DE19534208A1 - Cleavage of optically active amides - Google Patents
Cleavage of optically active amidesInfo
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Spal tung von optisch aktiven Amiden.The present invention relates to a new method for splitting treatment of optically active amides.
Die hydrolytische Spaltung von optisch aktiven Amiden, die im Aminteil des Moleküls ein Chiralitätszentrum besitzen, ist nicht oder nur unter sehr aufwendigen Bedingungen so durchführbar, daß das Chiralitätszentrum erhalten bleibt.The hydrolytic cleavage of optically active amides, which in Amine part of the molecule does not have a chiral center or only feasible under very complex conditions so that the chirality center is preserved.
Von Devant und Braun (Chem. Berichte 119, 2197-2207 (1986)) wird beschrieben, daß die Abspaltung von chiralen Aminen aus Acetami den nicht ohne Zerstörung des Chiralitätszentrums möglich ist (Seite 2194). Weiterhin finden die Autoren, daß zahlreiche Versu che, die Amide alkalisch oder sauer zur Carbonsäure und optisch aktivem Amin zu hydrolysieren, erfolglos geblieben sind, und daß lediglich die Umsetzung mit Distickstofftetroxid nach White (J. Am. Chem. Soc. 77, 6008 (1955)) zum gewünschten Ergebnis führt. Diese Umsetzung mit N₂O₄ ist jedoch aufwendig und daher nicht für technische Verfahren geeignet.Von Devant and Braun (Chem. Reports 119, 2197-2207 (1986)) described that the cleavage of chiral amines from acetami which is not possible without destroying the chirality center (Page 2194). The authors also find that numerous Versu che, the amides alkaline or acidic to the carboxylic acid and optically hydrolyzing active amine have been unsuccessful, and that only the reaction with dinitrogen tetroxide according to White (J. At the. Chem. Soc. 77, 6008 (1955)) leads to the desired result. This implementation with N₂O₄ is expensive and therefore not for suitable technical processes.
In WO 95/08636 wird ein enzymatisches Verfahren zur Racemat spaltung von optisch aktiven Aminen beschrieben, bei dem die Amine enantioselektiv mit einem Ester acyliert werden, dann die Mischung aus acyliertem Amin (Amid) und nicht-umgesetzten Amin getrennt wird und gewünschtenfalls aus dem acylierten Amin (Amid) das optisch aktive Amin durch Amidspaltung freigesetzt wird. Es werden jedoch keine Verfahrensparameter angegeben, bei denen die Amidspaltung durchgeführt werden kann.WO 95/08636 describes an enzymatic process for the racemate cleavage of optically active amines, in which the Amines are enantioselectively acylated with an ester, then the Mixture of acylated amine (amide) and unreacted amine is separated and, if desired, from the acylated amine (amide) the optically active amine is released by amide cleavage. It however, no process parameters are specified in which the Amide cleavage can be carried out.
Es bestand daher die Aufgabe, gerade im Hinblick auf das in WO 95/08636 beschriebene effektive Verfahren zur Racematspaltung von Aminen ein kostengünstiges und technisch gut durchführbares Ver fahren zur Hydrolyse von optisch aktiven Amiden unter Erhalt des Chiralitätszentrums bereit zustellen.There was therefore the task, especially with regard to the in WO 95/08636 described effective processes for the resolution of racemates Amines an inexpensive and technically feasible Ver drive to the hydrolysis of optically active amides while maintaining the To provide a chirality center.
Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Spaltung von optisch aktiven Amiden zu Carbonsäuren und optisch aktiven Aminen unter Erhalt des Chiralitätszentrums, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Hydrolyse der Amide in Gegenwart eines Polyols oder Aminoalkohols und einem Alkali- oder Erdalkalihydroxid durchführt. This problem is solved by a process for the splitting of optically active amides to carboxylic acids and optically active amines while maintaining the chirality center characterized by is that hydrolysis of the amides in the presence of a polyol or amino alcohol and an alkali or alkaline earth hydroxide carries out.
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich für praktisch alle Amide, die aus optisch aktiven primären oder sekundären Aminen herstellbar sind. Besonders geeignet ist es für Amide, deren Aminteil aus einem optisch aktiven Arylalkylamin besteht.The method according to the invention is suitable for practically everyone Amides made from optically active primary or secondary amines are producible. It is particularly suitable for amides, their Amine part consists of an optically active arylalkylamine.
Besonders gut verläuft es bei primären Arylalkylaminen, beispielsweise solchen mit folgenden Strukturen:It works particularly well with primary arylalkylamines, for example those with the following structures:
wobei X für alle gängigen Aromatensubstituenten, insbesondere Ha logen, Nitro, Cyano, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy und C₁-C₄-Alkylthio, steht.where X for all common aromatic substituents, especially Ha lied, nitro, cyano, C₁-C₄-alkyl, C₁-C₄-alkoxy and C₁-C₄-alkylthio, stands.
Des weiteren eignet sich das erfindungsgemäße Verfahren zur Spal tung von Amiden, deren Aminteil aus einem Aminoalkohole der allgemeinen Formel bestehtFurthermore, the method according to the invention is suitable for splitting tion of amides, the amine part of an amino alcohol general formula
in der die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R⁵, R⁶ = unabhängig voneinander H, verzweigtes und unverzweigtes
C₁-C₁₀-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl, Phenyl,
Phenyl-C₁-C₄-alkyl, wobei die Phenylgruppen durch Halo
gen, Nitro, Cyano, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy und
C₁-C₄-Alkylthio substituiert sein können. Darüber hinaus
können R⁵ und R⁶ über eine Kohlenstoffkette, die durch
Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen und
ihrerseits substituiert sein kann, zu einem Mono-, Bi-
oder Tricyclus geschlossen sein
R⁷ = H, C₁-C₁₀-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxycarbonyl
R⁸ = H, C₁-C₁₀-Alkyl
n = 0 oder 1.in which the substituents have the following meaning:
R⁵, R⁶ = independently of one another H, branched and unbranched C₁-C₁₀-alkyl, C₁-C₄-alkoxycarbonyl, phenyl, phenyl-C₁-C₄-alkyl, the phenyl groups by halogen, nitro, cyano, C₁-C₁-alkyl, C₁-C₄ alkoxy and C₁-C₄ alkylthio may be substituted. In addition, R⁵ and R⁶ can be closed to a mono-, bi- or tricyclic via a carbon chain which can be interrupted by oxygen, sulfur or nitrogen and which in turn can be substituted
R⁷ = H, C₁-C₁₀ alkyl, C₁-C₄ alkoxycarbonyl
R⁸ = H, C₁-C₁₀ alkyl
n = 0 or 1.
Sofern die durch OR⁷ bzw. NHR⁸ substituierten Kohlenstoffatome stereogene Zentren sind, bezieht sich das erfindungsgemäße Ver fahren sowohl auf die syn- als auch die anti-Isomeren.If the carbon atoms substituted by OR⁷ or NHR⁸ are stereogenic centers, the Ver relates drive both the syn and anti isomers.
Als Beispiele für Aminoalkohole der obigen allgemeinen Struktur
seien genannt:
2-Amino-1-butanol; Ephedrin; Pseudoephedrin; Norephedrin; Nor
pseudoephedrin; tert.Leucinol; Phenylglycidol; 1,2-Diphenylami
noethanol; cis- und trans-2-Aminocyclopentanol; cis- und
trans-1-Amino-2-hydroxyindan; cis- und trans-2-Aminocyclohexanol,
Statin, 2-Hydroxy-3-amino-phenylpropionsäure.Examples of amino alcohols of the above general structure are:
2-amino-1-butanol; Ephedrine; Pseudoephedrine; Norephedrine; Nor pseudoephedrine; tert-leucinol; Phenylglycidol; 1,2-diphenylaminoethanol; cis- and trans-2-aminocyclopentanol; cis- and trans-1-amino-2-hydroxyindan; cis and trans-2-aminocyclohexanol, statin, 2-hydroxy-3-aminophenylpropionic acid.
Als bevorzugte Aminoalkohole sind zu nennen: cis- und trans-1-Amino-2-hydroxyindan.The preferred amino alcohols are: cis- and trans-1-amino-2-hydroxyindan.
Als Polyole können in dem erfindungsgemäßen Verfahren Glykole, z. B. Ethylenglykol und seine Monoether-, z. B. Monomethylglykol verwendet werden.Glycols, e.g. B. ethylene glycol and its monoether, e.g. B. Monomethylglycol be used.
Weitere geeignete Polyole sind Glycerin, 1,2-Propandiol, 1,3-Propandiol, 1,2-Butandiol, 2,3-Butandiol, 2,4-pentandiol, cis- und trans Cyclohexan-1,2-diol, cis-und trans Cyclo hexan-1,4-diol, 2-Methyl-2,3-butandiol, 3-Methyl-2,4-pentandiol, 2,2-Dimethyl-1,3-propandiol, 1-Phenyl-1,2-ethandiol, 3-Methoxy-1,2-propandiol, 3-Phenox-1,2-propandiol, 3-Bu ten-1,2-diol, cis- und trans-2-Buten-1,4-diol, Triethanolamin, Triisopropanolamin.Other suitable polyols are glycerol, 1,2-propanediol, 1,3-propanediol, 1,2-butanediol, 2,3-butanediol, 2,4-pentanediol, cis and trans cyclohexane-1,2-diol, cis and trans cyclo hexane-1,4-diol, 2-methyl-2,3-butanediol, 3-methyl-2,4-pentanediol, 2,2-dimethyl-1,3-propanediol, 1-phenyl-1,2-ethanediol, 3-methoxy-1,2-propanediol, 3-phenox-1,2-propanediol, 3-Bu ten-1,2-diol, cis- and trans-2-butene-1,4-diol, triethanolamine, Triisopropanolamine.
Weiterhin können auch Polyalkylenglykole, bevorzugt Dialkylen glykole und deren Ether insbesondere Diethylenglykol und Diglyme als Polyole eingesetzt werden. Polyalkylene glycols, preferably dialkylene, may also be used glycols and their ethers, especially diethylene glycol and diglyme can be used as polyols.
Geeignete Aminoalkohole für die erfindungsgemäße Amidspaltung sind Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin.Suitable amino alcohols for the amide cleavage according to the invention are ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
Die Polyole oder Aminoalkohole sollen in Wasser löslich oder mit Wasser homogen mischbar sein. Es können auch Mischungen verschie dener Polyole oder Aminoalkohole eingesetzt werden.The polyols or amino alcohols are said to be soluble in or with water Water can be mixed homogeneously. Mixtures can also be used whose polyols or amino alcohols are used.
Bevorzugtes Polyol ist Ethylenglykol.The preferred polyol is ethylene glycol.
Die Polyole werden in einer Menge von 10-90, bevorzugt von 30-80 Gew.-% bezogen auf das gesamte Lösungsmittel bei der Hydrolyse verwendet.The polyols are used in an amount of 10-90, preferably from 30-80 wt .-% based on the total solvent in the hydrolysis used.
Ein weiterer notwendiger Bestandteil bei der erfindungsgemäßen Spaltung sind Alkali- oder Erdalkalihydroxide, insbesondere Natrium- und Kaliumhydroxid. Diese katalysieren die Hydrolyse werden jedoch auch durch die entstehende Säure neutralisiert, so daß man sie üblicherweise in einer Menge von 1-10 Äquivalenten bezogen auf Amid einsetzt.Another necessary component in the invention Cleavage are alkali or alkaline earth hydroxides, in particular Sodium and potassium hydroxide. These catalyze hydrolysis however, are also neutralized by the acid that forms that they are usually in an amount of 1-10 equivalents based on amide.
Die Hydroxide können vorteilhaft in Form ihrer wäßrigen Lösungen eingesetzt werden, da bei der erfindungsgemäßen Spaltung ohnehin ein gewisser Wasseranteil benötigt wird. Der Wasseranteil beträgt in der Regel 5-90 Gew.-% bezogen auf das gesamte Lösungsmittel. Die erfindungsgemäße Spaltung wird bevorzugt bei Temperaturen oberhalb von 100°C, besonders bevorzugt oberhalb von 150°C durch geführt.The hydroxides can advantageously be in the form of their aqueous solutions are used, since the cleavage according to the invention anyway a certain amount of water is required. The water content is usually 5-90 wt .-% based on the total solvent. The cleavage according to the invention is preferred at temperatures above 100 ° C, particularly preferably above 150 ° C guided.
Eine besonders geeignete Ausführungsform der Erfindung besteht darin, daß man die Spaltung bei einer so hohen Temperatur aus führt, das das erhaltene Reaktionsprodukt (Amin) mit dem Wasser dampf überdestilliert und so gleich aus dem Reaktionsgemisch ent fernt wird, während die Säure, die bei den alkalischen Bedingun gen dissoziiert vorliegt, in der Vorlage zurückbleibt.A particularly suitable embodiment of the invention exists in that the cleavage takes place at such a high temperature leads, the reaction product (amine) obtained with the water steam distilled over and thus immediately removed from the reaction mixture is removed while the acid that is present in the alkaline conditions gene is dissociated, remains in the template.
Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich mit gutem Erfolg als Teilschritt (Schritt 3) bei dem in WO 95/08636 beschriebenen Ver fahren zur Racematspaltung von primären und sekundären Aminen einsetzen. Dieses Verfahren umfaßt die folgenden Schritte:The method of the invention can be used as a good success Sub-step (step 3) in the Ver. Described in WO 95/08636 drive to the resolution of primary and secondary amines deploy. This procedure includes the following steps:
- 1. Umsetzung der racemischen Amine mit einem Ester, dessen Säurekomponente ein Fluor-, Stickstoff-, Sauerstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom, gebunden an ein Kohlenstoffatom in alpha, beta oder gamma Position zum Carbonylkohlenstoffa tom, trägt, unter spezifischer Katalyse mit einer Hydrolase, 1. Implementation of the racemic amines with an ester, the Acid component a fluorine, nitrogen, oxygen, Phosphorus or sulfur atom attached to a carbon atom in alpha, beta or gamma position to the carbonyl carbona tom, under specific catalysis with a hydrolase,
- 2. Trennung des einen, enantioselektiv acylierten Amins vom nicht umgesetzten anderen Enantiomer des Amins,2. Separation of the one, enantioselectively acylated amine from unreacted other enantiomer of the amine,
- 3. anschließende Hydrolyse des acylierten Amins.3. subsequent hydrolysis of the acylated amine.
Die für dieses Verfahren geeigneten Ester sind solche, die in der Säurekomponente des Esters ein elektronenreiches Heteroatom, ge bunden an ein Kohlenstoffatom, das sich in alpha, beta oder gamma Position zum Carbonylkohlenstoff befindet, tragen.The esters suitable for this process are those which are used in the Acid component of the ester is an electron-rich heteroatom, ge bound to a carbon atom that is in alpha, beta or gamma Position to the carbonyl carbon.
Das Heteroatom kann ein Fluor-, Stickstoff-, Sauerstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom sein. Als Heteroatom ist Sauerstoff bevorzugt.The heteroatom can be a fluorine, nitrogen, oxygen, Be phosphorus or sulfur. Oxygen is the heteroatom prefers.
Das Heteroatom kann gegebenenfalls mit weiteren Gruppen, z. B. Alkylgruppen, verknüpft sein. Ist das Heteroatom beispielsweise Sauerstoff, so liegt eine Ethergruppe vor.The heteroatom can optionally with other groups, for. B. Alkyl groups. For example, the heteroatom Oxygen is an ether group.
Die Alkoholkomponente des Esters kann aus verzweigten oder unver zweigten C₁- bis C₁₀-Alkoholen, die auch gegebenenfalls substi tuiert sein können, bestehen.The alcohol component of the ester can be branched or non-branched branched C₁ to C₁₀ alcohols, which may also substi can be existed.
Besonders geeignete Alkoholkomponenten sind 2-Propanol, 2-Butanol, 2-Pentanol, 3-Pentanol, 3-Methyl-2-butanol, Cyclo pentanol, Cyclohexanol, 2-Methylcyclohexanol, 1-Chlor-2-propanol, 1-Brom-2-Propanol, 4-Methyl-2-pentanol, 2,4-Dimethyl-3-pentanol, Cyclopropylethanol, 1-Phenylethanol, 1-Phenoxy-2-propanol, 1-Methoxy-2-propanol, cis- und trans 2-Methoxycyclohexanol, 1-Dimethylamino-2-propanol, 1-Buten-3-ol, 1-Butin-3-ol, 1-Indanol, 2-Indanol, 3-Hydroxytetrahydrofuran, 5-Hydroxy-2-methyl-1,3-di oxan, 4-Hydroxypiperidin, (+) und (-)-Menthol, (+) und (-)-Iso menthol, Carfenol, Milchsäurenitril, Acetoncyanhydrin, Benzalde hydcyanhydrin, Pantolacton, Milchsäure-t-butylester, Aceton oxim-2-hydroxypropylether.Particularly suitable alcohol components are 2-propanol, 2-butanol, 2-pentanol, 3-pentanol, 3-methyl-2-butanol, cyclo pentanol, cyclohexanol, 2-methylcyclohexanol, 1-chloro-2-propanol, 1-bromo-2-propanol, 4-methyl-2-pentanol, 2,4-dimethyl-3-pentanol, Cyclopropylethanol, 1-phenylethanol, 1-phenoxy-2-propanol, 1-methoxy-2-propanol, cis and trans 2-methoxycyclohexanol, 1-dimethylamino-2-propanol, 1-buten-3-ol, 1-butyn-3-ol, 1-indanol, 2-indanol, 3-hydroxytetrahydrofuran, 5-hydroxy-2-methyl-1,3-di oxane, 4-hydroxypiperidine, (+) and (-) - menthol, (+) and (-) - iso menthol, carfenol, lactic acid nitrile, acetone cyanohydrin, benzaldehyde hydcyanhydrin, pantolactone, lactic acid t-butyl ester, acetone oxime-2-hydroxypropyl ether.
Weitere geeignete Alkoholkomponenten sind 1,2-Ethandiol, Glyce rin, 1,2-Propandiol, 1,3-Propandiol, 1,2-Butandiol, 2,3-Butan diol, 2,4-Pentandiol, cis- und trans Cyclohexan-1,2-diol, cis- und trans Cyclohexan-1,4-diol, 2-Methyl-2,3-butandiol, 3-Methyl-2,4-pentandiol, 2,2-Dimethyl-1,3-propan diol, 1-Phenyl-1,2-ethandiol, 3-Methoxy-1,2-propandiol, 3-Phenox-1,2-propandiol, 3-Chlor-1,2-propandiol, 3-Brom-1,2-Propandiol, 3-Buten-1,2-diol, cis- und trans-2-Bu ten-1,4-diol, Triethanolamin, Triisopropanolamin. Other suitable alcohol components are 1,2-ethanediol, glyce rin, 1,2-propanediol, 1,3-propanediol, 1,2-butanediol, 2,3-butane diol, 2,4-pentanediol, cis and trans cyclohexane-1,2-diol, cis and trans cyclohexane-1,4-diol, 2-methyl-2,3-butanediol, 3-methyl-2,4-pentanediol, 2,2-dimethyl-1,3-propane diol, 1-phenyl-1,2-ethanediol, 3-methoxy-1,2-propanediol, 3-phenox-1,2-propanediol, 3-chloro-1,2-propanediol, 3-bromo-1,2-propanediol, 3-butene-1,2-diol, cis- and trans-2-Bu ten-1,4-diol, triethanolamine, triisopropanolamine.
Besonders geeignete Ester sind solche mit der StrukturParticularly suitable esters are those with the structure
worin
R¹ = C₁-C₁₀-Alkyl,
R² = C₁-C₁₀-Alkyl, H
R³ = H, C₁-C₁₀-Alkyl, gegebenenfalls durch NH₂, OH, C₁-₄-Alkoxy
oder Halogen substituiertes Phenyl,
X = O, S, NR⁴,
R⁴ = H, C₁-C₁₀-Alkyl, gegebenenfalls durch NH₂, OH, C₁-₄-Alkoxy
oder Halogen substituiertes Phenyl,
n = 0, 1 oder 2
bedeuten. Unter diesen sind die C₁-₄-Alkylester der C₁-₄-Alkoxy
essigsäuren, beispielsweise der Methoxyessigsäure, bevorzugt.
Ganz besonders bevorzugt sind die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-,
i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, tert.Butylester der Methoxyessig
säure.wherein
R¹ = C₁-C₁₀ alkyl,
R² = C₁-C₁₀ alkyl, H
R³ = H, C₁-C₁₀-alkyl, optionally substituted by NH₂, OH, C₁-₄-alkoxy or halogen, phenyl,
X = O, S, NR⁴,
R⁴ = H, C₁-C₁₀-alkyl, optionally substituted by NH₂, OH, C₁-₄-alkoxy or halogen, phenyl,
n = 0, 1 or 2
mean. Among these, the C₁-₄-alkyl esters of C₁-₄-alkoxy acetic acids, for example methoxyacetic acid, are preferred. The methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, tert-butyl esters of methoxyacetic acid are very particularly preferred.
Als Hydrolasen können in dem genannten Verfahren eine Vielzahl von Enzymen eingesetzt werden. Bevorzugt werden Proteasen und insbesondere Lipasen verwendet. Als Lipasen sind vor allem mikro bielle Lipasen gut geeignet, die beispielsweise aus Hefen oder Bakterien isolierbar sind. Besonders gut geeignet sind Lipasen aus Pseudomonas, z. B. Amano P oder die Lipase aus Pseudomonas spec. DSM 8246. Weitere besonders gut geeignete Hydolasen sind die von Novo Nordisk (Enzyme Toolbox) kommerziell erhältlichen Enzyme, insbesondere die Lipasen SP 523, SP 524; SP 525, SP 526 und Novozym® 435.A large number can be used as hydrolases in the process mentioned of enzymes. Proteases and especially lipases used. The lipases are primarily micro bielle lipases well suited, for example from yeasts or Bacteria can be isolated. Lipases are particularly suitable from Pseudomonas, e.g. B. Amano P or the lipase from Pseudomonas spec. DSM 8246. Other particularly suitable hydolases are those commercially available from Novo Nordisk (Enzyme Toolbox) Enzymes, in particular the lipases SP 523, SP 524; SP 525, SP 526 and Novozym® 435.
Des weiteren können die Lipasen "Chirazyme L1 bis L8", welche kommerziell erhältlich sind (Boehringer Mannheim), vorteilhaft in dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden.Furthermore, the lipases "Chirazyme L1 to L8", which are commercially available (Boehringer Mannheim), advantageously in the method according to the invention can be used.
Das verwendete Enzym kann in nativer oder in unmobilisierter Form eingesetzt werden. The enzyme used can be in native or in immobilized form be used.
Besonders gut eignet sich das immobilisierte Enzym Novozym® 435.The immobilized enzyme Novozym® 435 is particularly suitable.
Als Lösungsmittel sind generell organische Lösungsmittel geeig net. Besonders gut verläuft die Reaktion in Ethern, beispiels weise in MTBE oder THF, oder in Kohlenwasserstoffen wie Hexan, Cyclohexan, Toluol oder halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Methylenchlorid.Organic solvents are generally suitable as solvents net. The reaction proceeds particularly well in ethers, for example in MTBE or THF, or in hydrocarbons such as hexane, Cyclohexane, toluene or halogenated hydrocarbons such as Methylene chloride.
Die Umsetzung ist aber auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchführbar.The implementation is also in the absence of a solvent feasible.
Die Reaktion verläuft besonders gut, wenn die Lösungsmittel und Einsatzstoffe möglichst wasserfrei vorliegen.The reaction proceeds particularly well when the solvents and Feedstocks are as anhydrous as possible.
Die Umsetzung des Esters mit dem racemischen Amin bzw. Amino alkohol unter Enzymkatalyse wird üblicherweise bei Raumtemperatur ausgeführt. Die Reaktionszeiten dafür betragen je nach Substrat 1 bis 48 Stunden. Sekundäre Amine/Aminoalkohole benötigen in der Regel längere Reaktionszeiten als primäre Amine/Aminoalkohole. Die geringere Reaktivität sekundärer Amine kann auch durch eine gegenüber primären Aminen erhöhte Menge an Katalysator ausgegli chen werden.The reaction of the ester with the racemic amine or amino alcohol under enzyme catalysis is usually at room temperature executed. The reaction times for this are 1 depending on the substrate up to 48 hours. Secondary amines / amino alcohols require in the Usually longer reaction times than primary amines / amino alcohols. The lower reactivity of secondary amines can also be due to a increased amount of catalyst compared to primary amines will be.
Pro Mol umzusetzendes Substrat werden 1 bis 6 Mol Ester bevorzugt zugesetzt, d. h. für 1 Mol racemisches Amin benötigt man 0,5 bis 3 Mol Ester.1 to 6 moles of ester are preferred per mole of substrate to be reacted added, d. H. 0.5 to 3 are required for 1 mol of racemic amine Mole ester.
Die zuzusetzende Menge an Enzym hängt von der Art der Hydrolase und der Aktivität der Enzympräparation ab. Die für die Reaktion optimale Enzymmenge kann leicht durch einfache Vorversuche ermit telt werden. In der Regel werden 1000 Units Lipase pro mMol Amin bzw. Aminoalkohol zugesetzt.The amount of enzyme to be added depends on the type of hydrolase and the activity of the enzyme preparation. The one for the reaction optimal amount of enzyme can easily be determined by simple preliminary tests be communicated. As a rule, 1000 units of lipase per mmol amine or amino alcohol added.
Der Reaktionsverlauf läßt sich leicht mit üblichen Methoden beispielsweise mittels Gaschromatographie verfolgen. Im Falle der Racematspaltung beendet man die Reaktion sinnvollerweise bei einem Umsatz von 50% des racemischen Amins bzw. Aminoalkohols. Dies geschieht in der Regel durch Entfernen des Katalysators aus dem Reaktionsraum, beispielsweise durch Abfiltrieren des Enzyms.The course of the reaction can be easily carried out using conventional methods track using gas chromatography, for example. In case of Racemate splitting ends the reaction in a sensible manner a conversion of 50% of the racemic amine or amino alcohol. This is usually done by removing the catalyst the reaction space, for example by filtering off the enzyme.
Durch die enantioselektive Umsetzung des racemischen Substrats mit dem Ester entsteht aus dem einen Enantiomer das entsprechend acylierte Produkt (Amid), während das andere Enantiomer unverän dert bleibt. Das nun vorliegende Gemisch aus Amin und Amid läßt sich mit üblichen Methoden leicht trennen. Gut geeignet zur Tren nung des Gemisches aus Amin und Amid sind beispielsweise Extrak tions- oder Destillationsverfahren.Through the enantioselective implementation of the racemic substrate with the ester, the one enantiomer develops accordingly acylated product (amide), while the other enantiomer is unchanged remains. The mixture of amine and amide now present leaves easily separate using common methods. Well suited for doors tion of the mixture of amine and amide are, for example, Extrak tion or distillation process.
Die anschließende Spaltung des optisch aktiven Amids geschieht nach dem oben beschriebenen Verfahren.The subsequent cleavage of the optically active amide occurs according to the procedure described above.
Die folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung der Erfin dung.The following examples illustrate the inven dung.
Eine Mischung von 300 g d,l Phenylethylamin (1) und 300 g Meth oxyessigsäureisopropylester (2) wird mit Methyl-t-butylether auf ein Gesamtvolumen von 1 l verdünnt. Diese Eduktlösung wird in einer solchen Geschwindigkeit über einen mit 50 g Novozym® 435 gefüllten Durchflußreaktor gepumpt, das am Ende des Reaktors ein Umsatz von 50% erreicht wird.A mixture of 300 g d, l phenylethylamine (1) and 300 g meth isopropyl oxyacetate (2) is dissolved in methyl t-butyl ether diluted a total volume of 1 l. This educt solution is in such a speed over 50 g Novozym® 435 filled flow reactor, which is pumped at the end of the reactor Sales of 50% is reached.
Die aufgefangene Produktlösung wird im Wasserstrahlpumpenvakuum (Druck 20 mm, Temperatur 35°C) von leicht flüchtigen Bestandteilen befreit. Der Rückstand wird über einen Dünnfilmverdampfer gereinigt, wobei als Destillat eine Mischung des S-Phenylethyla mins (-)-1 und nicht-umgesetztes Acylierungsmittel (2) anfällt. Als Rückstand bleibt reines R-Amid(+)-3 mit Fp: 63°C (ee: < 99%). The collected product solution is in a water jet pump vacuum (Pressure 20 mm, temperature 35 ° C) of volatile components exempted. The residue is on a thin film evaporator cleaned, with a mixture of S-phenylethyla mins (-) - 1 and unreacted acylating agent (2) is obtained. Pure R-amide (+) - 3 with mp: 63 ° C. (ee: <99%) remains as residue.
Das S-Amin (-)-1 kann durch fraktionierte Destillation im Wasser strahlpumpenvakuum vom nicht-umgesetzten Acylierungsmittel be freit werden (Kp = 73°C bei 20 mm).The S-amine (-) - 1 can by fractional distillation in water jet pump vacuum from the unreacted acylating agent free (Kp = 73 ° C at 20 mm).
Dabei fällt (-)-1 in einer Enantiomerenreinheit von < 99% an [α]D = -39,5° (pur).Here, (-) - 1 falls in an enantiomeric purity of <99% at [α] D = -39.5 ° (pure).
Die Ausbeuten an (-)-1 und (+)-3 liegen über 90%.The yields of (-) - 1 and (+) - 3 are over 90%.
1000 g R-Amid (+)-3 aus Beispiel 1 wurden in 1000 g Ethylenglykol suspendiert, auf 170°C erhitzt und so mit 456 g 50%iger wäßriger Natronlauge versetzt, daß die Innentemperatur oberhalb von 150°C bleibt. Das freigesetzte Amin (+)-1 geht dabei im Gemisch mit Was ser über (Siedebereich 110-140°C). Nach beendeter NaOH-Zugabe wur den noch 750 ml Wasser in die heiße Mischung eingetropft um rest liches Produkt (Amin) überzuschleppen; anschließend wurden im De stillat die Phasen getrennt, die wäßrige Phase noch zweimal mit je 300 ml Toluol extrahiert und die vereinigten organischen Pha sen im Vakuum destilliert.1000 g of R-amide (+) - 3 from Example 1 were in 1000 g of ethylene glycol suspended, heated to 170 ° C and so with 456 g 50% aqueous Sodium hydroxide solution added that the internal temperature above 150 ° C. remains. The released amine (+) - 1 is mixed with what over (boiling range 110-140 ° C). After the NaOH addition had ended drop the 750 ml of water into the hot mixture for rest carry over product (amine); then in the De the phases are separated, the aqueous phase twice with extracted 300 ml of toluene and the combined organic Pha distilled in vacuo.
Die wäßrige Phase des Destillats, die noch etwa 2% Amin enthält, kann erneut zum Schleppen des Amins beispielsweise in einer kon tinuierlichen Prozeßfahrweise benützt werden. Die Methoxyessig säure kann aus dem Rückstand durch Ansäuern zurückgewonnen wer den.The aqueous phase of the distillate, which still contains about 2% amine, can again be carried in a con continuous process control can be used. The methoxy vinegar Acid can be recovered from the residue by acidification the.
Man erhielt 600 g (96% d. Th.) R-Phenylethylamin (Kp =73°C bei 20 mm; [α]D = 30° c = 1,0 in Ethanol mit ee < 99%.600 g (96% of theory) of R-phenylethylamine were obtained (bp = 73 ° C. at 20 mm; [α] D = 30 ° C. = 1.0 in ethanol with ee <99%.
Claims (6)
- 1. Umsetzung der racemischen Amine mit einem Ester, dessen Säurekomponente ein Fluor-, Stickstoff-, Sauerstoff-, Phosphor- oder Schwefelatom, gebunden an ein Kohlenstoff atom in alpha, beta oder gamma Position zum Carbonylkoh lenstoffatom, trägt, unter spezifischer Katalyse mit einer Hydrolase,
- 2. Trennung des einen, enantioselektiv acylierten Amins vom nicht umgesetzten anderen Enantiomer des Amins,
- 3. anschließende Hydrolyse des acylierten Amins nach einem der oben beanspruchten Verfahren.
- 1. Implementation of the racemic amines with an ester, the acid component of which carries a fluorine, nitrogen, oxygen, phosphorus or sulfur atom, bonded to a carbon atom in the alpha, beta or gamma position relative to the carbonyl carbon atom, with specific catalysis with a Hydrolase,
- 2. Separation of the one, enantioselectively acylated amine from the unreacted other enantiomer of the amine,
- 3. subsequent hydrolysis of the acylated amine by one of the methods claimed above.
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