DE1945430A1

DE1945430A1 - Substituierte Triazenopyrazole und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1945430A1
Application number: DE19691945430
Authority: DE
Inventors: Gerster John F
Original assignee: Minnesota Mining and Manufacturing Co
Current assignee: 3M Co
Priority date: 1968-09-09
Filing date: 1969-09-08
Publication date: 1970-03-19
Also published as: JPS4936234B1; NL6913208A; CH528513A; CA968347A; BR6912253D0; IL32963A0; GB1288067A; IL32963A; FR2017629A1; BE738562A

Description

Beschreibung zur Patentanmeldung der

MINNESOTA MINING AND ItILNUFACTURING COMPANY, JM Center, Saint Paul, Minnesota 55101, USA

betreffend:

"Substituierte Triazenopyrazole und Verfahren zu ihrer Herstellung"

Die Erfindung bezieht sich auf substituierte Pyrazole mit antibakteriellen Eigenschaften.

Pyrazole, die Alkyl-, Amino-, Nitroso- und/oder Nitrosubstituenten tragen sowie allgemeine Verfahren zu ihrer Herstellung sind-bekannt und werden z.B. in "Heterocyclic Compounds", A.C. Elderfield, Ed., John Wiley and Sons, Inc., N.Y. (1957) beschrieben. Bestimmte 1-Aryl-3,3-dialkyltriazene werden in J.Org.Chem., V. 22, 200 ff. (1957) und 1,3~Bis(3-methyl-4-nitro-5-pyrazolyl)triazen in Chemical Abstracts, V. 41, 7298 (1947) beschrieben. Von einer verwandten Verbindung, 4_rTriazenopyrazolon, wird in Chem.Berichte, V. 41, 3849 (1908) berichtet.

— 2 —

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen hingegen sind, soweit der Anmelderin bekannt, bisher nicht bekannt und beschrieben worden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der Formel:

7. h

worin R^ und R jeweils Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine beständige organische Gruppe mit weniger als 20 Kohlenstoffatomen bedeuten und Q der Rest eines sekundären Amins oder eines Ο,Ν-disubstituierten Hydroxyl amine ist, der über seinen Aminostickstoff an die Azogruppe gebunden ist und der Formel:

E¹

E² . '

1 2
entspricht, worin R und R gleich oder verschieden sind und beliebige der in beständigen sekundären Aminen oder O,N-disubstituierten Hydroxylaminen vorkommenden Substituenten sind und vorzugsweise insgesamt bis zu 20 Kohlenstoff-

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- 3 atome enthalten.

Das Wesen der Erfindung liegt in der Verbindung des Pyrazolringes unsubstituierten (abgesehen von einem tautomeren Wasserstoff atom) Stickstoffatomen mit der 3_t3-cLisubstituierten Triazenogruppe in 4-Stellung des Pyrazolringes. Mit anderen Worten, es hat sich gezeigt, daß alle Verbindungen dieser Kombination eine bedeutsame physiologische Aktivität als antibakterielle Mittel aufweisen. So wurden die Substituenten (E und B ) in den 3- und 5-Stellungen des Pyrazolringes in weitem Rahmen variiert und alle diese Variationen führten zu Verbindungen, die aktive antibakterielle Mittel sind. Den erfindungsgemaßen

1 2

Substituenten R und R sind die üblicherweise in beständigen sekundären Aminen oder O,N-disubstituierten Hydroxylaminen vorkommenden Substituenten. Diese Definition wird durch die Beobachtung gerechtfertigt, daß wenn zur Herstellung der erfindungsgemaßen Verbindungen beliebige der zuvor genannten Substituenten wie weiter unten näher beschrieben verwendet werden, die erhaltenen Verbindungen alle aktive antibakterielle Verbindungen gemäß der Erfindung sind. Selbstverständlich werden zwar im folgenden Verbindungen mit bestimmten Substituenten als bevorzugt beschrieben, die sich als aktive antibakterielle Mittel erwiesen haben, es sind aber zahlreiche andere Variationen

1 2 3" 4
von K , R , R und R möglich. Durch eine Änderung der Substituenten wird die Aktivität durch Veränderung der Löslichkeit, Permeabilität, Absorption u.a.m. verändert.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen innerhalb der obigen Formel alle antibakteriellen Mittel. Diese Eigenschaften korimen für zahlreiche der erfindungsgemäßen Verbindungen in einem breiten Wirkungsspektrum zur Geltung

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und schließen die Wirkung- gegen Protozoen, Fungi und Tuberkeln ein.

Die Erfindung Aamf aßt alle pharmazeutischen Darreichungsformen, wie Tinkturen, Lösungen, Emulsionen, Salben, Cremes und Lotionen, die die erfindungsgemaßen Verbindungen in pharmazeutischen Streckmitteln enthalten.

Ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemaßen Verbindungen wird weiter unten beschrieben.

Die Erfindung bringt somit Verbindungen der Formel:

1 2 Ty M-

worin R , R , R^ und R der oben gegebenen Definition entsprechen.

Bevorzugte Verbindungen nach der Erfindung sind solche, worin R eine Alkyl- oder Halogenalkylgruppe mit 1 bis·10

ρ
Kohlenstoffatomen und R ein äLiphatischer Rest oder eine Aryl-, Aralkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 10

1 2 Kohlenstoffatomen ist oder worin R und R zusammen eine verbindende Alkylen-, Oxaalkylen- oder Azaalkylengruppe bilden, die zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden ist, eine 2 bis 10 Kohlenstoffatome ent-

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3 4· haltende cyclische Gruppe bildet, und worin R und R jeweils, Wasserstoff, eine Alkyl-, Halogenalkyl-, Carboxamido-, Acylamino-, Alkoxycarbonyl-, Hydroxyalkyl-, Aryl-, Carbonylhydra,zidgruppe sowie deren Hydrazonderivate, eine stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe, schwefelhaltige heterocyclische Gruppe oder eine Sauerstoff enthaltende heterocyclische Gruppe darstellen.

Insbesondere bevorzugt werden die Verbindungen, in denen

1 2

E eine Alkylgruppe und R eine Alkyl-, Cyanoalkyl-,

1 Alkoxy- oder Dialkylaminoalkylgruppe ist oder R und R zusammen eine verbindende Alkylen-, Oxaalkylen- oder Azaalkylengruppe bedeuten. Zu den insbesondere bevorzugten Verbindungen gehören solche, bei welchen eine Azaalkylengruppe amAza-Stickstoff substituiert ist, z.B. mit niederen Perfluoralkylsulfonyl-, Carboxamido- und Alkoxycarbonylgruppen. Der Substituent R ist insbesondere Wasserstoff, eine Alkyl- oder Halogenalkylgruppe und die insbesondere bevorzugten Substituenten R sind Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Carboxamido-(einschließlich N-substituierte Carboxamido-), Aryl- (einschließlich substituierte Aryl-), Carbonylhydrazidgruppen und deren Hydrazone sowie N-, S- oder O-enthaltende heterocyclische Gruppen.

i, ■

"Substituierte oder unsubstituierte Alkyl- oder Alkoxygruppe" bedeutet im vorliegenden Fall Gruppen, die 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten-und die geradkettig oder verzweigt oder cyclisch sind.

"Beständiges sekundäres Amin" bedeutet in der vorliegenden Beschreibung jedes sekundäre Amin, das isoliert und

"™* Ό ~~

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ohne merkliche Zersetzung unter normalen Raumbedingungen gelagert werden kann.

N-enthaltende heterocyclische Gruppen können von aromatischen oder nicht-aromatischen Heterocyclen, z.B. Pyridin, Piperidin, Chinolin, Piperazin, P^razin, Pyrrol u.a.m. abgeleitet sein.

0-enthaltende heterocyclische Gruppen können von aromatischen oder nicht-aromatischen Heterocyclen, wie Furan, Benzofuran, Tetrahydrofuran, Pyran, Isobenzofuran u.a.m. abgeleitet sein.

S-enthaltende heterocyclische Gruppen können von aromatischen oder nicht-aromatischen Heterocyclen, wie Thiophen, Thianthren, Benzo/~b_7thiophen, Thiolan u.a.m. abgeleitet sein.

Es .sei darauf hingewiesen, daß die Stickstoffatome des Pyrazolringes mit einem tautomeren Vasserstoffatom substituiert sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen alle möglichen tautomeren Formen. Die angegebenen Formen sollen alle tautomeren Formen umfassen, unabhängig von der jeweils angegebenen Lage des tautomeren Wasserstoff atoms .·"

Die'erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, indem 3,5-disubstituierte 4-Aminopyrazole diazotiert und darauf die Diazoniumverbindung mit einem sekundären oder Ο,Ν-disubstituierten Hydroxylamin gemäß folgender Reaktionsgleichung timgesetzt wird:.

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HNA -, HN^ HN Nw/ ^ N

In dieser Reaktionsgleichung haben R , R , R die oben angegebene Bedeutung. Enthalten die Substituenten R^ und R^ in den erfindungsgemäßen Verbindungen reaktionsfähige Stellen, so können weitere Verbindungen nach der Erfindung durch Reaktion dieser reaktionsfähigen Stellen erhalten werden.

Ist z.B. R eine Alkoxycarbonylgruppe, so kann diese durch die allgemein bekannte Ammonolyse, d.h. Umsetzung mit Ammoniak,' in die Carboxamidogruppe oder durch Umsetzung mit Hydrazin in das Carbonylhydrazid überführt werden. Ist R⁴ eine Carbonylhydrazidgruppe, so kann diese mit zahlreichen Aldehyden zu den entsprechenden Hydrazonen umgesetzt werden. Andere Möglichkeiten ergeben sich für den Fachmann aus der nachfolgenden Beschreibung.

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Einige der obigen Diazonium-Zwischenverbindungen sind in Form ihrer Säuresalze isolierbar und können vor der weiteren Umsetzung isoliert und identifiziert werden. Üblicherweise jedoch werden die Diazoniumverbindungen unmittelbar mit sekundären Aminen oder O,N-disubstituierten Hydroxjflaminen zu den erfindungs gemäß en Verbindungen umgesetzt. Gelegentlich kann es von Vorteil sein, die Diazonium-Zwischenverbindungen zu isolieren, um sie mit sekundären Aminen oder O,N-disubstituierten Hydroxylaminen in organischen Lösungsmitteln umzusetzen.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten 3»5-disubstituierten 4-Aminopyrazole sind bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, wie sie z.B. in dem oben genannten Standardwerk "Heterocyclic Compounds" beschrieben sind. Allgemein umfassen diese Verfahren eine einfache Reduktion von 3>5-disubstituierten 4-Nitro- oder 4-Nitrosopyrazolen.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als antibakterielle Mittel wurde mit Hilfe eines Standardverfahrens geprüft; alle Verbindungen erwiesen sich als brauchbare antibakterielle Mittel, obwohl selbstverständlich einige Verbindungen wirksamer sind als andere. Die bevorzugten Verbindungen nach der Erfindung sind: ■

4-(3',3'-Dimethyl-1^l-triazeno)-3-methyl-5-trifluormethylpyrazol,

4-(3'-Methyl-3'-methoxy-1·-triazeno)-3,5-dimethylpyrazol,

009812/1922 " ⁹ "

1A-36 764 - 9 -Methyl-4-(3* j 3' -dimethyl-"! '-triazeno)pyrazol-3-carboxylat,

n-Butyl-4-(3' , 3' -dimethyl-1 ^l-t2?iazeno)-3-metliylpyrazol-5-carboxylat, j

Methyl-4-(3', 3 · -tetramethylen-1' -triazene» )pyrazol-3-carboxylat,

4-(3 j 3-Dimethyl-1-triazeno)-3-nietliylpyrazol-5-carboxamid₎

Methyl-4-(3',3'-dimethyl-1'-triazeno)-3-methylpyrazol-3-carboxylat,

Methyl-4-(3' -methyl-3' -meth.oxy-1' -triazeno)-3-methylpyrazol-5-carboxylat,

Methyl-4-(3' ,3' -Di-n-propyl-1' -triazeno)-3-methylpyΓaz.ol-5-carboxylat,

4-(3'»3'-Dimethyl-1^l-triazeno)-3-methylpyrazol-5-carbonylhydrazid,

4-(3',3'-Dimethyl-1·-triazeno)-3-methyl-5-(3"-pyridyl)-pyrazol, , ■

N-(3-Methoxycarbonyl-5-methyl-4-pyrazol-4-azo)morpholin, N-/~3-Methyl-5-(3'-pyridyl)pyrazol-4-azo_7morpholin, K"-(3-Butoxycarbonyl-5-methyl-4-pyrazol-4-azo)morpholin, 4-(3' ,3'-Dimethyl-1 '-triazeiio)-3-(4· ·-chlorphenyl)-5-tri-

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fluormethylpyrazol und

4-(3',3'-Dimethyl-1^l-t3rf.azeno)-3-(3^l',4-' V-dimethoxyphenyl)-5-trifluormethylpyrazol.

Jede' dieser Verbindungen erwies sich als hochwirksam gegen verschiedene Bakterienarten.

Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen erwiesen sich im Tierversuch auch als die Immunität unterdrückende Mittel oder als Antikrebsmittel. ?

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind für antibakterielle Anwendungen besonders brauchbar, weil ihre Toxizität gegenüber Säugetieren relativ niedrig ist und sie in relativ verdünnter Konzentration gegen Mikroorganismen wirksam werden. So wurde der orale LDcQ-Wert von Methyl-4—(3¹,3'-dimethyl-1'-triazeno)pyrazol-5-carboxamid in Mäusen zu 238. - 13 mg/kg bestimmt. Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen wirken gegen zahlreiche Bakterienarten bei Konzentrationen kleiner 4/Ug/cm .

Es wurde festgestellt, daß einige erfindungsgemäße Verbindungen mit dem Urin ausgeschieden werden, wenn sie oral verabfolgt werden^ 'sie können daher als antibakterielle Mittel in den Efarngängen wirksam werden.

Als antibakterielle Mittel werden die erfindungsgemäßen Verbindungen entweder unmittelbar auf das Gewebe oder eine andere Fläche angewandt, die behandelt werden soll, oder sie werden vor der Anwendung in. üblichen Trägern oder Verdünnungsmitteln dispergiert. Die Wahl des Trägers oder

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Verdünnungsmittels und die Konzentration, an Wirkstoff richtet sich nach der vorgesehenen Verwendung des Mittels; bei der Behandlung von Infektionen der Hautoberfläche von Säugetieren, z.B. Hunden oder anderen Haustieren, werden die Mittel zweckmäßigerweise als Salben oder Einreibungen angewandt, die von der behandelten Stelle nicht leicht durch Bewegung oder Reiben entfernt werden können. Andere verwendbare pharmazeutische Träger sind organische Lösungsmittel, wie Alkohole, beispielsweise Äthylalkohol, Wasser (um den Wirkstoff zu lösen oder zu suspendieren), feste inerte Stoffe wie Talk, Diatomeenerde, Bentonit, Kieseiguhr u.a.m., Emulgatoren usw. Die erfindungsgemäßen Triazenopyrazole können auch in dem Klebteil von Schnellverbänden, chirurgischen Verbänden, Tüchern u.a.m. dispergiert werden. In diesen Fällen kann das Klebmittel als pharmazeutisches Streckmittel angesehen werden. Die Verbindungen können auch zum Abtöten von Bakterien auf Glaswaren und auf anderen Flächen Verwendung finden.

In den folgenden Beispielen wird die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und ihrer Zwischenprodukte sowie ihre antibakterielle Wirksamkeit beschrieben. Alle Schmelzpunkte sind unkorrigiert angegeben.

Die folgenden 3 Beispiele erläutern das Herstellungsverfahren für gegebenenfalls substituierte 4-Nitro- und 4-Nitrosopyraso!verbindungen, die als Zwischenverbindungen für die Herstellung von gegebenenfalls substituierten 4-Aminopyrazolen verwendet werden, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden.

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Beispiel 1

3-Methyl-5-(3'-pyridyl)pyrazol (4,6 g, 0,03 Hol) wurde in kleinen Anteilen unter Rühren zu einem Gemisch aus 15 cm konzentrierter Schwefelsäure und 15 cnr konzentrierter Salpetersäure bei O⁰C gegeben. Man ließ die Temperatur des Gemisc&es auf Raumtemperatur ansteigen und erwärmte dann in einem Ölbad auf 110⁰G während 3 h. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt , unter

7.
Rühren über 500 cnr zerstossenes Eis ausgegossen und das Eisgemisch mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak behandelt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert und aus Äthanol/Wasser umkristallisiert; man erhielt farbloses 3-Methyl-4-nitro-5-(3-pyridyl)-pyrazol, Fp. 233-239°C·

Ber. für C₉HgN₄O₂ : C 52,9 H 3,9 N 2?,5 % Gef. : G 52,7 H 4,0 N 27,5 %

Die folgenden neuen Nitro-Zwiselenverbindungen wurden . in gleicher Weise hergestellt:

3,5-Dimethyl-4-nitropyrazol, Pp. 124-127°C, 3-Methyl-4-nitro-5-trifluo:methylpyrazol, Ip. 74-79⁰C, 3-Methyl-4-nitropyrazol-5-N ,N-dimethylcarboxamid, Fp.

3-lthyl-4-nitro-5-(3'-pyridyl)pyrazol, Fp. 218-223°C

4-Nitro-3-(4-pyridyl)pyrazol, Fp. 220-222⁰C.

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Das folgende Beispiel erläutert die Herstellung vonZwischenprodukten nach der Erfindung, bei denen R ^ eine Alkoxycarbonylgruppe ist.

Beispiel 2

3-Methyl-4-nitropyrazol-5-carbonsäure (96,0 g, 0,56 Mol) wurde in 1 1 Methanol, enthaltend überschüssigen trockenen Chlorwasserstoff gelöst und die Lösung 24 h unter Rückfluß gekocht. Darauf wurde die Lösung im Vakuum stark eingeengt und das saure Gemisch auf ein Eis-Wassergemisch ausgegossen. Der pH-Wert des Gemisches wurde mit 2m Natronlauge auf 6 eingestellt, darauf wurde die ausgefallene Verbindung abfiltriert und zu einem farblosen festen Körper getrocknet. 3-Methyl-4-nitropyrazol-5-carbonsäuremethylester schmolz bei 131,5-135,5 0.

Ber. für C₆H₇N₅O₂: C 39,0 H 3,8 N 22,7 % Gef. . : C 38,7 H 3,8 N 22,8 %

In gleicher Weise wurden folgende neuen Nitro-Zwischenverbindungen hergestellt:

Methyl-4-nitro-3-n-propylpyrazol-5-carboxylat, Fp. 73-75 C,

Methyl^-methyl^-nitropyrazol^-carboxylat, Fp. 134-137°C, Methyl-4-nitropyrazol-3-carboxylat,

Butyl-5-methyl-4-nitropyrazol-3-carboxylat,

Isopropyl^-methyl^-nitropyrazol^-carboxylat, Fp. 113-118 C und

Methyl-4-nitro-3-n-pentylpyrazol-5-carboxylat.

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Beispiel \

1-(4'-Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-1,3-butandion (35 g, 0,14 Mol) wurde in I50 cur Eisessig gelöst und die Lösung auf 10°C gekühlt. Eine Lösung aus 9,65 g (0,14 Mol)

Natriumnitrit in 20 cnr Wasser wurde tropfenweise zugegeben, -während die Temperatur bei etwa 15°C gehalten wurde. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt und darauf 2 h lang auf 6O⁰C erwärmt. Dann wurde die Lösung 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt und darauf

7.
in 600 cnr Wasser ausgegossen. Der ausgefallene feste Niederschlag wurde abfiltriert und in 300 cm Wasser durch Zugabe kleiner Anteile Ammoniumhydroxid gelöst. Die Lösung wurde mit Kohle entfärbt und filtriert. Das Filtrat wurde angesäuert, um 3-(4'~Chlorphenyl)-4-nitroso-5-trifluormethylpyrazol erneut auszufällen. Die Verbindung schmolz nach dem Umkristallisieren aus einem Äthanol/Wassergemisch bei

Ber. für C₁₀H₅ClF N₅O : . C 4,4,0 H 1,8 N 15,2 % .Gef. : C 43,3 H 1,9 N 15,3 %

In gleicher Weise wurden folgende Nitroso-Zwischenverbindungen hergestellt:

3-Methyl-4-nitroso-5-phenylpyrazol, Fp*

4-Nitroso-3-(2'-thienyl)-5-trifluormethylpyrazol, Fp. 187-190⁰C,

3-(3'' »4¹ -Dimethoxyphenyl)-4-nitroso-5-trifluormethylpyrazol, Fp. 196-199°°,
3-(2'-Naphthyl)-4-nitroso-5-trifluormethylpyrazol, Fp.

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- 15 -

182-184°C und

5-(2' -Benzofuranyl)-4-nitroso-5-trifluormethylpyrazol, Pp. 2O9-213°C

Die Nitro- und Nitroso-Zwischenverbindungen gemäß der Erfindung wurden in derselben allgemeinen Weise reduziert und dieses Verfahren wird in den folgenden Beispielen und 5 erläutert.

Beispiel

Methyl-4-nitropyrazol-3-carboxylat (7,7 g, 0,045 Mol) wurde in 200 car absolutem Äthanol gelöst und mit 500 mg Kohle, enthaltend 5 % Pd versetzt. Das Gemisch wurde unter einem Wasserstoffdruck von 3,5 At (50 psi) auf einem Parr-Apparat hydriert, bis die theoretisch erforderliche Menge Wasserstoff aufgenommen worden war. Darauf wurde der Katalysator abfiltriert und ein leichter Überschuß an trockenem Chlorwasserstoff durch das Filtrat perlen gelassen. Die saure Lösung wurde stark eingeengt·, der Rückstand filtriert und getrocknet, es hinterblieb die rohe Verbindung. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Äther wurden farblose Kristalle von Methyl-3-aminopyrazol-3-carboxylat-hydrochlorid erhalten. Fp. 205-208⁰C (Zers.).

Ber. für C₅H₇N₅O₂-HCl : C 33,8 H 4,5 N 23,7 % Gef. : C 33,5 H 4,8 N 23,1 %

Beispiel 5

Feinzerteiltes 3-Methyl-4-nitro-5-(3"-pyridyl)pyrazöl (5,0 g, 0,024 Mol) wurden zu 200 cm^ absolutem Äthanol, ent-

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haltend 0,5 g 5 % Pd,auf Kohle gegeben und das Gemisch auf einem Parr-Apparat bei einem Wasserstoffdruck von 3,5 At hydriert. Nachdem 4ie. theoretisch berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen worden war, wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Benzol/Hexan umkristallisiert; das creme-farbige, feste 4-Amino-3-methyl-5-(3'pyridyl)pyrazol

schmolz	bei	137-139⁰C	4 b	62	,0	H	5	,8	N	32,	2
Ber. für	C₉!	I₁₀N₄:	G	61	,8	H		,6	N	32,	3
Gef.		J	C

Beispiel 6

Allgemeines Verfahren zur Herstellung von 4-(3*.V-disubstituierten-1 '-triazeno)-3»5-disubstituierten Pyrazolen

Ein 4-Aminopyrazol (1 Äqu.) mit den gewünschten Substituenten wurde in Wasser (etwa 10 cm /g Amin), enthaltend konzentrierte Salzsäure (3 Äqu.) gelöst und die Lösung auf 2°Ό gekühlt. Natriumnitrit (1 Äqu.) in Wasser (etwa 2 cnr/g Natriumnitrit) wurde tropfenweise unter Kühren bei 5°C oder darunter zugegeben und das Gemisch nach beendeter Zugabe weitere 5 min gerührt. Das Amin wurde der Lösung bei 5 C zugesetzt (und der pH-Wert mit überschüssigem Amin auf 8 bis 10 eingestellt) oder das Aminsalz (5 Äqu.) wurde bei 5°C zu der Lösung gegeben und der»pK-Wert duroh Zugabe einer 20%igen Natrxumcarbonatlösung auf 10 gebracht. Darauf wurde das Eisbad entfernt und bei weiterem Eühren fiel die Verbindung aus der Lösung aus, wurde abfiltriert, getrocknet und aus" einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.

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• *

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Beispiel £

3-Amino-3,5-cLiiiiethylpyrazol (10,0 g, 0,09 Mol) wurden in 100 cnr Wasser, enthaltend konzentrierte Salzsäure (18,8 cm⁵, 0,2 Mol) gelöst und die Lösung auf 0°0 gekühlt. Eine Lösung aus 6,9 6 (0,10 Mol) Natriumnitrit in 15 cnr Wasser wurde tropfenweise bei 5°C zugegeben und die Lösung bei 5°C weitere 5 niin nach beendeter Zugabe gerührt. Darauf wurden 17,6 g (0,18 Mol) Ο,Ν-Dimethyl-hydroxylaminhydroChlorid zugesetzt und der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von 2m Natriumhydroxid auf 10 gebracht. Das Rühren wurde fortgesetzt, die Verbindung 35 5-Dimethyl-4~(3'-methoxy-3'-methyl-1'-triazeno)pyrazol fiel aus, wurde abfiltriert, getrocknet und aus Hexan umkristallisiert; die gelben Nadeln schmolzen bei 80-89°0.

Ber. für C₇H₁₃N₅O : C 45,8 H 7,2 N 38,2 0 8,7 % Gef. : C 46,0 H 7,1 N 38,5 0 8,6 %

In gleicher Weise wurden folgende Verbindungen hergestellt:

Beisp. Verbindung Pp. ⁰O

8 Methyl-4-(3',3'-tetramethylen-1'-triazeno)pyrazol-3-carboxylat 143-145

9 Methyl-4-(3',3'dimethyl-1·-triazeno)-3-methylpyrazol-5-carboxylat 106-108

10 Methyl-4-(3'-methoxy-3'-methyl-1·- triazeno)-3-methylpyrazol-5-carboxylat 88- 90

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Beisp.

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- 18 -
Verbindung			Fp-⁰C

11 Butyl-4-(3', 3' dimethyl-1,' -triazeno)-3-methylpyrazol-5-cart> oxylat 100-102

12 Methyl-4-(3',3 ^f-di-n-propyl-1'-triazeno)-3-methylpyrazol-5-carboxylat 88- 92

13 4-(3'£ ■-Dimethyl-1'-triazeno)-3-methyl-

5-Q3'-pyridyl)pyrazol 174-177

14 H-(T, 13 · -Dimethyl-1 * -triazeno)-3-methyl-

5-trifluormethylpyrazol 133 > 5-Ί38

15 N-(3-Methoxycarbonyl-5-methylpyrazol-4-azo)morpholin 158-158,5

16 N-(3,5-Dimethylpyrazol-4-azo)morpholin 149-151

17 N- ( 3-Me thoxycarl)onyl-5-n-pentylpyrazol-4-azo)morpholin 102-106,5

18 N-(3-Methyl-5-trifluormethylpyrazol-4-azo)morphölin 145-146,5

19 N-/"3-Methyl-5-(3'-pyridyl)pyrazol-4-azo_7morpholin 185-188

'·. ■■

20 N-(3-Methyl-5-phenylpyrazol-4-azo)-

morpholin "_ 140-142,5

21 4-(3'-ß-Cyanoäthyl-3'-methyl-1·-triazeno)-3»5-dimethylpyrazol 68-70

22 N-/"3-(2'-Thienyl)-5-trifluormethylpyrazol-4-azo_7morpholin 184-186

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Bei sp. Verbindung Fp.⁰C

23 N -Äthoxycarbonyl-N -O-methoxycarbonyl-5-methylpyrazol-4-azo)piperazin 138-140

24 N¹ -Äthoxycarbonyl-N²- ( 3,5-dime thylpyrazol-4-azo)piperazin 123-125

25 N-(3-Butoxycarbonyl-5-methylpyrazol-4-azo)morpholin 9515-98»5

26 N¹-(3,5-Dimethylpyrazol-4-azo)-N²-tri-

fluormethylsul&nylpiperazin 114-115,5

27 4-(3',3'-DiHe^yI-I'-triazeno)-3-(2'-

thienyl)-5-trifluormethylpyrazol 161-162

28 Methyl-4-(3',3'-diäthyl-1'-triazeno)-3-isopropylpyrazol-5-carboxylat 82-84

29 N-^~3-(4'-Chlorphenyl)-5-trifluormethylpyrazol-4-azo_7morpholin 174-176 (Zers.)

30 N'^l-Äthoxycarbonyl-N²-/~3-methyl-5-(3' pyridyl)pyrazol-4-azo_7piperazin · 200-201

31 N,N-Dimethyl-K'-methy1-N·-/"3-(2-thienyl)-5-trifluormethylpyrazol-4-iizo 7äthylendiamin : 148-149

32 . 4-(3' ,^^lDimethyl-1'-triazeno)-3-(4^l|-chlor-

phenyl)-5-triflTiormetliylpyrazol 144-146

55 4-C3¹ ,3'-Dinethyl-1^l-triazeno)-3-(3",4¹¹-

dimethoxyphenyl)-5-trifluorniethylpyrazol 162-165

34 N-/~3-Kethyl-5-(3'-pyridyl)pyrazo1-4-

7isopcotid 185-187

009812/1922 - 20 -

1A-36 764- - 20 Beisp. Verbindung Pp.⁰C

35 Methyl-4-(3S3'-diäthyl-1-triazenO)-3-methylpyrazol-5-carboxylat 50-54

36 N-(3-Methoxycarbonyl-5-iiietliylpyrazol-4-azo)piperadin 114—116

37 Methyl-4-(3' -ß-cyanoäthyl-3' -methyl-1' -

* triazeno)-3-methylpyrazol-5-carboxylat 101-105

38 4-(3^f,3^l-Dimethyl-1'-_ltriazeno)-3-methylpyrazol-5-H, N-dimethylcarboxamid 14-7-150

39 N-(3-Isopropoxycarbonyl-5-iaethylpyrazol-4-azo)morpholin 118-121

40 N-(3-Methoxycarbonyl-5-mieth.ylpyrazol-4-azo)isopecotamid 162,5-163,5

4-1 N- (3-Isoptopyl-5-metlioxycarbonylpyrazol-

4-azo)morpholin 90-9$

4-2 Isopropyl-4-(3,3-dimethyl-1-triazeno)-3-

methylpyrazol-5-carboxylat 106-109

43 Methyl-4~(3·,3·-dimethyl-1'-triazeno)-3-

isopropylpyrazol-5-carboxylat 113-115*5

44- K- (3-·έthoxycarbonyl-5-methylpyrazol-4—

azo)morpholin . 141-144-

45 Äthyl-4-(3',3'-dimethyl-1'-triazeno)-3-methylpyrazol-5-carboxylat 110-112

46 Methyl-4-(5^f-n-butyl-3^l-methyl-1'-triazeno)-· 3-methylpyrazol-5-carboxylat 86-89

* ' . - 21 - ^v 009812/1922

1S45430

Beisp. Verbindung

11-36 764

- 21 -.

o>

4-7 W- C3ppy
4-azo)piperidin

40 yOS^y)^

1Ö2-104

49 M-Z^J-Jitliyl^-C^'-pyridylJpyrazoi-^-aüso 7-

»orplioliii. "" 144-146

50 S y)(

j 186-187

/_ 121-125

52

pyrazol-4—

53 Μβ^νΐ-^^ζ?⁸,3^£diise'fcIiyi-1M;Eia2eiio}--

pyrazoI-3-carboxylat; 149-152

In dea iolgenden Beispielen wird die Herstellung von erf inäimgsgeBaßen Verbindungen dorcli Ifesetzuiig mit den reaktionsfähigen Snibstitiienten am Έχτ&ζοΙτΐΜξ; erläutert.

Beispiel - 54 - . "

Hetnyl-4-(3* _J,3ⁱ-diiaethyl-1 ^f-triazeno)-3-Äetnylpyrazol-5-carboxylat (3,5 g» 0,0166 Mol) wurde ±ά 5ö cm^ Metnanol gelöst und die Lösung "bei laiimtemperatur mit 5© cur konzentriertem Jiatatonitiniliydroxid versetzt» Bie Lösung wurde 24 h bei Eaimtemperatur geriiiirt wßd das Methanol teilweise im Vakuum abgezogen. Die zurückbleibende AixfschläsHm«ng wurde

00S812/1822 -22-

1IL-3& 764-

- 22 -

filtriert und der Rückstand mit Wasser gewaschen und getrocknet;. Es unterblieb farbloses 4—0*'»3*-Mmetlsyl-I *-· triazeno)-3-methylp;p?azol-5-cartooxaiiid, Fp. 181—183»5°Φ· Die ¥erbindung wurde aus Methanol
ohne daß der Sp. anstieg.

tC41,8 "H 6,3 M 4I₁S 0,10,0 :% :C 41,5 H 6,2 H 41,8 0 10,2 %

Ber. für

Gef. '

Beispiel 53

Metnyl-4—(3 ^l ,3' -dimethyl-1 · -triazeno)-5-aetiiylpyrazol-5-carbosylat (3,0 g, 0,014 Hol·) wirdea in 30 qw? Ithanol gelost und die Lösung mit 1 car 97?^igeM Hydrazin versetzt. Das äthanoliseiie Gemiscit wurde 5® aiii, laiig bei Eaimitemperatur gerührt, während dieser Zeit kristallisierte die'Verbindung aus der Losung aus. Bas Semisch würde auf 3°G geküäilt, die Kristalle wurden afofiltriert wxL getrocknet Me farblosen Kristalle von'4-(3"^f",3"^?~Mmetiiyl-1^f^^-feriazeno)·-- 5-IaetIlylpyrazol-5-carbonylhydrazid'- scbmolsen bei 146-I49°ö. Mach dem Ifinkristallisieren aus Ätßanol felieb der Schmelz-

: σ 35,5 H 6,6 H 41,? : G 55*5 HO₁S H 41,9

Ber. für G₇H₁₅IT₇O -1-1/4

Beispiel

j?6

4-(3^f _t3^f-Diiaethyl-1¹-hydrazid (2,2 g, 0,01 Mol) und 2-Ghlorbeiizaldeliyd (1,4- g_t 0,01 Hol) wurden in 25 cm* Äthanol. gelost oni das Gemisch etwa 15 ©in lang auf einem Dampfbad erhitzt. Die Lasting wurde gekühlt und der Niederschlag abfiltrierfc; 4-(3*,3*-

009812/1922

BADORfOlMAL

1A-36 764 - 23 —

Dimethyl-1*-triazeno)-3-methylpyrazol-5-carbonsäure-N^r-(2^H-chlorbenzyliden)hydrazid schmolz bei 2O3-2O6°C.

Ber. für C₁₄H₁₆ClN 0·3/4 H₂O ; C 48,2 H 5,1 H 28,2 %

Gef. ' - : C 48,4 H 5,1 H 28,2 %

Beispiel 57

4-(3'tJ'-Dimethyl-i^l-triazeno)-3-iaethylpyrazol-5-carbonylhydrazid wurde mit 2-Thienylcarboxaldehyd zu 4-(3¹J?*- Dimethyl-1' -triazene ) ^-methylpyrazol^-carbonsäure-Ni(2^l-thienyliden)hydrazid₁ Fp. 19O-194°C umgesetzt.

Das folgende Beispiel erläutert die bevorzugte Herstellungsweise für erfindungsgemäße Verbindungen, in denen der Substituent H Wasserstoff ist.

Unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens gemäß Beispiel 6 wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen aus den dort genannten Beaktionspartnern erhalten. Die 4-Aminopyrazole sind bekannte Verbindungen oder können aus bekannten 4-Nitropyrazolen mit Hilfe bekannter Reduktionsverfahren hergestellt werden. Die als Addenden verwendeten Amine sind ebenfalls bekannt.

- 24 009812/1922

A B E L L

1A-36 764

4-Aminopyrazole

Addend Beaktionsprodukt

4-Amino- 3-nonylpyrazol

lthylenimin 4-(3^! ,3'-äthylen-1 ·-

triazeno)-3-nonylpyrazol

4-Aminopyraz Ql

4-Methylpiper- 4-/~3 S3¹-(4"-Methylazaazin pentamethylen)-1'-tri-

azeno_7pyrazol

4-Amino-3-chlor-5-methylpyraz ol

4-Amino~3-plienyl-5-benzylpyrazol

4-Aminö-3-chlorpyrazol

4-Amino-3,5-di*-- phenylpyrazol

4-Amino-4-phenyl-5-methylpyrazol

Diäthyl-4-amino pyrazol-3,5-dicarboxylat

5-acetamidopyrazol

Bis(2-cllloräthyl)amin 4-/"3',3'-Bis(2"-cnlorätEyl)-1'~triazeno_7~3-chlor-5-iiietliylpyrazol

Äthyl-U-methyl- 4-(3 *-Methyl-3 *-carbäthglycinat oxymethyl-1'-triazeno)-3-

phenyl-5-"benzylpyrazol

4-(3'-Methyl-3'-benzyl-

1'-triazeno)-3-chlor-5-(4^f-pyridyl}pyrazol

N-Methylbenzylamin

Methylisopro- 4-(3¹^' -Diisopropyl-1' pylamin triazene ) -3 ·, 5-diphenyl- .

pyrazol

Methylhydroxy- 4- ( 3^f -Methyl-3 · -hydroxyäthylamin äthyl-1·-triazene)-3-pnenyi-

5-methylpyrazol

Piperidin

N-Methylanilin Diäthyl-4-(3^f,3'-pentamethylen-Ί'-triazene) pyrazol-3 *,5'-dicarboxylat

4-(3'-Methyl-3'-phenyl-1^r-triazeno)-3-methyl-5-acetamidopyrazol

PATENiDANSPBUCHE

00S-812/1S22

Claims

χ 4·
worin R" und R jeweils Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine beständige organische Gruppe mit weniger als' 20 Kohlenstoffatomen bedeuten und Q der Best eines sekundären Amins oder eines Ο,ΪΤ-disubstituierten Hydroxylamine ist, der über seinen Aminostickstoff an die Azogruppe gebunden ist.
2) Substituierte Triazenopyrazole nach Anspruch 1, worin Q der Formel:

-N

entspricht und R eine Alkyl- oder Halogenalkylgruppe mit

009812/1922

1345430

764

ο 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und E eine aliphatische Gruppe, eine Aryl-, Aralkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 Ms 10 Kohlenstoffatomen ist, oder worin R und R zusammen eine verbindende Alkyl en-, Oxaalkylen- oder Azaalkylengruppe sind und zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine cyclische Gruppe mit 2 bis Kohlenstoffatomen bilden, und worin R und R Jeweils ane Alkyl-, Halogenalkyl-, Carboxamido-, Acylamino-, Alkoxycarbonyl-, Carbonylhydraaidgruppe und deren Hydrazonderivate, eine Hydroxyalkyl- oder -arylgruppe oder eine Stickstoff , Schwefel und/oder Sauerstoff enthaltende heterocyclische Gruppe, wie die Pyridine Piperidin-, Chinolin-, Piperazin-, Pyrrol-, Puran-, Benzofuran-, Tetrahydrofuran-, Pyran-, Isobenzofuran-, Thiophen-, iDhianthren-, Benzo/~b_7thiophen- oder Thiolangruppe sind.
3) 4-(3',3^l-Dimethyl-1-triazeno)-3-methyl-5-trif luormethylpyrazol.
4) 4_ ( j«-Methyl-3' -methoxy-1' -trlazeno ) -3,5~ dimethylpyrazol.
5) Methyl-4- (3' ₅ 3" -dimethyl-1' -triazeno) -pyrazol-3-carboxylat. ,
6) n-Butyl-4- (3 ·, 3 · -Dimethyl-1' -triazeno)-3-methylpyrazol-5-carboxylat.
7) · Methyl-4-(3',3^l-tetramethylen-1 '-triazeno)pyrasol 3-carboxylat. ·

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1A-36 764
8) 4-(3', 3'-Dime-thyl-1 *-triazeno)-3-methylpyrazol-5-carboxamid.
9) Methyl-4-(3'»3' -Bimethyl-1 · -triazeno)-3-methylpyra2iol-3-carboxylat. *
10) Methyl-4-(3 * ~methyl-3 * -methoxy-1 ^f-triazeno)-3-metIiylpyrazol-5-carboxylat ·
11) Methyl-4-(3 *, 3 · -di-n-propyl~1' -triazeno)-3-metliylpyrazol-5-carboxylat·
12) 4-(3'>3'-Dimethyl-1-triazeno)-methylpyrazol-5-carbonylhydrazid·
13) 4- (3', 3' -Bimethyl-1' -triazeno)-3-metb.yl-5~(3^l-pyridyl)pyrazol.
14) N-(3-Methoxycarbonyl-5-methyl-4~pyrazol-4-azo)-morpholin.
15) N-^~3~Methyl-5-(3^l~pyridyl)pyra2ol-4-azo_7-morpholin·
16) H-(3-Butoxycarbonyl-5-iQetIiyl-4-pyrazol-4-azo)-morpholin..
17) 3-(3*,3*-Dimethyl-1'-triazeno)-4-(4"-ciaorphenyl)-5-trifluormethylpyrazoi.
18) 4-(3 \y -Dimethyl-1' -triazeno)-3-(5^SI ,4^wphei^yl)-5-trif luormethylpyrazol.

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1945A3Q

as
19) Verfahren zur.Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 18, dadurch gekenn ζ e i ch-,

net , daß man ein 4—Aminopyrazol der Formel: j

>3

worin R^ und R die oben angegebene Bedeutung haben, diazotiert und die erhaltene Diazoniumverbindung mit einem sekundären Amin oder Ο,Ν-disxifcs ti taxierten Hydroxylamin d'er Formel:

HN

Ί 2
worin R und R die. obige Bedeutung haben, umsetzt.

20} Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 18 als antibakterielle Wirkstoffe.

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