DE1812103A1 - Arylsulphonyl-benzo (or thieno)-2,31-diaza- - borine derivs active gram negative bacteria - Google Patents
Arylsulphonyl-benzo (or thieno)-2,31-diaza- - borine derivs active gram negative bacteriaInfo
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Abstract
Description
oue heterocyclische borhaltige Verbindungen.oue heterocyclic boron-containing compounds.
2. Zusatz zum Patent (Patentanmeldung P 16 70 346.1) Die Erfindung bezieht sich auf neue heterocyclische borhaltige Verbindungen mit insbesondere wertvollen therapeutischen Eigenschaften. Diese neuen Verbindungen entsprechen der folgenden allgemeinen Formel Darin bedeutet A einen ankondensierten o-Phenylen- oder Thienylenring, der gegebenenfalls durch niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein kann, R1 ein Halogenatom, eine TrifluormethyQgruppe, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest; R3 und R4 sind gleich oder verschieden und bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom oder ein Kation und X steht pur eine einfache Bindung, einen Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch Halogenatome, Oxy-, niedere Alkoxy-, Amino-, Acyl amino- oder Dicarbonsäureimidogruppen substituiert sein kann oder einen Phenylenrest, der gegebenenfalls durch Halogenatome oder niedere Alkoxygruppen substituiert sein kann.2. Addition to the patent (patent application P 16 70 346.1) The invention relates to new heterocyclic boron-containing compounds with particularly valuable therapeutic properties. These new compounds correspond to the following general formula A denotes a fused o-phenylene or thienylene ring, which can optionally be substituted by lower alkyl or alkoxy groups, R1 is a halogen atom, a trifluoromethyl group, a lower alkyl or alkoxy radical, R2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl or Alkoxy radical; R3 and R4 are identical or different and each denotes a hydrogen atom or a cation and X purely represents a single bond, an alkylene radical with 1 to 5 carbon atoms, optionally replaced by halogen atoms, oxy, lower alkoxy, amino, acyl amino or Dicarboximido groups can be substituted or a phenylene radical which can optionally be substituted by halogen atoms or lower alkoxy groups.
Der Ausdruck "niederer Alkyl- oder Alkoxyrest" bezieht sich jeweils auf derartige Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.The term "lower alkyl or alkoxy" refers to each to such radicals having 1 to 4 carbon atoms.
Vorzugsweise steht A fiir einen o-Phenylenrest, Rp ru fiir ein Wasserstoff- oder Halogenatom und zwar in m-Ste@@ung ziir Jul.-fonylgruppe und X für eine Gruppe der Formel worin n gleich 2, 3 oder 4 ist. R3 und R4 bedeuten vorzugsweise ein Alkalimetallkation. Andere geeignete Kationen sind beispielsweise das Ammoniumion oder die Kationen von Aminen, wie Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, Äthylendiamin, Piperazin, Morpholin und ähnlichen Aminen. Als Kationen können auch basische Antibiotika, wie treptomycin, Dihydrostreptomycin, Kanamycin und ähnliche verwendet werden.A preferably stands for an o-phenylene radical, Rp ru for a hydrogen or halogen atom in m-Ste @@ ung for Jul.-fonylgruppe and X for a group of the formula wherein n is 2, 3 or 4. R3 and R4 preferably denote a Alkali metal cation. Other suitable cations are, for example, the ammonium ion or the cations of amines, such as ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, ethylenediamine, Piperazine, morpholine and similar amines. Basic antibiotics, such as treptomycin, dihydrostreptomycin, kanamycin and the like can be used.
Im Hauptpatent (Patentanmeldung P 16 70 346.1) sowie z.B.In the main patent (patent application P 16 70 346.1) and e.g.
im Rahmen der belgischen Patentschrift 707 988 sind borhaltige heterocyclische Verbindungen der Formel worin Z für einen ankondensierten, gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe, welche Alkylreste, Halogenatome, verätherte Oxy- oder Mercaptogruppen, Alkyl-, Aralkyl- oder Arylsulfonylgruppen, Carboxylgruppen oder Nitrogruppen umfaßt, substituierten o-Phenylen-, Naphthylen- oder Thienylenring steht, R1 einen gegebenenfalls durch Alkylreste, freie oder verätherte Oxy- oder Mercaptogruppen, Halogenatome, Amino- oder Acylaminogruppen, freie oder veresterte Carboxylgruppen oder Nitrogruppen substituierten ein-oder mehrkernigen aromatischen oder heterocyclischen Rest bedeutet und R2 für ein Wasserstoffatom, ein einwertiges Kation oder für den Rest steht, beschrieben worden. Im 1. Zusatzpatent (Patentanmeldung P 16 70 494.2) zum Patent.....(Patentanmeldung P 16 70 346.1) sowie in der belgischen Patentschrift 707 988 wurde ferner ausgeführt, daß von besonderem Interesse solche Verbindungen sind, in denen der mit der -02-Gruppe verbundene Rest für eine Gruppe der Formel steht, worin R1 eine Aminogruppe oder eine Acylaminogruppe bedeutet, R2 für ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder einen niederen Alkylrest steht und R3 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, einen niederen Alkylrest oder einen ankondensierten o-Phenylenring bedeutet.in the context of Belgian patent specification 707 988 are boron-containing heterocyclic compounds of the formula wherein Z is a fused o-phenylene, naphthylene or thienylene ring which is optionally substituted by one or more substituents from the group comprising alkyl radicals, halogen atoms, etherified oxy or mercapto groups, alkyl, aralkyl or arylsulfonyl groups, carboxyl groups or nitro groups R1 is a mono- or polynuclear aromatic or heterocyclic radical optionally substituted by alkyl radicals, free or etherified oxy or mercapto groups, halogen atoms, amino or acylamino groups, free or esterified carboxyl groups or nitro groups, and R2 is a hydrogen atom, a monovalent cation or the rest has been described. In the 1st additional patent (patent application P 16 70 494.2) to the patent ..... (patent application P 16 70 346.1) as well as in the Belgian patent specification 707 988 it was further stated that those compounds are of particular interest in which the one with the - 02 group linked radical for a group of the formula where R1 is an amino group or an acylamino group, R2 is a halogen atom, a trifluoromethyl group or a lower alkyl radical and R3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a lower alkyl radical or a fused o-phenylene ring.
U.a. wurde dabei besonders auch auf die wertvollen Eigenschaften des 1-Hydroxy-2-(2'-chlor-4'-aminophenylsulfonyl) benzo-2,3,1-diazaborins und seiner 4'-N-Acylderivate wie z.B.Among other things, the valuable properties of the 1-Hydroxy-2- (2'-chloro-4'-aminophenylsulfonyl) benzo-2,3,1-diazaborines and its 4'-N-acyl derivatives such as e.g.
der r entsprechenden 4'-Acetamidoverbindung verwiesen. Die aus den genannten älteren Schutzrechten bekannten Verbindungen weisen ausgeprägte Wirkungen gegenüber Mikroorganismen, wie z. B. E. coli, S. typhimurium, B. proteus sowie gegen Protozoen auf. Sie sind auf Grund der mit dem Boratom verbundenen Hydroxylgruppe befähigt, Salze mit Basen zu bilden, wobei dann R2 für ein kation steht.the r corresponding 4'-acetamido compound referenced. The ones from the Known connections mentioned earlier protective rights have pronounced effects against microorganisms, such as. B. E. coli, S. typhimurium, B. proteus and against Protozoa on. They are due to the hydroxyl group attached to the boron atom capable of forming salts with bases, where R2 then stands for a cation.
Auch die Verbindungen der Formel I Üind sehr wirksam gegen insbesondere gramnegative Bakterien. Sie sind, wenn R3 und/oder R4 für ein lation steht, in hohem Maße wasßerlöslich und eignen sich daher besonders; gut zur Herstellung von Injektionslösungen oder oral zu verabreichendon Lösungen. Beispielsweise beträft die DO50 (das ist diejenige Substanzmenge, nach deren Verabreichung 50 % der Versuchstiere die Infektion überleben) bei subcutaner Verabreichung des 1-Hydroxy-2-[2'-chlor-4'-(ycarboxypropylenoarboxamido)-phenylsulSony benzo-2,3,1-diazaborins (Produkt des Beispiels 2) in Form einer wässrigen Lösung seines Di-Natriumsalzes (vergl. Beispiel 3) an mit E. coli infizierte Mäuse 1,2 m2o g Maus und bei subcutaner Verabreichung an mit Proteus vulgaris infizierte Mäuse 0,25 mg/20 g Maus.The compounds of the formula I are also very effective against in particular gram negative bacteria. If R3 and / or R4 stands for a lation, they are in high Measures soluble in water and are therefore particularly suitable; good for making injection solutions or oral solutions. For example concerns the DO50 (this is the amount of substance after administration of which 50% of the test animals survive the infection) with subcutaneous administration of 1-hydroxy-2- [2'-chloro-4 '- (ycarboxypropylenoarboxamido) -phenylsulSony benzo-2,3,1-diazaborines (product of Example 2) in the form of an aqueous solution its disodium salt (see Example 3) on mice infected with E. coli 1,2 m2o g mouse and, when administered subcutaneously, to mice infected with Proteus vulgaris 0.25 mg / 20 g mouse.
Überraschenderweise zeigen insbe@@ndere das 1-Hydroxy-2-[2'-chlor-4'-(ß-carboxyäthylencarboxamido)-phenylsulfonyl]-benzo-2,3,1-diazaborin (Produkt des Beispiels 1) und das vorstehend bereits genannte Produkt des Beispiels 2 bzw.Surprisingly, others show 1-hydroxy-2- [2'-chloro-4 '- (β-carboxyethylene carboxamido) phenylsulfonyl] benzo-2,3,1-diazaborine (Product of Example 1) and the product of the example already mentioned above 2 or
deren Salze, wie die folgenden Versuchsergebnisse zeigen, ausgeprägte diuretische bzw. saluretische Wirkungen Drei Gruppen von Je 10 Ratten wurde physiologische Kochsalzlösung in einer Menge von 5 ml je 100 g Körpergewicht intraperitoneal verabreicht. Während eine Kontrollgruppe nur auf dies Weise behandelt wurde, erhielt die zweite Gruppe der Tiere gleiche zeitig das P@odukt des Beispiels 1 in einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht und die dritte Gruppe das Produkt; des Beispiels 2 in gleicher Dosis oral verabreicht.their salts, as the following test results show, pronounced Diuretic and saluretic effects Three groups of 10 rats each became physiological Saline solution administered intraperitoneally in an amount of 5 ml per 100 g body weight. While a control group was treated in this way only, the second received Group of animals at the same time the product of Example 1 in a dose of 10 mg / kg body weight and the third group the product; of example 2 in the same Dose administered orally.
Nach 3 stunden wurde die ausgeschiedene Harnmenge sowie deren Gehalt an Natrium- und Kaliumionen bestimmt. Als Mittelwerte von Je 10 Tieren ergab sich dann im Vergleich zu der Kontrollgruppe folgende prozentuale Steigerung der Ausscheidungsmengen an bei Verabreichung des Produktes aus Beispiel 1 Beispiel 2 Fliissigkeit + 42 % + 43% Natriumionen + 67 % + 78% Kaliumionen + 60 % + 26 % In diesen Versuchen wurden die Substanzen in Form wässriger Lösungen ihrer Natriumsalze verabreicht. Selbstverständlich können aber auch die Lösungen anderer Salze, vorzugsweise der; Ealiumsalzes, verwendet werden. Im letzteren Fall wirkt dann der taliungehalt des Produkte einer eventuellen Kalium verarmung des Organismus entgegen.After 3 hours, the amount of urine excreted and its content were determined determined on sodium and potassium ions. The mean values of 10 animals each resulted then the following percentage increase in the amount of excretion in comparison to the control group on when the product from example 1 is administered, example 2 liquid + 42% + 43% sodium ions + 67% + 78% potassium ions + 60% + 26% In these experiments were the substances are administered in the form of aqueous solutions of their sodium salts. Of course but can also be the solutions of other salts, preferably the; Ealium salt is used will. In the latter case it works then the talium content of the product counteracts a possible potassium depletion of the organism.
Derartige diuretische bzw. æaluretische Wirkungen konnten fill die z. B. in den oben genannten älteren Schutzrechten beschriebenen Verbindungen nicht ermittelt werden.Such diuretic or æaluretic effects could fill the z. B. not described in the above-mentioned older property rights connections be determined.
Die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel 1 erfolgt, indem man eine Verbindung der Formel worin A, R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie oben haben in Gegenwart eines Lösungsmittels und vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden toffes mit einem funktionellen Derivat einer Dicarbonsäure der Formel HOOC - X - COOH III worin X die gleiche Bedeutung wie oben hat in an sich bekannter Weise umsetzt. Geeignete funktionelle Derivate sind insbesondere Monosäurehalogenide der Dicarbonsäuren der Formel III sowie - sofern der Res X wenigstens zwei tohlenstoffatome zwischen den beiden Carboxylgruppen enthält - Anhydride der Carbonsäuren der Formol III. Als Säuren der Formel III bzw. deren funktionelle Derivate komme beispielsweise in Betracht: Bernsteinsäure-, Maleinsäure-, Glutarsäure-, Adipinsäure-, α-Phthalimidoglutarsäure- oder Phthalsäureanhydrid, Terephthalsäure-, Malonsäure-, Dimethyl-oder Diäthylmalonsäuremonochlorid usw.The new compounds of the formula 1 are prepared by adding a compound of the formula in which A, R1 and R2 have the same meaning as above in the presence of a solvent and preferably in the presence of an acid-binding substance with a functional derivative of a dicarboxylic acid of the formula HOOC - X - COOH III in which X has the same meaning as above in a manner known per se implements. Suitable functional derivatives are in particular monoacid halides of the dicarboxylic acids of the formula III and - provided the Res X contains at least two carbon atoms between the two carboxyl groups - anhydrides of the carboxylic acids of the formula III. Examples of acids of the formula III or their functional derivatives are: succinic acid, maleic acid, glutaric acid, adipic acid, α-phthalimidoglutaric acid or phthalic anhydride, terephthalic acid, malonic acid, dimethyl or diethylmalonic acid monochloride, etc.
SeIbstverständlich kann man auch so vorgehen, daß man eine Verbindung der Formel II mit einem geeigneten funktionellen Derivat, wie z. B. einem Säurehalogenid, einmm aktivierten Ester, einem gegebenenfalls gemischten Anhydrid einer Verbindung der Formel HOOO - X - Y IV worin X die gleiche Bedeutung wie oben hat und Y für einen in eine Carboxylgruppe überführbaren Rest, wie z. B. eine Nitrilgruppe, eine Carboxamido- oder Carbalkoxygruppe steht, umsetzt und dann die Gruppe Y in der so erhaltenen Verbindung der Formel V in an sich bekannter Weise in eine Carboxylgruppe überführt.Of course, you can also proceed in such a way that a compound of formula II with a suitable functional derivative, such as. B. an acid halide, einmm activated ester, an optionally mixed anhydride of a compound of the formula HOOO - X - Y IV wherein X has the same meaning as above and Y is a radical convertible into a carboxyl group, such as. B. a nitrile group, a carboxamido or carbalkoxy group, reacted and then the group Y in the compound of the formula thus obtained V converted into a carboxyl group in a manner known per se.
Beispiele für Verbindungen der Formel XV bzw. deren funktio, nelle Derivate sind: Oxalsäureäthylester-chlorid oder -bromid Cyanacetylchlorid, Bernsteinsäure- oderGlutarsäure-methyl-oder -äthylesterchlorid usw.Examples of compounds of the formula XV and their functional, nelle Derivatives are: ethyl oxalate chloride or bromide, cyanoacetyl chloride, succinic acid orglutaric acid methyl or ethyl ester chloride etc.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel I kann auch so erfolgen, daß man eine Verbindung der Formel worin A dieselbe Bedeutung wie in Formel I hat mit einer Verbindung der Formel worin R1, R2 und X die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und Y die gleiche Bedeutung wie in Formel IV hat, in an sich bekannter Weise umsetzt und gegebenenfalls anschlie aend Y in der auf diese Weise erhaltenen Verbindung der Formel V, wie vorstehend beschrieben, in eine Carboxylgruppe überführt.Compounds of the formula I can also be prepared by using a compound of the formula wherein A has the same meaning as in formula I with a compound of the formula in which R1, R2 and X have the same meaning as in formula I and Y has the same meaning as in formula IV, is reacted in a manner known per se and optionally then Y in the compound of formula V obtained in this way, as described above , converted into a carboxyl group.
Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahrensweisen kann man so vorgehen, daß die Produkte gleich in der Form anfallen, in der R3 und R4 die erwünschte Bedeutung haben. Sollen beispielsweise R3 und R4 für Natrium stehen, so kann man die Überführung dea Restes Y in die Gruppe -COONa durch Einwirkung von Natronlauge herbeifiihren. Umgekehrt knnn man selbstverständlich auch, wenn R3 und R4 für Wasserstoff stehen sollen, die Gruppe Y durch Behandlung mit Säuren in eine Carboxylgruppe überführen. Ferner ist es bohne weiteres möglich, Verbindungen der Formel I, in denen R3 und R4 für ein im Endprodukt nicht erwünschtes Kation stehen, durch Andauern in die Verbindung mit R3 I R4 I Wasser toff überzuführen und diese dann mit ein oder zwei Mol der das gewünschte Kation enthaltenden Base umzusetzen.In the preparation of the compounds of the formula I according to the above one can proceed in such a way that the products are in occur in the form in which R3 and R4 have the desired meaning. Shall, for example R3 and R4 stand for sodium, one can convert the radical Y into the group -Create COONa by the action of sodium hydroxide solution. Conversely, you can of course also, if R3 and R4 are to stand for hydrogen, the group Y by treatment convert with acids into a carboxyl group. Furthermore, it is possible without further ado Compounds of the formula I in which R3 and R4 are not desirable in the end product Stand cation, to convert into the connection with R3 I R4 I hydrogen by persistence and then with one or two moles of the base containing the desired cation to implement.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.The following examples serve to further illustrate the invention.
Beispiel 1 104 g 1-Hydroxy-2-(2'-chlor-4'-aminophenylsulfonyl)-benzo-2,3,1-diazabor n und 38 g Bernsteinsäureanhydrid werden in 600 ml trockenem Pyridin gelöst und 3 Stunden im Wasserbad erwärmt. Das Reaktionsgemisch läßt man über Nacht stehen and versetzt dann mit Wasser, wobei das 1-Hydroxy-2-[2'-chlor-4'-(@-carboxy-äthyl@ncarboxamido)-phenylsulfonyl]-@@@@@-2,3,1-diazaborin ausfällt. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man das Produkt in einer @usbeute von 72 g = 53 % der Theorie. Schmelzpunkt 210 - 212° unter Zersetzung.Example 1 104 g of 1-hydroxy-2- (2'-chloro-4'-aminophenylsulfonyl) -benzo-2,3,1-diazabor n and 38 g of succinic anhydride are dissolved in 600 ml of dry pyridine and Heated in a water bath for 3 hours. The reaction mixture is left to stand overnight and then mixed with water, the 1-hydroxy-2- [2'-chloro-4 '- (@ - carboxy-ethyl @ ncarboxamido) -phenylsulfonyl] - @@@@@ - 2,3,1-diazaborine fails. After three recrystallizations from isopropanol, the product is obtained in a yield of 72 g = 53% of theory. Melting point 210-212 ° with decomposition.
Durch Behandeln des Produktes mit der berechneten Menge 1n-Natronlauge erhält man eine Lösung des Di-Natriumsalzes, welche einen pH-Wert von 7,0 - 7,2 hat. Eine Lösung des Di-Kaliumsalzes, welche den gleichen pH-Wert hat, läßt sich in analoger Weise unter Verwendung von Kalilauge herstellen.By treating the product with the calculated amount of 1N sodium hydroxide solution a solution of the disodium salt is obtained which has a pH of 7.0 - 7.2 Has. A solution of the di-potassium salt, which has the same pH value, can be prepare in an analogous manner using potassium hydroxide solution.
Beispiel 2 70 g 1-Hydroxy-2-(2'-chlor-4'-aminophenylsulfonyl)-benzo-2,3,1,-diazaborin und 50 g Glutarsäureanhydrid werden in 500 ml heißem Pyridin gelöst und 3 Stunden im Wasserbad erwärmt. Dann wird das Pyridin im Vakuum bei möglichst tiefer Temperatur abdestilliert und das zurückbleibende zähe Öl wird in 300 ml Dimethylformamid gelöst. Diese Lösung wird mit 300 ml Äthanol versetzt und nach Erwärmen mit Wasser verdünnt, wobei das 1-Hydroxy-2-[2'-chlor-4'-(#-carboxypropylencarboxamido)-phenylsulfonyl-benzo-2,3,1-diazaborin kristallin ausfällt. Das Rohprodukt wird in 100 ml Dimethylformamid gelöst, mit 400 ml Methanol versetzt und zum Sieden erhitzt. Durch Zugabe von 430 ml Wasser wird die Kristallisation eingeleitet. Man erhält so 46 g = 49 % der Theorie des reinen Produktes. Schmelzpunkt 209 - 210°C unter Zersetzung.Example 2 70 g of 1-hydroxy-2- (2'-chloro-4'-aminophenylsulfonyl) -benzo-2,3,1-diazaborine and 50 g of glutaric anhydride are dissolved in 500 ml of hot pyridine and 3 hours warmed in a water bath. Then the pyridine is in vacuo at the lowest possible temperature distilled off and the remaining viscous oil is dissolved in 300 ml of dimethylformamide. This solution is mixed with 300 ml of ethanol and, after warming, diluted with water, wherein the 1-hydroxy-2- [2'-chloro-4 '- (# - carboxypropylenecarboxamido) -phenylsulfonyl-benzo-2,3,1-diazaborine precipitates in crystalline form. The crude product is dissolved in 100 ml of dimethylformamide, with 400 ml of methanol are added and the mixture is heated to the boil. By adding 430 ml of water crystallization is initiated. This gives 46 g = 49% of the theory of the pure product. Melting point 209 - 210 ° C with decomposition.
Beispiel 3 47,68 g des Produktes aus Beispiel 2 werden in 400 ml Wasser aufgeschlämmt und mit 99 ml 2n NaOH versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, bis eine nahezu klare Lösung entstanden ist. Der pH-Wert der filtrierten Lösung beträgt 7,0 - 7,2. Nach Gefriertrocknung und Mahlen erhält man ein weißes Pulver, das sich beim Erhitzen langsam zwischen 200 und 2200C zersetzt. Der Wassergehalt dieses Produktes entspricht dem des Trihydrates des Di-Natriumsalzes des Pro duktes aus Beispiel 2. Beim Ansäuern einer wässrigen Lösung dieses Di-Natriumsalzes erhält man das Produkt des Beispiels 2 zurück.Example 3 47.68 g of the product from Example 2 are dissolved in 400 ml of water slurried and treated with 99 ml of 2N NaOH. The mixture is at room temperature stirred until an almost clear solution has formed. The pH of the filtered Solution is 7.0 - 7.2. After freeze-drying and grinding, a white color is obtained Powder that slowly decomposes when heated between 200 and 2200C. The water content this product corresponds to that of the trihydrate of the disodium salt of the product from Example 2. This disodium salt is obtained when an aqueous solution is acidified the product of Example 2 is returned.
Beispiel 4 57,7 g 1-Hydroxy-2-(2'-chlor-4'-aminophenylsulfonyl)-benzo-2,3,1-diazaborin und 32,6 g Phthalsäureanhydrid werden in 500 ml absolutem Pyridin gelöst und im Wasserbad eine Stunde erhitzt. Dann wir- d das Pyridin im Vakuum bei möglichst geringer Temperatur abdestilliert und der dabei verbleibende Rückstand in 250 ml Dimethylformamid gelöst. Nach Versetzen mit 100 ml Äthanol wird zum Sieden erhitzt und durch Zugabe von Wasser das 1-Hydroxy-2-[2'-chlor-4'-(o-carboxybenzamido)-phenylsulfonyl]-benzo-2,3,1-diazaborin ausgefällt. Das Produkt wird noch zweimal in der beschriebenen Weise mit Dimethylformamid/Äthanol/Wasser behandelt, wobei man 48 g 58 % der Theorie an Reinsubstanz erhält, die bei 212 -21500 unter Zersetzung schmilzt.Example 4 57.7 g of 1-hydroxy-2- (2'-chloro-4'-aminophenylsulfonyl) -benzo-2,3,1-diazaborine and 32.6 g of phthalic anhydride are dissolved in 500 ml of absolute pyridine and im Water bath heated for one hour. Then the pyridine in the vacuum is as low as possible Temperature distilled off and the residue that remains in 250 ml of dimethylformamide solved. After adding 100 ml of ethanol, the mixture is heated to boiling and by adding 1-hydroxy-2- [2'-chloro-4 '- (o-carboxybenzamido) -phenylsulfonyl] -benzo-2,3,1-diazaborine of water failed. The product is treated twice in the manner described with dimethylformamide / ethanol / water treated, 48 g of 58% of theory of pure substance being obtained, which is 212-21500 melts with decomposition.
Dieses Produkt kann durch Behandeln mit der berechneten Menge von 1n Natronlauge in eine Lösung seines Natriumsalzes übergeführt werden, welches durch Gefriertrocknung dieser Lösung is@liert werden kann.This product can be made by treating with the calculated amount of 1n sodium hydroxide solution to be converted into a solution of its sodium salt, which by Freeze drying of this solution is @ lated.
Beispiel 5 150 g α-Phthalimidoglutarsäuresnhydrid und 134 g 1-Hydroxy-2-(2'-chlor-4'-aminophenylsulfonyl)-benzo-2,3,1-diazaborin werden mit 1000 ml absolutem Pyridin versetzt und unter gutem Rühren auf dem Wasserbad erhitzt. Man erhält eine klare Lösung, die noch für 2 weitere Stunden erwärmt wird.Example 5 150 g of α-phthalimidoglutaric anhydride and 134 g 1-Hydroxy-2- (2'-chloro-4'-aminophenylsulfonyl) -benzo-2,3,1-diazaborine are with 1000 ml of absolute pyridine are added and under good stirring on that Heated water bath. A clear solution is obtained that lasts for 2 more hours is heated.
Danach wird das Pyridin im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in einem Gemisch aus 350 ml Dimethylformamid und 15Q ml Äthanol gelöst. Diese Lösung wird zum sieden erhitzt und durch Zugabe von Wasser daraus das 1-Hydroxy-2-[2'-chlor-4' -( y-phthalimido-y-carboxypropylenc arboxamido )-phenyl sulfonyl]-benzo-2,3,1-diazaborin ausgefällt. Das Produkt wird durch mehrmaliges Lösen in einem Gemisch aus Diiiiethylformamid und Isopropanol und Ausfällen mit Wasser gereinigt.The pyridine is then distilled off in vacuo and the residue dissolved in a mixture of 350 ml of dimethylformamide and 150 ml of ethanol. This solution is heated to the boil and by adding water therefrom the 1-hydroxy-2- [2'-chloro-4 ' - (γ-phthalimido-γ-carboxypropylene-arboxamido) -phenyl sulfonyl] -benzo-2,3,1-diazaborine failed. The product is obtained by dissolving it several times in a mixture of diethylformamide and isopropanol and precipitating cleaned with water.
Ausbeute 96 g = 40 % der Theorie. Schmelzpunkt 274 - 2750C unter Zersetzung.Yield 96 g = 40% of theory. Melting point 274-2750C with decomposition.
Beispiel 6 Man verfährt wie in den Beispielen 1 - 5, verwendet Jedoch anstelle des 1-Hydroxy-2-[2'-chlor-4'-aminophenylsulfonyl)-benzo-2,3,1-diazaborins die entsprechenden Mengen von 1-Hydroxy-2-(2'-fluor-4'-aminophenylsulfonyl)-benzo-2,3,1-diazaborin oder von 1-Hydroxy-2-(2'-methyl-4'-amino-phenylsu@ phonyl)-benzo-2,3,1-diazaborin.Example 6 The procedure is as in Examples 1-5, but used instead of 1-hydroxy-2- [2'-chloro-4'-aminophenylsulfonyl) benzo-2,3,1-diazaborine the corresponding amounts of 1-hydroxy-2- (2'-fluoro-4'-aminophenylsulfonyl) -benzo-2,3,1-diazaborine or from 1-hydroxy-2- (2'-methyl-4'-aminophenylsu @ phonyl) -benzo-2,3,1-diazaborine.
Patentansprüche Claims
Claims (10)
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Also Published As
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