DE19532235A1 - New antibacterial contg. osteotropic mol. fragments - Google Patents

New antibacterial contg. osteotropic mol. fragments

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DE19532235A1
DE19532235A1 DE1995132235 DE19532235A DE19532235A1 DE 19532235 A1 DE19532235 A1 DE 19532235A1 DE 1995132235 DE1995132235 DE 1995132235 DE 19532235 A DE19532235 A DE 19532235A DE 19532235 A1 DE19532235 A1 DE 19532235A1
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phosphono
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Thomas Pieper
Walter Winckler
Bernhard K Dr Dr Keppler
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KEPPLER BERNHARD K PRIV DOZ DR
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Abstract

(N.B. the claims are not written in the usual way). Antibacterial cpds. are claimed which contain one or more phosphonic acid gps. (esp. geminal or vicinal bisphosphonic acid gp(s). (A) or bisphosphonic acid alkyl ester gps. (B)) as osteotropic molecule fragments; their prodn. and use for the prophylaxis and therapy of infections in the region of bone. Also claimed are gyrase inhibitors (quinolones) of formula (I), sulphonamides of formula (II), and beta -lactam antibiotics (III), where (III) are cpds. with penam, carbapenem or cephem gps., esp. penicillin, oxymethyl penicillin, sulphone penicillin, thienamycin, cephalosporin, oxymethyl cephalosporin, oxacephalosporin gps., and gp(s) (A) and/or (B), such as the cpds. of formula (3) and (4). X, Y, Z = CR2 or N; R1 = alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, (which are opt. substd. by alkyl, NH2, NO2, halo, OH or alkoxy), (pref. Et or cyclopropyl) or R11; R2 = H, halo, NO2, CN, acetyl, COOH, alkoxy or as for R1 (pref. F) or R21; R3 = H, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl or alkoxy (pref. F, piperazinyl or N-methylpiperazinyl) or R31; R4 = H or R41; provided at least one of R1-R4 is R11-R41, where the phosphonic acid-substd. gp. may be present as its alkyl ester or alkali metal or ammonium salt; R11 = alkyl, cycloalkyl, cycloheteroalkyl, aryl or heteroaryl all substd. by Q; Q = CH(PO3H2)2, N(CH2PO3H2)2, C(OH)(PO3H2)2 or C(NH2)(PO3H2)2 R31 = a nitrogen-linked gp. as for R11; R41 = an amide- or ester-linked gp. as for R11. Pref. R11 = CH(PO3H2)2, CMe2CH2CH(PO3H2)2, CHCH2CH(PO3H2)2 (sic), CH(CH2CH(PO3H2)2)2, C6H4CH2PO3H2, esp. C6H4CH(PO3H2)2 or CH2CH2CH(PO3H2)2; R21 is esp. CH(PO3H2)2, CH2(PO3H2); R31 is pref. NHCH(PO3H2)2, NHCH2CH2CH(PO3H2)2, NHCMe2CH2CH(PO3H2)2, NHCHCH2CH(PO3H2)2 (sic), NHCH(CH2CH(PO3H2)2)2, NHC6H4CH(PO3H2)2, NHC6H4NHCH(PO3H2)2, NHC6H4NHCH(PO3H2)2, N(CH2PO3H2)2, esp. piperazinyl substd. on the N by COCH2CH2CH(PO3H2)2 or CH2CH(PO3H2)2; R41 is pref. NHCH(PO3H2)2, NHCH2CH2CH(PO3H2)2, N(CH2PO3H2)2, NHCMe2CH2CH(PO3H2)2, NHCHCH2CH(PO3H2)2 (sic), NHCH(CH2CH(PO3H2)2)2, NHC6H4CH(PO3H2)2, NHC6H4NHCH(PO3H2)2 or OC6H4(PO3H2)2 (sic); A = aryl, heteroaryl (opt. substit. e.g. with alkyl, alkoxy, NO2, NH2, halo, OH), (both with gps. (A) or (B), esp. Q); esp. C6H4CH(PO3H2)2 or C6H4NHCH(PO3H2)2; B = aryl, heteroaryl, cycloheteroaryl all opt. substd., including with Q.

Description

Technisches Gebiet technical field

Die Erfindung bezieht sich auf antibakteriell wirkende Phosphonsäuren, besonders geminale und vicinale Bisphosphonsäuren und diese enthaltende Arzneimittel. The invention relates to antibacterial phosphonic acids, particularly geminal and vicinal bisphosphonic acids and pharmaceutical compositions containing them.

Stand der Technik State of the art

Synthetische Antibiotika, bzw. antibakteriell wirkende Präparate haben sich zur Bekämpfung unterschiedlichster Infektionen bewährt. Synthetic antibiotics or antibacterial drugs have been proven to combat unterschiedlichster infections. Jedoch entziehen sich bestimmte Erreger, darunter auch die bestimmter Knochen-, Knochenhaut infektionen einer zufriedenstellenden Chemotherapie. However, certain pathogens, including those of certain bone, periosteum avoid infections a satisfactory chemotherapy. Ursache hierfür ist, neben natürlicher oder erworbener Resistenz, va im Bereich bakterieller Knocheninfektionen eine zu geringe Wirkortkonzentration. The reason for this, in addition to natural or acquired resistance, especially in the area of ​​bacterial bone infections too low Wirkortkonzentration.

Es ist bekannt, daß Bisphosphonsäuren (Diphosphonsäuren) aufgrund ihres Komplexierungsvermögens gegenüber den Ca 2+ -ionen der Knochensubstanz Hydroxylapatit osteotrope Eigenschaften besitzen. It is known that bisphosphonic acids (diphosphonic acids) ions because of their Komplexierungsvermögens opposite the Ca 2+ of bone hydroxyapatite have osteotropic properties. Dies wird in der Therapie von z. This is in the treatment of such. B. Osteoporose, Morbus Paget, Hypercalzämie und Knochentumoren bereits medizinisch genutzt. As osteoporosis, Paget's disease, hypercalcemia and bone tumors already used medicinally.

Beschreibung der Erfindung Description of the Invention

Es wurde nun gefunden, daß durch Funktionalisierung mit einer geminalen oder vicinalen Bisphosphonsäuregruppe die Wirkortkonzentration antibakteriell wirksamer Verbindungen am Knochen deutlich erhöht werden kann. It has now been found that the Wirkortkonzentration of antibacterial compounds on bone can be significantly increased by functionalization with a geminal or vicinal bisphosphonic. Damit ist ein Haupthindernis zur Behandlung bakterieller Knochenerkrankungen überwunden. Thus a major impediment to treat bacterial bone disease has been overcome.

Die Bisphosphonsäuregruppe kann dabei präparativ sowohl in eine bereits voll wirksame Verbindung eingeführt, als auch an geeigneter Stelle der üblichen Gesamtsynthese des Wirkstoffs eingebaut werden. The bisphosphonic can be inserted synthetically both in an already fully effective compound there when also be installed at a suitable place of the usual total synthesis of the drug. Meist werden hierfür zunächst die entsprechenden Phosphonsäurealkylester verwendet, die am Ende des Syntheseweges hydrolytisch in die freien Phosphonsäuren umgewandelt werden. Most of this, the corresponding phosphonate are first used, which are hydrolytically converted to the free phosphonic acids at the end of the synthesis route. Wenn nötig können diese zur besseren Wasserlöslichkeit als Alkalimetall- oder Ammoniumsalze eingesetzt werden. If necessary they can be used to improve water solubility as alkali metal or ammonium salts.

Gegenstand der Erfindung sind antibakteriell wirksame Verbindungen, die als osteotropes Molekülfragment eine (oder mehrere) Phosphonsäuregruppe(n), insbesondere geminale oder vicinale Bisphosphonsäuregruppe(n) bzw. Bisphosphonsäurealkylestergruppe(n) enthalten und zur Prophylaxe und Therapie entzündlicher Erkrankungen im Bereich des Knochens eingesetzt werden können. The invention relates to antibacterial compounds useful as osteotropic molecule fragment one (or more) phosphonic acid (s), particularly geminal or vicinal bisphosphonic acid (s) or Bisphosphonsäurealkylestergruppe (s) included, and for the prophylaxis and therapy of inflammatory diseases of the bone are be used can.

Bevorzugt sind phosphonsäurefunktionalisierte Verbindungen, die sich von der Klasse der Gyrase-Hemmstoffe, β-Lactam-Antibiotika und Sulfonamide strukturell ableiten. phosphonsäurefunktionalisierte compounds structurally derived from the class of gyrase inhibitors, β-lactam antibiotics, and sulfonamides are preferred.

Die Wirkstoffe enthalten dabei Fragmente der Formel -CH(PO₃H₂)₂, -N(CH₂PO₃H₂)₂, -C(OH)(PO₃H₂)₂, -C(NH₂)(PO₃H₂)₂ bzw. die entsprechenden Phosphonsäurealkyl ester oder entsprechenden Phosphonsäure-Alkalimetall- oder Ammoniumsalze. The active substances thereby fragments of the formula -CH (PO₃H₂) ₂, -N (CH₂PO₃H₂) ₂, -C (OH) (PO₃H₂) ₂, -C (NH₂) (PO₃H₂) ₂ or the corresponding ester or corresponding phosphonic Phosphonsäurealkyl alkali metal or ammonium salts.

Ein bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind phosphonsäurefunktionalisierte Gyrase-Hemmstoffe (Chinolone) der allgemeinen Formel 1 A preferred subject matter of the invention are phosphonsäurefunktionalisierte gyrase inhibitors (quinolones) of the general formula 1

in der X, Y, Z = C, N sein kann und in which X, Y, Z = C, N, and may be
R1 Alkyl (verzweigt oder geradkettig), Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, die ihrerseits mit Alkyl, Amino, Nitro, Halogen, Hydroxyl, Alkoxyl substituiert sein können, besonders bevorzugt Ethyl, Cyclopropyl, (Branched or unbranched) R1 is alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, which may be substituted with alkyl, amino, nitro, halogen, hydroxyl, alkoxyl turn, more preferably ethyl, cyclopropyl,
R2 (im Falle Z=N kein Rest) Wasserstoff, Alkyl (verzweigt oder geradkettig), Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, (die ihrerseits substituiert sein können, s. R1), Halogen, Nitro, Cyano, Acetyl, Carboxyl, Alkoxyl, besonders bevorzugt Fluor, (In the case of Z = N, no residual) hydrogen, alkyl (branched or unbranched), cycloalkyl, aryl, heteroaryl, (which may in turn be substituted, s. R1) R2, halo, nitro, cyano, acetyl, carboxyl, alkoxyl, particularly preferably fluorine,
R3 Wasserstoff, Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, Alkoxyl, besonders bevorzugt Fluor, Piperazinyl, N-Methylpiperazinyl, R3 is hydrogen, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl, alkoxyl, particularly preferably fluorine, piperazinyl, N-methylpiperazinyl,
R4 Wasserstoff R4 hydrogen
sein kann, wobei in jedem Falle mindestens einer der Reste R1, R2, R3, R4 mit ua einer der folgenden phosphonsäuretragenden Reste (bzw. den entsprechenden Phosphonsäurealkylestern oder Alkalimetall-, Ammoniumsalzen) versehen ist: may be, being provided in each case at least one of the radicals R1, R2, R3, R4, inter alia, one of the following phosphonsäuretragenden residues (or the corresponding Phosphonsäurealkylestern or alkali metal, ammonium salts):
R1 Alkyl- (verzweigt und unverzweigt), Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl-, Aryl-, und Heteroaryl-Rest, der die Gruppierung -CH(PO₃H₂)₂, -N(CH₂PO₃H₂)₂, -C(OH)(PO₃H₂)₂ oder -C(NH₂)(PO₃H₂)₂ enthält, bevorzugt -CH(PO₃H₂)₂, -C(CH₃)₂CH₂CH(PO₃H₂)₂ -CHCH₂CH(PO₃H₂)₂, -CH[CH₂CH(PO₃H₂)₂]₂, -C₆H₄CH₂(PO₃H₂), besonders bevorzugt -C₆H₄CH(PO₃H₂)₂, -CH₂CH₂CH(PO₃H₂)₂, R1 alkyl (branched and unbranched), cycloalkyl, cycloheteroalkyl, aryl, and heteroaryl radical, the group -CH (PO₃H₂) ₂, -N (CH₂PO₃H₂) ₂, -C (OH) (PO₃H₂) ₂ or -C contains (NH₂) (PO₃H₂) ₂, preferably -CH (PO₃H₂) ₂, -C (CH₃) ₂CH₂CH (PO₃H₂) ₂ -CHCH₂CH (PO₃H₂) ₂, -CH [CH₂CH (PO₃H₂) ₂] ₂, -C₆H₄CH₂ ( PO₃H₂), particularly preferably -C₆H₄CH (PO₃H₂) ₂, -CH₂CH₂CH (PO₃H₂) ₂,
R2 bevorzugt -CH(PO₃H₂)₂, CH₂(PO₃H₂), R2 preferably -CH (PO₃H₂) ₂, CH₂ (PO₃H₂)
R3 über ein Stickstoffatom gebundener Alkyl- (verzweigt und unverzweigt), Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl-, Aryl-, und Heteroaryl-Rest, der die Gruppierung -CH(PO₃H₂)₂, -N(CH₂PO₃H₂)₂, -C(OH)(PO₃H₂)₂ oder -C(NH₂)(PO₃H₂)₂ enthält, bevorzugt -NHCH(PO₃H₂)₂, -NHCH₂CH₂CH(PO₃H₂)₂, -NHC(CH₃)₂CH₂CH(PO₃H₂)₂,-NHCHCH₂CH(PO₃H₂)₂, -NHCH[CH₂CH(PO₃H₂)₂]₂ -NHC₆H₄CH(PO₃H₂)₂, -NHC₆H₄NHCH(PO₃H₂)₂, N(CH₂PO₃H₂)₂, besonders bevorzugt Piperazinyl-Rest der am Stickstoff einen -COCH₂CH₂CH(PO₃H₂)₂ oder -CH₂CH(PO₃H₂)₂ Rest trägt, R4 über Amid- oder Esterbindung gebundener Alkyl (verzweigt und unverzweigt), Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl-, Aryl-, und Heteroaryl-Rest, der die Gruppierung -CH(PO₃H₂)₂, -N(CH₂PO₃H₂)₂, -C(OH)(PO₃H₂)₂ oder -C(NH₂)(PO₃H₂)₂ enthält, R3 through a nitrogen atom bonded alkyl (branched and unbranched), cycloalkyl, cycloheteroalkyl, aryl, and heteroaryl radical, the group -CH (PO₃H₂) ₂, -N (CH₂PO₃H₂) ₂, -C (OH) ( PO₃H₂) ₂ or -C (NH₂) (PO₃H₂) ₂ contains, preferably -NHCH (PO₃H₂) ₂, -NHCH₂CH₂CH (PO₃H₂) ₂, -NHC (CH₃) ₂CH₂CH (PO₃H₂) ₂, -NHCHCH₂CH (PO₃H₂) ₂, -NHCH [CH₂CH (PO₃H₂) ₂] ₂ -NHC₆H₄CH (PO₃H₂) ₂, -NHC₆H₄NHCH (PO₃H₂) ₂, N (CH₂PO₃H₂) ₂, more preferably piperazinyl radical on the nitrogen of a -COCH₂CH₂CH (PO₃H₂) ₂ or -CH₂CH (PO₃H₂) ₂ radical carries, R4 via amide or Esterbindung bound alkyl (branched and unbranched), cycloalkyl, cycloheteroalkyl, aryl, and heteroaryl radical, the group -CH (PO₃H₂) ₂, -N (CH₂PO₃H₂) ₂, -C (OH) (PO₃H₂) ₂ or -C (NH₂) (PO₃H₂) ₂ containing
bevorzugt -NHCH(PO₃H₂)₂, -NHCH₂CH₂CH(PO₃H₂)₂, -N(CH₂PO₃H₂)₂, -NHC(CH₃)₂CH₂CH(PO₃H₂)₂ ,-NHCHCH₂CH(PO₃H₂)₂, -NHCH[CH₂CH(PO₃H₂)₂]₂, -NHC₆H₄CH(PO₃H₂)₂, -NHC₆H₄NHCH(PO₃H₂)₂, -OC₆H₄(PO₃H₂)₂. preferably -NHCH (PO₃H₂) ₂, -NHCH₂CH₂CH (PO₃H₂) ₂, -N (CH₂PO₃H₂) ₂, -NHC (CH₃) ₂CH₂CH (PO₃H₂) ₂, -NHCHCH₂CH (PO₃H₂) ₂, -NHCH [CH₂CH (PO₃H₂) ₂] ₂ , -NHC₆H₄CH (PO₃H₂) ₂, -NHC₆H₄NHCH (PO₃H₂) ₂, -OC₆H₄ (PO₃H₂) ₂.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. The compounds of general formula 1 are prepared by processes known per se. Die Synthese ist an geeigneter Stelle so modifiziert, daß eine (oder mehrere) Phosphonsäure- oder Phosphonsäurealkylestergruppierung(en) eingefügt werden kann. The synthesis is modified at a suitable location so that one (or more) phosphonic acid or Phosphonsäurealkylestergruppierung (s) can be inserted. Im folgenden wird dies für die Einführung eines Restes R1, R2, R3 oder R4 (siehe obige Aufzählung) an der jeweiligen Position des Chinolongrundgerüstes (siehe Formel 1) skizziert, wobei die übrigen Reste oben genannter Art sind und entsprechend den üblichen Methoden eingeführt werden. In the following this will be for the introduction of a residue R1, R2, R3 or R4 (see above list) to the respective position of the quinolone round scaffold (see formula 1) outlined, wherein the remaining radicals type mentioned above are and will be introduced in accordance with customary methods. Meist werden aus präparativen Gründen zunächst die Phosphonsäurealkylester synthetisiert. Usually the phosphonate are first synthesized synthetic reasons. Deren Hydrolyse erfolgt am Ende des Syntheseweges besonders bevorzugt durch Umesterung zu Silylestern mittels Halogentrimethylsilanen und anschließender schonender Hydrolyse mit Alkoholen oder Wasser. The hydrolysis is carried out at the end of the synthesis route particularly preferably by transesterification to silyl esters by Halogentrimethylsilanen followed by gentle hydrolysis with alcohols or water. Als pharmakologisch verträgliche Salze werden vor allem die Mono- bzw. Dialkali- oder Ammoniumsalze verwendet, die in üblicher Weise z. As pharmacologically acceptable salts, especially the mono- and dialkali metal or ammonium salts are used, which in a conventional manner such. B. durch Titration der Verbindungen mit anorganischen oder organischen Basen wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Natronlauge, Kalilauge, wäßrigem Ammoniak oder diversen Aminen hergestellt werden können. B. can be prepared by titrating the compounds with inorganic or organic bases such as sodium or potassium bicarbonate, sodium hydroxide solution, aqueous ammonia or various amines.

Einführung an Position 1 (R1): Introduction at position 1 (R1):
Ausgehend von entsprechend substituierten o-Halogenbenzoylchloriden erhält man durch Reaktion mit Malonsäurediethylester/Magnesiumethylat, partieller saurer Verseifung und anschließender Reaktion mit Orthoameisensäuretriethylester die 3-Ethoxyacrylsäureester. Starting from appropriately substituted o-Halogenbenzoylchloriden is obtained by reaction with diethyl malonate / magnesium ethylate, partial acid hydrolysis, and subsequent reaction with triethyl orthoformate, the 3-Ethoxyacrylsäureester. Deren Reaktion mit primären Aminen mit Rest R1 führt zu 4-Chinolon-3-carbonsäureestern. Their reaction with primary amines with radical R1 leads to 4-quinolone-3-carbonsäureestern. Die Erfindung nicht näher einschränkend ist als Verfahrensbeispiel die Synthese des 1-{4-[Bis-(diethoxyphosphoryl)-methyl phenyl]-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäuretetraethylesters aufgeführt (su). The invention is not specifically limitative example listed as a method the synthesis of the 1- {4- [bis (diethoxyphosphoryl) methyl phenyl] -4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carbonsäuretetraethylesters (see below). Nach Hydrolyse der Carbonsäureester und Phosphonsäurealkylester erhält man den Wirkstoff, der wenn erwünscht in die entsprechenden Alkalimetall oder Ammoniumsalze überführt werden kann. After hydrolysis of the phosphonate Carbonsäureester and one obtains the active ingredient which may be desirable if converted into the corresponding alkali metal or ammonium salts.

Einführung an Position 6 (R2): Introduction at position 6 (R2):
Der Addition von Ethoxymethylenmalonsäurediethylester an ein Phosphonsäurealkylester tragendes Amin, besonders bevorzugt H₂NC₆H₄CH(PO₃Et₂)₂ oder H₂NC₆H₄CH ₂(PO₃Et₂), folgt eine thermische Cyclisierung. The addition of diethyl ethoxymethylenemalonate to a phosphonate-bearing amine, particularly preferably H₂NC₆H₄CH (PO₃Et₂) ₂ or H₂NC₆H₄CH ₂ (PO₃Et₂), followed by a thermal cyclization. Nach Alkylierung des sekundären Stickstoff wird der Phosphonsäurealkylester analog dem oben genannten Verfahren zur freien Phosphonsäure hydrolysiert. After alkylation of the secondary nitrogen of the alkyl phosphonate is hydrolyzed in analogy to the above method to the free phosphonic acid.

Einführung an Position 7 (R3): Introduction at position 7 (R3):
Die Einführung eines Phosphonsäure- bzw. Phosphonsäurealkylester tragenden Restes, wie unter R3 aufgeführt, kann bevorzugt durch nukleophile Substitution eines Halogenatoms in Position 7 des Chinolongrundgerüstes (siehe Formel 1) durch ein entsprechend substituiertes Amin erfolgen. The introduction of a phosphonic acid or phosphonate bearing moiety as listed above under R3, may preferably be prepared by nucleophilic substitution of a halogen atom in position 7 of the quinolone skeleton round (see formula 1) by an appropriately substituted amine effected.

Darüberhinaus kann eine Derivatisierung an einem Stickstoff enthaltenden Heterocyclus in Position 7, bevorzugt einem Piperazinyl-Rest vorgenommen werden. Moreover, a derivatization containing heterocycle on a nitrogen in position 7, preferably a piperazinyl radical are made. Dies kann bevorzugt durch Michael analoge Addition von Ethenylidenbisphosphonsäurealkylester an die sekundäre Aminogruppe geschehen. This can preferably be done by Michael analog addition of Ethenylidenbisphosphonsäurealkylester to the secondary amino group. Besonders bevorzugt kann die sekundäre Aminogruppe des Piperazinyl-Substituenten, insbesondere bei Gyrase-Hemmern wie Pipemidsäure oder den Fluorchinolonen, wie Norfloxacin, Enoxacin, Ciprofloxacin, mit einem Phosphonsäure-, bzw. Phosphonsäurealkylester tragenden Säurechlorid zur Reaktion gebracht werden. Particularly preferably, the secondary amino group of the piperazinyl substituent, particularly at gyrase inhibitors such as pipemidic acid or fluoroquinolones such as norfloxacin, enoxacin, ciprofloxacin, with a phosphonic acid, and phosphonate-bearing acid chloride are reacted. Neben gegebenenfalls in situ erzeugten Säurechloriden besonders Carbonsäurechloriden, können auch Anhydride oder Carbonsäuren mit Kondensationsmitteln bzw. Katalysatoren eingesetzt werden. Optionally together with in situ generated acid chlorides especially carboxylic acid chlorides, and anhydrides or carboxylic acids having condensation agents or catalysts can be used. Als Verfahrensbeispiel, das die Erfindung nicht einschränkt, ist die Synthese von 7-{4-(4,4-Bis-(diethoxyphosphoryl)-butyryl]-piperazin-1yl}-1-ethyl-6-fluor-4-oxo-1,4- dihydro-chinolin-3-carbonsäuretetraethylester aufgeführt (su). As a process example which is not limiting to the invention, the synthesis of 7- {4- is (4,4-bis (diethoxyphosphoryl) -butyryl] -piperazine-1-yl} -1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-1 listed 4- dihydro-quinoline-3-carbonsäuretetraethylester (see below).

Einführung an Position 3 (R4): Introduction at position 3 (R4):
Ein Rest R4 kann nach Aktivierung der Carbonsäurefunktion in Position 3 durch Reaktion mit einem entsprechend substituierten Amin oder Alkohol eingeführt werden. A radical R4 can be introduced into the 3-position by reaction with an appropriately substituted amine or alcohol by activation of the carboxylic acid function. Die Reaktion kann durch Kondensationsmittel bzw. Katalysatoren unterstützt werden. The reaction may be aided by condensation agents or catalysts. Bevorzugt ist die vorherige Herstellung des Carbonsäurechlorids des Chinolons. the prior production of the carboxylic acid chloride of the quinolone is preferred. Besonders bevorzugt kann dieses in situ durch Reaktion mit Chlorameisensäurealkylestern erzeugt werden. Particularly preferably, this may be generated in situ by reaction with alkyl chloroformates.

Die Erfindung nicht näher einschränkend ist als Verfahrensbeispiel die Synthese von {4-[(1-Ethyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8]naphtyridin-3-carbonyl)--amino phenyl}-phosphono-methyl-phosphonsäure aufgeführt (su). The invention is not specifically restrictive as a method, the synthesis of {4 - [(1-ethyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro- [1,8] naphthyridine-3-carbonyl) - amino phenyl} phosphono-methyl-phosphonic listed (see below).

Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind phosphonsäure funktionalisierte Sulfonamide der allgemeinen Formel 2 A further preferred subject of the invention are phosphonic acid functionalized sulfonamides of the formula 2

in der in the
A ein Aryl-, Heteroaryl- (seinerseits mit Resten,wie Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Halogen, Hydroxy, ua) Rest sein kann, der eine geminale oder vicinale Bisphosphonsäure-, bzw. Bisphosphonsäurealkylester-Gruppierung, besonders Fragmente der Formel -CH(PO₃H₂)₂, -N(CH₂PO₃H₂)₂, -C(OH)(PO₃H₂)₂, -C(NH₂)(PO₃H₂)₂ trägt, A is an aryl, heteroaryl may (for its part, by radicals such as alkyl, alkoxy, nitro, amino, halogen, hydroxy, etc.) residue which follows a geminal or vicinal bisphosphonic acid, or Bisphosphonsäurealkylester moiety, particularly fragments of the formula - CH (PO₃H₂) ₂, -N (CH₂PO₃H₂) ₂, -C (OH) (PO₃H₂) ₂, -C (NH₂) (PO₃H₂) ₂ transmits,
A besonders bevorzugt -C₆H₄CH(PO₃H₂)₂, -C₆H₄NHCH(PO₃H₂)₂ sein kann. A particularly preferred -C₆H₄CH (PO₃H₂) ₂, -C₆H₄NHCH (PO₃H₂) ₂ can be.

Zur Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel 2 wird bevorzugt ein entsprechend mit Phosphonsäurealkylestergruppen substituiertes primäres Amin z. For the synthesis of compounds of general formula 2 with an appropriately substituted primary amine phosphonate z is preferred. B. in Pyridin als Losemittel und Saurefanger, mit 4-Acetylamino benzolsulfonylchlorid umgesetzt. B. pyridine implemented as a loose agent and acid scavenger, with 4-acetylamino benzenesulfonyl chloride. Die Phosphonsäurealkylestergruppen des so entstandenen Sulfonamids werden mit der oben erwähnten Hydrolyse-Methode der Umesterung zu Silylestern verseift. The phosphonate of the resulting sulfonamide is hydrolyzed with the above-mentioned hydrolysis method of the transesterification to silyl esters.

Als Verfahrensbeispiel ist, die Erfindung nicht näher einschränkend die Synthese von [4-(4-Amino-benzolsulfonylamino)-phenyl]-phosphono-methyl-phosphonsä-ure aufgeführt (su). As a method example, the invention is not specifically limiting the synthesis of [4- (4-Amino-benzenesulfonylamino) -phenyl] phosphono-methyl-phosphonsä acid-listed (see below).

Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind phosphonsäurefunktionalisierte β-Lactam-Antibiotika. A further preferred subject of the invention are phosphonsäurefunktionalisierte β-lactam antibiotics.

Hierbei werden solche der Penam-Gruppe, bevorzugt Penicilline, Oxymethyl-Penicilline und Sulfonpenicilline, der Carbapenem-Gruppe, bevorzugt Thienamycine, der Cephem-Gruppe, bevorzugt Cephalosporine und Oxymethyl-Cephalosporine, sowie Oxa-Cephalosporine mit geminalen oder vicinalen Bisphosphonsäure- bzw. Bisphosphonsäurealkylester-Gruppen versehen. Here, those of the penam group, preferably penicillins, penicillins and Sulfonpenicilline oxymethyl, of the carbapenem group, preferably thienamycins, the cephem group, preferably cephalosporins oxymethyl cephalosporins and oxa-cephalosporins with geminal or vicinal bisphosphonic acid or Bisphosphonsäurealkylester groups provided.

In Formel 3 und 4 ist dies am Beispiel der Penicilline und der Cephalosporine verdeutlicht. In Formula 3, and 4, this is illustrated by the example of the penicillins and the cephalosporins.

Hier ist Here is
B Aryl, Heteroacryl, Cyclo(Hetero)alkyl mit diversen Substituenten, darunter vor allem Fragmente der Formel -CH(PO₃H₂)₂, -N(CH₂PO₃H₂)₂, -C(OH)(PO₃H₂)₂ und -C(NH₂)(PO₃H₂)₂. B is aryl, hetero acrylic, cyclo (hetero) alkyl with various substituents, including particularly fragments of the formula -CH (PO₃H₂) ₂, -N ((CH₂PO₃H₂) ₂, -C (OH) (PO₃H₂) ₂ and -C (NH₂) PO₃H₂) ₂.

Die Phosphonsäuren tragenden Reste werden dabei bevorzugt über Amid-Bindung an der Aminogruppe der β-Lactam-Grundstruktur fixiert. The phosphonic acids carrying radicals are preferably fixed by amide bond to the amino group of β-lactam basic structure. Im Falle der Penicilline wird beispielsweise die 6-Aminopenicillansäure mit einer aktivierten Carbonsäure, die Phosphonsäure(ester)gruppen trägt an der Aminofunktion derivatisiert, analog den üblichen Synthesen der verschiedenen Penicilline. In the case of penicillins, for example, the 6-aminopenicillanic acid with an activated carboxylic acid, phosphonic acid (ester) is derivatized at the amino function, analogous to the conventional syntheses of the various penicillins. Transmits groups (Analog bei den Cephalosporinen die 7-Aminocephalosporansäure, usw.) (Analog in cephalosporin the 7-aminocephalosporanic acid, etc.)

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Phosphonsäurealkylester, die im Sinne der Erfindung als wichtige Synthesebausteine Verwendung finden. Another object of the invention are phosphonate, find the purposes of the invention as important building blocks used.

Bevorzugt sind dies: Preferably, these are:
3-Nitro-pentan-1,1,5,5-tetrakisphosphonsäureoktaethylester, 3-nitro-pentane-1,1,5,5-tetrakisphosphonsäureoktaethylester,
3-Amino-pentan-1,1,5,5-tetrakisphosphonsäureoktaethylester, 3-amino-pentane-1,1,5,5-tetrakisphosphonsäureoktaethylester,
3-Nitro-3-methyl-butan-1,1-bisphosphonsäuretetraethylester, 3-Nitro-3-methyl-butane-1,1-bisphosphonate,
3-Amino-3-methyl-butan-1,1-bisphosphonsäuretetraethylester, 3-Amino-3-methyl-butane-1,1-bisphosphonate,
4-Hydroxyphenyl-diethoxyphosphoryl-methyl-phosphonsäurediethylester,- 4-hydroxyphenyl-diethoxyphosphoryl-methyl-phosphonic acid, -
4-Aminophenyl-diethoxyphosphoryl-methyl-phosphonsäurediethylester. 4-aminophenyl-diethoxyphosphoryl-methyl-phosphonic acid diethyl ester.

Ihre Synthese ist unter dem Punkt Verfahrensbeispiele aufgeführt. Their synthesis is listed under the item method examples.

Gegenstand der Erfindung ist auch die Herstellung von Arzneimitteln mit antibakteriell wirksamen phosphonsäuregekoppelten Verbindungen, wie sie oben beschrieben wurden. The invention is also the preparation of medicaments having antibacterial phosphonsäuregekoppelten compounds as described above.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden vor allem intravenös, aber auch intraperitoneal, subkutan, rektal oder peroral verabreicht. The medicaments of the invention are primarily administered intravenously, but also intraperitoneal, subcutaneous, rectal or orally. Auch eine äußerliche Applikation ist möglich. Also an external application is possible. Bevorzugt ist die Verabreichung durch intravenöse Injektion oder intravenöse Infusion. the administration is preferably by intravenous injection or intravenous infusion.

Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, wobei die erfindungsgemäßen Substanzen als solche oder gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen eingesetzt werden. The medicaments are prepared by processes known per se, wherein substances of the invention can be used as such or optionally in combination with suitable pharmaceutical excipients. Enthalten die neuen pharmazeutischen Zubereitungen neben dem Wirkstoff pharmazeutische Trägerstoffe, beträgt der Wirkstoffgehalt der Mischungen 0.1 bis 99.5, vorzugsweise 0.5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung. Containing the novel pharmaceutical preparations addition to the active pharmaceutical excipients, is the active ingredient content of the mixtures from 0.1 to 99.5, preferably 0.5 to 95 weight percent of the total mixture.

Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung können, wenn sie in Einheitsdosen vorliegen und für die Applikation z. The pharmaceutical preparations according to the invention can, if they are present in unit doses and for the application z. B. am Menschen bestimmt sind, etwa 0.1 bis 500 mg, vorteilhafterweise 10 bis 200 mg und insbesondere 50 bis 150 mg Wirkstoff enthalten. B. intended in humans, about 0.1 to 500 mg, advantageously contain from 10 to 200 mg and particularly 50 to 150 mg of active ingredient.

Im allgemeinen erweist es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft, den oder die Wirkstoffe bei parenteraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0.1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. In general, it has proved in human medicine to be advantageous to administer the active compound or compounds on parenteral administration in a daily dose of about 0.1 to 5, preferably 1 to 3, individual doses to achieve the desired results. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe in Mengen von etwa 0.1 bis etwa 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht. An individual dose contains the active compound or compounds in amounts of from about 0.1 to about 5, preferably 1 to 3 mg / kg body weight. Bei einer oralen Anwendung können ähnliche Dosierungen zur Anwendung kommen. With oral application similar doses can be used.

Wie bei der internistischen Therapie üblich, kann zur Reduzierung des Nebenwirkungsrisikos die Behandlung mit den erfindungsgemäßen Arzneimitteln mit der Verabreichung anderer Therapeutika mit unterschiedlichen Wirkungs spektren kombiniert werden. As usual with the internal medical therapy to reduce the risk of side effects, treatment with the novel drugs may spectra with administration of other drugs with different effect are combined.

Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen. The particular optimum dosage and mode of administration of the active ingredients can be easily of specialized knowledge by any expert.

Die pharmazeutischen Zubereitungen bestehen in der Regel aus den erfindungsgemäßen Verbindungen und nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern, die als Zumischung oder Verdünnungsmittel in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses, für den therapeutisch aktiven Bestandteil zur Anwendung kommen. The pharmaceutical preparations are generally produced from the inventive compounds and non-toxic pharmaceutically acceptable excipients which, as an admixture or diluent in solid, semisolid or liquid form or as a coating agent, for example in the form of a capsule, tablet coating, a bag or other container are used for the therapeutically active ingredient. Ein Trägerstoff kann z. An excipient such can. B. als Vermittler für die Arzneimittelaufnahme durch den Körper, als Formulierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmackskorrigens, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen. B. serve as an intermediary for drug absorption by the body, as formulation aids, as a sweetener, taste modifier, as a colorant or as a preservative.

Wäßrige Suspensionen können Suspendiermittel, z. Aqueous suspensions may contain suspending agents, eg. B. Natriumcarboxymethylcellu lose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi oder Akaziengummi, Dispergier- und Benetzungsmittel, z. B. sodium carboxymethyl loose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, gum tragacanth and gum acacia, dispersing and wetting agents, for. B. Po lyoxyethylenstearat, Heptadecaethylenoxycetanol, Polyoxyethylensorbitanfettsäure ester, wie z. B. Po lyoxyethylenstearat, heptadecaethyleneoxycetanol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters such. B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat sowie Lecithin, Konservierungs mittel, z. B. polyoxyethylene and lecithin, Preservative agent, eg. B. Methyl oder Propylhydroxybenzoate, Geschmacksmittel und/oder Süßungsmittel, z. As methyl or propyl hydroxybenzoates, flavors and / or sweeteners such. B. Saccharose, Lactose, Natriumcyclamat, Dextrose, Invert zuckersirup enthalten. As sucrose, lactose, sodium cyclamate, dextrose, invert sugar syrup contained.

Emulsionen können z. Emulsions such can. B. Oliven , Erdnuß oder Paraffinöl neben Emulgiermitteln wie z. As olive, peanut or paraffin oil as well emulsifiers such. B. Traganthgummi oder Akaziengummi, Phosphatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat und Süßungs- und Geschmacksmittel enthalten. B. tragacanth or acacia, phosphatides, sorbitan, polyoxyethylene and sweeteners and flavoring agents.

Zur parenteralen Anwendung der Arzneistoffe dienen steril injizierbare wäßrige Suspensionen, Liposomen, isotonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen, die Dispergier- oder Benetzungsmittel und/oder pharmakologisch verträgliche Verdün nungsmittel, z. For parenteral administration of the medicaments drying medium sterile injectable aqueous suspensions, liposomes, isotonic saline solutions or other solutions, the dispersing or wetting agents and / or pharmacologically acceptable thinners, z. B. Propylen- oder Butylglykol, und/oder Lösungsvermittler, z. B. propylene or butyl glycol, and / or solubilizing agent such. B. Tween, Cremophor oder Polyvinylpyrrolidon, enthalten. As Tween, Cremophor or polyvinyl pyrrolidone.

Die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der angegebenen Träger- oder Zusatzstoffe auch in mikroverkapselter Form formuliert werden. The active compounds can optionally more of the excipients or additives specified also be formulated in microencapsulated form with one or.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne sie einzuschränken. The following examples illustrate the invention without limiting it.

Herstellungsbeispiele Preparation Examples 3-Amino-3-methyl-butan-1,1-bisphosphonsäuretetraethylester 3-Amino-3-methyl-butane-1,1-bisphosphonate

2-Nitropropan (0.9 g, 10 m mol) wird mit trockenem Tetrahydrofuran (25 ml), Di-(isopropyl)amin (1.1 g, 11 mmol) und Ethenylidenbisphosphonsäuretetraethylester (3 g, 10 mmol) gemischt. 2-nitropropane (0.9 g, 10 m mol) is mixed with dry tetrahydrofuran (25 ml), di (isopropyl) amine (1.1 g, 11 mmol) and Ethenylidenbisphosphonsäuretetraethylester (3 g, 10 mmol). Die Lösung wird unter Rühren 2 Tage zum Rückfluß erhitzt und nach Abkühlung auf Raumtemperatur mit 0.5 n Salzsäure neutralisiert. The solution is heated with stirring for 2 days at reflux, and after cooling to room temperature, neutralized with 0.5 N hydrochloric acid. Nach Einengen auf 15-20 ml wird 4mal mit 20 ml Chloroform extrahiert. After concentration to 15-20 ml of chloroform is extracted 4 times with 20 ml. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und anschließend am Rotationsverdampfer eingeengt. The combined organic phases are dried over sodium sulfate, and then concentrated on a rotary evaporator. Das verbleibende gelbe Öl wird einer säulenchromatographischen Trennung (Säulenmaterial: Kieselgel, Laufmittel: Essigester/Ethanol 3 : 1) unterzogen. The remaining yellow oil is subjected to a separation by column chromatography (column material: 1 silica gel, eluent: Essigester / ethanol 3). Man erhält 3-Nitro-3-methyl-butan- 1,1-bisphosphonsäuretetraetylester als farbloses viskoses Öl. To give 3-nitro-3-methyl-butan-1,1-bisphosphonsäuretetraetylester as a colorless viscous oil.

Dieses wird in Methanol gelöst und mit 20% Palladium/Aktivkohle (enthaltend 51% H₂O, DEGUSSA) versetzt. This is dissolved in methanol and treated with 20% palladium / carbon (containing 51% H₂O, DEGUSSA) were added. Bei atmosphärischem Druck und Raumtemperatur wird nun unter kräftigem Rühren Wasserstoff eingeleitet. At atmospheric pressure and room temperature, hydrogen is then introduced under vigorous stirring. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert und die verbleibende Lösung am Rotationsverdampfer eingeengt. After completion of hydrogen uptake, the catalyst is filtered off and the remaining solution concentrated on a rotary evaporator. Das leicht gelbliche Öl wird dann säulenchromatographisch gereinigt (Säulenmaterial: Al₂O₃ , basisch). The slightly yellowish oil is then purified by column chromatography (column material: Al₂O₃, basic). Eine Essigester/Ethanol-Mischung, zunächst im Verhältnis 3 : 1, dann 1 : 1 wird als Laufmittel benutzt um Verunreinigungen abzutrennen. A Essigester / ethanol mixture, at first in the ratio 3: 1, then 1: 1 is used as eluent in order to separate impurities. Das Produkt wird dann mit Ethanol eluiert. The product is then eluted with ethanol.
Charakterisierung mittels ¹H, ¹³C, ³¹P NMR Characterization by ¹H, ¹³C, ³¹P NMR
Elementaranalyse: Elemental analysis:
ber.: C 43.45 H 8.70 N 3.90 P 17.24% calc .: C 43.45 H 8.70 N 3.90 P 17:24%
gef.: C 43.17 H 8.62 N 3.81 P 17.21%. Found .: C 43.17 H 8.62 N 3.81 P 17:21%.

3-Amino-pentan-1,1,5,5-tetrakisphosphonsäureoctaethylester 3-amino-pentane-1,1,5,5-tetrakisphosphonsäureoctaethylester

Zu einer Mischung aus Nitromethan (0.31 g, 5 mmol) und Di-(isopropyl)amin (0.56 g, 5.5 mmol) in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wird Ethenyliden bisphosphonsäuretetraethylester (3 g, 10 mmol) zugeben. To a mixture of nitromethane (0.31 g, 5 mmol) and di (isopropyl) amine (0.56 g, 5.5 mmol) in 20 ml of dry tetrahydrofuran is to admit ethenylidene bisphosphonic acid tetraethyl ester (3 g, 10 mmol). Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur werden flüchtige Bestandteile am Rotationsverdampfer abgezogen. After two hours of stirring at room temperature, volatiles are removed on a rotary evaporator. Säulenchromatographische Reinigung des Rohprodukts (Säulenmaterial: Kieselgel, Laufmittel, Essigsäureethylester/Ethanol 3 : 1) liefert 3-Nitro-pentan-1,1,5,5-tetrakisphosphonsäureoctaethylester als blaßgelbes viskoses Öl. Purification by column chromatography of the crude product (column material: silica gel, eluent, ethyl acetate / ethanol 3: 1) affords 3-nitro-pentane-1,1,5,5-tetrakisphosphonsäureoctaethylester as a pale yellow viscous oil.

Dieses wird in Methanol gelöst und mit 20% Palladium/Aktivkohle (enthaltend 51% H₂O, DEGUSSA) versetzt. This is dissolved in methanol and treated with 20% palladium / carbon (containing 51% H₂O, DEGUSSA) were added. Bei atmosphärischem Druck und Raumtemperatur wird nun unter kräftigem Rühren Wasserstoff eingeleitet. At atmospheric pressure and room temperature, hydrogen is then introduced under vigorous stirring. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert und die verbleibende Lösung am Rotationsverdampfer eingeengt. After completion of hydrogen uptake, the catalyst is filtered off and the remaining solution concentrated on a rotary evaporator. Das leicht gelbliche Öl wird dann säulenchromatographisch gereinigt (Säulenmaterial: Al₂O₃ , basisch). The slightly yellowish oil is then purified by column chromatography (column material: Al₂O₃, basic). Eine Essigester/Ethanol-Mischung, zunächst im Verhältnis 3 : 1, dann 1 : 1 wird als Laufmittel benutzt um Verunreinigungen abzutrennen. A Essigester / ethanol mixture, at first in the ratio 3: 1, then 1: 1 is used as eluent in order to separate impurities. Das Produkt wird dann mit Ethanol eluiert. The product is then eluted with ethanol. Durch Aufnahme des erhaltenen Öls in Methanol und abziehen des Lösungsmittels erhält man das Produkt als Monohydrat. By taking up the resulting oil in methanol and remove the solvent the product is obtained as the monohydrate.
Charakterisierung mittels ¹H, ¹³C, ³¹P NMR Characterization by ¹H, ¹³C, ³¹P NMR
Elementaranalyse: berechnet für C₂₁H₄₉NO₁₂P₄ × 1 H₂O Elemental analysis: calculated for C₂₁H₄₉NO₁₂P₄ × 1 H₂O
ber.: C 38.83 H 7.91 N 2.16 P 19.08% calc .: C 38.83 H 7.91 N 2.16 P 08.19%
gef.: C 38.86 H 7.86 N 1.97 P 19.12%. Found .: C 38.86 H 7.86 N 1.97 P 12.19%.

4-Aminophenyl-diethoxyphosphoryl-methyl-phosphonsäurediethylester 4-aminophenyl-diethoxyphosphoryl-methyl-phosphonic acid diethyl ester

3 g (0.009 mol) 4-(2,2,2-Trifluor-Acetylamino)-benzyl-phosphonsäure-diethylester (herhalten durch Trifluoracetylierung des Amins mit Trifluoracetanhydrid) werden in 60 ml absolutem CCl₄ gelöst und 1.76 g (0,009 mol) N-Bromsuccinimid zugegeben. 3 g (0.009 mol) of 4- (2,2,2-trifluoro-acetylamino) benzyl-phosphonic acid diethyl ester (serve by trifluoroacetylation of the amine with trifluoroacetic anhydride) absolute CCl₄ are dissolved in 60 ml and 1.76 g (0.009 mol) of N- bromosuccinimide. Die Mischung wird in einem vorgeheizten Ölbad zum Sieden erhitzt und mit einer UV-Lampe bestrahlt. The mixture is heated in a preheated oil bath to boiling and irradiated with a UV lamp. Die radikalische Bromierungsreaktion springt sofort an. The radical bromination reaction starts up immediately. Nach 3 Stunden wird von entstandenem spezifisch leichteren Succinimid heiß abfiltriert. After 3 hours, filtered hot from entstandenem specifically lighter succinimide. Das Filtrat wird auf etwa das halbe Volumen eingeengt. The filtrate is concentrated to about half the volume. Es bildet sich ein Niederschlag, der abgesaugt wird. It forms a precipitate which is removed by suction. Der Feststoff besteht aus Brom-[4-(2,2,2-trifluor acetylamino)-phenyl]-methyl-phosphonsäurediethylester und zu etwa einem Viertel Edukt (laut ¹H NMR). The solid consisting of bromine [4- (2,2,2-trifluoro acetylamino) phenyl] methyl-phosphonic acid and about a quarter of the starting material (according to ¹H NMR). Dieses Rohprodukt (3 g) wird in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, mit 1.2 g (0,007 mol) Triethylphosphit versetzt und 4 Stunden unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. This crude product (3 g) is dissolved in 20 ml of absolute tetrahydrofuran, with 1.2 g (0.007 mol) of triethyl phosphite and heated for 4 hours under stirring to reflux. Man befreit die Reaktionsmischung am Rotationsverdampfer vom Lösemittel und kocht den verbleibenden Feststoff mit Ether aus. It frees the reaction mixture on a rotary evaporator from the solvent and cook the remaining solid with ether from. Es verbleiben 1.9 g (0.004 mol) eines weißen, feinkristallinen Feststoffs (Schmelzpunkt 165°C). There remain 1.9 g (0.004 mol) of a white, finely crystalline solid (melting point 165 ° C). Dieser wird zur Abspaltung der Trifluoracetylgruppe mit einem Überschuß an 0.1 n NaOH versetzt und unter Erwärmung 5 Stunden gerührt. This is added to cleave the trifluoroacetyl group with an excess of 0.1 N NaOH and stirred for 5 hours under heating. Nach Abkühlung wird mit CH₂Cl₂ mehrmals extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne einrotiert. After cooling, is extracted with CH₂Cl₂ several times, dried with sodium sulfate and evaporated to dryness. Man erhält 1.3 g (0.0035 mol) des gewünschten Produkts als Feststoff, der sich beim Stehenlassen mit der Zeit leicht gelb färbt. This gives 1.3 g (0.0035 mol) of the desired product as a solid, which turns light yellow upon standing with time.
Charakterisierung mittels ¹H, ¹³C, ³¹P NMR Characterization by ¹H, ¹³C, ³¹P NMR
Elementaranalyse: berechnet für C₁₅H ₂₇NO₆P₂ Elemental analysis: calculated for C₁₅H ₂₇NO₆P₂
ber.: C 47.50 H 7.17 N 3.69 P 16.33 O 25.31% calc .: C 47.50 H 7.17 N 3.69 P 16:33 O 25.31%
gef.: C 47.47 H 7.16 N 3.62 P 16.17%. Found .: C 47.47 H 7.16 N 3.62 P 16:17%.

4-Hydroxyphenyl-diethoxyphosphoryl-methyl-phosphonsäurediethylester 4-hydroxyphenyl-diethoxyphosphoryl-methyl-phosphonic acid diethyl ester

1 g (0.0026 mol) 4 Aminophenyl-diethoxyphosphoryl-methyl-phosphonsäure diethylester wird in 2.3 ml halbkonzentrierter Salzsäure gelost. 1 g (0.0026 mol) of 4-Aminophenyl-phosphonic acid diethyl ester diethoxyphosphoryl-methyl is dissolved in 2.3 ml of half-concentrated hydrochloric acid. Nach Abkühlung auf -10°C (Eis/Kochsalz) wird während 10 Minuten 0.18 g (0.0026 mol) Natriumnitrit in 1 ml Wasser zugegeben (Temperaturkontrolle!). After cooling to -10 ° C (ice / salt) is for 10 minutes, 0.18g (0.0026 mol) of sodium nitrite in 1 ml of water (temperature control). Nach Erwärmenlassen auf Raumtemperatur wird die Diazoniumsalzlösung mit H₂O auf das doppelte Volumen verdünnt und erhitzt. After warming to room temperature, let the diazonium salt solution is diluted with H₂O to twice the volume heated. Es tritt bald N₂-Entwicklung auf. It soon occurs N₂ development. Die entstehende goldgelbe Lösung wird 2 Stunden bei 100°C erhitzt und nach Abkühlung auf Raumtemperatur mehrmals mit CH₂Cl₂ extrahiert, mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und einrotiert. The resulting golden-yellow solution is heated for 2 hours at 100 ° C and extracted several times after cooling to room temperature with CH₂Cl₂, washed with water, dried with magnesium sulfate and concentrated by rotary evaporation. Das verbleibende Öl kristallisiert langsam durch. The remaining oil crystallized by slowly. Umkristallisation aus Ether ergibt 0.5 g eines schwach gelben Feststoffs. Recrystallization from ether gives 0.5 g of a pale yellow solid.
Charakterisierung mittels ¹H, ¹³C, ³¹P NMR Characterization by ¹H, ¹³C, ³¹P NMR
Elementaranalyse: berechnet für C₁₅ H₂₆O₇P₂ Elemental analysis: calculated for C₁₅ H₂₆O₇P₂
ber.: C 47.37 H 6.89 P 16.29 O 29.45% calc .: C 47.37 H 6.89 P 29.45% O 16:29
gef.: C 47.24 H 6.93 P 16.04%. Found .: C 47.24 H 6.93 P 16.04%.

[4-(4-Amino-benzolsulfonylamino)-phenyl]-phosphono-methyl-phosphonsä-ure [4- (4-Amino-benzenesulfonylamino) -phenyl] phosphono-methyl-phosphonsä-ure

0.45 g, (0.001 2 mol) 4-Aminophenyl-diethoxyphosphoryl-methyl-phosphonsäure diethylester wird in 2 ml absolutem Pyridin gelöst und während einer halben Stunde 0.28 g (0.001 2 mol) 4-Acetylamino-benzolsulfonylchlorid portionsweise eingetragen. 0.45 g (0.001 2 mol) of 4-aminophenyl-diethoxyphosphoryl-methyl-phosphonic acid diethyl ester is dissolved in 2 ml of absolute pyridine and treated portionwise added 4-acetylamino-benzenesulfonyl chloride for half an hour 0.28 g (0.001 2 mol). Nach zweistündigem Rühren gießt man zur kräftig rot gefärbten Lösung zunächst Wasser und dann CH₂Cl₂ zur Ausfällung zu. After two hours of stirring, it is poured for the bright red colored solution initially water and then CH₂Cl₂ to precipitate to. Der erhaltene Feststoff wird mit Aktivkohle aus Ethanol und daraufhin mit Petrolether/Essigester (1 : 1) umkristallisiert. The solid obtained is treated with active carbon from ethanol and then with petroleum ether / Essigester (1: 1) to give. Die so erhaltenen 0.6 g (0.001 mol) [4-(4-Acetylamino benzolsulfonylamino)-phenyl]-diethoxyphosphoryl-methyl-phosphonsäure-diethyl ester (Schmelzpunkt 192°C, charakterisiert mittels Elementaranalyse, ¹H, ¹³C, ³¹P NMR) werden in 200 ml absolutem Acetonitril gelöst. The thus obtained 0.6 g (0.001 mol) of [4- (4-acetylamino benzenesulfonylamino) -phenyl] -diethoxyphosphoryl-methyl-phosphonic acid-diethyl ester (melting point 192 ° C, characterized by means of elemental analysis, ¹H, ¹³C, ³¹P NMR) are dissolved in 200 dissolved ml of absolute acetonitrile. Nach Zugabe von 1,5 g (0.01 mol) Bromtrimethylsilan wird 4 Stunden bei 50°C gerührt. After addition of 1.5 g (0.01 mole) of bromotrimethylsilane is stirred for 4 hours at 50 ° C. Anschließend wird eingeengt. It is then concentrated. Der schmierige Feststoff wird in Wasser aufgenommen und eine Stunde zum Rückfluß erhitzt und dann einrotiert. The greasy solid is taken up in water and heated for one hour at reflux and then concentrated by rotary evaporation. Die erhaltene freie Phosphonsäure wird zur Abspaltung der Acetyl-Schutzgruppe in 2n-Salzsäure aufgeschlämmt und fünf Stunden bei 100°C gerührt. The free phosphonic acid obtained is slurried in cleavage of the acetyl protecting group in 2N hydrochloric acid and stirred at 100 ° C for five hours. Anschließend wird zur Trockne einrotiert, in Methanol aufgenommen und mit Anilin als Aniliniumsalz gefällt. is then evaporated to dryness, taken up in methanol and precipitated with aniline as anilinium salt. Das Aniliniumsalz kann nach lösen in Wasser auf eine Kationenaustauschersäule gegeben werden. The anilinium salt can to solve be added to water to a cation exchange. Nach Abrotieren des Wassers verbleibt ein glasiger Feststoff der im Hochvakuum getrocknet wird. After evaporating the water, a glassy solid which is dried in a high vacuum remains.
Charakterisierung mittels ¹H, ¹³C, ³¹P NMR Characterization by ¹H, ¹³C, ³¹P NMR
Elementaranalyse: berechnet für C₁₃ H₁₆ N₂O₈P₂S Elemental analysis: calculated for C₁₃ H₁₆ N₂O₈P₂S
ber.: C 36.98 H 3.82 N 6.63% calc .: C 36.98 H 3.82 N 6.63%
gef.: C 36.58 H 3.92 N 6.57%. Found .: C 36.58 H 3.92 N 6:57%.

{4-[(1-Ethyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8]naphtyridin-3-carbonyl)--amino phenyl}-phosphono-methyl-phosphonsäure {4 - [(1-ethyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro- [1,8] naphthyridine-3-carbonyl) - amino phenyl} phosphono-methyl-phosphonic acid

Zu einer Suspension von 0.46 g (0.0021 mol) Nalidixinsäure, 0.4 ml Triethylamin und 40 ml Aceton/Dioxan (1.3) werden bei 0°C 0.19 ml (0.0021 mol) Chlorameisensäureethylester unter Rühren zugegeben. To a suspension of 0.46g (0.0021 mol) of nalidixic acid, 0.4 ml of triethylamine and 40 ml of acetone / dioxane (1.3) at 0 ° C 0:19 ml (0.0021 mol) of ethyl chloroformate with stirring. Nach halbstündigem Rühren bei Raumtemperatur werden in Aceton gelöster 0.8 g (0.0021 mol) 4-Aminophenyldiethoxyphosphoryl-methyl-phosphonsäurediethylester und 0.4 ml Triethylamin zugegeben und nach halbstündigem Rühren bei Raumtemperatur 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. After half an hour stirring at room temperature in acetone dissolved 0.8 g (0.0021 mol) of 4-methyl-phosphonic acid diethyl ester and Aminophenyldiethoxyphosphoryl-0.4 ml of triethylamine are added and heated to reflux after half an hour of stirring at room temperature for 2 hours. Nach dem Abkuhlen wird vom Niederschlag abfiltriert und das Filtrat auf etwa ein Drittel eingeengt. After cooling, is filtered off from the precipitate and the filtrate was concentrated to about one third. Der entstehende Niederschlag wird abgesaugt. The resulting precipitate is filtered off. Umkristallisation aus Methanol/Essigester liefert als farblose kleine Nadeln (Schmelzpunkt 176°C) den {4-[(1-ethyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8] naphtyridin-3-carbonyl)-amino]-phenyl)-diethoxyphosphoryl-methyl-pho-sphos säurediethylester. Recrystallization from methanol / Essigester provides as colorless tiny needles (melting point 176 ° C) of the {4 - [(1-ethyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro- [1,8] naphthyridine-3-carbonyl ) -amino] -phenyl) -diethoxyphosphoryl-methyl-pho-SPhos acid diethyl ester.
(Charakterisierung mittels ¹H, ¹³C, ³¹P NMR (Characterization by ¹H, ¹³C, ³¹P NMR
Elementaranalyse: berechnet für C₂₇H₃₇N₃O₈P₂ Elemental analysis: calculated for C₂₇H₃₇N₃O₈P₂
ber.: C 54.64 H 6.28 N 7.08 P 10.44 O 21.56% calc .: C 54.64 H 6.28 N 7:08 P 10:44 21:56% O
gef.: C 54.73 H 6.46 N 7.24 P 10.16%) Found .: C 54.73 H 6:46 N 7.24 P 16.10%)

0.5 g (0.00084 mol) dieses Phosphonsäurealkylesters werden in 10 ml absolutem Chloroform gelöst und mit 0.7 g Bromtrimethylsilan versetzt. 0.5 g (0.00084 mol) of this Phosphonsäurealkylesters are dissolved in 10 ml of absolute chloroform and treated with 0.7 g of bromotrimethylsilane. Es wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. It is stirred for 5 hours at room temperature. Bei Zugabe von Wasser fällt als weißer Niederschlag die freie Phosphonsäure aus. Upon addition of water, the free phosphonic acid precipitates as a white precipitate.

Zur besseren Wasserlöslichkeit wird die {4-[(1-Ethyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro- [1,8]naphtyridin-3-carbonyl)-amino-phenyl}-phosphono-methyl-phosphonsäure in Wasser suspendiert und mit 0.1 n NaOH zum Di-Natrium-Salz titriert, das durch Umfällung gereinigt werden kann und als Trihydrat charakterisiert wurde. For better water solubility is the {4 - [(1-ethyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro- [1,8] naphthyridine-3-carbonyl) -amino-phenyl} phosphono-methyl-phosphonic acid suspended in water and titrated n NaOH to the di-sodium salt with 0.1, which can be purified by reprecipitation and was characterized as trihydrate.
Charakterisierung mittels ¹H, ¹³C, ³¹P NMR Characterization by ¹H, ¹³C, ³¹P NMR
Elementaranalyse: berechnet für C₁₉H₁₉N₃Na₂O₈P₂ × 3 H₂O Elemental analysis: calculated for C₁₉H₁₉N₃Na₂O₈P₂ x 3 H₂O
ber.: C 39.39 H 4.35 N 7.25 P 10.69 O 30.38% calc .: C 39.39 H 4:35 N 7.25 P 10.69 O 30.38%
gef.: C 39.47 H 4.28 N 7.23 P 10.49%. Found .: C 39.47 H 4.28 N 7.23 P 10:49%.

1-{-[Bis-(diethoxyphosphoryl)-methyl-phenyl]-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-- 3-carbonsäuretetraethylester 1 - {- [bis (diethoxyphosphoryl) -methyl-phenyl] -4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolin-- carbonsäuretetraethylester

Zu einer Lösung von 6,6 g (0.025 mol) 2-(2-Fluor)-benzoyl-3-ethoxy-acryl säureethylester in absolutem Ethanol wird eine Lösung von 10 g (0.026 mol) 4-Aminophenyl-diethoxyphosphoryl-methyl-phosphonsäurediethylester in 100 ml absolutem Ethanol unter Eiskühlung während 10 min zugetropft. To a solution of 6.6 g (0.025 mol) of 2- (2-fluoro) benzoyl-3-ethoxy-acrylic acid ethyl ester in absolute ethanol is added a solution of 10 g (0.026 mol) of 4-aminophenyl-diethoxyphosphoryl-methyl-phosphonic acid diethyl ester in 100 ml absolute ethanol under ice-cooling for 10 minutes then added dropwise. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird Wasser zugegossen. After stirring at room temperature water is poured. Die untere Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase noch zweimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. The lower phase is separated and the aqueous phase extracted twice with CH₂Cl₂. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und vom Lösemittel befreit. The combined organic phases are dried with sodium sulphate and freed from solvent. Es verbleiben 12,5 g 3-{4-[Bis-diethoxyphosphoryl)-methyl]- phenylamino}-2(2-Fluorbenzoyl)-acrylsäureethylester als gelbes Öl, das in 45 ml Dimethylformamid gelöst und mit 9.9 g Natriumfluorid 2 Stunden bei 145°C gerührt wird. This leaves 12.5 g of 3- {4- [bis-diethoxyphosphoryl) -methyl] - phenylamino} -2 (2-fluorobenzoyl) -acrylic acid ethyl ester as a yellow oil which was dissolved in 45 ml of dimethylformamide, and 9.9 g of sodium fluoride for 2 hours at 145 ° C is stirred. Anschließend wird heiß filtriert und auf Eis gegossen. The mixture is then filtered hot and poured over ice. Es wird mit Ether extrahiert und eine säulenchromatographische Reinigung (Säulenmaterial. Kieselgel, Laufmittel: zunächst Aceton, dann Aceton/Ethanol) liefert den 1-{4-[Bis-(diethoxyphosphoryl)-methyl-phenyl]-4-oxo-1,4-dihydro-chinoli-n- 3-carbonsäuretetraethylester dessen Phosphonsäure- und Carbonsäure-Gruppen dann verseift werden können. It is extracted with ether and purification by column chromatography (column material silica gel, eluent:. First acetone, then acetone / ethanol) gives the 1- {4- [bis (diethoxyphosphoryl) -methyl-phenyl] -4-oxo-1,4 dihydro-3-n-chinoli carbonsäuretetraethylester the phosphonic acid and carboxylic acid groups may then be saponified.
Charakterisierung mittels ¹H, ¹³C, ³¹P NMR Characterization by ¹H, ¹³C, ³¹P NMR
Elementaranalyse: berechnet für C₂₇H₃₅NO₉P₂ Elemental analysis: calculated for C₂₇H₃₅NO₉P₂
ber.: C 55.96 H 6.09 N 2.42 P 10.69 O 24.85% calc .: C 55.96 H 6:09 N P 2:42 10.69 O 24.85%
gef.: C 55.58 H 6.19 N 2.33 P 10.52%. Found .: C 55.58 H 6.19 N 2:33 P 10:52%.

7-{4-[4,4-Bis-(diethoxyphosphoryl)-butyryl]-piperazin-1yl}-1-ethyl-6-fluor-4- oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäuretetraethylester 7- {4- [4,4-bis (diethoxyphosphoryl) -butyryl] -piperazine-1-yl} -1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carbonsäuretetraethylester

Zu einer Lösung von 2 g (0.0056 mol) 4,4-Bis-(diethoxyphosphoryl)-butansäure und 2 ml n-Tributylamin in 20 ml Chloroform wird 1-Methyl-2-Chlor-pyridiniumiodid gegeben. To a solution of 2 g (0.0056 mol) of 4,4-bis- (diethoxyphosphoryl) -butyric acid and 2 ml of n-tributylamine in 20 ml of chloroform is added 1-methyl-2-chloro-pyridinium iodide. Es wird eine halbe Stunde am Rückfluß gekocht, dann eine Mischung von 1,76 g (0,0056 mol) Norfloxacin, 2 ml n-Tributylamin und 150 ml Chloroform zugegeben. There is a half-hour boiled under reflux, then a mixture of 1.76 g (0.0056 mol) of norfloxacin, 2 ml of n-tributylamine, and 150 ml of chloroform was added. Nach 2 Stunden wird heiß abfiltriert und das Lösemittel abgezogen. After 2 hours, filtered hot and the solvent removed. Reinigung kann durch Kieselgel-Säulentrennung und Umkristallisation aus Toluol erfolgen. Can be purified by silica gel column separation and recrystallization from toluene. Der erhaltene Phosphonsäureester kann mittels Umsilylierung (Bromtrimethylsilan in absolutem Chloroform) und anschließender Zugabe von Methanol hydrolysiert werden. The phosphonic acid ester obtained can and subsequent addition of methanol are hydrolyzed by means Umsilylierung (bromotrimethylsilane in absolute chloroform).
Charakterisierung mittels ¹H, ¹³C, ³¹P NMR Characterization by ¹H, ¹³C, ³¹P NMR
Elementaranalyse: berechnet für C₂₈H₄₂FN₃O₁₀P Elemental analysis: calculated for C₂₈H₄₂FN₃O₁₀P
ber.: C 50.83 H 6.40 N 6.35 P 9.36 F 2.87 O 24.18% calc .: C 50.83 H 6:40 N 6:35 9:36 P F 2.87 O 24.18%
gef.: C 50.61 H 6.58 N 6.36 P 8.86%. Found .: C 50.61 H 6:58 N 8.86% P 6:36.

Claims (8)

1. Antibakteriell wirksame Verbindungen, die als osteotropes Molekülfragment eine (oder mehrere) Phosphonsäure-Gruppen, insbesondere geminale oder vicinale Bisphosphonsäure-Gruppe(n) bzw. Bisphosphonsäurealkylester-Gruppe(n) enthalten, ihre Herstellung und Verwendung zur Prophylaxe und Therapie von Infektionen im Bereich des Knochens. 1. Antibacterially active compounds which act as osteotropic molecule fragment one (or more) phosphonic acid groups, especially geminal or vicinal bisphosphonic acid group (s) or Bisphosphonsäurealkylester group (s) include, their preparation and use for the prophylaxis and therapy of infections in the area of ​​the bone.
2. Gyrase-Hemmstoffe (Chinolone) der allgemeinen Formel 1, n der X, Y, Z = C, N sein kann und 2. gyrase inhibitors (quinolones) of general formula 1, n of X, Y, Z = C, N, and may be
R1 Alkyl (verzweigt oder geradkettig), Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, die ihrerseits mit Alkyl, Amino, Nitro, Halogen, Hydroxyl, Alkoxyl subtituiert sein können, besonders bevorzugt Ethyl, Cyclopropyl, (Branched or unbranched) R1 is alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, which may be subtituiert with alkyl, amino, nitro, halogen, hydroxyl, alkoxyl turn, more preferably ethyl, cyclopropyl,
R2 (im Falle Z=N kein Rest) Wasserstoff, Alkyl (verzweigt oder geradkettig), Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, (die ihrerseits substituiert sein können, s.R1), Halogen, Nitro, Cyano, Acetyl, Carboxyl, Alkoxyl, besonders bevorzugt Fluor, R2 (in case Z = N, no residual) hydrogen, alkyl (branched or unbranched), cycloalkyl, aryl, heteroaryl, (which may in turn be substituted, s.R1), halogen, nitro, cyano, acetyl, carboxyl, alkoxyl, particularly preferably fluorine,
R3 Wasserstoff, Cycloalkyl , Aryl, Heteroaryl, Heterocycloalkyl, Alkoxyl, besonders bevorzugt Fluor, Piperazinyl, N-Methylpiperazinyl, R3 is hydrogen, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl, alkoxyl, particularly preferably fluorine, piperazinyl, N-methylpiperazinyl,
R4 Wasserstoff R4 hydrogen
sein kann, wobei in jedem Falle mindestens einer der Reste R1, R2, R3, R4 mit ua einer der folgenden phosphonsäuretragenden Reste (bzw. den entsprechenden Phosphonsäurealkylestern oder Alkalimetall-, Ammoniumsalzen) versehen ist: may be, being provided in each case at least one of the radicals R1, R2, R3, R4, inter alia, one of the following phosphonsäuretragenden residues (or the corresponding Phosphonsäurealkylestern or alkali metal, ammonium salts):
R1 Alkyl- (verzweigt und unverzweigt), Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl-, Aryl-, und Heteroaryl-Rest, der die Gruppierung -CH(PO₃H₂)₂, -N(CH₂PO₃H₂)₂, -C(OH)(PO₃H₂)₂ oder -C(NH₂)(PO₃H₂)₂ enthält, bevorzugt -CH(PO₃H₂)₂, -C(CH₃)₂CH₂CH(PO₃H₂)₂, -CHCH₂CH(PO₃H₂)₂, -CH[CH₂CH(PO₃H₂)₂]₂, -C₆H₄CH₂(PO₃H₂), besonders bevorzugt -C₆H₄CH(PO₃H₂)₂, -CH₂CH₂CH(PO₃H₂)₂, R1 alkyl (branched and unbranched), cycloalkyl, cycloheteroalkyl, aryl, and heteroaryl radical, the group -CH (PO₃H₂) ₂, -N (CH₂PO₃H₂) ₂, -C (OH) (PO₃H₂) ₂ or -C contains (NH₂) (PO₃H₂) ₂, -CH preferably (PO₃H₂) ₂, -C (CH₃) ₂CH₂CH (PO₃H₂) ₂, -CHCH₂CH (PO₃H₂) ₂, -CH [CH₂CH (PO₃H₂) ₂] ₂, -C₆H₄CH₂ (PO₃H₂), particularly preferably -C₆H₄CH (PO₃H₂) ₂, -CH₂CH₂CH (PO₃H₂) ₂,
R2 bevorzugt -CH(PO₃H₂)₂, CH₂(PO₃H₂), R2 preferably -CH (PO₃H₂) ₂, CH₂ (PO₃H₂)
R3 über ein Stickstoffatom gebundener Alkyl- (verzweigt und unverzweigt), Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl-, Aryl-, und Heteroaryl-Rest, der die Gruppierung -CH(PO₃H₂)₂, -N(CH₂PO₃H₂)₂, -C(OH)(PO₃H₂)₂ oder -C(NH₂)(PO₃H₂)₂ enthält, bevorzugt -NHCH(PO₃H₂)₂, -NHCH₂CH₂CH(PO₃H₂)₂₁, -NHC(CH₃)₂CH₂CH(PO₃H₂)₂, -NHCHCH₂CH(PO₃H₂)₂, -NHCH[CH₂CH(PO₃H₂)₂]₂ -NHC₆H₄CH(PO₃H₂)₂, -NHC₆H₄NHCH(PO₃H₂)₂), -N(CH₂PO₃H₂)₂, besonders bevorzugt Piperazinyl-Rest der am Stickstoff einen -COCH₂CH₂CH(PO₃H₂)₂ oder -CH₂CH(PO₃H₂)₂ Rest trägt R3 through a nitrogen atom bonded alkyl (branched and unbranched), cycloalkyl, cycloheteroalkyl, aryl, and heteroaryl radical, the group -CH (PO₃H₂) ₂, -N (CH₂PO₃H₂) ₂, -C (OH) ( PO₃H₂) ₂ or -C (NH₂) (PO₃H₂) ₂ contains, preferably -NHCH (PO₃H₂) ₂, -NHCH₂CH₂CH (PO₃H₂) ₂₁, -NHC (CH₃) ₂CH₂CH (PO₃H₂) ₂, -NHCHCH₂CH (PO₃H₂) ₂, -NHCH [CH₂CH (PO₃H₂) ₂] ₂ -NHC₆H₄CH (PO₃H₂) ₂, -NHC₆H₄NHCH (PO₃H₂) ₂), -N (CH₂PO₃H₂) ₂, more preferably piperazinyl radical of (a -COCH₂CH₂CH on the nitrogen PO₃H₂) ₂ or -CH₂CH (PO₃H₂ ) ₂ radical carries
R4 über Amid- oder Esterbindung gebundener Alkyl- (verzweigt und unverzweigt), Cycloalkyl-, Cycloheteroalkyl-, Aryl-, und Heteroaryl-Rest, der die Gruppierung -CH(PO₃H₂)₂, -N(CH₂PO₃H₂)₂, -C(OH)(PO₃H₂)₂ oder -C(NH₂)(PO₃H₂)₂ enthält, bevorzugt -NHCH(PO₃H₂)₂, -NHCH₂CH₂CH(PO₃H₂)₂, -N(CH₂PO₃H₂)₂, -NHC(CH₃)₂CH₂CH(PO₃H₂)₂, -NHCHCH₂CH(PO₃H₂)₂, -NHCH[CH₂CH(PO₃H₂)₂]₂ -NHC₆H₄CH(PO₃H₂)₂, -NHC₆H₄NHCH(PO₃H₂)₂, -OC₆H₄(PO₃H₂)₂ R4 via amide or Esterbindung bound alkyl (branched and unbranched), cycloalkyl, cycloheteroalkyl, aryl, and heteroaryl radical, the group -CH (PO₃H₂) ₂, -N (CH₂PO₃H₂) ₂, -C (OH ) (PO₃H₂) ₂ or -C (NH₂) (PO₃H₂) ₂ contains, preferably -NHCH (PO₃H₂) ₂, -NHCH₂CH₂CH (PO₃H₂) ₂, -N (CH₂PO₃H₂) ₂, -NHC (CH₃) ₂CH₂CH (PO₃H₂) ₂, -NHCHCH₂CH (PO₃H₂) ₂, -NHCH [CH₂CH (PO₃H₂) ₂] ₂ -NHC₆H₄CH (PO₃H₂) ₂, -NHC₆H₄NHCH (PO₃H₂) ₂, -OC₆H₄ (PO₃H₂) ₂
sein kann. can be.
3. Sulfonamide der allgemeinen Formel 2 in der 3. sulfonamides of the formula 2 in the
A ein Aryl-, Heteroaryl- (seinerseits mit Resten,wie Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino, Halogen, Hydroxy,ua) Rest sein kann, der eine geminale oder vicinale Bisphosphonsäure-, bzw. Bisphosphonsäurealkylester-Gruppierung, besonders Fragmente der Formel -CH(PO₃H₂)₂, -N(CH₂PO₃H₂)₂, -C(OH)(PO₃H₂)₂, -C(NH₂)(PO₃H₂)₂ trägt, A is an aryl, heteroaryl may (for its part, by radicals such as alkyl, alkoxy, nitro, amino, halogen, hydroxy, etc.) residue which follows a geminal or vicinal bisphosphonic acid, or Bisphosphonsäurealkylester moiety, particularly fragments of the formula - CH (PO₃H₂) ₂, -N (CH₂PO₃H₂) ₂, -C (OH) (PO₃H₂) ₂, -C (NH₂) (PO₃H₂) ₂ transmits,
A besonders bevorzugt -C₆H₄CH(PO₃H₂)₂, -C₆H₄NHCH(PO₃H₂)₂ sein kann. A particularly preferred -C₆H₄CH (PO₃H₂) ₂, -C₆H₄NHCH (PO₃H₂) ₂ can be.
4. β-Lactam-Antibiotika. 4. β-lactam antibiotics.
Hierunter solche der Penam-Gruppe, bevorzugt Penicilline, Oxymethyl-Penicilline und Sulfonpenicilline, der Carbapenem-Gruppe, bevorzugt Thienamycine, der Cephem-Gruppe, bevorzugt Cephalosporine und Oxymethyl-Cephalosporine, sowie Oxa-Cephalosporine mit geminalen oder vicinalen Bisphosphonsäure- bzw. Bisphosphonsäurealkylester-Gruppen. Among these, those of the penam group, preferably penicillins, penicillins and Sulfonpenicilline oxymethyl, of the carbapenem group, preferably thienamycins, the cephem group, preferably cephalosporins oxymethyl cephalosporins and oxa-cephalosporins with geminal or vicinal bisphosphonic acid or Bisphosphonsäurealkylester- Groups.
In Formel 3 und 4 ist dies am Beispiel der Penicilline und der Cephalosporine verdeutlicht. In Formula 3, and 4, this is illustrated by the example of the penicillins and the cephalosporins. Hier ist Here is
B Aryl, Heteroaryl, Cyclo(Hetero)alkyl mit diversen Substituenten, darunter vor allem Fragmente der Formel -CH(PO₃H₂)₂, -N(CH₂PO₃H₂)₂, -C(OH)(PO₃H₂)₂ und -C(NH₂)(PO₃H₂)₂. B is aryl, heteroaryl, cyclo (hetero) alkyl with various substituents, including particularly fragments of the formula -CH (PO₃H₂) ₂, -N ((CH₂PO₃H₂) ₂, -C (OH) (PO₃H₂) ₂ and -C (NH₂) PO₃H₂) ₂.
5. [4-(4-Amino-benzolsulfonylamino)-phenyl]-phosphono-methyl-phosphonsä-ure 5. [4- (4-Amino-benzenesulfonylamino) -phenyl] phosphono-methyl-phosphonsä-ure
[4-(4-Amino-benzolsulfonylamino)-phenylamino]-phosphono-methyl-phosp-honsäure [4- (4-Amino-benzenesulfonylamino) phenylamino] phosphono-methyl-Phosphorylation-honsäure
4-Oxo-1-(4-phosphonomethyl-phenyl)-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäur-e 4-Oxo-1- (4-phosphonomethyl-phenyl) -1,4-dihydro-quinoline-3-carbonsäur-e
7-Fluor-4-oxo-1-(4-phosphono-methyl-phenyl)-1,4-dihydro-chinolin-3-c-arbonsäure 7-fluoro-4-oxo-1- (4-phosphono-methyl-phenyl) -1,4-dihydro-quinoline-3-c-arbon acid
6-Fluor-4-oxo-1-(4-phosphono-methyl-phenyl)-1,4-dihydro-chinolin-3-c-arbonsäure 6-fluoro-4-oxo-1- (4-phosphono-methyl-phenyl) -1,4-dihydro-quinoline-3-c-arbon acid
6,7-Difluor-4-oxo-1-(4-phosphono-methyl-phenyl)-1,4-dihydro-chinolin--3-carbonsäure 6,7-difluoro-4-oxo-1- (4-phosphono-methyl-phenyl) -1,4-dihydro-quinoline - 3-carboxylic acid
1-[4-(Bis-phosphono-methyl)-phenyl]-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-car-bonsäure 1- [4- (bis-phosphono-methyl) -phenyl] -4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-car-bonsäure
1-[4-(Bis-phosphono-methyl)-phenyl]-7-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-chinol-in-3-carbonsäure 1- [4- (bis-phosphono-methyl) -phenyl] -7-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-quinol-in-3-carboxylic acid
1-[4-(Bis-phosphono-methyl)-phenyl]-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-chinol-in-3-carbonsäure 1- [4- (bis-phosphono-methyl) -phenyl] -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-quinol-in-3-carboxylic acid
1-[4-(Bis-phosphono-methyl)-phenyl]-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydro-ch-inolin-3-carbonsäure 1- [4- (bis-phosphono-methyl) -phenyl] -6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydro-ch inolin-3-carboxylic acid
1-(3,3-Bis-phosphono-propyl)-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäur-e 1- (3,3-bis-phosphono-propyl) -4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carbonsäur-e
1-(3,3-Bis-phosphono-propyl)-7-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-ca-rbonsäure 1- (3,3-bis-phosphono-propyl) -7-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-ca-rbonsäure
1-(3,3-Bis-phosphono -propyl)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäure 1- (3,3-bis-phosphono propyl) -6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid
1-(3,3-Bis-phosphono-propyl)-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin--3-carbonsäure 1- (3,3-bis-phosphono-propyl) -6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline - 3-carboxylic acid
4-Oxo-1-(4-phosphono-methyl-phenyl)-7-pipernzin-1yl-1,4-dihydro-chin-olin-3-carbonsäure 4-Oxo-1- (4-phosphono-methyl-phenyl) -7-pipernzin-1-yl-1,4-dihydro-chin-ol-3-carboxylic acid
1-[4-Bis-phosphono-methyl)-phenyl]-4-oxo-7-piperazin-1yl-1,4-dihydro--chinolin-3- carbonsäure 1- [4-bis-phosphono-methyl) -phenyl] -4-oxo-7-piperazin-1-yl-1,4-dihydro - quinoline-3-carboxylic acid
1-[4-Bis-phosphono-methyl)-phenyl]-6-fluor-4-oxo-7-piperazin-1yl-1,4--dihydro-chinolin-3- carbonsäure 1- [4-bis-phosphono-methyl) -phenyl] -6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-yl-1,4 - dihydro-quinoline-3-carboxylic acid
1-(3,3-Bis-phosphono-propyl)-4-oxo-7-piperazin-1yl-1,4-dihydro-chino-lin-3-carbonsäure 1- (3,3-bis-phosphono-propyl) -4-oxo-7-piperazin-1-yl-1,4-dihydro-quino-lin-3-carboxylic acid
1-(3,3-Bis-phosphono-propyl)-6-fluor-4-oxo-7-piperazin-1yl-1,4-dihyd-ro-chinolin-3- carbonsäure 1- (3,3-bis-phosphono-propyl) -6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-yl-1,4-dihyd-ro-quinoline-3-carboxylic acid
4-[(5-Ethyl-8-oxo-5,8-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-g]chinolin-7-carbonyl-)-amino]-benzyl- phosphonsäure 4 - [(5-ethyl-8-oxo-5,8-dihydro- [1,3] dioxolo [4,5-g] quinoline-7-carbonyl -) - amino] -benzyl phosphonic acid
{4-[(5-Ethyl-8-oxo-5,8-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-g]chinolin-7-carbonyl-)-amino]-phenyl}- phosphono-methyl-phosphonsäure {4 - [(5-ethyl-8-oxo-5,8-dihydro- [1,3] dioxolo [4,5-g] quinoline-7-carbonyl -) - amino] -phenyl} - phosphono-methyl- phosphonic
7-(3,3-Bis-phosphono-propylamino)-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin--3-carbonsäure 7- (3,3-bis-phosphono-propylamino) -1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline - 3-carboxylic acid
7-(3,3-Bis-phosphono-propylamino)-1-ethyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro--chinolin-3- carbonsäure 7- (3,3-bis-phosphono-propylamino) -1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro - quinoline-3-carboxylic acid
7-[4-(Bis-phosphono-methyl)-phenylamino]-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-c-hinolin-3- carbonsäure 7- [4- (bis-phosphono-methyl) phenylamino] -1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-c-hinolin-3-carboxylic acid
7-[4-(Bis-pho sphono-methyl)-phenylamino]-1-ethyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-chinol-in-3- carbonsäure 7- [4- (Bis-pho sphono-methyl) phenylamino] -1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-quinol-in-3-carboxylic acid
4-[(1-Ethyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8]naphtyridin-3-carbonyl)--amino]-benzyl- phosphonsäure 4 - [(1-ethyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro- [1,8] naphthyridine-3-carbonyl) - amino] -benzyl phosphonic acid
{4-[(1-Ethyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8]naphtyridin -3-carbonyl)-amino-phenyl}- phosphono-methyl-phosphonsäure {4 - [(1-ethyl-7-methyl-4-oxo-1,4-dihydro- [1,8] naphthyridine -3-carbonyl) -amino-phenyl} - phosphono-methyl-phosphonic acid
7-[4-(4,4-Bis-phosphono-butyryl]-piperazin-1yl]-1-ethyl-6-fluor-4-ox-o-1,4-dihydro-chinolin- 3-carbonsäure 7- [4- (4,4-bis-phosphono-butyryl] -piperazine-1-yl] -1-ethyl-6-fluoro-4-ox o-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid
2-[4-(4,4-Bis-phosphono-butyryl)-piperaziny-1yl]-8-ethyl-5-oxo-5,8-d-ihydro-pyrido[2,3-d] pyrimidin-6-carbonsäure 2- [4- (4,4-bis-phosphono-butyryl) -piperaziny-1-yl] -8-ethyl-5-oxo-5,8-d-ihydro-pyrido [2,3-d] pyrimidin-6- carboxylic acid
7-[4-(4,4-Bis-phosphono-butyryl)-piperazin-1yl]-1-ethyl-6-fluor-4-ox-o-1,4-dihydro- [1,8]naphtyridin-3-carbonsäure 7- [4- (4,4-bis-phosphono-butyryl) -piperazine-1-yl] -1-ethyl-6-fluoro-4-ox o-1,4-dihydro- [1,8] naphthyridine-3 carboxylic acid
7-[4-(4,4-Bis-phosphono-butyryl)-piperazin-1yl]-1-cyclopropyl-6-flu-or-4-oxo-1,4-dihydro- chinolin-3-carbonsäure. 7- [4- (4,4-bis-phosphono-butyryl) -piperazine-1-yl] -1-cyclopropyl-6-flu-or-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid.
6. Als zur Herstellung von phosphonsäurefunktionalisierten Verbindungen im Sinne der vorliegenden Erfindung wichtige Synthesebausteine, besonders folgende Phosphonsäurealkylester: 6. As for the production of phosphonsäurefunktionalisierten compounds in the context of the present invention important building blocks, particularly following phosphonate:
3-Nitro-pentan-1,1,5,5-tetrakisphosphonsäureoktaethylester 3-nitro-pentane-1,1,5,5-tetrakisphosphonsäureoktaethylester
3-Amino-pentan-1,1,5,5-tetrakisphosphonsäureoktaethylester 3-amino-pentane-1,1,5,5-tetrakisphosphonsäureoktaethylester
3-Nitro-3-methyl-butan-1,1-bisphosphonsäuretetraethylester 3-Nitro-3-methyl-butane-1,1-bisphosphonate
3-Amino-3-methyl-butan-1,1-bisphosphon säuretetraethylester 3-Amino-3-methyl-butane-1,1-bisphosphon säuretetraethylester
4-Hydroxyphenyl-diethoxyphosphoryl-methyl-phosphonsäurediethylester 4-hydroxyphenyl-diethoxyphosphoryl-methyl-phosphonic acid diethyl ester
4-Aminophenyl-diethoxyphosphoryl-methyl-phosphonsäurediethylester. 4-aminophenyl-diethoxyphosphoryl-methyl-phosphonic acid diethyl ester.
7. Verfahren zur Herstellung der Phosphonsäuren und Phosphonsäurealkylester enthaltenden Verbindungen der Ansprüche 1-6 im Sinne des Patents. 7. A process for the preparation of phosphonic acids and phosphonate-containing compounds of claims 1-6 for the purposes of the patent.
8. Die Verwendung der antibakteriell wirksamen Verbindungen aus den Ansprüchen 1-5, die eine (oder mehrere) Phosphonsäuregruppe(n), insbesondere geminale oder vicinale Bisphosphonsäure- bzw. Bisphosphonsäurealkylester-Fragmente enthalten, als Arzneimittel zur Prophylaxe und Therapie von Infektionen im Bereich des Knochens. 8. include The use of the antibacterial compounds of the claims 1-5, the one (or more) phosphonic acid (s), particularly geminal or vicinal bisphosphonic acid or Bisphosphonsäurealkylester fragments, as a medicament for the prophylaxis and therapy of infections in the field of bone.
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