DE1923850A1

DE1923850A1 - Benzoesaeureester von 4-Pyrazolidinolen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1923850A1
Application number: DE19691923850
Authority: DE
Inventors: Ralph Daniels
Original assignee: AH Robins Co Inc
Current assignee: AH Robins Co Inc
Priority date: 1968-05-09
Filing date: 1969-05-09
Publication date: 1969-11-20
Also published as: ES366561A1; US3542804A; CH531517A; FR2008146A1; IL32106A; GB1230498A; BR6908548D0; IL32106A0

Description

TELEFON: 555476 800OMUNCHENIS, 9»McÜ1969

TELEGRAMME, KARPATENT NUSSBAUMSTRASSgIO

W. 14226/69 7/de

Δ. H. Robins Company, Incorporated Richmond, Virginia (Y. St. A.)

Benzoesäureester von 4-Pyrazolidinolen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung bezieht sich auf neue Ester von 4-Pyrazolidinolen, insbesondere auf Benzoesäureester von 4-Pyrazolidinolen (Benzoatester), auf Präparate, die solciie Ester als Wirkstoff enthalten, sowie auf ein Verfahren zur Herstellung solcher Ester.

Die Erfindung betrifft insbesondere Benzoesäureester von 4-Pyrazolidinolen der allgemeinen Formell

(ι)

in der

R * niederes Alkyl oder Phenyl-niederes Alkyl,

R'=B Wasserstoff, Nitro- (KOp)₁ niederes Alkyl, niederes

BAD

Alkoxy, Halogen mit einem Atomgewicht unter 80, Amino, niederes Alkylamino oder Trifliaoraaethyl

und ο

R a Wasserstoff, niederes Alkoxy oder Halogen mit

einem Atomgewicht unter 80 sind, sowie deren Säureadditionssalze.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel (I) sind neue chemische Verbindungen, welche die !Fähigkeit besitzen_s eine physiologische Wirkung zu erzeugen, und insbesondere als lokalanästhetika geeignet sind. Sie lokalanästhetisehen Eigenschaften der neuen Benzoesäureester von 4-^yrazolidinolen der allgemeinen Formel (I) wurden naeh üblichen pharmakologischen Verfahren bestimmt, unter anderem-nach der Methode von Block und Mitarb., (J. Phana* Eharmaeol _o-16, Suppl. 85t 2-88T) im Regenwurm (Genus Lumbriciis ) und durch intradermale Verabfolgung im Meerschweinchen, durch Topikalanwendung auf der Hornhaut des Kaialsschena und durch Nervenblockierung im narkotisiertem Kaainchen ₉-nach den Methoden von Bulbring, E. und WaJcLa₅ J., (J.Eharm. and Exptl. Xherap. 85: 78-84 (1945), und Chance, K. R.A₀ und Lobstän, H., (J. Hiarm» and Exptl. Xherap. 82i205 (1944) ).

Gemäß dem vorstehend erwähnten Verfahre© irous Block und Mitarb, wird der Regenwurm (Genus Lumteieiis) eine Minute lang in eine Lösung der zu untersuchendem ¥erbindung gelegt, dann in destilliertem Wasser abgewaschen und leicht mit Filterpapier abgetrocknet, worauf das Schwanzende in O,O125n Salzsäure eingetaucht wird. Die lokalanästhetische Wirkung ist aus dem Fehles äes scharfen Zusammenziehens des Wurms ersichtlich mad dl© Dauer derWirkung wird gemessen von der Anwendung der Säure öx Ansprsßlie β In der nachstehenden Tabelle we^i.@is Ver

BAD ORlGIMAt

S847/122S

_ 3 —

bindungen gemäß der Erfindung mit dem bekannten Lokalanästhet ikum Lidocain (Diätliylaminoacet-2,6-xylid) verglichen.

	Tabelle I	0,02 %	Durchschnittszeit bis zur Ansprache (in Min.)	pH der Lösung
Verbindung	Konzentration der Versuchs lösung	5,00 j£ 0,62 $> 0,31 %	2,0	6,69
Lidocain	2,00 %	0,16 i	4,0	6,68
	1,00 $έ	o,ce f.	7,0	6,68
	0,50 %	5,00 $	1,0 2,0 6,0	3,88 6,01 6,35
1 ,2-Diäthyl-4- 5,00 ?S pyrazolidinol- 3-trifluormethyl- 0,08 ?έ benzoat 0 04. ?£		11,0	6,49
	1,0 1,0 2,0	3*86 4,80 5,32
1,2-DiäthyI-4~ pyrazolidinol- 4-methylbenzoa.t	2_s0	5,38
	5,5	6,10
	4,0	3,57
1,2-Dimethyl-3- pyrazolidinol— benzoat

Weiterhin sind die neuen Benzoesäureester der 4-Pyrazolidinole gemäß der Erfindung von geringer Giftigkeit, was sich in einem günstigen therapeutischen Index auswirkt. Die akuten LD^Q-Werte für Mäuse (weibliche Albinomäuse; Bubiin Laboratory Animals, Inc., Strain ICR), mit einem Gewicht von 20-24 Gramm je Maus, wurden durch Injektion von Lösungen der Verbindungen in die seitliche Schwanzvene mit einem konstanten Volumen von 0,05 ml je zehn Gramm KG (Körpergewicht) und einer konstanten In-

9 0 9 847/1228

jektionsgeschwindigkeit von 0,05 ml je 10 Sekunden bestimmt. Ein Vergleich der LDcQ-Werte für einige der Verbindungen gemäß der Erfindung mit Lidocain wird

in Tabelle II gezeigt.

Tabelle II

Verbindung LD₅₀C intravenös)

Lidocain 45,7 mg/kg

1 ^-Diäthyl^-pyrazolidinol-p-

methoxybenzoat 204,5 mg/kg

1 ^-Diäthyl^-pyrazolidinol-p-

chlorbenzoat 182,4 mg/kg

1,2-Diäthyl-4-pyrazolidinol-ptrifluormethylbenzoat 245,6 mg/kg

1,2-Diäthyl-4-pyrazolidinol-p-

fluorbenzoat . 377,0 rag/kg

Nach intraperitonealer Verabfolgung der Benzoesäureester starben keine der Tiere bei der verwendeten Maximaldosis von 1500 mg/kg.

Die Bestimmung der lokalanästhetischen Wirkung durch intradermale Verabfolgung im Meerschweinchen wurde mit weiblichen Albinomeerschweinchen (Lightner Enterprises) mit einem Gewicht von.270 bis 335 Gramm je Tier ausgeführt. Intradermale Injektionen mit Konzentrationen von 1, 3 und 10 mg/kg wurden den Tieren verabfolgt. Das Injektionsvolumen aller Versuchslösungen war 0,2 ml. Alle Verbindungen hatten eine lokalanästhetische Wirkung währendd gewöhnliche Salzlösung keinerlei Wirkung hatte. Die Ergebnisse sind in Tabelle HA dargestellt.

909847/1228

_ 5 - Tabelle HA	Verbindung	Konzen- # tration (mg/ml	1	Abnahme der Ansprache. Minuten nach Behand lung	15	30	60
	O	3		15	4	0
Lidocain	10	35	19	6	0
	1 3 10	62.	70	15	0
	1 3 10	58	O 00 O	CO O O	0 0 0
1,2-Diäthyl-4-pyra- zolidinol-4-meth- oxybenzoat	1 3 10	17 33 50	8 0 25	0 0 0	0 0 0
1,2,-Diäthyl-4-pyra- zolidinol-4-chlor- benzoat	1 3	17 33 83	8 8 42	oo ω ο	0 0 0
1,2-Diäthyl-4-pyra- zolidinol-4-trifluor- mehylbenzoat	10	0 33 75	8 25	0 17	0 0
1,2-Diäthyl-4-pyrazo- lidinol-4-fluorbenzoat		50 75	58	17	0
		67

Gemäß der Erfindung ist weiterhin der Gebrauch der neuen Verbindungen in Säugetieren in Fällen, bei welchen lokalanästhesie erwünscht ist, vorgesehen. Für lopikalanästhesie, v;ie z.B. zur Linderung von Juckreiz, werden Präparate hergestellt, die 1-2 % der Ester als deren Salze enthalten; diese können als Sprays, Lotions oder Salben angewendet werden. Präparate, die sich für Infiltrationen, Uervenblοckiertragen. Spinal-, Peridural- und Caudalanästhesie eignen, werden üblicherweise als sterile, wäßrige Lösungen der Estersalze zubereitet; solche Lösungen enthalten von 0,5 bis 5 % des Wirkstoffes,

90984 771228

■ - 6 -

Die Erfindung umfaßt daher die Schaffung neuer Benzoesäureester von 4-Pyrazolidinolen, die Schaffung neuer Vabindungen, welche "bei Verabfolgung an Säugetiere bei einem Minimum von Nebenwirkungen eine lokalanästhetische Wirkung entfalten, ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzoesäureester von 4-Pyrazolidinolen sowie Verfahren für deren Anwendung.

Die bei der Erläuterung der allgemeinen Formel (I) sowie in der Beschreibung verwendeten Bezeichnungen haben die folgende Bedeutung:

Der Ausdruck "niederer Alkylrest" schließt geradkettige und verzweigte Reste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ein, vorzugsweise jedoch mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele hierfür sind Gruppen wie MetTiyl^ Äthyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Amyl, Isoamyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl.

Der Ausdruck "niederer Alkoxyrest" bedeutet -O-niederes Alkyl«

Der Ausdruck "Phenyl-niederer Alkylrest" bezieht sich auf Gruppen wie Benzyl, Phenäthyl, o-Methylbenzyl oder Phenpropyl.

Die Erfindung umfaßt außerdem Säureadditionssalze der vorstehend angegebenen Basen, die mit nicht giftigen organischen oder anorganischen Säuren gebildet werden. · Salze dieser Art sind leicht nach herkömmlichen Verfahren herzustellen. Wenn die Verbindungen als Zwischenprodukte zur Zubereitung anderer Verbindungen oder für irgendwelche anderen, nicht pharmäzeutischei Zwecke verwendet -werde" η,- -^; sind Giftigkeit oder Ungiftigkeit der Sätee bedeutungslos. Bei Verwendung der Verbindungen für pharmazeutische Erzeugnisse werden sie am besten Ib der Pora ihrer nicht

giftigen Säureadditionssalze gebraucht. Somit liegen sowohl giftige als auch nicht giftige Salze im Rahmen der Erfindung. Säuren, die für die Herstellung der bevorzugten nicht giftigen Säureadditionssalze verwendet werden können, sind solche, die zusammen mit den freien Basen Salze bilden, deren Anionen in therapeutischen

den Dosen der Salze relativ harmlos für Tierkörper sind, so daß die nützlichen physiologischen Eigenschaften der freien Basen nicht durch die Nebenwirkungen der Anionen aufgehoben werden.

Die Base wird mit der berechneten Menge der organischen oder anorganischen Säure in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie z* B. Äthanol oder Isopropanol, umgesetzt, wobei das Salz durclr Einengen und Abkühlen isoliert wird, oder aber die Base wird mit einem Überschuß Säur© in einem nicht mit Wasser mischbaren lösungsmittel, wie z.B. Äthyläther oder Isopropyläther, umgesetzt, wobei si ^h das gewünschte Salz sofort abscheidet.

Beispiele für derartige organische Salze sind solche, die mit Mäein-, Fumar-, Benaoe-j AscorMn-,' Pamoin», Bernstein-, Methansulf on- _s Essig-»» Propion-, Wein-_S Citronen-, Milch-, Apfel-, Giirae«m-_S Itacon-, CyclohexansulfariLn- (Hexam-), p-Aminobenzoe-, Glutamin- oder Stearinsäure gebildet werden. Beispiele für derartige anorganische Salze sind_#solche, die mit Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, SuIfamin-, Phosphor- oder Salpetersäure gebildet werden.

Die neuen Benzoesäureester gemäß der Erfindung von 4- Pyrazolidinolen der vorstehend erwähnten allgemeinen Formel (I) werden durch Veresterung von 1,2-disubstituierten-4-Pyrazolidinolen der allgemeinen Formel (II)

BAD ORIGINAL

909847/122«

R-H- R-N-

— OH

(ID

erhalten, wobei R die vorstehend angegebene Bedeutung

Symmetrisch disubstituierte Hydrazine, hergestellt nach in der Literatur beschriebenen Verfahren, werden mit Epichlorohydrin in einem Molverhältnis von etwa 1:1 bis 2:1, vorzugsweise jedoch 1,5*1» in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Äther, in einem trockenen Kolben vermischt.

Der Kolben wird verschlossen und für eine Dauer von etwa 4 bis 24 Tagen bei einer Temperatur von etwa 0°0 bis 24° C stehen gelassen. Am Ende der Reaktionszeit wird das ausgefallene disubstituierte Hydrazinhydrochlorid abfiltriot oder aber die Reaktionsmischung wird mit einem Überschuß einer wäßrigen Alkalicarbonatlösung behandelt; das organische Lösungsmittel wird dann von der wäßrigen Schicht abgetrennt, kurz über einem Trockenmittel getrocknet, verdampft und das zurückbleibende Öl wird im Vakuum destilliert, wobei 1,2-disubstituierte-4-Pyrazolidinole der allgemeinen Formel (II) erhalten werden.

Allgemein werden Verbindungen der Formel (I) nach folgendem Verfahren hergestellt: Ein 1,2-disubstituiertes-4-Pyrazolidinol wird mit einer entsprechend substituierten Benzoesäure in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, das eine katalytische Menge einer Mineralsäure" oder einer Arylsulfonsäure enthält, umgesetzt, und das bei der Veresterung gebildete Wasser wird azeotrop entfernt. Nach Beendigung der Reaktion, ersichtlich aus

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der gesammelten Wassermenge, wird die Reaktionsmischung mit Wasser gewaschen, über einem inerten Trockenmittel getrocknet, das Lösungsmittel wird entfernt, und der zurückbleibende rohe Ester wird nach herkömmlichen Verfahren, wie Destillation, Kristallisation oder · Chromatographie, gereinigt. Gemäß einem anderen Verfahren wird die substituierte Benzoesäure zuerst durch Umsetzung mit einem Thionylhalogenid in das Säurehalogenid umgewandelt, und das so erhaltene Benzoy!halogenid wird nach geeigneter Reinigung mit dem 1,2-disubstituierten-4-Pyrazolidinol umgesetzt«

Die Reaktionsmischung des letztgenannten Verfahrens wird mit Wasser abgelöscht, es wird ein Überschuß Metallcarbonat zugegeben, der basenunlösliche Ester wird mit einem organischen Lösungsmittel ausgezogen, der Ester wird dann isoliert und wie vorstehend beschrieben gereinigt».

Bei dem für die Herstellung der neuen Ester der allgemeinen Formel (I) bevorzugten Verfahren wird eine Lösung von 4-PyrazoMinol in wasserfreiem Pyridin mit einem leichten Überschuß eines geeignet substituierten Benzoylchlorids behandelt. Die gewöhnlich exotherme An- | fangsreaktion laß man auf Zimmertemperatur abkühlen, und die Reaction wird dann beendet, indem man die Reaktionsmischung über einem Dampfbad etwa 30 Minuten bis 1 Stunde lang erhitzt oder die Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur etwa"2 bis 4 Tage stehen läßt. Die Reaktionsmischung wird dann in Wasser gegossen, ein Überschuß eines Metallcarbonats, beispielsweise Kaliumcarbonat, wird zugegeben, und der basenunlösliche Ester wird mit einem organischen Lösungsmittel ausgezogen. Das organische Lösungsmittel wird nach Trocknen über einem inerten Trockenmittel, beispielsweise Magnesiumsulfat, entfernt, und der zurückbleibende Ester wird durch Destillation oder durch Umwandlung in ein Säureadditionsaals

-/-Mi

Die Erfindung wird nachstehend an Hand von Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1

1^-Dimethyl-^-pyrazolidinol

Es werden 100 ml wasserfreier Äther, 15,8 g (0,263MoI) 1,2-Dimethylhydrazin und 16,2 g (0,175 Mol) Epichlorhydrin in einen trockenen 200 ml ErIenmeyerkolben eingetragen. Der Kolben wird bei einer !Temperatur von 4° C 10 lage lang in einen Kühlschrank gestellt. Das ausgefallene Salz wird aus der Ätherlösung abfiltriert, und das Ätherfiltrat wird im Vakuum auf dem Wasserbad eingeengt. Der ölige Rückstand wird bei 56° "0 (0,1 mm) destilliert, und es werden 7,4 g (36,4$) eines farblosen beweglichen Öls erhalten. Ein Pikrat schmilzt bei 175-176° C.

Analyse: CcH₁₉N₅O C HN

berechnet	51	,70	1	o,	41	24	,12
gefunden	51	,92	1	o,	53	23	,84
Beispiel	2

1 ^-Diäthyl^-pyrazolidinol

Es werden 90 ml wasserfreier Äther und 16,1 g (0,183 Mol) 1,2-Diäthylhydrazin sowie 11,3 g (0,122 Mol) Epichlorhydrin in einen trockenen 250 ml ErIenmeyerkolben eingetragen. Der Kolben wird verschlossen und bei Zimmertemperatur etwa 1 Woche lang stehen gelassen. Die Ätherlösung wird mit einem Überschuß einer wäßrigen Kaliumcarbonatlösung behandelt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die trockene Ätherlösung wird schnell verdampft, und der öl^-ige Rückstand wird bei verringertem Druck destil· liert. Eine Gesamtmenge von 9,3 g (53,0$) Substanz wird bei 53⁰O (0,03 mm) gesammelt. .

909847/122S

Analyse:	C₇H₁₆N₂O	C	43	H	N	43
	berechnet	58,	18	11,18	19,	18
	gefunden	58,	3	11,61	19,
	•	Beispiel

1,2-Dibenzyl-4-pyrazolidinol

Es werden 8,45 g (0,091 Mol) Epichlorhydrin, 200 ml wasserfreier Äther und 38,7 g (0,183 Mol) 1,2-Dibenzylhydrazin in einen 500 ml ErIenmeyerkolben eingetragen. Der ErIenmeyerkolben wird mit einem Glasstopfen verschlossen und 18 Sage lang bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Die ausgefallene Festsubstanz wird abfiltriert, und der Äther wird aus dem Eiltrat bei verringertem Druck über einem Wasserbad abdestilliert. 23er ölige Rückstand erhärtet zu einer wachsartigen MaSSe₅, die nach Umkristallisation aus Ligroin bei 80 - 84° G schmilzt. Die nach Umkristallisatiora aus Benzol erhaltene JTestsubstanz wiegt 10,0 g (40,8$) und schmiM bei 91,5 - 92,0° G,

Analyse: C₁₇H₂₀N₂O C H N berechnet 76_$08 . 7,51 10,44 gefunden 76 _s 4-2 7,67 9,99

Beispiel 4

1,2-Di-n-propyl-4-pyrazolidinol

Entsprechend dem für die Beispiele 1-3 angegebenen Verfahren wird 1,2-Di-n-propyl-4-pyrazolidinol aus 1,2-Di-n-propylhydrazin und Epichlorhydrin hergestellt. Die freie Base ist ein farbloses öl, das bei 60-62⁰C (0,05 mm) überdestilliert.

Analyse:	C₉H₂₀N₂O	C	,75	E	70	N	,26
	berechnet	62	,22	11,	18	16	,90
	gefunden	63	12,	15

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Beispiel 5

1,2-Di-isopropyl-4-pyrazolidinol

Entsprechend dem für die Beispiele 1-3 angegebenen Verfahren wird 1 ^-Di-isopropylH-'-pyrazolidinol aus 1,2-Di-isopropylhydrazin und Epichlorhydrin hergestellt. Die freie Base destilliert bei 54⁰C (0,09 mm) über.

Analyse: C₀H_9nN₉O C H N

berechnet	62	,75	1	1	,70	16,	26
gefunden	63	,26	1	1	,78	16,	20
	Beispiel 6

1,2-Di-isobutyl-4-pyrazolidinol

Entsprechend dem für die Beispiele 1-3 beschriebenen Verfahren wird 1 ^-Di-isobutyl^-pyrazolidinol aus 1,2— Di-isobutylhydrazin und Epichlorhydrin hergestellt. Die fireie Base destilliert bei 66⁰C (0,05 mm) über.

Analyse: C₁₁H₂₄N₂O CHN

berechnet 65,95 12,08 13,99 gefunden 65,87 11,96 14,05

Beispiel 7

1 ^-Diphenäthyl^-pyrazolidinol

Entsprechend dem.für die Beispiele 1-3 beschriebenen Verfahren wird 1,2-Diphenäthyl-4-pyrazolidinol aus 1,2-Diphenäthylhydrazin und Epichlorhydrin hergestellt.

Beispiel 8

1,2-Diphenpropyl-4-pyrazolidinol

Entsprechend dem für die Beispiele 1-3 beschriebenen Verfahren wird 1,2-Diphenpropyl-4-pyrazolidinol aus 1,2-Diphenpropy!hydrazin und Epichlorhydrin hergestellt.

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Beispiel 9

1,2-Dimethyl-4-pyrazolidinylbenzoathydrochlorid Es werden 3 g (0,01 Mol) 1 ^-Dimethyl^-pyrazolidinol in etwa 30 ml wasserfreiem Pyridin gelöst. Zu dieser Lösung werden tropfenweise 1,5 g (0,01 Mol) Benzoylchlorid zugegeben. Nach Beendigung der exothermen Anfangsreaktion wird die Lösung etwa 30 Minuten über einem Wasserbad erhitzt und in ein Becherglas gegossen, das 30 ml Wasser enthält. Die Lösung wird mit 20,0 ml einer 5 #-igen Natriumcarbonatlösung neutralisiert, mit drei Anteilen zu je 50 ml Äthyüscetat ausgezogen, und die vereinigten organischen Auszüge werden getrocknet und im Vakuum verdampft. Das zurückbleibende braune öl wird in absolutem Äther gelöst, und es wird trockenes Chlorwasserstoff gas durch die Ätherlösung geleitet, wonach ein öl erhalten wird, das zu einem bräunlichen Festkörper erstarrt. Der Äther wird verdampft, und es wird ein Rohprodukt erhalten, das nach dem !Trocknen bei 153-157⁰C schmilzt. Das Produkt wird aus einer 1:1 Mischung aus Aceton und Heptan zu einem amorphen Feststoff umkristallisiert, der bei 158-159,5° C schmilzt und 2,2 g (Ausbeute 75 #) wiegt.

Analyse: C₁₉H₁₇IrPOpCl C > H N Cl

berechnet	56,	14	6	,68	10,	91	13	,81
gefunden	56,	40	6	,79	10,	98	13	,90
Beispiel	10

1,2-Dimethyl-4-pyrazolidinyl-4-nitrobenzoathydrochlorid

In einen Kolben, der 5 g (0,05 Mol) 1,2-Dimethyl-4-pyrazolidinol enthält, werden 25 ml wasserfreies Pyridin eingetragen, und zu dieser Lösung werden 3,6 g (0,043 Mol) 4-Nitrohenzoylchlorid zugegeben. Die Lösung wird über

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einem Dampfbad "bis zur völligen Auflösung erhitzt und weiterhin vorsichtig über der offenen Flamme etwa 5 Minuten erhitzt. Die "braune Lösung wird in eine 5#-ige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die Lösung wird mit Äther ausgezogen, und der Äther wird verdampft, wobei ein gelber Peststoff erhalten wird. Der gelbe feststoff wird in absolutem Äthanol gelöst, und trockenes Chlorwasserstoff gas wird durch die Lösung geleitet. Die Lösung wird im Vakuum verdampft, das zurückbleibende Öl wird in n-Propanol gelöst und abgekühlt. Das n-Propanol wird im Vakuum verdampft, und .ein gelblicher Feststoff wird erhalten. Die Ausbeute wird aus einer 1:1 Mischung von Aceton und Isopropanol umkristallisiert und ergibt 2 g (15 %) der Substanz mit einem Schmelzpunkt von 215-216%.

Analyse:	°12^H16^B3V¹	C	77	H	34	N	3	,94	Cl	75
	berechnet	47,	93	5,	51	1	3	,89	11,	90
	gefunden	47,	5,	1		11,

Entsprechend dem vorstehend beschriebenen Verfahren werden die folgenden Verbindungen aus den angegebenen Bestandteilen hergestellt:

1,2-Diäthyl-4-pyrazolidinyl-2-methoxy-4-nitrobenzoat wird aus 1,2-Diäthy^-4-pyrazolidinol und 2-Methoxy-4-nitrobenzoylchlorid hergestellt.

1 ^-Diäthyl^-pyrazolidinyl^-propoxy^-nitrobenzoat wird aus 1,2-Diäthyl-4-pyrazolidinol und 2-Propoxy-4-nitrobenzoylchlorid hergestellt.

-Beispiel 11

1 ^-Diäthyl^-pyrazolidinylbenzoathydrochlorid Es werden 12 g (0,83 Mol) i^-Diäthyl^-pyrazolidinol und 15 ml wasserfreies Pyridin in einen 5o ml Erlen-

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meyerkolben eingetragen, und der Pyridinlösung werden 14,0 g (0,1 Mol) Benzoylchlorid langsam zugesetzt. Die Lösung färbt sich dunkel und erwärmt sich stark; diese Mischung wird über das Wochenende bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Danach wird die Mischung zugegeben, bis die Entwicklung von Kohlendioxyd (CO₂) aufhört. Die Mischung wird mit Äthyläther ausgezogen, und der Extrakt wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Äther und Pyridin werden im Vakuum entfernt, und der rote ölige Rückstand wird in wasserfreiem Äthyläther gelöst, und trockener Chlorwasserstoff wird durch die Lösung geleitet. Es scheidet sich ein Öl ab, das langsam erhärtet, nachdem es etwa eine Woche lang gestanden hat. Der braune Peststoff wird mehrfach aus Aceton umkristallisiert, und es wird eine Ausbeute von 15,1 g (64 #) der Verbindung erhalten, die bei 134-136° C schmilzt.

Analyse:	^C14^H21^N2°2^G1	59	0	H	43	9	N	Cl	,45
	berechnet	58	,04	7,	36	9	,84	12	,46
	gefunden	,94	7,		,66	12

Entsprechend dem vorstehend beschriebenen Verfahren werden die folgenden Verbindungen aus den angegebenen Be standteilen hergestellt:

^-f luorbenzoat wird aus 1,2-Diäthyl-4-pyrazolidinol und 2-Äthoxy-4-fluorbenzoylchlorid hergestellt.

1,2-Diäthyl-4-pyrazolidinyl-2-propoxy-4-fluorbenzoat wird aus 1,2-Diäthyl-4-pyrazolidinol und 2-Propoxy-4-fluorbenzoylchlorid hergestellt.

1,2-Diäthyl-4-pyrazolidinyl-3-fluorbenzoat wird aus 1,2-Diäthyl-4-pyrazolidinol und 2-Pluorbenzoylchlorid hergestellt.

90981* 7/ 1228

1 ^-Diäthyl-^pyrazolidinyl-J-fluorbenzoat wird aus 1,2-Diäthyl-4-pyrazolidinol und 3-Fluorbenzoylchlorid hergestellt.

Beispiele 12 -22

Die Beispiele 12-22 werden nach den gleichen für die Beispiele 9-11 beschriebenen Verfahren durchgeführt. Die physikalischen Konstanten für die Beispiele 12 - 22 sind aus !Tabelle III ersichtlich.

909847/1228

Iabelle III - Beispiele 12-22

17²

σ?Η_ς

Ester

R·

> H

von

1,2-disubstituierten-4-Pyrazolidinolen

139-140

\

C

'^r1

H

N

Cl

Verseh.

E-.

-

0
\

ber.

.R²

ber.

ι CS

C₂Hc

, 4-P

y—\j u

186-188

gef.

Analyse

gef.

«· 3»

4-P

55,72

6,65

9,28

11,71

P_f6,27

R²

Schm.P.

182-183

55,63

6,54

9,21

11,71

P,6,46

3-CP₃

(Siede P.)

46,24

4,07

12,84

P,10,45

C₂H₅

4-CH,

⁰C

46,16

4,03

12,92

P,10,62

C₂H₅

H

134-136

63,42

8,58

8,22

10,40

Beispiel R

4-C₅H₉O

63,59

8,20

8,39

10,47

Nr.

C₉H,-

2-Cl

H

' 131-132,5

68,23

9,04

8,38

5

68,31

9,06

8,37

-

12¹

G-HcCHr

2-CH,0

H

126-127

53,01

5,72

8,83

22,35

5 *

5

53,14

5,65

9,01

22,47

CO<j 3^C , «*

CgHcCHr

H.

50-52

49,70

4,97

13,80

CD _

49,74

4,97

13,89

«Ί4⁵

4-Cl (126-128/
f\ fSO Wim ^

70,49

6,16

6,85

8,67

"^J M

70,37

6,29

6,97

8,82

H

67,52

5,67

6,56

8,31

P,4,45

67,65

5,77

6,56

8,40

P,4,55

Si6⁴

E

•BW

H

Portsetzung

ro co 00 cn ο

Tabelle III Beispiele 12 - 22 (Fortsetzung)

Analyse

Beispiel RR' R² Schm.P. CH N Cl Versch. Nr. (Siede P. "ber. . ber. ber. ber. ber.

⁰C gef» gef. gef. gef. gef.

20¹ C₉Hj- 4-CH,0 H 133-135 8,92

. ■ · 9.15

21¹ C₉H^ 4-CI¹, H 144-147 7,90

^ά ⁵ ^ 7,81

22¹ C₉H₁- 4-Cl H 164-165 8,77

^& ^p . . ^ 8,92

co

*ü(1) Analyse des salzsauren Salzes

^J(2) Analyse des Pikrats

-»(3) Analyse des salzsauren Semicyclohexansolvat Salzes κλ (4) Analyse der freien Base

⁹⁰ (5) Schmelzpunkt des Pikrats

ro co oo οι ο

Beispiel 23

1,2-Diäthyl-4-pyrazolidinyl-4-aminobenzoat Es werden 28,8 g (0,2 Mol) 1,2~Diäthyl-4-pyrazolidinol und etwa 30 ml wasserfreies Pyridin in einen 125 ml Erlenmeyerkolben eingetragen und 38 g (0,2 Mol) 4-Nitrobenzoylchlorid werden langsam zugegeben. Die Reaktionsmischung erwärmt sich und färbt sich dunkelrot. Nach Abkühlen in einem Eiswasserbad wird die Mischung über einem Dampfbad etwa 15 Minuten lang erhitzt, wobei sie erhärtet. Man läßt den Kolben auf Zimmertremperatur abkühlen. Der Feststoff wird in etwa 100 ml Wasser gelöst, und die Lösung wird mit Kaliumcarbonat gesättigt. Das sich abscheidende dinkelrote Öl wird mit Äther ausgezogen, getrocknet und schnell verdampft. Das zurückbleibende Öl wird in eine Druckflasche überführt, die eine Aufschlämmung von 0,5 g PtOg in 150 ml Methanol enthält. Die Flasche wird auf dem Parr-Gerät in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Insgesamt 19,5 kg (43 pounds) (90 ia der Theorie) Wasserstoff werden im Laufe einer Stunde aufgenommen. Bei weiterem Schütteln werden keine nennenswerten Mengen Wasserstoff mehr aufgenommen. Die Mischung wird filtriert und zu einem graugrünen Feststoff eingeengt. Ausbeute an rohem Feststoff ist 47,3 g. Die Verbindung wird aus etwa 1 Liter Gyclohexan umkristallisiert, und es werden 37 g (69 #) Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 82 - 85° 0 erhalten.

Analyse: C₁₄H₂₁N₃O₂ C H N

berechnet	63,	85	8,	04	15	,96
gefunden	63,	92	8,	15	15	,88

Entsprechend dem vorstehend beschriebenen katalytischen Reduktionsverfahren werden die folgenden Verbindungen aus den angegebenen Bestandteilen hergestellt:

90 98 47/1228

1 ^-Diäthyl^-pyrazolidinyl^-methoxy^-aminobenzoat wird durch katalytische Hydrierung von 1,2-Diäthyl-4-pyrazolidinyl-2-methoxy-4-nitrobenzoat erhalten.

1,2-Diäthyl-4-pyrazolidinyl-2-propoxy-4-aminobenzoat wird durch katalytische Hydrierung von 1,2-Diäthyl-4-pyrazolidinyl-2-propoxy-4-nitrobenzoat erhalten.

Beispiel 24

1,2-Diäthyl-4-pyrazolidinyl-4-(n-butylamino)-benzoat In einen 500 ml Dreihalsrundkolben werden 30 g (0,11 Mol) 1,2-Diäthyl-4-pyrazolidinyl-p-aminobenzoat, · 130 ml Benzol und 31 ml (0,50 Mol) Eisessig eingetragen. Es werden 32 g (0,50 Mol) feiner Zinkstaub zugegeben, und der Kolbeninhalt wird mechanisch unter Rückfluß gerührt, wobei im Laufe von 2 Stunden 13,3 ml (0,15 Mol) n-Butyraldehyd zugegeben werden. Die Mischung wird noch etwa 2 Stunden weitergerührt und dann heiß durch einen Faltenfilter filtriert. Das Piltrat wird mit einer 2Obigen Kaiiumhydroxydlösung behandelt, bis die wäßrige Schicht basisch auf Lakmus reagiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und schnell verdampft. Das zurückbleibende gelbliche Öl erhärtet beim Stehen über Nacht zu einem hellbraunen Peststoff. Der Peststoff wird aus Oyclohexan umkristallisiert, und -es werden 20 g (55 #) Substanz erhalten. Schmelzpunkt 61-63°C Es wird ein Pikrat zubereitet und aus absolutem Alkohol umkristallisiert. Schmelzpunkt 132-133⁰C

Analyse	des	Esters:	°18^H29^N3°2	C	H	13,15 13,07
			berechnet gefunden	67,68 67,67	9,15 9,13 .	N
Analyse	des	Pikrats	:C₂₄H₃₂N₆O₉	0	H	15,32 15,33
			berechnet gefunden	52,55 52,68	5,88 5,73

9Q98 4 7/122

Claims

Patentansprüche

1. Benzoesäureester von 1,2-disubatituiertem-4-Pyrazolidinol der allgemeinen Formel

R -

(D /~ — ^ *L _D2

R-I

in der

R = niederes Alkyl oder Phenyl-niederes Alkyl,

R¹= Wasserstoff, Nitro- (NO₂)» niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen mit einem Atomgewicht unter 80, Amino, niederes Alkylamino oder Trifluormethyl und

R » Wasserstoff, niederes Alkoxy oder Halogen mit einem Atomgewicht unter 80 sind sowie deren Säureadditionssalze.

2. 1,2-I)imethyl-4-pyrazolidinylbenzoat.

5. 1 ^-Dimethyl^-pyrazolidinyl^-nitrabenzoat.

4. i^-Liäthyl^-pyrazolidinylDenzoat.

5. i^-Diäthyl^-pyrazolidinyl^-fluorbenzoat.

6. 1 ,^-Diäthyl^-pycazolidinyl^-trifluormethylbenzoat.

7. 1,2-Diäthyl-4-pyrazolidinyl-4-methylbenzoat.

8. 1,2-Diäthyl-4-pyrazolidinyl-4*amyloxybenzoat.

9. 1,2-Liäthyl-4-pyrazolidinyl-2,4~dichlorbenzoat.

10. i^-Diäthyl-^-pyrazolidinyl-a-methoxybenzoat.

11. 1,2-Dibenzyl-4-pyrazolidinylbenzoat.

12. 1,2-Dibenzyl-4-pyrazolidinyl-4-fluorbenzoat.

13. 1,2-Diäthyl-4-pyrazolidinyl-4-methoxybenzoat.

14. 1»2-l)iäthyl-4-pyrazolidinyl-4-trifluormethylbenzoat.

15. 1 ^-Diäthyl^-pyrazolidiuyl-^-chlorbenzoat;.

16. 1,2-Diäthyl-4-pyrazolidinyl-4-aminobenzoat.

17. 1,2-Diäthyl-4-pyrazolidinyl--4-(n-butylamino)-benzoat.

18. Verfahren zur Herstellung von Benzoesäureestern von 1,2-disubstituierten-4-Pyrazolidinolen der allgemeinen Formel

(D

in der

R * niederes Alkyl oder Paenyl-niederes Alkyl, R¹ 8 Wasserstoff, Nitro- (NO₂), niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen mit einem Atomgewicht unter 80, Amino, niederes Alkylamino oder Trifluormethyl und R a Wasserstoff, niederes Alkoxy oder Halogen mit einem Atomgewicht unter 80 sind,

909847/122»

dadurch gekennzeich.net, daß man ein 1,2-disubstituier tes-4-Pyrazolidinol der allgemeinen Formel

R-K R -

in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

1 2 '

in der R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Y Halogen oder Hydroxy ist, mischt und umsetzt.

19. Verfahren gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung, wenn Y Halogen bedeutet,

in wasserfreiem Pyridin ausführt.

20. Verfahren gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung, wenn Y Hydroxy bedeutet, in einem organischen Lösungsmittel ausführt, das im Stande ist, das bei der Reaktion gebildete Wasser azeotrop zu entfernen. '-.-..-■

90984 7/1228