DE19642777A1 - Reactor for micro-chemical and microbiological synthesis - Google Patents

Reactor for micro-chemical and microbiological synthesis

Info

Publication number
DE19642777A1
DE19642777A1 DE1996142777 DE19642777A DE19642777A1 DE 19642777 A1 DE19642777 A1 DE 19642777A1 DE 1996142777 DE1996142777 DE 1996142777 DE 19642777 A DE19642777 A DE 19642777A DE 19642777 A1 DE19642777 A1 DE 19642777A1
Authority
DE
Grant status
Application
Patent type
Prior art keywords
pipette
processes
invention
ml
aim
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE1996142777
Other languages
German (de)
Original Assignee
Vetter Dirk Dr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date

Links

Classifications

    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01LCHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/02Burettes; Pipettes
    • B01L3/021Pipettes, i.e. with only one conduit for withdrawing and redistributing liquids
    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01JCHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/0046Sequential or parallel reactions, e.g. for the synthesis of polypeptides or polynucleotides; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making molecular arrays
    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01JCHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/0093Microreactors, e.g. miniaturised or microfabricated reactors
    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01LCHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/02Burettes; Pipettes
    • B01L3/0275Interchangeable or disposable dispensing tips
    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01JCHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00277Apparatus
    • B01J2219/00279Features relating to reactor vessels
    • B01J2219/00281Individual reactor vessels
    • B01J2219/00286Reactor vessels with top and bottom openings
    • B01J2219/00292Reactor vessels with top and bottom openings in the shape of pipette tips
    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01JCHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00277Apparatus
    • B01J2219/00279Features relating to reactor vessels
    • B01J2219/00281Individual reactor vessels
    • B01J2219/00295Individual reactor vessels the reactor vessels having pervious side walls
    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01JCHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00277Apparatus
    • B01J2219/00279Features relating to reactor vessels
    • B01J2219/00331Details of the reactor vessels
    • B01J2219/00333Closures attached to the reactor vessels
    • B01J2219/00349Spheres
    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01JCHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00277Apparatus
    • B01J2219/00457Dispensing or evacuation of the solid phase support
    • B01J2219/00459Beads
    • B01J2219/00461Beads and reaction vessel together
    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01JCHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00277Apparatus
    • B01J2219/00497Features relating to the solid phase supports
    • B01J2219/005Beads
    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01JCHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00274Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
    • B01J2219/00583Features relative to the processes being carried out
    • B01J2219/00596Solid-phase processes
    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01JCHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00819Materials of construction
    • B01J2219/00824Ceramic
    • B01J2219/00828Silicon wafers or plates
    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01JCHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00891Feeding or evacuation
    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01JCHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00905Separation
    • B01J2219/00909Separation using filters
    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01JCHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00925Irradiation
    • B01J2219/0093Electric or magnetic energy
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12MAPPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M33/00Means for introduction, transport, positioning, extraction, harvesting, peeling or sampling of biological material in or from the apparatus
    • C12M33/04Means for introduction, transport, positioning, extraction, harvesting, peeling or sampling of biological material in or from the apparatus by injection or suction, e.g. using pipettes, syringes, needles
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12MAPPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M33/00Means for introduction, transport, positioning, extraction, harvesting, peeling or sampling of biological material in or from the apparatus
    • C12M33/14Means for introduction, transport, positioning, extraction, harvesting, peeling or sampling of biological material in or from the apparatus with filters, sieves or membranes
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C40COMBINATORIAL CHEMISTRY
    • C40BCOMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES, IN SILICO LIBRARIES
    • C40B60/00Apparatus specially adapted for use in combinatorial chemistry or with libraries
    • C40B60/14Apparatus specially adapted for use in combinatorial chemistry or with libraries for creating libraries
    • GPHYSICS
    • G01MEASURING; TESTING
    • G01NINVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N1/00Sampling; Preparing specimens for investigation
    • G01N1/28Preparing specimens for investigation including physical details of (bio-)chemical methods covered elsewhere, e.g. G01N33/50, C12Q
    • G01N1/40Concentrating samples
    • G01N1/4077Concentrating samples by other techniques involving separation of suspended solids
    • GPHYSICS
    • G01MEASURING; TESTING
    • G01NINVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/10Devices for transferring samples or any liquids to, in, or from, the analysis apparatus, e.g. suction devices, injection devices
    • G01N2035/1027General features of the devices
    • G01N2035/1048General features of the devices using the transfer device for another function
    • G01N2035/1055General features of the devices using the transfer device for another function for immobilising reagents, e.g. dried reagents

Abstract

The invention relates to a pipette which can be used in laboratory automation for a large number of processes for the miniaturization, parallelization and simplification of filtering processes. The aim of the invention is to create a pipette which filters absorbed liquid, which acts as a reactor for microchemical, microbiological or physicochemical reactions and which is particularly suitable for laboratory automation and the processing of large numbers of samples in the ml - sub ml range. Said aim is achieved by providing the pipette (1) in the area of its tip with an integrated means of obturation (3,4) and a filtering element (5).

Description

Die Erfindung betrifft einen Reaktor für mikrochemische bzw. mikrobiologische Synthesen gemäß der Gattung der Patentansprüche. The invention relates to a reactor for micro-chemical or microbiological synthesis according to the kind of the claims. Sie ist insbesondere zur Anwendung auf dem Gebiet der hochparallelen chemischen Synthese bestimmt. It is designed especially for use in the field of highly parallel chemical synthesis.

Es sind relativ großlumige Reaktionsgefäße zur Durchführung mikrochemischer Reaktionen bekannt, die aus einem Behälter mit mindestens einer Öffnung bestehen, wobei für Festphasenreaktionen die Öffnungen mit Filtern oder Fritten abgedeckt sein können. There are relatively large-bore reaction vessels for carrying out microchemical reactions are known which consist of a container having at least an opening, may be covered for solid phase reactions, the openings with filters or frits. Diese dienen der Vereinigung mehrerer Stoffe in fester, gelöster oder flüssiger Form. These serve the union of several substances in solid, dissolved or liquid form. Zum Durchführen von Reaktionen mit liquiden Komponenten werden die flüssigen Substanzen mit Hilfe einer Pipette in das Reaktionsgefäß gefüllt. For performing reactions with liquid components of the liquid substances to be filled using a pipette into the reaction vessel. In den letzten Jahren hat sich eine Entwicklung zur Vereinfachung des Laborbetriebs durchgesetzt; In recent years, a development to simplify laboratory operations has prevailed; sie besteht in der Immobilisierung eines Reaktionspartners. it consists in the immobilisation of a reaction partner. Aufwendige Präzipitations- oder Extraktionsarbeiten sind damit überflüssig. Elaborate precipitation or extraction work is unnecessary. Das Durchführen der Festphasenreaktionen erfordert nur noch die Zufuhr von Lösungen und anschließende Filtrations- oder Absaugschritte, um die in Lösung befindlichen Reaktionspartner wieder zu entfernen. Performing the solid phase reaction only requires the supply of solutions and subsequent filtration or Absaugschritte to remove the reactants in solution again. Das Verfahren ist relativ leicht zu automatisieren und eignet sich zur Bewältigung großer Probenzahlen im ml-Volumenbereich. The method is relatively easy to automate and is suitable for handling large numbers of samples in ml-volume range. Es wird heutzutage regelmäßig eingesetzt bei biochemischen oder chemischen Umsetzungen wie der Peptidsynthese, der Oligonukleotidsynthese, der kombinatorischen Chemie, Bioassays wie ELISA oder RIA und der Chromatographie im "batch"-Verfahren, wie dem Ionenaustausch bei der DNA-Aufreinigung. It is now used regularly in biochemical or chemical reactions such as peptide synthesis, oligonucleotide synthesis, combinatorial chemistry, bioassays such as ELISA or RIA and chromatography in "batch" process, such as the ion exchange in the DNA purification.

Dabei werden üblicherweise die Flüssigkeiten mittels Pipetten dosiert. The fluids are typically metered by means of pipettes. Die Festphasen befinden sich in einem Gefäß mit oder ohne Filterboden. The solid phase located in a vessel with or without a filter bottom. Aus der Produkt-Information AMS 422 der Firma Abimed (Postfach 11 11, 40736 Langenfeld) ist ein Einweg-Durchflußreaktor mit eingelegter Fritte bekannt. From the product-information AMS 422 of the company Abimed (Postfach 11 11 40736 Langenfeld) is a one-way flow reactor with inserted frit known. Dieses System ist aber relativ großvolumig und nicht für eine Parallelisierung und Automatisierung geeignet. This system is but relatively bulky and not suitable for parallelization and automation. Befindet sich die Festphase im Gefäß mit Filterboden, werden Zentrifugalkräfte oder ein Vakuum angelegt, um die Lösungen von der Festphase zu trennen. the solid phase is in the vessel with a filter bottom, centrifugal force or a vacuum can be applied to separate the solutions from the solid phase. Hierbei werden neben den Filtern auch Vorrichtungen zum Auffangen der Flüssigkeiten benötigt. Here, in addition to the filters, devices for collecting the liquids are needed. Befindet sich die Festphase im Gefäß ohne Filterboden, werden die Lösungen durch Pipettierschritte entfernt, wobei dafür Sorge zu tragen ist, daß die Festphasen nicht in die Pipetten gelangen. the solid phase is in the vessel without a filter bottom, the solutions are removed by pipetting, and care must be taken that the solid-phase out of the pipettes. Diese Problematik führte beispielsweise zu der Entwicklung von Perlen mit magnetisierbarem Kern, welche sich durch das Anlegen eines Magnetfeldes zur Gefäßwandung ziehen lassen und somit weniger gefährdet sind, durch den Pipettierschritt erfaßt zu werden. This problem led to the development of, for example, beads with a magnetic core, which can be drawn by applying a magnetic field to the vessel wall and are therefore less at risk of being detected by the pipetting.

Bekanntlich erlauben hochparallele chemische Synthesen die Darstellung von Substanzbibliotheken in vergleichsweise sehr kurzer Zeit. Known to allow highly parallel chemical synthesis display of libraries in a relatively very short time. Solche Synthesen werden üblicherweise an einem festen Trägermaterial durchgeführt. Such syntheses are usually performed on a solid support material. Dies erleichtert die Aufarbeitung der Proben und das Verschieben des Reaktionsgleichgewichtes. This facilitates the processing of the samples and the shifting of the reaction equilibrium. Das Trägermaterial für die Synthese besteht gemeinhin aus- chemisch modifizierten Polymerharzkugeln, Polymerharzblöcken oder -schichten, oder Glasperlen bzw. -platten. The support material for the synthesis is commonly Removing chemically modified polymer resin beads, polymer resin blocks or layers, or glass beads or plates.

Zwei Typen von hochparallelen Syntheseverfahren sind zu unterscheiden: die Synthese in der Mischung und die Synthese von vereinzelten Proben. Two types of highly parallel synthesis methods are to be distinguished: the synthesis in the mixture and the synthesis of isolated samples. Mischungsverfahren haben den Nachteil, daß die Information über die Identität der Substanzen bzw. deren Syntheseprotokolle verloren geht und durch Resynthese und/oder aufwendige biologische Testverfahren wieder beschafft werden muß (Dekonvolutionsverfahren). Mix processes have the disadvantage that the information about the identity of the substances or the synthetic protocols is lost and re-synthesis and / or expensive biological tests must be obtained again (deconvolution).

Einen Ausweg bietet die "mix-and-split" Synthese an. A way to "mix-and-split" offers synthesis. Hierbei werden Substanzbibliotheken mit dem Ziel erzeugt, pro Polymerharzkugel nur eine Substanz darzustellen. Here, libraries are created with the aim of presenting only one substance per polymer resin ball. Die Identität der Substanz kann abgeleitet werden, wenn genügend Material für eine Analyse erhalten wird. The identity of the substance can be derived, if sufficient material is obtained for analysis. Da die aus einer Perle zu gewinnenden Substanzmengen aber oft sehr gering sind, bzw. für den Bioassay benötigt werden, wurden Kodierungsverfahren entwickelt; But since the unwinnable from a pearl substance are very low often, and are required for bioassay, encoding methods have been developed; in einer Parallelsynthese wird dabei die Reaktionsgeschichte der Perle chemisch auf dem Polymerharz festgehalten. in a parallel synthesis while the reaction history of the bead is chemically firmly held on the polymer resin.

Demgegenüber stehen Methoden, bei welchen alle Bestandteile des Substanzpools in von vornherein räumlich getrennten Bereichen synthetisiert werden. In contrast, methods are provided, are in which all components of the substance pools in spatially separated from the outset areas synthesized. Das Festphasenträgermaterial wird in einer vorgegebenen zweidimensionalen Anordnung ("array") vorgelegt; The solid phase support material is placed in a predetermined two-dimensional array ( "array"); das jeweilige Reaktionsprotokoll bzw. die entsprechende Zielstruktur ist üblicherweise durch eine xy-Koordinate definiert. the respective reaction protocol or the corresponding target structure is typically defined by an xy coordinate. Ein sehr illustratives Beispiel wurde von Fodor et al durch den Aufsatz "Light-Directed, Spatially Adressable Parallel Chemical Synthesis" Science 251 (1991) pp. A very illustrative example was developed by Fodor et al by the article entitled "Light-Directed, Spatially Addressable Parallel Chemical Synthesis" Science 251 (1991) pp. 767-773 veröffentlicht. 767-773 published. Darin werden mit lichtempfindlichen Schutzgruppen beschichtete Glasträger durch photolithographische Prozesse in tausend mikroskopisch kleine Substanzfelder aufgegliedert. Therein coated with light-sensitive protective groups glass substrates are broken down by photolithographic processes in thousands of microscopic matter fields.

Andere Verfahren benutzen ebenfalls Glasplatten, oder mit Perlen gefüllte mikrokompartmentierte Siliziumscheiben, "Chips". Other methods also use glass plates, or with beads filled mikrokompartmentierte silicon wafers, "chips".

Die Synthese auf mit Polymerharz beschichteten Stäben (Pin- Technologie, siehe "Use of peptide synthesis to probe viral antigens for epitopes to a resolution of a single amino acid" HM Geysen et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81 (1984) pp. 3998-4002) hat den Vorteil, mit dem weit verbreiteten 96-Kammern-Mikrotiterplattenformat kompatibel zu sein. The synthesis of polymer-coated resin rods (pin technology, see "Use of peptide synthesis to probe viral antigens for epitopes to a resolution of a single amino acid" HM Geysen et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81 (1984 ) pp. 3998-4002) has the advantage of being compatible with the widely used 96-chamber microtiter plate format. Die in der Festphasensynthese bereits erprobten und bekannten Trägermaterialien können mit der kommerziellen Variante der Pin- Technik nicht prozessiert werden. In the solid phase synthesis already tested and known support materials can not be processed with the commercial variant of the pin technology. Jedoch sind auch schon Pins beschrieben worden, welche mit Glas- oder Polymerperlen gefüllt werden können ("Diversomers: An approach to nonpeptide, nonoligomeric chemical diversity" S. Hobbs De Witt et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90 (1993) pp. 6909-6913). However Pins are also already been described, which can be filled with glass or polymer beads ( "Diversomers: An approach to nonpeptide, nonoligomeric chemical diversity" 90 (S. Hobbs DeWitt et al, Proc Natl Acad Sci USA 1993.... ) pp. 6909-6913). In all diesen Fällen wirkt sich für die angestrebte Parallelisierung und Automatisierung der Arbeitsschritte ungünstig aus, daß die Pins, Chips oder Röhrchen nur Träger für die feste Phase darstellen; In all these cases has an effect on the desired parallelism and automation of operations unfavorable, that the pins, chips, or tube constitute only a support for the solid phase; die Flüssigkeitszufuhr ist nicht im System integriert und muß separat durch Eintauchen oder Spülen erfolgen, siehe den Übersichtsartikel "Multiple Peptide Synthesis Methods and Their Applications" G. Jung et al, Angew. the hydration is not integrated in the system and must separately by dipping or rinsing, see the review article "Multiple Peptide Synthesis Methods and Their Applications" G. Jung et al, Angew. Chem. Int. Chem. Int. Ed. Ed. Engl. 31 (1992) pp 367-383, auch in Angew. Engl. 31 (1992) pp 367-383, in Angew. Chem. 104 (1992) S. 375 ff. Chem. 104 (1992) p 375 ff.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, einen einfach aufgebauten Reaktor für mikrochemische bzw. mikrobiologische Synthesen zu schaffen, der im Laborbetrieb eine erhebliche Vereinfachung und Beschleunigung der Syntheseschritte sowie eine Verringerung des instrumentellen Aufwandes bei der Synthese ermöglicht und der darüber hinaus für die Laborautomatisierung und die Prozessierung großer Probenzahlen im ml-Bereich besonders geeignet ist. The invention is therefore based on the object to provide a simply structured reactor for micro-chemical or microbiological synthesis, which allows a considerable simplification and acceleration of the synthetic steps and a reduction in instrumental complexity in the synthesis in the laboratory and in addition for the laboratory automation and processing large numbers of samples in the ml range is particularly suitable.

Gemäß der Erfindung wird diese Aufgabe durch die kennzeichnenden Merkmale des ersten Patentanspruchs gelöst. According to the invention, this object is achieved by the characterizing features of the first claim. Die vorliegende Erfindung beinhaltet also einen Reaktor, der eine Vereinigung einer Pipette und eines Reaktionsgefäßes darstellt. Thus, the present invention includes a reactor, which is a union of a pipette and a reaction vessel. Diese Bauform aus Reaktor und Pipette besitzt im unteren Bereich, in der Nähe der Pipettenspitze, einen oder mehrere Auslässe und/oder eine mit Filtern oder Fritten abgedeckte Öffnung zum Ein- und/oder Auslassen der Flüssigkeiten und oben einen Ansatz zum Anschluß einer Dosierhilfe. This type of reactor and the pipette has in the lower region, in the vicinity of the pipette tip, one or more outlets, and / or covered with filters or frits opening for loading and / or discharge of the liquids and above an approach for connecting a dosing aid. Vorteilhaft kann innerhalb der Pipette ein öffenbares Verschlußmittel, vorzugsweise in Form einer magnetisierbaren Kugel vorgesehen sein, die mit der Umfangswandung der Pipette oder durch Lagerung auf einem eingesetzten Ring ein Kugelventil bildet. Advantageously, within the pipette an openable closure means, preferably be provided in the form of a magnetizable sphere, which forms a ball valve with the circumferential wall of the pipette or by mounting on an inserted ring.

Es wurde gefunden, daß die Vereinigung von Pipette und Reaktionsgefäß in einem Element überraschenderweise wesentlich zur Vereinfachung und Beschleunigung der Syntheseprozeßschritte beiträgt. It has been found that the association of the pipette and the reaction vessel in an element surprisingly significantly contributes to the simplification and acceleration of synthesis process steps. Zentrifugen, Auffanggefäße, Filter und Absaug- oder Niederschlagsvorrichtungen und deren Bedienung werden durch die Erfindung entbehrlich. Centrifuge, collecting vessels, filters and extraction or precipitation devices and their operation are dispensed with by the invention.

Ein weiterer unerwarteter Vorteil besteht in der verkürzten Reaktionszeit durch die bessere Durchmischung der Reaktanden. Another unexpected benefit is the reduced response time by better mixing of the reactants. Bei Einheit von Pipette und Reaktionsgefäß kann die flüssige Phase beliebig oft aufgenommen und wieder abgegeben werden, die gelösten Reagenzien werden dabei auf besonders effiziente Weise an der Festphase vorbeigeführt. In unit of pipette and reaction vessel, the liquid phase can be as often Absorbs and removes the dissolved reagents are guided past a particularly efficient manner on the solid phase. Die Reaktionen sind dadurch wesentlich schneller zum Reaktionsgleichgewicht zu bringen. The reactions are thereby bring much faster to reaction equilibrium.

Herkömmliche Filtrations- oder Absaugverfahren lassen dies nicht zu und müssen entweder wesentlich längere Inkubationszeiten in Kauf nehmen oder Maßnahmen ergreifen, um die Festphase im Reaktionsgefäß durch Gasströme, mechanisches Schütteln oder Ultraschall zu bewegen, bzw. in einem Ofen oder Temperierbad oder -block zu erwärmen. Conventional filtration or aspiration techniques require otherwise, and must either take much longer incubation times in purchase or take steps to move the solid phase in the reaction vessel by gas flow, mechanical shaking or ultrasonic, or heating in an oven or tempering or block.

Die Erfindung umfaßt jede Kombination aus chemisch oder biologisch modifizierten Oberflächen und einer Pipettenspitze. The invention includes any combination of chemically or biologically modified surfaces and a pipette tip. Die modifizierte Oberfläche kann Bestandteil der Pipettenspitzeninnenoberfläche sein, oder die Pipettenspitze kann als Behältnis für Polymerharzperlen oder Glaspartikel dienen. The modified surface may be part of the pipette tip inner surface, or the pipette tip can serve as a container for polymer resin beads or glass particles. Weiterhin kann die Pipettenspitze als Halterung für Glaskapillaren oder Glasgefäße fungieren, wobei die Reaktion auf Festphasenoberflächen in den Glasbehältnissen stattfindet. Furthermore, the pipette tip can function as a support for glass capillaries or glass vessels, wherein the reaction on solid phase surfaces takes place in the glass containers. Die Erfindung umfaßt auch Pipettenspitzen für die homogene chemische und enyzmatische Synthese, sowie für Immunoassays. The invention also includes pipette tips for the homogeneous chemical and enyzmatische synthesis, as well as for immunoassays. Hierbei befinden sich vorgelegte Reagenzien in kovalent gebundener, adsorbierter oder adhärierter Form in oder auf der Pipettenspitze. Here are reagents presented in covalently bound, adsorbed or form of adhered in or on the pipette tip.

Bevorzugt sind die handelsübliche Einwegpipettenspitzen für Volumina von 0.01 bis 5 ml, welche mit reaktiven Festphasen in loser oder strukturierter Form oder als Block befüllt sind und einen Filter besitzen, um den Austausch von Flüssigkeiten zu gewähren und dabei die Festphasen zurückzuhalten. the commercially available disposable pipette tips for volumes from 0.01 to 5 ml, which are filled with the reactive solid phase in a loose or a structured form or as a block and have a filter to allow the exchange of fluids and thereby to hold back the solid phase are preferred.

Besonders bevorzugt ist eine Pipettenspitze aus Polypropylen mit einem Volumen von 0.01 bis 1 ml, welche mit Syntheseharz gefüllt ist und deren untere Öffnung mit einer magnetisierbaren Stahlkugel oder Glaskugel verschlossen ist; Particularly preferred is a pipette tip made of polypropylene having a volume of 0.01 to 1 ml, which is filled with synthetic resin and whose lower opening is closed with a magnetizable steel ball or glass ball; ihre Seitenwand kann mit Bohrungen von 0.1 mm Durchmesser perforiert sein. its side wall may be perforated with holes of 0.1 mm diameter. Die Perforation erlaubt den Austausch der Flüssigkeit. The perforation allows for the exchange of the liquid. Die Kugel kann bei Bedarf von außen magnetisch angehoben werden, um das Entfernen des Syntheseharzes aus der Spitze oder den Eintrag von Syntheseperlen in die Spitze zu ermöglichen. The ball can be magnetically levitated from the outside, if necessary, to allow the removal of the synthetic resin from the top or entry of synthesis beads in the top.

Der erfindungsgemäße Reaktor kann beispielsweise so verwendet werden, daß die Pipettenspitzen mit chemisch oder biologisch aktiven Molekülen oder Gruppen beladen werden. The reactor of the invention can be used for example so that the pipette tips are loaded with chemically or biologically active molecules or groups. Diese modifizierten Pipettenspitzen werden anschließend - durch bevorzugt automatische Manipulation - mit Lösungsmitteln oder Waschreagenzien gefüllt. These modified pipette tips are then - filled with solvents or wash reagents - preferably by automatic manipulation. Dabei finden in den Pipettenspitzen chemische Synthesen oder biologische Wechselwirkungen statt. Here, in the pipette tips chemical synthesis or biological interactions take place.

Eine manuelle Synthese eines Dipeptids wird beispielhaft durchgeführt. A manual synthesis of a dipeptide is performed by way of example. Hierzu wird eine Kapillare (2 ml Volumen, EM) mit 80 Perlen eines mit einer Aminosäure und einem säurelabilen Linker beladenen Polystyrolharzes (Fmoc-Ala-HMPB, Novabiochem) befüllt und in eine Pipettenspitze eingesteckt. For this purpose, a capillary (2 ml volume, EM) is filled with beads 80 of a loaded with an amino acid and an acid-labile linker polystyrene resin (Fmoc-Ala-HMPB, Novabiochem) and inserted into a pipette tip. Die Kapillare wird mit Hilfe einer automatischen Pipette (Eppendorf) fünfmal mit 20% Piperidin/DMF und fünfmal mit einer Lösung von Fmoc-Phe-OH (0.25 M), HBTU (0.25 M), HOBt (0.25 M), DIEA (0.5 M) in DMF und dreimal mit DMF gespült. The capillary is using an automatic pipette (Eppendorf) five times with 20% piperidine / DMF and five times with a solution of Fmoc-Phe-OH (0.25M), HBTU (0.25M), HOBt (0.25M), DIEA (0.5 M rinsed three times with DMF) in DMF and. Die Perlen werden in 0.25 ml 5% TFA/DCM überführt und nach 15 min abfiltriert. The beads are transferred at 0.25 ml 5% TFA / DCM and filtered off after 15 min. Das Filtrat wird eingedampft und in 0.1 ml Acetonitril/0.1% TFA aufgenommen. The filtrate is evaporated and taken acetonitrile / 0.1% TFA at 0.1 ml. 20 ml werden mittels HPLC (RP 18 Säule, linearer Gradient von 5 auf 95% Acetonitril/Wasser in 35 min, UV-Detektion bei 220 nm) analysiert. 20 ml are analyzed (18 column, linear gradient of 5 to 95% acetonitrile / water in 35 min, UV detection at 220 nm RP) HPLC. Eine Peakidentifikation geschieht durch Vergleich mit Referenzsubstanzen. A peak identification is done by comparison with reference substances. Das HPL-Chromatogramm zeigt das Produkt Fmoc- Phe-Ma-OH (Retentionszeit tR 23.088 min) in hoher Reinheit und guter Ausbeute. The HPL chromatogram shows the product Fmoc-Phe-Ma-OH (retention time tR 23 088 min) in high purity and good yield.

Eine automatisierte Synthese wird beispielsweise an Hand des Dodecapeptids H-Gly-Asp-Phe-Glu-Glu-Ile-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu-Gln- OH durchgeführt. Automated synthesis is for example carried out on hand of the dodecapeptide H-Gly-Asp-Phe-Glu-Glu-Ile-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu-Gln-OH. Zehn perforierte und mit Kugelventilen versehene Pipettenspitzen wurden mit je 2 mg Syntheseharz Fmoc-Gln(Trt)- SASRIN (Bachern, Heidelberg) befüllt. Ten perforated and provided with ball valves pipette tips were washed with 2 mg synthetic resin Fmoc-Gln (Trt) - filled SASRIN (Bachem, Heidelberg). Die Spitzen werden auf einen Pipettierroboter (Tomtec Quadra, Zinsser Analytic, Frankfurt) gesteckt und durch Aufsaugen, Inkubieren und Abgeben von in Mikrotiterplattengefäße vorgelegten Reagenzien elf Synthesezyklen unterzogen. The tips are pinned onto a pipetting robot (Tomtec Quadra, Zinsser Analytic, Frankfurt), and subjected by aspiration, and dispensing incubating presented in Mikrotiterplattengefäße reagents eleven synthetic cycles. Dabei besteht ein Synthesezyklus aus folgenden Schritten: Here is a synthesis cycle of the following steps:

  • 1 × je 2.3 min Inkubation mit 0.05 ml Dichlormethan, 2.3 1 per min incubation with a 0.05 mL dichloromethane,
  • 2 × je 2.3 min Inkubation mit 0.05 ml Dimethylformamid (DMF), 2 × 2.3 per min incubation with a 0.05 mL of dimethylformamide (DMF),
  • 4 × je 2 min Inkubation mit 0.05 ml 20%igem Piperidin/(DMF) aus einem Gefäß mit insgesamt 0.15 ml Reagenzlösung, 4 x 2 min each incubation containing 0.05 ml of 20% piperidine / (DMF) from a vessel with a total of 0.15ml reagent solution,
  • 1 × je 2 min Inkubation mit 0.05 ml Dichlormethan, 1 per 2 min incubation with a 0.05 mL dichloromethane,
  • 3 × je 2 min Inkubation mit 0.05 ml DMF, 3 x 2 min each incubation with a 0.05 mL of DMF,
  • 6 × je 2.25 min Inkubation mit 0.05 ml 0.5 M Fmoc-Aminosäure-OP- Ester, 1 M Hydroxybeniotriazol (HOBt)) 1 M Diisopropylethylamin (DIEA) aus einem Gefäß mit insgesamt 0.17 ml Reagenzlösung, 6 × 2.25 per min incubation with a 0.05 mL of 0.5 M Fmoc-amino acid ester OP, 1 M Hydroxybeniotriazol (HOBt)) 1 M diisopropylethylamine (DIEA) from a vessel with a total of 0.17ml reagent solution,
  • 1 × je 2.3 min Inkubation mit 0.05 ml DMF, 2.3 1 per min incubation with a 0.05 mL of DMF,
  • 2 × je 2.3 min Inkubation mit 0.05 ml Acetanhydrid/DIEA/HOBt, 2 × 2.3 per min incubation with a 0.05 mL of acetic anhydride / DIEA / HOBt,
  • 1 × je 2.3 min Inkubation mit 0.05 ml Dichlormethan. 2.3 1 per min incubation with a 0.05 mL of dichloromethane.

Die aus den Pipettenspitzen erhaltenen Produkte werden mit Trifluoressigsäure/Wasser vom Syntheseharz abgespalten, entschützt und durch Etherpräzipitation isoliert. The products obtained from the pipette tips are split off with trifluoroacetic acid / water from the synthesis resin, deprotected and isolated by Etherpräzipitation. Die Analytik dieser Produkte mit Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) zeigt Reinheiten von über 95%; The analysis of these products with high performance liquid chromatography (HPLC) shows purities of more than 95%; ihre Analytik mittels Massenspektrometrie bestätigt die Richtigkeit der Strukturen. their analysis by mass spectrometry confirms the accuracy of the structures. Unterschiede zwischen den Produkten aus den verschiedenen Pipettenspitzen wurden nicht festgestellt. Differences between products from different pipette tips were not found. Die Qualität der Substanzen ist von gleicher Güte wie die einer kommerziell erhältlichen, HPLC-gereinigten Referenzsubstanz (Hirudin 54-65 desulfated, Bachem, Heidelberg). The quality of the substances (desulfated hirudin 54-65, Bachem, Heidelberg) of the same quality as that of a commercially available HPLC-purified reference substance.

Die Erfindung wird nachstehend an Hand der schematischen Zeichnung von vier Ausführungsbeispielen näher erläutert. The invention will be explained in more detail below with reference to the schematic drawing of four embodiments. Es zeigen: Show it:

Fig. 1 eine Pipettenspitze mit Magnetkugel, Fig. 1 is a pipette tip with a magnetic ball,

Fig. 2 eine unten verschlossene Pipettenspitze, Fig. 2 is a closed bottom pipette tip,

Fig. 3 eine Pipettenspitze, die durch Fritte oder Filter mit reaktiver Oberfläche verschlossen ist und Fig. 3 is a pipette tip, which is closed by frit or filter having a reactive surface, and

Fig. 4 eine durch Fritte oder Filter ohne reaktive Oberfläche verschlossene Pipette. Fig. 4 is a pipette sealed by frit or filter without reactive surface.

In Fig. 1 ist ein erfindungsgemäßer Reaktor dargestellt, bei dem eine an sich übliche Pipette 1 , die einen Ansatz 2 für eine nicht dargestellte Dosierhilfe aufweist, im unteren, verengten Umfangsbereich, am ein- bzw. auslaßseitigem Ende 3 mit loch- bzw. schlitzartigen Öffnungen 4 versehen ist. In Fig. 1, a reactor according to the invention is shown, in which a per se conventional pipette 1 having a neck 2 for a not shown dosing aid, in the lower narrowed peripheral portion at the inlet or outlet-side end 3 with perforated or slit-like openings 4 is provided. Im ein- bzw. auslaßseitigem Ende 3 ist weiterhin eine mit diesem ein Kugelventil bildende Kugel 5 vorgesehen, die bevorzugt aus einem magnetisierbaren Material gefertigt ist. In one or outlet-side end 3 a forming with this a ball valve ball 5 is further provided, which is preferably made of a magnetizable material. Oberhalb der Kugel 5 ist ein reaktiver Träger 6 in Perlenform eingebracht, wobei die Füllstandshöhe dieser Perlen bevorzugt so bemessen ist, daß alle Öffnungen 4 erfaßt werden. Above the ball 5 a reactive carrier is introduced in the form of beads 6, wherein the filling level of these beads is preferably such that all of the apertures are detected. 4 Die Öffnungen 4 dienen dem Austausch von Flüssigkeit, während das durch die Kugel 5 und das ein- bzw. auslaßseitige Ende 3 gebildete Kugelventil dem Aufnehmen oder dem Entfernen der Perlen (Partikel) 6 aus der Spitze der Pipette 1 dient. The openings 4 are used for the exchange of liquid, while the off by the ball 5 and the outlet side or end 3 formed ball valve taking or removing the beads (particles) 6 from the tip of the pipette 1 is used.

Fig. 2 stellte eine zweite Ausführungsform der Pipette 1 dar, bei der aber der Pipettenaustritt, das untere, verengte Ende 3 , verschlossen ausgeführt ist. Fig. 2 represented a second embodiment of the pipette 1, but in which the pipette exit, the lower, narrowed end 3, is executed sealed. Bei dieser Ausführungsform sind wieder loch- oder schlitzartige Öffnungen 4 und ein reaktiver Träger 6 in Perlenform, jedoch ist kein Kugelventil vorgesehen. In this embodiment, are again perforated or slit-like openings 4 and a reactive carrier 6 in the form of beads, but no ball valve is provided.

In Fig. 3 ist eine Pipette 1 am ein- bzw. auslaßseitigen Ende 3 mit einer Fritte oder einem Filter 7 versehen, der/dem eine entsprechend reaktive Oberfläche gegeben ist, so daß der gesonderte reaktive Träger in Perlenform entfallen kann. In Fig. 3, a pipette 1 at the inlet or outlet end 3 provided with a frit or filter 7, which is given to the / a suitably reactive surface, so that the separate reactive carrier can be dispensed in the form of beads. Die Fritte oder der Filter 7 enthält die Öffnungen für den Flüssigkeitsaustausch. The frit or the filter 7 includes the openings for the liquid exchange.

Fig. 4 stellt eine weitere Ausführungsform dar, bei der das ein- bzw. auslaßseitige Ende 3 zwar mit einer Fritte oder einem Filter 7 verschlossen, der reaktive Träger 6 jedoch wiederum in Perlenform in die Pipette 1 eingebracht ist. Fig. 4 illustrates a further embodiment is wherein the on or closed while outlet-end 3 with a frit or filter 7, the reactive carrier is 6, however, in turn, introduced in the form of beads in the pipette. 1 Das hat den Vorteil, das der reaktive Träger 6 im Bedarfsfall leichter auswechselbar ist. This has the advantage that is easier replaceable, the reactive carrier 6, if necessary.

Claims (11)

  1. 1. Reaktor für mikrochemische und/oder mikrobiologische Reaktionen, der eine Pipette mit einem Dosieransatz umfaßt, dadurch gekennzeichnet , daß in der Pipette in der Nähe ihres unteren, verengten Endes ein reaktiver Träger mit mindestens einem immobilisierten Reaktionspartner vorgesehen ist. 1. Reactor for micro-chemical and / or microbiological reactions comprising a pipette with a Dosieransatz, characterized in that a reactive support is provided with at least one immobilized reaction partner in the pipette in the vicinity of its lower, narrowed end.
  2. 2. Reaktor nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der reaktive Träger in Form von Partikeln ausgebildet ist. 2. Reactor according to claim 1, characterized in that the reactive carrier is in the form of particles.
  3. 3. Reaktor nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der reaktive Träger als Fritte oder Filter ausgebildet ist. 3. Reactor according to claim 1, characterized in that the reactive carrier is formed as a frit or filter.
  4. 4. Reaktor nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Pipette in ihrem unteren Umfangsbereich mit loch- bzw. schlitzförmigen Öffnungen versehen ist. 4. Reactor according to claim 2, characterized in that the pipette is provided in its lower peripheral area with a hole or slot-shaped openings.
  5. 5. Reaktor nach den Ansprüchen 2 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Partikel den Umfangsbereich mit den loch- oder schlitzförmigen Öffnungen entnehmen. 5. Reactor according to claims 2 and 4, characterized in that the particles found in the peripheral region with the perforated or slot-shaped openings.
  6. 6. Reaktor nach mindestens einem der voranstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Pipette an ihrem unteren, verengten Ende verschlossen ist. 6. Reactor according to at least one of the preceding claims, characterized in that the pipette is closed at its lower, narrowed end.
  7. 7. Reaktor nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Pipette an ihrem unteren, verengten Ende mit einem Kugelventil verschließbar gestaltet ist. 7. Reactor according to claim 6, characterized in that the pipette is designed to be closed at its lower, narrowed end with a ball valve.
  8. 8. Reaktor nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Pipette an ihrem unteren, verengten Ende mit einer Fritte oder einem Filter versehen ist. 8. Reactor according to claim 1, characterized in that the pipette is provided at its lower, narrowed end with a frit or filter.
  9. 9. Reaktor nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Kugel des Kugelventils magnetisierbar ausgebildet ist. 9. Reactor according to claim 7, characterized in that the ball of the ball valve is formed magnetizable.
  10. 10. Reaktor nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Pipette aus Polypropylen besteht. 10. Reactor according to claim 1, characterized in that the pipette is made of polypropylene.
  11. 11. Reaktor nach Anspruch 1 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Volumen der Pipette 0,01 bis 1 ml umfaßt. 11. Reactor according to claim 1 or 10, characterized in that the volume of the pipette comprises 0.01 to 1 ml.
DE1996142777 1996-10-16 1996-10-16 Reactor for micro-chemical and microbiological synthesis Ceased DE19642777A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1996142777 DE19642777A1 (en) 1996-10-16 1996-10-16 Reactor for micro-chemical and microbiological synthesis

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1996142777 DE19642777A1 (en) 1996-10-16 1996-10-16 Reactor for micro-chemical and microbiological synthesis
PCT/EP1997/005696 WO1998016312A1 (en) 1996-10-16 1997-10-15 Pipette
DE1997218238 DE29718238U1 (en) 1996-10-16 1997-10-15 pipette

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE19642777A1 true true DE19642777A1 (en) 1998-05-28

Family

ID=7808969

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1996142777 Ceased DE19642777A1 (en) 1996-10-16 1996-10-16 Reactor for micro-chemical and microbiological synthesis
DE1997218238 Expired - Lifetime DE29718238U1 (en) 1996-10-16 1997-10-15 pipette

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1997218238 Expired - Lifetime DE29718238U1 (en) 1996-10-16 1997-10-15 pipette

Country Status (2)

Country Link
DE (2) DE19642777A1 (en)
WO (1) WO1998016312A1 (en)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999065602A2 (en) * 1998-06-16 1999-12-23 Northwest Engineering, Inc. Multi-well rotary synthesizer
DE19850233A1 (en) * 1998-10-27 2000-05-04 Inst Physikalische Hochtech Ev Sample sorting, transferring and receiving device for small micro beads and method for its operation
WO2012103214A3 (en) * 2011-01-26 2012-11-01 Molecular Bioproducts, Inc. Magnetic pipette tip

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2142441B1 (en) * 2007-04-23 2013-03-06 3M Innovative Properties Company Dispenser tip filter assembly
WO2008147281A1 (en) * 2007-05-30 2008-12-04 Ge Healthcare Bio-Sciences Ab Device and method for separation of proteins and other biomolecules
DE102007036611B4 (en) * 2007-08-02 2015-10-08 Deutsche Diabetes-Forschungsgesellschaft E.V. Method and apparatus for culturing living cells
US20100015690A1 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Ortho-Clinical Diagnostics, Inc. Use of fluid aspiration/dispensing tip as a microcentrifuge tube
DE102008039812A1 (en) * 2008-08-25 2010-03-04 Yvonne Ibold Cell culture vessel with container, useful to extract cells, comprises inlet opening to absorb cell suspension in container, opening for applying pressure difference to suck liquid, and microcarrier comprising material to adhere cell
WO2013108296A1 (en) * 2012-01-20 2013-07-25 ヤマハ発動機株式会社 Subject selection device and subject selection method
DE102013106534B8 (en) 2013-06-21 2015-06-18 Analytik Jena Ag Chromatographiepipettenspitze

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5437979A (en) * 1989-07-24 1995-08-01 Beckman Instruments, Inc. Solid phase system for sequential reactions

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2129003A5 (en) * 1971-03-11 1972-10-27 Commissariat Energie Atomique Syringe for separating and measuring radioactive phases - - esp labelled plasma hormones
US3985032A (en) * 1975-11-13 1976-10-12 Centaur Chemical Co. Micropipette filter tips
JPS6173054A (en) * 1984-09-17 1986-04-15 Medical Technol Corp Small bottle for adjusting sample
US5058441A (en) * 1989-12-18 1991-10-22 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Safety pipette and adaptor tip
FI925118A0 (en) * 1992-11-11 1992-11-11 Labsystems Oy Behaollare
US5364595A (en) * 1993-07-02 1994-11-15 Porex Technologies Corp. Pipette device constructed to prevent contamination by aerosols or overpipetting
CA2132270A1 (en) * 1993-10-28 1995-04-29 Erich Lerch Automatic pipetting apparatus having a cleaning device
WO1997029846A1 (en) * 1996-02-13 1997-08-21 Aalto Scientific, Ltd. Pipetting devices preloaded with standardized control sample materials

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5437979A (en) * 1989-07-24 1995-08-01 Beckman Instruments, Inc. Solid phase system for sequential reactions

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999065602A2 (en) * 1998-06-16 1999-12-23 Northwest Engineering, Inc. Multi-well rotary synthesizer
US8404196B2 (en) 1998-06-16 2013-03-26 Mcluen Design, Inc. Multi-well rotary synthesizer
WO1999065602A3 (en) * 1998-06-16 2000-06-15 Northwest Engineering Inc Multi-well rotary synthesizer
US8158085B2 (en) 1998-06-16 2012-04-17 Mcluen Design, Inc. Multi-well rotary synthesizer
US6270730B1 (en) 1998-06-16 2001-08-07 Northwest Engineering Inc. Multi-well rotary synthesizer
US6811755B2 (en) 1998-06-16 2004-11-02 Mcluen Design, Inc. Multi-well rotary synthesizer
US7150998B2 (en) 1998-06-16 2006-12-19 Mcluen Design, Inc. Multi-well rotary synthesizer
US7192558B2 (en) 1998-06-16 2007-03-20 Mcluen Design, Inc. Multi-well rotary synthesizer
US8147776B2 (en) 1998-06-16 2012-04-03 Mcluen Design, Inc. Multi-well rotary synthesizer
US8747780B2 (en) 1998-06-16 2014-06-10 Mcluen Design, Inc. Multi-well rotary synthesizer
DE19850233C2 (en) * 1998-10-27 2000-11-16 Inst Physikalische Hochtech Ev For sample sorting, transferring and receiving apparatus for microbead and method for its operation
DE19850233A1 (en) * 1998-10-27 2000-05-04 Inst Physikalische Hochtech Ev Sample sorting, transferring and receiving device for small micro beads and method for its operation
WO2012103214A3 (en) * 2011-01-26 2012-11-01 Molecular Bioproducts, Inc. Magnetic pipette tip

Also Published As

Publication number Publication date Type
WO1998016312A1 (en) 1998-04-23 application
DE29718238U1 (en) 1998-04-02 grant

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20070215554A1 (en) Device And Method For Separating, Mixing And Concentrating Magnetic Particles With A Fluid And Use Thereof In Purification Methods
US6024925A (en) Systems and methods for preparing low volume analyte array elements
US6506611B2 (en) Metering head for parallel processing of a plurality of fluid samples
US6409925B1 (en) Device and system for transfer of material
US20100048410A1 (en) Bead Sorting on a Droplet Actuator
US6764859B1 (en) Device and method for mixing magnetic particles with a fluid
US20030129094A1 (en) System for processing samples in a multichamber arrangement
WO2009029561A2 (en) Bead manipulations on a droplet actuator
DE19712195A1 (en) Off line sample analysis
JPH0862224A (en) Method for controlling attachment/detachment of magnetic body utilizing dispenser and devices treated by this method
EP0469444A1 (en) Method and apparatus for disparsing biochemical reagents onto a target in precisely controlled volumes
DE19809477A1 (en) Catalyst test unit
DE19628178C1 (en) Loading matrix-assisted laser desorption-ionisation sample plate for mass spectrometric analysis
DE4313807C2 (en) Reagent container system for the immunological analysis of a sample in an automatic analyzer
US4186187A (en) Sample processor for the automatic extraction of families of compounds from liquid samples and/or homogenized solid samples suspended in a liquid
DE19628928A1 (en) Solid support for analytical measurement methods, a process for their preparation and their use
DE19543232A1 (en) Production of matrix-bound miniaturised combinatorial polymer and oligomer library
DE10319045A1 (en) Device and method for treating liquids Biopolymerhaltiger
DE10043042A1 (en) Carrier plate for samples of bio-molecules, used for analysis by mass spectrometry, comprises hydrophilic anchor zones for the sample droplets surrounded by zones of affinity sorbents
WO2006073170A1 (en) Carrier enclosing chip, carrier treating apparatus and method of carrier treatment
DE102005049976A1 (en) Cartridge card for automated DNA or protein analysis has a geometric array of micro-channels with dry reagents
CN102492603A (en) Automated instrument for nucleic acid extraction and mass spectrum sample application
JP2003500205A (en) Multiple fluid sample processors and systems
DE4314180A1 (en) Device for automatic transfer of esp. medical samples e.g. blood, urine etc. - has samples aspirated into disposable transfer units, which are washed for repeated use by second action of aspiration device
WO2001026797A2 (en) Processing of samples in solutions with a defined small wall contact surface

Legal Events

Date Code Title Description
ON Later submitted papers
OP8 Request for examination as to paragraph 44 patent law
8131 Rejection