DE19618578C1

DE19618578C1 - Climbazole purificn. giving prod. of specification quality

Info

Publication number: DE19618578C1
Application number: DE1996118578
Authority: DE
Inventors: Eckart Dr Voss; Alfons Dr Adler
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1996-05-09
Filing date: 1996-05-09
Publication date: 1997-01-23
Anticipated expiration: 2016-05-10

Abstract

Purificn. of climbazole (I) comprises: (a) dissolving (I) in toluene; (b) heating the mixt. to reflux while stirring; (c) removing impurities by filtration; (d) crystallising (I) by slow cooling and seeding with crystals of (I); (e) isolating the crystalline (I) by filtration under pressure; (f) washing the isolated crystals by washing once with toluene and once with 5% NaHCO3 soln; and (g) drying the filter cake.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Aufarbeitung bzw. Reinigung des Antimykotikums ClimbazolThe present invention relates to a method for working up or cleaning of the antifungal drug climbazole

1-(4-Chlorphenoxy)-1-(1H-imidazolyl)-3,3-dimethyl-2-butanon, indem dieses nach der Synthese in Toluol umkristallisiert und mit Toluol und Natriumhydrogen carbonat-Lösung gewaschen wird.1- (4-chlorophenoxy) -1- (1H-imidazolyl) -3,3-dimethyl-2-butanone by following this the synthesis recrystallized in toluene and with toluene and sodium hydrogen carbonate solution is washed.

In DE 21 05 490 werden drei Herstellungsverfahren, unter anderem auch für Climbazol beschrieben. Im dort beschriebenen Verfahren a) kommen vorzugsweise polare organische Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Nitrile, wie Acetonitril; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid; Formamide, wie Dimethyl formamid; Keton, wie Aceton; Ether, wie Diethylether und Tetrahydrofuran; Nitroalkane, wie Nitromethan und unsymmetrische Chlorkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform.DE 21 05 490 describes three manufacturing processes, including for Climbazol described. In process a) described there preferably come polar organic solvents in question. These preferably include nitriles, such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Formamides such as dimethyl formamide; Ketone such as acetone; Ethers such as diethyl ether and tetrahydrofuran; Nitroalkanes such as nitromethane and asymmetrical chlorinated hydrocarbons such as Methylene chloride and chloroform.

Die Umsetzung (Verfahren a) wird in Gegenwart eines Säurebinders vorge nommen. Vorzugsweise verwendet man einen entsprechenden Überschuß an Imid azol. Man kann jedoch auch alle übrigen üblicherweise verwendbaren organischen Säurebinder zugeben, wie niedere tertiäre Alkylamine oder Aralylamine, z. B. Triethylamin oder Dimethylbenzylamin.The reaction (process a) is carried out in the presence of an acid binder taken. An appropriate excess of imide is preferably used azole. However, it is also possible to use all the other organic compounds which can usually be used Add acid binders, such as lower tertiary alkyl amines or aralyl amines, e.g. B. Triethylamine or dimethylbenzylamine.

Zur Isolierung unter anderem von Climbazol wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit einem polaren organischen Solvens aufge nommen. Es schließt sich eine Wasserextraktion zur Entfernung des mitent standenen Imidazolylhydrochlorids und das Eindampfen der Lösung zur Trockne an. Aus dem Rückstand wird die Base durch Umkristallisieren, das Salz durch Behandeln mit der entsprechenden Säure nach den üblichen Methoden gewonnen. To isolate, among other things, climbazole, the solvent is used in vacuo evaporated and the residue with a polar organic solvent taken. This is followed by water extraction to remove the mitent standing imidazolyl hydrochloride and evaporating the solution to dryness on. The base is recrystallized from the residue, the salt by Treat with the appropriate acid obtained by the usual methods.

Als Verdünnungsmittel beim dort beschriebenen Verfahren b) kommen alle inerten hochsiedenden organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Xylol, oder halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Chlorbenzol. Mit Hilfe dieser Lösungsmittel kann das entstehende Reaktionswasser azeotrop abgetrennt werden. Das Verfahren b) kann auch ohne Lösungsmittel z. B. in der Schmelze durchgeführt werden.All inert are used as diluents in process b) described there high-boiling organic solvents in question. These preferably include aromatic hydrocarbons such as B. xylene, or halogenated aromatic Hydrocarbons such as B. chlorobenzene. With the help of these solvents can the water of reaction formed is separated off azeotropically. Procedure b) can also without solvent z. B. be carried out in the melt.

Es kann zweckmäßig sein, bei der Durchführung des Verfahrens b) zur Erleich terung der Wasserabspaltung wasserentziehende Mittel, vorzugsweise Erdalkali oxide, wie z. B. MgO, BaO, CaO oder Aluminiumoxid, zuzusetzen.It may be expedient to facilitate the implementation of method b) dehydration, preferably alkaline earth oxides such as B. MgO, BaO, CaO or aluminum oxide.

Als Verdünnungsmittel beim dort beschriebenen Verfahren c) kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol, Ether, wie z. B. Diethylether oder Tetrahydrofuran, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methylenchlorid, Chloro form und Tetrachlorkohlenstoff, und niedere Alkylnitrile, wie z. B. Acetonitril.All inert are used as diluents in process c) described there organic solvents in question. These preferably include aromatic ones Hydrocarbons such as As benzene, toluene, ether, such as. B. diethyl ether or Tetrahydrofuran, chlorinated hydrocarbons, such as. B. methylene chloride, chloro form and carbon tetrachloride, and lower alkyl nitriles, such as. B. acetonitrile.

Aus der EP 046 532 ist unter Beispiel a) ein Verfahren zur Herstellung des Climbazols aus 1-(4-Chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-1-fluor-2-butanon mit Imidazol bekannt. Entsprechend den dort unter a) (Seite 6, Zeile 51 ff) beschriebenen Verfahren werden beide Substanzen für 3 Stunden auf 130°C erhitzt.From EP 046 532 under example a) is a method for producing the Climbazole from 1- (4-chlorophenoxy) -3,3-dimethyl-1-fluoro-2-butanone with imidazole known. Corresponding to those described there under a) (page 6, line 51 ff) Both substances are heated to 130 ° C for 3 hours.

Nach dem Erkalten wird der halbfeste Rückstand zwischen Methylenchlorid/ Wasser verteilt, die organische Phase abgetrennt und eingeengt. Das zurück bleib ende rohe Endprodukt wird über eine kleine Säule mit Siliciumdioxid chromatographiert.After cooling, the semi-solid residue is between methylene chloride / Distributed water, the organic phase separated and concentrated. That back The end raw end product is passed through a small column of silica chromatographed.

Schließlich wird in der DE 29 37 595 unter Beispiel 2 ein Verfahren zur Her stellung von Climbazol wie folgt beschrieben:Finally, in DE 29 37 595 under Example 2 a method for the manufacture position of climbazole as follows:

23,14 g (0,18 mol) 4-Chlorphenol werden in 200 ml absolutem Methanol gelöst und mit 4,14 g (0,18 mol) Natrium versetzt. Nach vollständiger Auflösung des Natriums wird die Lösung 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, dann werden bei leichtem Sieden 19,56 g (0,06 mol) 1-Brom-3,3-dimethyl-1-(imidazol-1-yl)-butan- 2-on-hydrobromid zugegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht unter Rückfluß erhitzt und nach dem Abkühlen eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Ether und Wasser verteilt, die organische Phase abgetrennt, dreimal mit 1n Natron lauge, zweimal mit Wasser und dreimal mit Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Cyclohexan umkristalliert. Man erhält 13,9 g (70% der Theorie) 1- (4-Chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-1-(imidazol-1-yl)-butan-2-on vom Schmelzpunkt 95-97°C.23.14 g (0.18 mol) of 4-chlorophenol are dissolved in 200 ml of absolute methanol and 4.14 g (0.18 mol) of sodium were added. After the complete dissolution of the Sodium, the solution is heated under reflux for 30 minutes, then at gentle boiling 19.56 g (0.06 mol) of 1-bromo-3,3-dimethyl-1- (imidazol-1-yl) butane 2-on hydrobromide added. The reaction mixture is under overnight Reflux heated and concentrated after cooling. The backlog is between Distributed ether and water, the organic phase separated, three times with 1N sodium hydroxide lye, washed twice with water and three times with sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. After the solvent has been distilled off, the Crystallized residue from cyclohexane. 13.9 g (70% of theory) 1- (4-chlorophenoxy) -3,3-dimethyl-1- (imidazol-1-yl) butan-2-one from the melting point 95-97 ° C.

Aufgrund der aus den Herstellprozessen resultierenden polaren und unpolaren Verunreinigungen wird Climbazol üblicherweise aus Isopropanol umkristallisiert. Dabei erhält man Climbazol in einer Ausbeute von ca. 80% der Theorie in spezi fikationsgerechter Qualität (98-100% Reinheit, Farbe und Geruch spezifikationsgerecht).Due to the polar and non-polar resulting from the manufacturing processes Climbazol is usually recrystallized from isopropanol. Climbazole is obtained in a yield of approx. 80% of theory in spec fictional quality (98-100% purity, color and smell according to specification).

Weniger polare Lösungsmittel wie z. B. Toluol liefern ca. 10% bessere Ausbeute, jedoch ist das Endprodukt stets durch stark riechende Nebenkomponenten, die u. a. aus Pivalinsäure bestehen, verunreinigt.Less polar solvents such as e.g. B. toluene yield about 10% better yield, however, the end product is always characterized by strong smelling secondary components that u. a. consist of pivalic acid, contaminated.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß gute Ausbeute und gute Qualität erhal ten werden, wenn nach der Umkristallisation eine Wäsche aus verdünnter Natrium hydrogencarbonatlösung durchgeführt wird, wodurch die störenden Verunreini gungen völlig entfernt werden. Dies ist insbesondere deshalb überraschend, weil naturgemäß die organische toluolische Mutterlauge nicht mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat mischbar ist und so eine völlige Entfernung der Verunreinigungen nicht möglich erschien.Surprisingly, it was found that good yield and good quality when washing with dilute sodium after recrystallization Hydrogen carbonate solution is carried out, eliminating the troublesome impurities completely removed. This is particularly surprising because naturally not the organic toluene mother liquor with aqueous Sodium bicarbonate is miscible and so complete removal of the Impurities did not appear possible.

Nach dem erfinderischen Verfahren werden Ausbeuten um 90% in spezifikations gerechter Qualität erhalten.According to the inventive method, yields of around 90% are specified fair quality.

example

Im Lösebehälter werden 2,85 kg Toluol vorgelegt und 2,75 kg Climbazol (Reinheit 20%), 30 g Aktivkohle sowie 20 g Filterhilfsmittel dazugegeben.2.85 kg of toluene are placed in the dissolving container and 2.75 kg of climbazole (purity 20%), 30 g activated carbon and 20 g filter aid.

Der Ansatz wird zum Rückflußsieden erhitzt und bei dieser Temperatur eine vorgegebene Zeit gerührt. Das Climbazol geht bei dieser Temperatur vollständig in Lösung.The batch is heated to reflux and at this temperature a given time stirred. The climbazole is completely absorbed at this temperature Solution.

Die Suspension wird über Filter in den Kristallisierbehälter gepumpt. Aus dem klaren Filtrat wird durch langsames Abkühlen und Animpfen mit Climbazol- Kristallen das Climbazol aus der Lösung auskristallisiert. Die gewünschte End temperatur liegt bei ca. 0°C.The suspension is pumped through filters into the crystallization tank. From the clear filtrate is obtained by slow cooling and seeding with climbazole Crystals crystallized the climbazole from the solution. The desired end temperature is approx. 0 ° C.

Das kristalline Climbazol wird aus der erhaltenen Kristallsuspension auf einer Drucknutsche isoliert.The crystalline climbazole is obtained from the crystal suspension obtained on a Pressure filter isolated.

Zur Wäsche des Filterkuchens wird Toluol auf ca. 0°C abgekühlt und über die Sprühdüsen der Drucknutsche gleichmäßig auf den Filterkuchen verteilt. Nach Ab drücken des Toluols vom Feststoff mit Stickstoff wird eine weitere Wäsche mit ca. 5%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung durchgeführt. Anschließend wird der Filterkuchen in einem Trockner im Vakuum durch Mantelbeheizung getrocknet.To wash the filter cake, toluene is cooled to about 0 ° C and over the Spray nozzles of the pressure filter are evenly distributed on the filter cake. After Ab pressing the toluene from the solid with nitrogen, another wash with approx. 5% sodium bicarbonate solution performed. Then the Filter cake dried in a dryer in a vacuum by jacket heating.

Nach der Trocknung wird das Climbazol abgekühlt und über ein Passier-Sieb in Gebinde abgefüllt.
Ausbeute: 2,215 kg (99%ig) Ware = 90%.After drying, the climbazole is cooled and filled into containers using a sieve.
Yield: 2.215 kg (99%) goods = 90%.

Claims

1. A process for the purification of climbazole, characterized in that climbazole is dissolved in toluene, the mixture is heated to reflux and stirred, filtered off from impurities, slowly cooled and inoculated with climbazole crystals, the climbazole crystallizes from the solution, this on a Pressure filter isolated, washed once with toluene and with 5% sodium hydrogen carbonate solution and then dried the filter cake.

2. The method according to claim 1, characterized in that one in the Add the solution of climbazole in toluene to activated carbon and filter aids gives.

3. The method according to claims 1 and 2, characterized in that the Final temperature during the crystallization process is 0 ° C.