?25 500
Shigella sonnei 5T0 25O
Klebsieila aerogenes 250 500
Psexxdomonas aeruginosa >500 >5oo
Proteus mirabilis 2f5 250
Proteus morganii 250 250
Haeraophilus influenzae 0,25 12,5
Neisseria gonorrhoeas 0r02 .0,1
Bacteroides fragilis 25 . 250
Staphylococcus" aureus
l)
Staphylococcus aureus		 0f1
250		 0,1
0,5
Streptococcus pyogenes 0f01 0,1
Streptococcus pneumoniae 0?02 0,25
Streptococcus faecalis - 1f25 25
+) Penicillinase-bildender Stamm
7 0 9811 /0868
BAD ORIGINAL
~ 11 -
IX -■",-.. Stamm MHE (\m/ ^ram-nefeative BaζiIlen, - . - . -- ■_.■"■■- ■ ■■ 1 Flucloxa-
Hr. ι ^mI) ί Ämoxy- : + cillin
Tabelle Wirkung von Amoxvcilliri/FluclQxacillin/ piefcen 10418 Amoxy-- cillin: ν ■"■ 2,5
Amöxvcillin-empfindli ehe JT168 cillin Flucloxa- : 2,5 :+. - 2f5
JTI53 : 5f0 ■■:■;,"■■ : cillin 2,5 + ■-":; 1,25
JTI72 5fO ■■"■;."■ '-■'. 500 ; 1/25:-...+ : 1,25
Testkeim JT110 2^5 ■ 500 -.:-_. 1;25 *:.:,: 2r5
JT197 2f5 - 5OÖ ■-Φ ■:--.: +/
2 5 + 		2T5
7267 φ 500 Λ m +; 1,25
CTlO 25 :: 500 V ,"■■ 1,25 ■■■■".■■+■■■ 1,25
Escherichia T234 W ::: ;.-.■,. 500 0 62 .■>+■-. 0J62
coli 235/66 1,25 .:"." SOD 0J62- :+ 0f62
234/66 1,25; 1000 0f62 ■■■:■+;■. 0.62
T282 1,25 : 1000 0r62 .+ .;.- 0,62
945 1Λ25 1000 ;ΐ725 + 1f25
R27O ■ φ : 1000
•		 1,25 ■+.-"■■ φ5
T75O - : ψ ν ;■': >1000 ; ; 1^5:^; 1,25
Salmonella Ga .25 - 250 : .-■; 1,25 .,+ ■::■. 1*25
typM Mv 2,5 Λ 250 ^25 Λ ; . 1,25
Sp 1 25 --"I-. 250 : 1f25
Ti 1 25- λ 250 ^ 0^2
Shigella <25 250
flexneri 1,25 25Ο :
25Ο :-■
0 981170866
Tabelle III
Wirkung von Amoxycilliii/F3ucloxacj Uin igecxen 138 i\mpj cillinresistente Stämme von gram-negativen Bazillen, MHK (uff/ml)*
Testkeim
Stamm
Nr.
Amoxyci Hin
Flucl oxacillin
Amoxycillin
Flucloxa cillin
EschericMa JT68 >500. >500 >25O + >250
coli JT58 >5oo >5oo >250 >25O
(20) JH 39 ' >500 >5oo >25O + >250
JT20 >500 >5oo >250 + >250
JT9 >500 >5oo >250 ' + >250
JT4 >5oo >500 >25O •f >25O
Ji1159 >5oo >5oo >25O + >250
Q7266 - >5oo >5"oo >25O ■ >250
BH >5oo >5oo >250 + >250
JT80 >500 500 250 + 250
JT410 250 500 12,5 + 12 5
JT457 250 500 25' + 25
JT46Ö 250 >5oo 25 + 25
JT436 250 >500 25 + 25
. JT425 250 500 25 25
J!C417 250 500 25 + 25
JT412 250 500 25 + 25
JT45O 125 500 25 s + 25
JT456 " 125 500 25 ; + 25
JT447' 125 500 12f5 - 4. 12,5
Shigella 1961 >5oo >500 >500 + >500
sonnei 3791 >5oo >5oo >500 + >5oo
(9 ) 4876 >500 >500 50 „ + 50
5239 >500 >5oo 50 50
3185 500 >500 50 ■ + 50
5183 500 >5oo 50 + 50
4052 500 >5oo 50 + 50
4036 500 >5oo 50 + 50
4342 500 >500 50 4.. 50
Proteus R268 >5oo >500 >25O + >250
mirabilie 247 >5oo >500 >25O -- + >250
(8) BS66 >5oo -'■ >5oo 250 + 250 .
VM238 >5oo 500 250' 4· . 250
889 >5oo 500 250 + 250
13 >5oo >5oo 250 + 250
VM244 125 >5Q0 25 25
WM241 125
■mm 		>5oo 25 25
7098 1 1/086 8
BAD ORIGINAU
Tabelle III- Amoxy- Fortsetzung 1 96708 3
ciilln Flucloxa-
Stamm >500 cillin Amoxy-
Testkeim Nr. 500 >500 cillin + Flucloxa-
3 500 >500 >500 cilliii
Proteus 10 , 250 • >500 250 + >500
morganii 718 250 500 50 + 250
(6) G 250 500 25 + 50
709 >500 500 25 + 25
VJl >5oo >5oo ' 25 + 25
R110 250 500 250 ■ + 25
Proteus R238 250 500 250 + 250
rettgerx C 125 500 125 + 250
(5) I 500 250 125 + 125
B >5oo >5oo 125 + 125
K >5oo >5oo 50 . + 125
Proteus J >5oo >5oo ■ 250 + 50
vulgaris H 500 >500 >250 - + 250
(7) X 500 >5oo >250 + >25Q
E 100 - >5oo 25O + >25O
Ί) >5oo >5oo 25O + 250
T 50 >5oo 50 + 250
T218 ■50 >5oo 250 + ■ 50
Enterobacter T756 125 ' >500 12,5 + 250
species T73O 25 >500 25' + 12,5
(16) T625 >5oo >500 62,5 -. + ■■■ 251
T624 · 250 >5oo 12 5 ■ + 62f5
10005' 250 >5oo 62; 5 ■"+■■" 12,5
R14O 125 >5oo 125 -+ 62 5
T627 125 >5oo 257 + ■■■ 12,5
T629 >500 >5oo 12,5 + 251
M 500 >5oo 25; --+. : 12.5
R63 500 500 50· + 25 -
¥140 250 250 25 + 50
. ¥1 250 500 125 + 25
675/63 250 >5oo 250 + 125
¥1B >5oo >5oo 50 + 250
E8 50 · >500 125\ + 50
Ϊ221 50 >5oo 125 ■ + 125 \
Citrobacter ¥114 25 500 62.5 ■+ 125
freundli ¥98 25 500 6 3 + 62,5
(10) ¥19 25 · 500 - 25 -'■ + 63
T745 25 >5oo 6,3 + 25'
T744 12.5- 500 6 3 + 6,3
T739 1.2:5 >5oo 63 + 63
Mantio Mt: 500 ώ + . φ-
T746 500 6 3 +■ 6.3
TTtO ■+■■■- 6 3
+ 6 3
7 0 9.81 1/0868
- 14 Tabello III - Portsetzünsl-9.6708,3'
Testkeim
Stamm
Nr.
Amoxyeillin Flucloxacillin
Amoxycillin
Flucloxa ciliin ·
Klebsiella Fujisawa 2 >500
aerogenes ·Fujisawa 5 >500
(34) Fujikawa 9 >5oo
Tokyo 2 >5oo
Tokyo 7 >500
Fujisawa 10 >500
Tokyo 3 500
CMba 15 250
Fujisawa 11 250
Fujisawa 12 250
Tokyo 4 500
Tokyo 5 250
Tokyo 8 250
Chxba 6298 250
Fujisawa 7 125
Tokyo 1 250
Chiba 6289 250
Fujisawa 13 50
Fujisawa 1 50
Fujisawa 8 50
• I232 . >500
T215 >5oo
1112 500
1287 500
KI54 500
66/63 500
RI69 500
RI03 250
R112 250
R70 250
C9IO 250
I229 250
I233 50
T214 25
Bacteroides BS4 500
fragilis -16 >5oo
(19) VS8 12
■ 9 , 25
r-.-=- - 11 25
12 25
13 25
16 25
.41 25
42 25
65 50
f KJ1 12
>500 >250
>5oo >25O
>500 >25O
>5oo >250
>5.oo >25O
>5oo >250
>5oo 125
>500 · 125
>5oo ' 125
>5oo 125
>5oo 125
>5oo 125
>500 250
>5oo 125
>500 125
>5oo 125
>5oo 125
>5oo 50
>5oo 50
>5oo 25
500 250
>5oo 250
>5oo 125
500 250
>5oo 250
>5oo 50
>500 125
>500 125
>5oo 1-25
>500 250
>5oo 125
>5oo 125
250 50
250 50
>5oo
>500
250
250
125
125
250
250
125
125
>5oo
250
250
250
12,5
12)5
125
125
5
12'i J5 12J5
>250
>25O
>25O
>250
>25O
>250
125
125
125
125
125
125
25Ο
125
125
125
125
250
250
125
250
250
125
125
125
250
125
125
Peeudomonas R82 >500 >5oo >25O + >25O
aeruginosa 4 >500 >500 >25O + >25O
(4) R59 >5oo >5oo >250 + >250
A >5oo >5oo >250 + >25O
250 250
12,5 12,5
125
12,5
12,5
12,5
12,5
12,5.
12,5
7098 11/086 8
Tabelle III - Fortsetzung
Testkeim
Stamm Anioxy- Flucloxa- Amoxy-
Flucloxa·
Nr.
y
cillin : eillin
y cillin cl-Llin
Eäcteroides 2 12 f5 I
fragilis 5 12 .5
(19) cont'd 4 25
150 25
151 50
152 12 VJl
B5 25
125 125 125 125
125
12,5
12|5
12(5
1:2,5.
12J5
-12I5 12 5
■12'»5 12p 12j5 125 I2J5
^) Reihenverdünnung in Nährägar; Inoculum, t, Tropfen einer unverdünnten 15 Std. alten Kultur ·,' die MHitrWerte werden nach 18-stündiger Inkubation bei 370C bestimmt. :
7 0981 1 /08'6S
1967Q83
Tabelle IV
Verteilung der svnergistischen Wirkungen der Kombination Amoxvcillin/fflucioxacillln in MHK-Tests mit 158 Amoxvcillinresistenten Stämmen von gram-negativen Bazillen
Testkeim Zahl
der
Stämme		 Ausmaß
des ss
Synergis
mus		 MHK 1 von Amoxvcillin 10. 20
20 0.25 0.5 MHK 10 der Kombination 1
Escherichia
coli		 9 2 2 VJI 2
Shigella
sonnei		 8 4 3 6
Proteus
mixabilis		 6 2 - 5
Proteus
morganii		 5 3 4
Proteus
rettgeri		 7 1 5 - 4
Proteus
vulgaris		 16 • 6 1 4
Enterobacter
species		 . 10 3 1 1
Citrobacter
freundii		 34 2 21 4 2
Klebsiella
aerogenes		 4 ' 1 6 4 3 2
Pseudomonas
aeruginosa		 19 12 5 1
Bacteroides
fragilis		 VJI
2
7098 11/0866
ÖAD ORIÖINAl
Aus den vorstehenden Versuchen ist ersichtlich, daß die "1:1-Kombination Amoxycillin-Fluxloxacillin signifikant synergistische Wirkungen gegenüber Stämmen von Escherichia coli mit nicht übertragbarer Resistenz, Shigella sonnei, Proteus morganii, Enterobacter-Arten und in geringerem Ausmaß gegenüber Citrobacter freundii besitzt.
Die Kombination aus Amoxycillin und Flucloxacillin zeigt in klinischen Versuchen eine günstigere Wirkung als die Kombination Ampicillin-Cloxacillin oder Ampicillin~Dicloxacillin bei oraler Gabe. Flucloxacillin zeigt überraschenderweise eine geringere Serumbindung im Vergleich zu den anderen Isoxazolylpenicillinen und Amoxycillin zeichnet sich durch höhere Serumspiegel als Ampicillin nach oraler Gabe aus. Dies führt zu einer höheren Konzentration an freien Antibiotika im Serum. Bei bestimmten Amoxycillin-empfindlichen Keimen, die keine Penicillinase bilden, und die gegen Flucloxacillin nicht empfindlich sind, zeigt die erfindungsgemäße Kombination eine verstärkte Wirkung.
7098.11/0866

Claims (2)

P a te η tan s p/r ü c h e
1. Kombination aus (-)-a~Amino-p~hydrOxybenzylpenicillin und Flucloxacillin.
2. Arzneimittel mit antibiotischer Wirkung, enthaltend eine Kombination gemäß Anspruch 1 *
4f
BAD ORIGiNAk 7 098 11/086 6
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