DE1942027A1 - Vorrichtung zur selektiven Trennung von Aminosaeuren und definierter Proteine im Blut - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur selektiven Trennung von Aminosäuren und definierten Proteinen im Blut durch enzymatischen Abbau über einen ausreichenden Zeitraum, um einen therapeutischen Effekt zu erzielen. Eine solche Behandlung ist wünschenswert bei der Behandlung von Tumoren, deren Wachstum eine nor. male Konzentration einer spezifischen Aminosäure oder mehrerer Aminosäuren im Blut erfordert, wie dies bei ge-

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netiach bedingten metabolischen Erkrankungen z.B. Phenylketonurie der Fall ist. Transaminierung von Alanin und Glutaminsäure oder oxidative Desaminierung von Aminosäureoxidasen sind Beispiele einer selektiven Trennung im hier vorliegenden Sinne. Ein Beispiel einschlägiger Proteine sind saure lösliche Proteine, die reich an Glutaminsäure sind und ein Molekulargewicht von 4000 bis 30 000 haben.

Bisher ist es in der Praxis unmöglich gewesen»selektiv Aminosäuren und definierte Proteine zu therapeutischen Zwecken aus menschlichem und tierischem Blut zu trennen.

Es ist bekannt, daß die für den selektiven Trennprozess erforderlichen Enzyme nicht nur teuer und schwer herzustellen sind, sondern auch eine sehr begrenzte aktive lebensdauer haben, wenn sie in freiem Zustand in Lösung vorliegen, daß sie aber andererseits stabilisiert werden und ihre Aktivität über beträchtlich längere Zeitspannen behalten, wenn sie an der Oberfläche einer geeigneten Trägersubstanz fixiert werden. Es gibt zwei bekannte Arten solcher Substanzen, nämlich Collagen, das beispielsweise bei Herstellung mit Formaldehyd und Phenol ausreichend widerstandsfähig und geeignet für den betreffenden Zweck ist, und Polymere und Mischpolymere, wie Polyacrylnitril.

Dae betreffende Enzym wird in bekannter Weise an diese beiden Substanzen gekuppelt* In ähnlicher Weise wird Heparin an

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die Trägersubstanz durch ionische Bindungen gekuppelt, um sie nichttrombogen zu machen.

Die Erfindung hat sich die Aufgabe gestellt, eine Vorrichtung zu schaffen, die eine Substanz der vorgenannten Kategorie mit ausreichend großer aktiver Oberfläche enthält, um beim Durchfluß des Blutes an der aktiven Oberfläche die entsprechende Aminosäure oder Säuren und Protein bzw. Proteine selektiv zu trennen und die Konzentration dieser Substanzen im Blut während der Anlegung des Gerätes ganz beträchtlich herabzusetzen.

Gegenstand der Erfindung ist deshalb eine Vorrichtung zur Trennung von Aminosäuren und definierten Proteinen aus Blut durch enzymatischen Abbau für therapeutische Zwecke, die durch ein geschlossenes System gekennzeichnet ist, in welchem eine Trägersubstanz mit dem notwendigen Enzym und ggf. Heparin zur Bildung einer aktiven Oberfläche angeordnet ist, die dem Blut ausgesetzt ist. Der Fließwiderstand in dem Gerät ist nicht größer als en durch die Pumpwirkung des Herzens eines Patienten von guter oder relativ guter Gesundheit überwunden werden kann. In solchen Fällen, wo das Herz nicht allein in der Lage ist, den Fließwiderstand durch das Gerät allein zu überwinden» wird eine übliche Blutpumpe in Reihe mit dem Gerät geschaltet. Auf der anderen Seite kann die aktive Oberfläche auch so gestaltet werden, daß sie einen zusammenhängenden Teil mit einer Blutpumpe besonderen Aufbaue bildet, so daß das erwähnte Gerät fortgelassen werden kann. Im letzteren

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Fall wird die medizinisch aktive Substanz in geeigneter Weise auf der Pumpenmembran festgelegt.

Unabhängig von der Konstruktion ist das Gerät mit einem Manometer zur Kontrolle des Blutdruckes und mit einem thermostatisch gesteuerten Temperaturregler zur Einhaltung der Temperatur des hindurchfließenden Blutes im wesentlichen auf Körpertemperatur ausgerüstet.

Es ist zweckmäßig, daß die in dem Gerät vorhandene Blutmenge so klein wie möglich gehalten wird, ohne daß der Widerstand des hindurchgehenden Blutflusses eine unerwünschte Höhe erreicht. Die Oberfläche, auf der die aktive Substanz aufgebracht wird, kann verschiedenerlei Form haben. Beispielsweise kann die Oberfläche zylindrisch oder bogenförmig sein»und das Material kann ein Gewebe sein oder Kordeloder Faserstruktur haben. Es kann aber auch ein Zellmaterial von im wesentlichen offener Struktur aufweisen.

Wenn die aktive Oberfläche in Form eines Schlauches von weitem Durchmesser oder in Form mehrerer engerer Schläuche gewählt wird, die parallel geschaltet sind und vom Blut durchflossen werden, so muß jeder Sohlauch außen mit einem äußeren Gehäuse in Form eines Kunststoff- oder Metallrohrea oder eines Hohlzylinders versehen werden, der aus geeignetem Material gefertigt ist, um eine Dialyse zwischen dem Blut und der Flüssigkeit in dem Temperaturregler zu verhindern

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und als Sicherheitsmaßnahme für den Pail eines Bruches des darin verlegten Schlauches zu dienen. Bei den übrigen der vorerwähnten Formen,in denen die aktive Oberfläche angebracht werden kann, liegt die Oberfläche und damit die aktive Substanz in dem Blutstrom, so daß die vorgenannte Sicherheitsmaßnahme vermieden ist. Wenn die aktive Substanz in Bogenform verwendet wird, ist es zweckmäßig, mehrere parallele Membrane oder Diaphragmen in Form von planen Bögen,konzentrischen Rohren, schneckenförmig gewickelten Rollen, gefalteten, gewellten Oberflächen oder Kombinationen dieser Ausführungsformen anzuordnen, um eine große aktive Oberfläche innerhalb eines kleinen Volumens zu erhalten. Die Breite des Spaltes zwischen den aktiven Oberflächen ist so angepasst, daß der Fließwiderstand des Blutes durch das Gerät relativ niedrig ist. Die Membranen sind in ihrer genauen Lage mittels Rahmenwerken, Trägern, Abstandsstücken oder dgl. festgelegt. Wenn die aktiven Oberflächen aus faserigem oder Zellmaterial gefertigt sind, können geeignete Körper aus dem Material hergestellt und dem Hohlraum in dem Gerät angepasst werden, wo der selektive Trennvorgang stattfinden soll, wie z.B. Zylinder oder Parallelepipeda. Es versteht sich, daß mit der Bezeichnung Membran jedes dünnwandige Teil unabhängig von der Gestalt gemeint ist.

Das Gerät wird in folgender Weise gebraucht. Die mit dem Enzym oder den Enzymen zur Trennung der Aminosäure oder des Proteins, das gemäß der Diagnose aus dem Blut entfernt werden

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werden soll, zubereitete aktive Substanz wird in das Gerät in der gewählten Form z.B. als Membran, Schläuche oder Schnecken eingesetzt, die sich dem Gerät anpassen lassen. Dann wird der Temperaturregler eingeschaltet, und nach Erreichung der gewünschten Temperatur werden die Einlaß- und Auslaßschläuche des Gerätes in bekannter Weise an die Arterie bzw. eine Vene im Arm eines Patienten angeschlossen.

Vor dem Anschluß des Schlauches an die Vene wird das Manometer überprüft, um zu gewährleisten, daß der Blutdruck des Patienten ausreicht, um eine ausreichende Blutmenge durch das Gerät fließen zu lassen. Wenn dieses mit einer Blutpumpe ausgerüstet und der Blutdruck nicht ausreichend ist, um den Widerstand des Gerätes zu überwinden, soü^&ie Blutpumpe in Betrieb gesetzt werden. Wenn das Gerät nicht mit einer Blutpumpe versehen ist und die vorgenannten Bedingungen herrschen, soll das Gerät gegen ein solches ausgetauscht werden, das mit einer Blutpumpe ausgerüstet ist. Während des Behandlungsverfahrens, insbesondere bei Erstreckung über längere Zeiten kann es notwendig sein, das Verfahren zu unterbrechen, um die aktive Oberfläche gegen eine neue auszutauschen,beispielsweise wenn das ursprüngliche Enzym bzw. die Enzyme vollständig oder teilweise verbraucht sind. Nach abgeschlossener Behandlung werden die Anschlüsse an die Blutgefäße entfernt, und der Patient wird bandagiert.

Weitere Einzelheiten und Vorteile der Erfindung ergeben sich

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aus der folgenden Beschreibung anhand der Zeichnung.

Fig. 1 zeigt die grundsätzliche Ausführung des Gerätes nach

der Erfindung,
Pig. 2 ist ein Querschnitt eines Schlauches, der mit einem Schutzgehäuse versehen und zur Verwendung bei dem

selektiven Trennprozess bestimmt ist, Fig. 3 zeigt in Draufsicht eine Ausführungsform der aktiven

Oberfläche in Form eines ebenen Bogens, Fig. 4 bis

8 zeigen Beispiele anderer Ausführungsformen für das aktive Bogenmaterial, das gefaltet oder gerollt sein kann,

Fig. 9 zeigt ein, Einzelstück aus Fasermaterial, Fig. 10 zeigt ein Einzelstück aus zellhaltigem Material, Fig. 11 ist ein Schnitt durch eine Membran, die mit aktivem Material überzogen ist und mit einer Blutpumpe zusammen arbeitet.

Bei der Ausführungsform der Fig. 1 wird Blut aus der Arterie 1 durch einen Abgabeschlauch 2 zur Einlasseite einer Blutpumpe 5 üblichem Aufbaues abgezogen, die mit einer Umgehungsleitung mit Ventilen 6, 7 und 8 versehen ist. Wenn daa Herz des Patienten nicht in der Lage ist eine ausreichende Blutmenge durch das Gerät zu pumpen, wird die Blutpumpe eingeschaltet, während das Ventil 7 geschlossen ist und die Ventile 6 und 8 offen sind. Wenn das Herz des Patienten

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stark genug ist, das Blut durch, das Gerät zu bewegen, wird die Blutpumpe 4 durch Öffnung des Ventiles 7 und Schließung der Ventile 6 und 8 umgangen.

Das Blut geht durch den Schlauch 9 von der Druckseite der Blutpumpe zur Einlaßseite der Anordnung 10 für die selektive Trennung. Wenn man im Voraus weiß, daß die Pumpleistung des Herzens ausreichend ist, kann die Blutpumpe 4 stattdessen auch vollständig fortgelassen werden, indem man den Schlauch 2 unmittelbar an die Einlaßseite 11 anschließt. Diese Alternative ist in der Zeichnung nicht dargestellt.

Das Gerät 10 zur selektiven Trennung von Aminosäuren und Proteinen besitzt einen äußeren Behälter 12 mit wärmeisolierten Wandungen,das einen nicht dargestellten Regler enthält, der durch einen Thermostaten 13 gesteuert und der Aufrecht erhaltung des Blutdurchganges durch das geschlossene System bei konstanter Temperatur angepasst wird. Das System ist in dem äußeren Behälter 12 untergebracht. Bei der Ausführungsform der Fig. .1 hat das geschlossene System die Form einer einfachen offenen Spirale 14, die mit der Einlaßseite 11 und der Auslaßseite 15 des Gerätes verbunden ist. In Fig. 2 ist die Spirale 14 aufgeschnitten dargestellt. Sie besitat ein äußeres Schutzgehäuse 16 aus Kunststoff, Glas oder Metall und einen inneren Schlauch 17 aus Collagen, Polymer- oder Mischpolymermaterial» auf dem ein Enzym oder Heparin festgelegt worden ist. Falls das äußere Schutzgehäuse 16

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nicht ausreichend selbsttragend ist, wird die Spirale 14 von einem nicht dargestellten geeigneten Träger gehalten. Wenn es zweckmäßig erscheint, kann die Spirale 14 durch zwei oder mehrere schlauchartige parallelgeschaltete Kreise beliebiger Form ersetzt werden, deren Querschnitt der Fig. 2 entspricht und die an einen Verteilerkasten und Sammelkasten angeschlossen sind. Diese Ausführungsform ist in der Zeichnung nicht dargestellt. An der Ausgangsseite 15 des Gerätes 10 befindet sich ein Manometer 18, das zweckmäßig in mmHg geteilt und Ermittlung des Blutdruckes eingerichtet ist. Das behandelte Blut kehrt von der Auslaßseite durch einen Rückführachlauch 19 zu einer Vene 20 zurück.

Wenn man Collagen, Polymer- oder Miachpolymermaterial, das in der vorgenannten Weise zubereitet worden ist, in Form einer Membran verwenden will, wird die Spirale 14 der Fig. 1 gegen eine geschlossene Kammer 21 z.B. in Gestalt eines Quaders, eines Parallelepipeds oder Zylinders ausgetauscht, der gemäß Fig. 3 mit einem Einlaß 22 und einem Auslaß 23 versehen ist. Die Membran liegt im Inneren der Kammer 21 in Form eines oder mehrerer ebener Bogen 24 oder gefalteter Bogen 25, wie einer in Fig. 4 gezeigt ist. Wenn die Kammer 21 kreisförmigen Querschnitt gemäß Fig. 5 hat, kann die Membran 26 in Form mehrerer konzentrischer Rohre angeordnet sein, die in geeignetem Abstand beispielsweise mittels Haltern 27 festgelegt sind. Fig. 6, 7 und 8 zeigen Beispiele anderer wahlweiser Aueführungsformen der Membran in Form von Spiral-

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wicklungen 28, gewellten Spiralen 29 mit flacher Trägerspirale 30 der aktiven Membran oder eines Trägermaterials und einer sternförmigen gefalteten Membran 31·

Wie in Fig.9 erläutert ist, können permeable filterartige Körper 33 aus Collagen, Polymer- oder Mischpolymermaterial· in Form von faserigem Material 32 in Anpassung an die gegeschlossene Kammer der Fig.3 und 5 hergestellt werden.

Wie in Fig.10 gezeigt ist, können Einheiten aus Collagen, Polymer- oder Mischpolymermaterial mit im wesentlichen offener Zellstruktur 3k angefertigt werden, die sich in die geschlossene Kanuner 21 nach Fig.3 und 5 einpassen lassen.

Bei einer Vorrichtung zur selektiven Trennung von Aminosäuren und definierten Proteinen im Blut ist die die aktive Oberfläche bildende Trägersubstanz als ein Teil in einer Blutpumpe eingebaut und ganz oder teilweise mit Collagen, Polymer- oder Mischpolymermaterial überzogen, das in der vorgenannten Weise, wie in Fig.11 gezeigt, gefertigt ist. Hierbei ist eine aktive Schicht 37 aus dem vorgenannten Material an der Pumpenmembran 36 festgelegt.

Es versteht sich jedoch, daß die Vorrichtung zur selektiven Trennung von Aminosäuren uü definierten Proteinen aus Blut nicht auf die dargestellten und beschriebenen Ausführungsfornien beschränkt ist, sondern im Rahmen der Erfindung abgewandelt worden kann.

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Claims (12)

1. PATENTANSPRÜCHE

   ,Ί .)Vorrichtung zur selektiven Trennung von Aminosäuren und definierten Proteinen aus Blut durch enzymatischen Abbau für therapeutische Zwecke, gekennzeichnet durch ein geschlossenes System, in welchem eine Tragersübstanz mit dem notwendigen Enzym und gegebenenfalls Heparin zur Bildung einer aktiven Oberfläche angeordnet ist, die dem Blut ausgesetzt ist.
2. 2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Trägersubstanz aus mit Formaldehyd und Phenol härter gemachtem Collagen besteht.
3. 3. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Trägersubstanz aus einem Polymermaterial oder Mischpolymermaterial besteht.
4. 4. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Trägersubstanz die Form eines Schlauches hat und mit einer äußeren Schutzhülle zur Verhinderung der Dialyse und als Sicherheitseinrichtung für den Fall eines Bruches des inneren Schlauches versehen ist.
5. 5. Vorrichtung nach Anspruch 1, daduroh gekennzeichnet, daß die aktive Oberfläche aus einem einzigen Teil auf der Trägersubstanz besteht.

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6. 6. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,daß die aktive Oberfläche aus mehreren aus der Trägersubstanz bestehenden . Gliedern besteht, die in Abstand zueinander durch Halteglieder festgelegt sind.
7. 7. Vorrichtung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die aktive Oberfläche flach ist.
8. " 8. Vorrichtung nach Anspruch 5> dadurch gekennzeichnet, daß die aktive Oberfläche eine gefaltete, gewellte Aussenseite besitzt.
9. 9. Vorrichtung nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß die aktive Oberfläche rohrförmige oder schneckenförmige Gestalt hat.
10. 10. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, , daß die Trägersubstanz aus faserigem Material besteht

    und das Glied mit aktiver Oberfläche dem Teil der Vorrichtung angepasst ist, worin der selektive Trennprozess stattfindet.
11. 11. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Trägersubstanz eine im wesentlichen offene zellartige Struktur besitzt und das aktive Oberflächenglied dem Teil der Vorrichtung angepasst ist, worin der selektive Trennprozess stattfindet.

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12. 12. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 5 t gekennzeichnet durch einen Strömungswiderstand, der durch die vom Herzen eines Patienten erzeugte Pumpwirkung überwindbar ist.

    13· Vorrichtung nach Anspruch J bxis 5> gelüjinzeicnriöfc du veh eine an die Vorrichtung angeschlossene an sich bekannte Blutpumpe.

    l4. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 5 und 13» dadurch gekennzeichnet, daß die die aktive Oberfläche bildende Trägersubstanz als ein Teil in der Pumpe eingebaut ist.

    15· Vorrichtung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Pumpenmembran mit der aktiven Substanz beschichtet ist.

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