DE1695329B1 - Process for the production of 5'-purine nucleotides by fermentation of microorganisms in the presence of antibiotics or surface-active substances - Google Patents
Process for the production of 5'-purine nucleotides by fermentation of microorganisms in the presence of antibiotics or surface-active substancesInfo
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Description
1 21 2
Verfahren zur Herstellung von 5'-Purinnucleotiden Im Rahmen der Erfindung werden Antibiotica, wieProcess for the preparation of 5'-purine nucleotides In the context of the invention, antibiotics such as
aus Purinbasen durch Fermentierung von Mikro- Penicillin, Mitomycin, Streptomycin, Cycloserin, Baorganismen sind aus den französischen Patentschriften citracin, Tetracyclin, Hydroxytetracyclin, Chlortetra-849 519 und 1 301 052 bekannt. Jedoch ergeben die cyclin, Carzinophilin (Antibioticum aus Strep. Sahabekannten Verfahren nur geringe Ausbeuten an dem 5 chiroi-Kulturen), Kanamycin oder Neomycin benutzt, gewünschten 5'-Purinnucleotid. Besonders wirksam sind Mitomycin, Penicillin, Strepto-from purine bases through fermentation of micro-penicillin, mitomycin, streptomycin, cycloserine, organisms are from the French patents citracin, tetracycline, hydroxytetracycline, chlortetra-849 519 and 1 301 052 known. However, the cyclin, Carzinophilin (antibiotic from Strep. Saha known Process only low yields of the 5 chiroi cultures), Kanamycin or Neomycin used, desired 5'-purine nucleotide. Mitomycin, penicillin, strepto-
Demgegenüber befaßt sich die Erfindung mit einem mycin und Cycloserin.In contrast, the invention is concerned with a mycin and cycloserine.
Fermentationsverfahren zur Herstellung von 5'-Purin- Im allgemeinen wird das Antibioticum bei BeginnFermentation Process for Making 5'-Purine Generally, the antibiotic is used at the beginning
nucleotiden, wie 5'-Inosinsäure, 5'-Xanthylsäure, der logarithmischen Wachstumsperiode der Mikro-5'-Guanylsäure und 5'-Adenylsäure in wirtschaftlich io Organismen, wenn deren Zunahme üblicherweise ausgünstiger Weise im Industriemaßstab aus Purinbasen. nehmend stark ist, zugefügt. Jedoch wird eine weiterenucleotides, such as 5'-inosinic acid, 5'-xanthylic acid, the logarithmic growth period of micro-5'-guanylic acid and 5'-adenylic acid in economically acceptable organisms, when their increase is usually more favorable Way on an industrial scale from purine bases. taking is strong inflicted. However, there will be another
Geeignete Basen sind z. B. Hypoxanthien, Guanin Zunahme an gewünschtem Produkt dann erzielt, und Adenin. Die Basen können als solche oder als wenn das Antibioticum kurz nach der obengenannten Nucleoside oder in Naturprodukten, die Basen bzw. Periode bei normalem Wachstum der Bakterien zuge-Nucleoside enthalten, vorliegen. Die erfindungsgemäß 15 fügt wird, und es erfolgt dann eine ausgezeichnete Anverwendeten Mikroorganismen sind Brevibacterium reicherung.Suitable bases are e.g. B. hypoxanthias, guanine increase in desired product then achieved and adenine. The bases can be used as such or as if the antibiotic shortly after the above Nucleosides or in natural products, the bases or period in normal growth of the bacteria added nucleosides included. The invention 15 adds, and there is then an excellent applied Microorganisms are brevibacterium enrichment.
ammoniagenes ATCC 6871 und 6872 und Micro- Gemäß der Erfindung können die vorstehenden mitammoniagenes ATCC 6871 and 6872 and Micro- According to the invention, the above can be used with
coccus sodonensis ATCC15 932. Antibiotica erzielbaren Ergebnisse, d. h. die Unter-coccus sodonensis ATCC15 932. Antibiotics Achievable Results; d. H. the sub
Die Erfindung befaßt sich mit einer Verbesserung drückung des übermäßigen Bakterienwachstums zuder bei der fermentativen Herstellung von 5'-Purin- 20 gunsten der Bildung von 5'-Purinnucleotid, statt durch nucleotiden mit Brevibacterium ammoniagenes oder Zugabe von Antibiotica auch durch die Verwendung Micrococcus sodonensis auftretenden Verminderung von oberflächenaktiven Substanzen im Fermentationsder Ausbeute des angestrebten Produktes infolge über- medium erreicht werden.The invention is concerned with improving the suppression of excessive bacterial growth in the fermentative production of 5'-purine 20 in favor of the formation of 5'-purine nucleotide instead of by nucleotides with Brevibacterium ammoniagenes or addition of antibiotics also through the use Micrococcus sodonensis occurring reduction of surface-active substances in the fermentation Yield of the desired product can be achieved as a result of over-medium.
mäßiger Zunahme von Mikroorganismen wegen der Die Bildung der gewünschten Produkte wird fernerThere is also a moderate increase in microorganisms due to the formation of the desired products
Anwesenheit zu großer Mengen wachstumsfördernder 25 dadurch erhöht, daß oberflächenaktive Mittel nicht
Substanzen. Diese Erscheinung ist um so leichter zu nur im Falle übermäßigen Bakterienwachstums zugebeobachten,
wenn Nährstoffe mit großem Gehalt an fügt werden, sondern auch, ähnlich wie bei der Bewachstumsfördernder
Substanz, z. B. einige Arten handlung mit Antibiotica, wenn 5'-Purinnucleotid Maisquellwasser, Reiskleie oder Fischextrakte ver- ausgezeichnet entwickelt wird,
wendet werden. 30 Als oberflächenaktive Mittel können solche mitThe presence of excessive amounts of growth-promoting agents is increased by the fact that surfactants are not substances. This phenomenon is all the more easy to observe only in the case of excessive bacterial growth when nutrients with a high content of are added, but also, similarly to the growth-promoting substance, e.g. B. some types of treatment with antibiotics, if 5'-purine nucleotide corn steep liquor, rice bran or fish extracts is developed excellently,
be turned. 30 As surface-active agents, those with
Ebenso wie die übermäßige Zugabe von Amino- kationischen, anionischen, amphoteren oder nicht säurequellen verursacht die Zufügung kleiner Mengen ionischen Eigenschaften verwendet werden. Kationenvon Substanzen, wie Mangansalz oder Eisensalz, in aktive Substanzen sind am wirkungsvollsten, dann einer über einem bestimmten Wert liegenden Konzen- folgen nichtionische Substanzen, und etwas weniger tration zum Kulturmedium, welches Pantothensäure 35 wirkungsvoll sind anionenaktive Stoffe. Beispiele für und Thiamin enthält, ungewöhnliches Bakterienwachs- kationenaktive Stoffe sind Polyoxyäthylenalkylamin, tum und damit geringe Bildung von 5'-Purinnucleotid. Cetylpyridinchlorid, Cetyltrimethylarnmoniumbromid Aus wirtschaftlichen Gründen werden als Quelle für und Alkyldimethylbenzylammoniumchlorid. Beispiele AminosäurenzweckmäßigerweisebilligeNaturprodukte für nichtionische oberflächenaktive Stoffe sind Gebenutzt. Einige dieser Naturprodukte enthalten jedoch 40 mische aus 40 % Polyoxyäthylen und 60 % PoIyauch erhebliche Mengen Eisen-oder Mangansalz. propylen oder aus 10% Polyoxyäthylen und 90%Just like the excessive addition of amino-cationic, anionic, amphoteric or not Acid sources cause the addition of small amounts of ionic properties. Cations of Substances, like manganese salt or iron salt, are most effective then in active substances a concentration above a certain value is followed by non-ionic substances, and a little less tration to the culture medium, which pantothenic acid 35 are effective anion-active substances. examples for and contains thiamine, unusual bacterial wax- cation-active substances are polyoxyethylene alkylamine, tum and thus low formation of 5'-purine nucleotide. Cetyl pyridine chloride, cetyl trimethyl ammonium bromide For economic reasons, as a source for and alkyldimethylbenzylammonium chloride. Examples Amino acid appropriately inexpensive natural products for nonionic surfactants are used. However, some of these natural products contain 40 mixtures of 40% polyoxyethylene and 60% polyacrylic significant amounts of iron or manganese salt. propylene or from 10% polyoxyethylene and 90%
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung Polypropylen.The inventive method for producing polypropylene.
von 5'-Purinnucleotiden durch Fermentation von Im allgemeinen empfiehlt es sich, die oberflächen-of 5'-purine nucleotides by fermentation of In general, it is recommended that the surface
Mikroorganismen in einem wäßrigen Nährmedium, aktiven Mittel relativ spät in der Periode des logarithdas
neben üblichen Mengen an Kohlenstofflieferanten, 45 mischen Wachstums der Mikroorganismen — im
Stickstoff quellen, anorganischen Salzen und Vitamin H Falle übermäßig starker Zunahme — zuzufügen,
auch größere Mengen wachstumsfördernder Substan- Wenn z. B. das maximale Wachstum 30 mg/ml,
zen sowie Eisen- und Mangansalze enthalten kann, bezogen auf getrocknete Bakterienzellen, ausmacht,
in Gegenwart einer dem 5'-Purinnucleotid entsprechen- so ist es zweckmäßig, die Substanz bei zwei Drittel
den Purinbase als Vorläufer ist dadurch gekennzeich- 50 dieser Größe, d. h. bei etwa 20 mg/ml, zuzugeben,
net, daß man als Mikroorganismen Brevibacterium Die Zunahme des zu gewinnenden Produkts wird
ammoniagenes ATCC 6871 und 6872 oder Micro- weiter erhöht, wenn man die oberflächenaktiven
coccus sodonensis ATCC15 932 verwendet und dem Substanzen zu einem späteren als dem obengenannten
Fermentationsmedium ein Antibioticum oder eine Zeitpunkt zufügt, also kurz danach,
oberflächenaktive Substanz in der Periode des loga- 55 Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung an
rithmischen Wachstums oder Mikroorganismen oder Hand bevorzugter Ausführungsformen. Falls nicht
kurz danach zugibt. anders angegeben, beziehen sich die ProzentangabenMicroorganisms in an aqueous nutrient medium, active agents relatively late in the logarithmic period in addition to the usual amounts of carbon suppliers, 45 mixed growth of the microorganisms - in the nitrogen swell, inorganic salts and vitamin H in the event of excessive increases - to add larger amounts of growth-promoting substances z. B. the maximum growth 30 mg / ml, zen and iron and manganese salts, based on dried bacterial cells, makes up, in the presence of a 5'-purine nucleotide, so it is useful to use the substance at two thirds of the purine base as a precursor is characterized by the fact that the microorganisms are Brevibacterium, ammoniagenes ATCC 6871 and 6872, or microorganisms, if the surface-active coccus sodonensis ATCC15 is used 932 is used and an antibiotic or a time is added to the substances at a later fermentation medium than the above-mentioned, i.e. shortly afterwards,
Surface-active substance in the period of loga- 55 The following examples explain the invention using rithmic growth or microorganisms or preferred embodiments. If not admit shortly afterwards. otherwise stated, the percentages relate
Erfindungsgemäß wird somit die unerwünschte Ent- in den folgenden Beispielen auf das Gewicht pro
wicklung von Mikroorganismen ohne ausreichende Volumen Fermentationsmedium.
Erzeugung der 5'-Purinnucleotide verhindert, indem 60 -R--IiAccording to the invention, therefore, the undesirable development in the following examples on the weight per turn of microorganisms without sufficient volume of fermentation medium.
Prevented generation of the 5'-purine nucleotides by adding 60 -R - -Ii
die Fermentation in einem Fermentationsmedium mit Beispiel 1the fermentation in a fermentation medium with example 1
zugefügten Antibiotica oder oberflächenaktiven Mit- Als Impfbakterium wird Brevibacterium ammonia-added antibiotics or surface-active co- As a vaccine bacterium, Brevibacterium ammonia-
teln ausgeführt wird, wodurch die Erzeugung von genes (ATCC 6872) 24 Stunden in einem Kultur-5'-Purinnucleotid erhöht wird. Die Anwesenheit von medium aus 2% Glucose, 1,5% Pepton, 0,2% Harn-Antibiotica ist für eine Maximalerzeugung von 5'-Pu- 65 stoff, 0,1% K2HPO4, 0,03% MgSO4-7 H2O, 0,3% rinnucleotid auch dann zweckmäßig, selbst wenn keine NaCl, 0,01 % FeSO4 · 7 H2O und 30 y\\ Vitamin H Bedingungen vorliegen, die ein übermäßiges Wachs- (Restprozente = Wasser), pH = 7,3, kultiviert. Dann tum von Mikroorganismen begünstigen. werden 10 Volumprozent dieser Impfkultur auf einteln, thereby increasing the production of genes (ATCC 6872) for 24 hours in a culture 5'-purine nucleotide. The presence of medium of 2% glucose, 1.5% peptone, 0.2% urinary antibiotics is necessary for a maximum production of 5'-pulp, 0.1% K 2 HPO 4 , 0.03% MgSO 4 -7 H 2 O, 0.3% rinnucleotide is also useful, even if there are no NaCl, 0.01% FeSO 4 · 7 H 2 O and 30 y \\ vitamin H conditions that result in excessive wax (residual percentage = water ), pH = 7.3, cultured. Then favor the growth of microorganisms. are 10 percent by volume of this inoculum on a
Fermentationsmedium übertragen. Beide Medien sind zuvor sterilisiert worden. Die Kultivierung wird bei 3O0C unter Schütteln in einem Fermentationsmedium durchgeführt, das die folgende Zusammensetzung aufweißt: 10% Glucose, 1% K2HPO4, 1,3% KH2PO4, 1,1 % MgSO4 · 7 H2O, 0,01 % CaCl2 · 2 H2O, 30 y/1 Vitamin H, 5y/ml Calciumpantothenat, 3y/nü Thiaminhydrochlorid, 0,5% Maisquellwasser, 3 mg/ml Hypoxanthin (Restprozente = Wasser). Der pH-Wert wird vor der Sterilisierung mit 5 n-NaOH auf 8,0 eingestellt. Nach der Sterilisierung wird zuvor sterilisierter Harnstoff in das Kulturmedium bis zu einem Gehalt von 0,6% gegeben. Die nachstehend angeführten Mengen Mitomycin C wurden in einzelnen Dosen nach einer bestimmten Kulturdauer zugegeben. Tabelle I gibt die nach 96stündiger Kultivierung in der Fermentationsflüssigkeit angesammelten Mengen 5'-Natriuminosinat an.Transfer fermentation medium. Both media have been sterilized beforehand. The cultivation is carried out at 3O 0 C with shaking in a fermentation medium which aufweißt the following composition: 10% glucose, 1% K 2 HPO 4, 1.3% KH 2 PO 4, 1.1% MgSO 4 · 7H 2 O, 0.01% CaCl 2 · 2 H 2 O, 30 y / 1 vitamin H, 5 y / ml calcium pantothenate, 3 y / nu thiamine hydrochloride, 0.5% corn steep liquor, 3 mg / ml hypoxanthine (remaining percentage = water). The pH is adjusted to 8.0 with 5N NaOH before sterilization. After the sterilization, urea sterilized beforehand is added to the culture medium up to a content of 0.6%. The amounts of mitomycin C listed below were added in individual doses after a certain culture period. Table I gives the amounts of 5'-sodium inosinate that have accumulated in the fermentation liquor after 96 hours of cultivation.
tation und in verschiedenen Konzentrationen Cycloserin zugefügt. Die übrigen Kulturbedingungen bleiben dieselben wie im Beispiel 1. Nach 96 stündiger Kultur hat sich 5'-Natriuminosinat gebildet wie in Tabelle III angegeben.tion and cycloserine added in various concentrations. The other culture conditions remain the same as in Example 1. After 96 hours of culture, 5'-sodium inosinate has formed as in Table III specified.
Mitomycin CMitomycin C
Zugabezeit
(Std.)Addition time
(Hours.)
Zugabemengen
Ö'/ml)Added quantities
Ö '/ ml)
15
3015th
30th
20 4020th 40
20 4020th 40
30 4030th 40
Entstandene Mengen an 5'-Natriuminosinat*) (mg/ml)Amounts of 5'-sodium inosinate *) (mg / ml)
1,3
2,51.3
2.5
8,82
11,038.82
11.03
3,92
4,033.92
4.03
1,22
1,111.22
1.11
Spurentraces
Mengenamounts
getrockneterdried
BakterienzellenBacterial cells
(mg/ml)(mg / ml)
EntstandeneArisen
Mengen anAmounts of
5'-Natriuminosinat*)5'-sodium inosinate *)
(mg/ml)(mg / ml)
5,3
7,2
9,05.3
7.2
9.0
8,18.1
10,210.2
9,99.9
6,4
9,2
6,86.4
9.2
6.8
Spurentraces
Mengenamounts
getrockneterdried
BakterienzellenBacterial cells
(mg/ml)(mg / ml)
13,8 12,0 12,213.8 12.0 12.2
14,2 14,0 13,614.2 14.0 13.6
18,2 17,3 17,518.2 17.3 17.5
39,139.1
12,9 11,012.9 11.0
15,1 14,815.1 14.8
18,0 17,618.0 17.6
21,3 20,721.3 20.7
32,8 2 H2O.32.8 2 H 2 O.
3535
Keine ZugabeNo encore
*) Bestimmt als 5'-Inosinsäuredinatriumsalz*) Determined as 5'-inosinic acid disodium salt
Der Vorgang entspricht dem im Beispiel 1 angegebenen, außer, daß an Stelle von Mitomycin C hier zu verschiedenen Zeiten Penicillin G-Natrium zugefügt wurde. Die entstandenen Mengen an 5'-Natriuminosinat nach 120stündiger Kultivierung sind in Tabelle II angegeben.The procedure corresponds to that given in Example 1, except that instead of Mitomycin C here too Penicillin G sodium was added at various times. The resulting amounts of 5'-sodium inosinate after 120 hours of cultivation are shown in Table II.
*) Bestimmt als 5'-Inosinsäuredinatriumsalz · 7χ/2 H2O.*) Determined as 5'-inosinic acid disodium salt · 7 χ / 2 H 2 O.
Es werden das gleiche Impfbakterium wie im Beispiel 1 und das Fermentationsmedium wie im Beispiel 3, jedoch ohne Hypoxanthin verwendet. Nach 48stündiger Kultivierung wird Guanin mit 3,0 mg/ml zugefügt. Dihydrostreptomycinsulfat wird als Antibioticum in unterschiedlichen Konzentrationen und zu verschiedenen Zeiten zugegeben. Die übrigen Kulturbedingungen entsprechen denen des Beispiels 1. Tabelle IV zeigt die Bildung von 5'-Natriumguanylat nach 96stündiger Kultur.The same vaccine bacterium as in example 1 and the fermentation medium as in example are used 3, but used without hypoxanthine. After 48 hours of cultivation, guanine at 3.0 mg / ml added. Dihydrostreptomycin sulfate is used as an antibiotic in different concentrations and admitted at different times. The other culture conditions correspond to those of Example 1. Table IV shows the formation of 5'-sodium guanylate after 96 hours of culture.
Penicillin G-Natrium
Zugabe- I Zugabezeit j menge
(Std.) (y/ml)Penicillin G Sodium
Addition- I addition time j amount
(Hrs.) (Y / ml)
5
105
10
5
10
505
10
50
10
5010
50
EntstandeneArisen
Mengen anAmounts of
5'-Natriuminosinat*)5'-sodium inosinate *)
(mg/ml)(mg / ml)
2,3
4,12.3
4.1
4,04.0
6,36.3
10,210.2
9,0
7,99.0
7.9
Keine Zugabe SpurenNo addition traces
*) Bestimmt als 5'-Inosinsäuredinatriumsalz*) Determined as 5'-inosinic acid disodium salt
Mengenamounts
getrockneterdried
BakterienzellenBacterial cells
(mg/ml)(mg / ml)
13,3 13,013.3 13.0
15,9 15,9 14,215.9 15.9 14.2
19,1 18,319.1 18.3
38,2 2 H2O.38.2 2 H 2 O.
Zugabe
mengesulfate
Encore
lot
getrockneter
Bakterienzellenamounts
dried
Bacterial cells
Zugabe
zeitmycin
Encore
Time
5'-Natrium-
guanylat*)Amounts of
5'-sodium
guanylate *)
Es wird das gleiche Impfbakterium sowie das gleiche Fermentationsmedium wie im Beispiel 1 verwendet, jedoch statt Maisquellwasser 0,0005% MnSO4 ■ 4 H2O zugegeben. Ferner wird an Stelle von Mitomycin (Beispiel 1) zu verschiedenen Zeiten während der Fermen-The same vaccine bacterium and the same fermentation medium as in Example 1 are used, but 0.0005% MnSO 4 · 4 H 2 O is added instead of corn steep liquor. Furthermore, instead of mitomycin (Example 1) at different times during the fermentation
55 *) Bestimmt als 5'-Guanylsäuredinatriumsalz.55 *) Determined as 5'-guanyl disodium salt.
Das gleiche Impfbakterium wie im Beispiel 1 und das Fermentationsmedium wie im Beispiel 4 werden verwendet. Nach 48stündiger Kultivierung werden 2,5 mg/ml Adenin zugegeben. Tetracyclin wird als Antibioticum in unterschiedlichen Konzentrationen zu verschiedenen Zeiten zugefügt. Die übrigen Kulturbedingungen entsprechen denen des Beispiels 1. Nach 96 Stunden sind die in Tabelle V aufgeführten Mengen 5'-Adenylsäure nachzuweisen.The same inoculum as in Example 1 and the fermentation medium as in Example 4 are used used. After 48 hours of cultivation, 2.5 mg / ml adenine are added. Tetracycline is called Antibiotic added in different concentrations at different times. The remaining culture conditions correspond to those of Example 1. After 96 hours, the amounts listed in Table V are To detect 5'-adenylic acid.
Zugabe- j Zugabe
zeit I menge
(Std.) j OVmI)Tetracycline additive
Addition- j addition
time I crowd
(Std.) J OVmI)
21
2
2
51
2
5
Mengen an
5'-Adenylsäure
(mg/ml)Arisen
Amounts of
5'-adenylic acid
(mg / ml)
getrockneter
Bakterienzellen
(mg/ml)amounts
dried
Bacterial cells
(mg / ml)
! 2
512: 1
! 2
5
2,31.1
2.3
16,817.1
16.8
4,1
1,92.1
4.1
1.9
15,3
14,218.1
15.3
14.2
3,8
2,70.8
3.8
2.7
12,9
13,013.1
12.9
13.0
Es werden das gleiche Impfbakterium und das gleiche Fermentationsmedium wie im Beispiel 1 verwendet, jedoch Maisquellwasser durch 0,3 % eines enzymatischen Caseinhydrolysats ersetzt und die Hypoxanthinzugabe auf 4 mg/ml erhöht. Während der Kulturdauer werden bestimmte Konzentrationen vonThe same vaccine bacterium and the same fermentation medium as in Example 1 are used, however, corn steep liquor was replaced by 0.3% of an enzymatic casein hydrolyzate and the addition of hypoxanthine increased to 4 mg / ml. During the culture period, certain concentrations of
ίο Penicillin G-Kalium, Mitomycin C und Dihydrostreptomycinsulfat zu bestimmten Zeiten zugegeben. Im übrigen sind die Kulturbedingungen wie im Beispiel 1. Tabelle VI gibt die nach 120stündiger Kultivierung im Fermentationsmedium gefundenen Mengen 5'-Natriuminosinat wieder.ίο Penicillin G Potassium, Mitomycin C and Dihydrostreptomycin Sulphate admitted at certain times. Otherwise, the culture conditions are as in the example 1. Table VI gives the amounts found after 120 hours of cultivation in the fermentation medium 5'-sodium inosinate again.
Antibioticum
ArtAntibiotic
Art
Penicillin-G-Kalium Penicillin G Potassium
Mitomycin C Mitomycin C
Dihydrostreptomycinsulfat Dihydrostreptomycin sulfate
*) Bestimmt als 5'-Inosinsäuredinatriumsalz · I1I2 H2O.*) Determined as 5'-inosinic acid disodium salt I 1 I 2 H 2 O.
Impfbakterium: Brevibacterium ammoniagenes (ATCC 6871) Fermentationsmedium nach Beispiel 4. Nach 50stündiger Kulturdauer werden 3,0 mg/ml Guanin zugegeben. Kanamycinsulfat wird in unterschiedlicher Konzentration nach 10 bzw. 15 Stunden zugesetzt. Die übrigen Kulturbedingungen entsprechen denen des Beispiels 1. Tabelle VII gibt die nach 96 Stunden gewonnenen Mengen an 5'-Natriumguanylat wieder.Vaccine bacterium: Brevibacterium ammoniagenes (ATCC 6871) fermentation medium according to Example 4. After a culture time of 50 hours, 3.0 mg / ml guanine are added. Kanamycin sulfate is used in different ways Concentration added after 10 or 15 hours. The other culture conditions correspond those of Example 1. Table VII gives the amounts of 5'-sodium guanylate obtained after 96 hours again.
0,01% CaCl2-2 H2O, 5y/ml Calciumpantothenat, 1 y/mlThiamin, 30 y/VitaminH, 0,1 % FeSO4 · 7 H2O, 1 % Caseinaminosäuren, 0,6 % Harnstoff und 2,5 mg/ ml Hypoxanthin (Restprozente = Wasser); pH-Wert = 8,0 vor der Sterilisation. Die übrigen Kulturbedingungen entsprechen denen des Beispiels 1. Nach lOstündiger Kultivierung wird Penicillin G-Kalium in unterschiedlichen Konzentrationen zugegeben. Die nach 96stündiger Kultur gefundenen Mengen an 5'-Natriuminosinat sind in Tabelle VIII wiedergegeben. 0.01% CaCl 2 -2 H 2 O, 5 y / ml calcium pantothenate, 1 y / ml thiamine, 30 y / vitamin H, 0.1% FeSO 4 · 7 H 2 O, 1% casein amino acids, 0.6% urea and 2 , 5 mg / ml hypoxanthine (residual percentage = water); pH = 8.0 before sterilization. The other culture conditions correspond to those of Example 1. After 10 hours of cultivation, penicillin G-potassium is added in different concentrations. The amounts of 5'-sodium inosinate found after 96 hours of culture are shown in Table VIII.
Kanamycin
Zugabe- j Zugabezeit j menge
(Std.) i (r/ml)Kanamycin
Addition- j addition time j amount
(Hrs.) I (r / ml)
1010
1515th
10
20
5010
20th
50
10
20
5010
20th
50
Mengenamounts
getrockneterdried
BakterienzellenBacterial cells
(mg/ml)(mg / ml)
12,0
11,5
10,112.0
11.5
10.1
14,5
13,1
13,314.5
13.1
13.3
Entstandene MengenAmounts created
an 5'-Natrium-of 5'-sodium
guanylat*)guanylate *)
(mg/ml)(mg / ml)
0,90.9
2,9
1,32.9
1.3
2,0
3,92.0
3.9
5,25.2
Keine Zugabe 28,3 SpurenNo addition 28.3 tracks
*) Bestimmt als S'-Guanylsäuredinatriumsalz.*) Determined as S'-guanyl disodium salt.
Impfbakterium: Micrococcus sodonensis (ATCC 15932); Kulturmedium: aus 2% Glucose, 0,5% Hefeextrakt, 1,5% Pepton und 0,25% NaCl (Restprozente = Wasser), pH = 7,3; Fermentationsmedium: 10% Glucose, 0,6% K2HPO4, 0,6% MgSO4 · 7H2O,Vaccine bacterium: Micrococcus sodonensis (ATCC 15932); Culture medium: from 2% glucose, 0.5% yeast extract, 1.5% peptone and 0.25% NaCl (residual percentage = water), pH = 7.3; Fermentation medium: 10% glucose, 0.6% K 2 HPO 4 , 0.6% MgSO 4 · 7H 2 O,
Zugabemenge
OVmI)Penicillin G Potassium
Added amount
OVmI)
getrockneter
Bakterienzellen
(mg/ml)amounts
dried
Bacterial cells
(mg / ml)
Mengen an
5'-Natriuminosinat*;
(mg/ml)Arisen
Amounts of
5'-sodium inosinate *;
(mg / ml)
10
20
50
Keine Zugabe5
10
20th
50
No encore
18,2
14,3
14,1
30,819.3
18.2
14.3
14.1
30.8
5,8
7,2
7,0
Spuren4.1
5.8
7.2
7.0
traces
*) Bestimmt als 5'-Inosinsäuredinatriumsalz · 7V2 H2O.*) Determined as 5'-inosinic acid disodium salt · 7V 2 H 2 O.
Impfbakterium: Brevibacterium ammoniagenes (ATCC 6872); Kulturmedium: 2% Glucose, 2% Pepton, 0,1% Harnstoff, 0,1% K2HPO4, 0,03% MgSO4-7H2O, 0,3% NaCl, 0,01% FeSO-7 H2O und 30y/ml Vitamin H (Restprozente = Wasser); Kulturdauer 24 Stunden; pH-Wert = 7,3. 10 Volumprozent dieses Impfmediums werden in ein Fermenta-Vaccine bacterium: Brevibacterium ammoniagenes (ATCC 6872); Culture medium: 2% glucose, 2% peptone, 0.1% urea, 0.1% K 2 HPO 4 , 0.03% MgSO 4 -7H 2 O, 0.3% NaCl, 0.01% FeSO-7 H 2 O and 30 μg / ml vitamin H (residual percentage = water); Culture time 24 hours; pH = 7.3. 10 percent by volume of this inoculation medium is poured into a fermentation
tionsmedium gegeben. Beide Kulturmedien sind zuvor sterilisiert. Das Fermentationsmedium besitzt die unten angegebene Zusammensetzung. Die aerobe Kultivierung wird bei 30° C unter Schütteln durchgeführt.tion medium given. Both culture media are sterilized beforehand. The fermentation medium has the composition given below. The aerobic cultivation is carried out at 30 ° C. with shaking.
Zusammensetzung des Fermentationsmediums: 10 % Glucose, 1% K2HPO4, 1% KH2PO4, 1% MgSO4-7 H2O, 0,1 % CaCl2 · 2 H2O, 30 y/ml Vitamin H, 5 y/ml Calciumpantothenat, 3 y/ml Thiaminhydrochlorid, 4 mg/ml Hypoxanthin (Restprozente = Wasser). Der pH-Wert vor der Sterilisation mit 5 n-NaOH auf 8,0 eingestellt. Nach der Sterilisation werden zu dem Permentationsmedium 0,6% sterilisierter Harnstoff eegeben. Composition of the fermentation medium: 10% glucose, 1% K 2 HPO 4 , 1% KH 2 PO 4 , 1% MgSO 4 -7 H 2 O, 0.1% CaCl 2 · 2 H 2 O, 30 y / ml vitamin H. , 5 y / ml calcium pantothenate, 3 y / ml thiamine hydrochloride, 4 mg / ml hypoxanthine (remaining percent = water). The pH was adjusted to 8.0 with 5N NaOH before sterilization. After the sterilization, 0.6% sterilized urea is added to the permentation medium.
Nach 20, 24 und 48 Stunden Kulturdauer wird Polyoxyäthylenalkylamin in unterschiedlichen Konzentrationen zugegeben. Die nach 120stündiger Kultivierung gewonnenen Mengen 5'-Natriuminosinn*· sind in Tabelle IX wiedergegebenAfter 20, 24 and 48 hours of culture, polyoxyethylene alkylamine is obtained in different concentrations admitted. The quantities of 5'-sodium inosine * obtained after 120 hours of cultivation are shown in Table IX
Es werden das gleiche Impfbakterium wie im Beispiel 11 und das Fermentationsmedium nach Beispiel Il verwendet, das jedoch an Stelle von Maisquellwasser 0,0005 %MnSO4-4 H2O enthielt. Cetyltrimethylammoniumbromid wird als oberflächenaktives Mittel verwendet. Die übrigen Kulturbedingungen stimmen mit denen im Beispiel 11 überein. Nach 96stündiger Kultivierung waren die in Tabelle XI angegebenen Mengen 5'-Netriuminosinat entstanden.The same vaccine bacterium as in Example 11 and the fermentation medium according to Example II are used, which, however, contained 0.0005% MnSO 4 -4 H 2 O instead of corn steep liquor. Cetyltrimethylammonium bromide is used as a surfactant. The other culture conditions are the same as in Example 11. After 96 hours of cultivation, the amounts of 5'-netrium inosinate given in Table XI were obtained.
alkyl
Zugabe
zeit.
(Std.)Polyoxy
alkyl
Encore
Time.
(Hours.)
irnin
Zugabe
inengen
(y/ml)ethylene
irnin
Encore
inengen
(y / ml)
getrockneter
Bakterienzellen
(mg/ml)amounts
dried
Bacterial cells
(mg / ml)
Mengen an
5'-Natriuminosinat *)
(mg/ml)Arisen
Amounts of
5'-sodium inosinate *)
(mg / ml)
750
1000500
750
1000
21,2
19,924.3
21.2
19.9
9,0
6,37.6
9.0
6.3
1000
1300750
1000
1300
20,1
21,022.0
20.1
21.0
15,9
13,610.1
15.9
13.6
1000
1300750
1000
1300
22,0
21,723.2
22.0
21.7
12,2
12,09.8
12.2
12.0
ammoniu
Zugabe
zeitCetyl-trii
ammoniu
Encore
Time
mbromid
Zugabe
rn en seethyl
mbromid
Encore
rn en se
Mengen an
5'-Natriuminosmat*)Arisen
Amounts of
5'-sodium inosate *)
OVmI).L JL JL \ fi JiB ^ \ ^
OVmI)
getrockneter
Bakterienzellenamounts
dried
Bacterial cells
750
1000500
750
1000
5,2
6,53.6
5.2
6.5
1000
1250750
1000
1250
20,2
16,524.0
20.2
16.5
14,9
15,110.6
14.9
15.1
1000
1250750
1000
1250
21,8
19,221.3
21.8
19.2
9,1
8,78.2
9.1
8.7
22,5
21,522.3
22.5
21.5
35 *-) Bestimmt als 5'-Inosinsäuredinatriumsalz ·35 * -) Determined as 5'-inosinic acid disodium salt
H2O.H 2 O.
*) Bestimmt als 5'-Inosinsäuredinatriumsalz · 71U H2O.*) Determined as 5'-inosinic acid disodium salt · 7 1 U H 2 O.
B e i s ρ i e 1 10B e i s ρ i e 1 10
Es werden die gleichen Maßnahmen wie im Beispiel 11 angewendet; an Stelle von Polyoxyäthylenalkylamin wird zu verschiedenen Zeiten in unterschiedlichen Konzentrationen Cetylpyridinchlorid zugefügt, Mengen an 5'-Natriuminosinat, die nach 120-stündiger Kultivierung nachzuweisen sind, sind in Tabelle X wiedergegeben.The same measures are used as in Example 11; instead of polyoxyethylene alkylamine cetylpyridine chloride is added at different times in different concentrations, Amounts of 5'-sodium inosinate that can be detected after 120 hours of cultivation are in Table X reproduced.
Es werden das gleiche Impfbakterium und Fermentationsmedium wie im Beispiel 11, jedoch ohne Hypoxanthin verwendet. Nach 50stündiger Kultivierung werden 2,5 mg/ml Guanin zugegeben. Als oberflächenaktives Mittel wird Alkyldimethylbenzylammoniumchlorid verwendet. Die übrigen ,Kulturbedingungen entsprechen denen des Beispiels 11. Nach 96stündiger Kultur finden sich die in Tabelle XII angegebenen Mengen an 5'-Natriumguanylat.The same inoculum bacteria and fermentation medium are used as in Example 11, but without hypoxanthine used. After cultivation for 50 hours, 2.5 mg / ml guanine are added. As a surface active The agent used is alkyldimethylbenzylammonium chloride. The rest, culture conditions correspond to those of Example 11. After 96 hours of culture, those given in Table XII are found Amounts of 5'-sodium guanylate.
Alkyldimethylbenzylammoniumchlorid Alkyl dimethyl benzyl ammonium chloride
Zugabezeit
(Std.)Addition time
(Hours.)
Mengenamounts
getrockneterdried
BakterienzellenBacterial cells
(mg/ml)(mg / ml)
25,0
22,3
19,125.0
22.3
19.1
25,9
23,2
20,425.9
23.2
20.4
24,8
23,224.8
23.2
32,932.9
EntstandeneArisen
Mengen anAmounts of
5'-Natriuminosinat*)5'-sodium inosinate *)
(mg/ml) 22 (mg / ml) 22
5555
3,5
4,9
4,13.5
4.9
4.1
8,1
12,9
10,28.1
12.9
10.2
6,36.3
7,17.1
Spuren 26Tracks 26
3030th
6o Zugabemengen
(r/ml)6o added quantities
(r / ml)
500
1000500
1000
500
1000
1250500
1000
1250
500
1000
1250500
1000
1250
Keine ZugabeNo encore
Mengenamounts
getrockneterdried
BakterienzellenBacterial cells
(mg/ml)(mg / ml)
19,5
17,119.5
17.1
20,3
19,3
20,120.3
19.3
20.1
21,5
21,3
22,721.5
21.3
22.7
36,836.8
Entstandene Mengen anAmounts of
5'-Natriumguanylat*) 5'-sodium guanylate *)
(mg/ml)(mg / ml)
1,1 2,01.1 2.0
1,9 5,91.9 5.9
4,74.7
2,3 4,0 3,12.3 4.0 3.1
Spurentraces
*) Bestimmt als 5'-Inosinsäuredinatriumsalz · 71J2 H2O.*) Determined as 5'-inosinic acid disodium salt · 7 1 J 2 H 2 O.
*) Bestimmt als 5'-Guanylsäuredinatriumsalz.*) Determined as 5'-guanyl disodium salt.
Es werden das gleiche Impfbakterium und Fermentationsmedium wie im Beispiel 11 verwendet, jedochThe same inoculum and fermentation medium are used as in Example 11, however
109 552/433109 552/433
an Stelle von Maisquellwasser 0,4 % Pepton eingesetzt. In bestimmten Konzentrationen werden zu bestimmten Zeiten Polyoxyäthylenalkylamin, Cetylpyridinchlorid und Alkyldimethylbenzylammoniumchlorid0.4% peptone was used in place of corn steep liquor. In certain concentrations become certain Times polyoxyethylene alkylamine, cetylpyridine chloride and alkyldimethylbenzylammonium chloride
zugegeben. Die übrigen Kulturbedingungen stimmen mit denen aus Beispiel 11 überein. Nach 120stündiger Kultivierung sind die in Tabelle XIII angegebenen Mengen 5'-Natriuminosinat nachzuweisen.admitted. The other culture conditions are the same as in Example 11. After 120 hours In cultivation, the amounts of 5'-sodium inosinate given in Table XIII are to be detected.
Oberflächenaktive Substanz
ArtSurface active substance
Art
Mengenamounts
getrockneterdried
BakterienzellenBacterial cells
(mg/ml)(mg / ml)
EntstandeneArisen
Mengen anAmounts of
5'-Natriuminosiaat*)5'-sodium inosate *)
(mg/ml)(mg / ml)
Polyoxyäthylenalkylamin Polyoxyethylene alkylamine
Cetylpyridinchlorid Cetyl pyridine chloride
Alkyldimethylbenzylammoniumchlorid Alkyl dimethyl benzyl ammonium chloride
*) Bestimmt als 5'-Inosinsäuredinatriumsalz · 7Va H2O.*) Determined as 5'-inosinic acid disodium salt · 7Va H 2 O.
18,6
18,9
19,0
22,918.6
18.9
19.0
22.9
15,815.8
15,015.0
14,714.7
8,98.9
Impfbakterium: Brevibaczerium ammoniagenes (ATCC 6871); Fermentationsmedium nach Beispiel 11, jedoch mit nur 2 mg/ml Hypoxanthin. Im übrigen gleiche Kulturbedingungen wie im Beispiel 11. Als oberflächenaktive Substanz wird ein Gemisch aus 40% Polyoxyäthylen und 60% Polypropylen verwendet. Nach 120 Stunden sind die in Tabelle XIV angegebenen Mengen 5'-Natriuminosinat entstanden.Vaccine bacterium: Brevibaczerium ammoniagenes (ATCC 6871); Fermentation medium according to Example 11, but with only 2 mg / ml hypoxanthine. Furthermore same culture conditions as in Example 11. A mixture of 40% polyoxyethylene and 60% polypropylene are used. After 120 hours, the values in Table XIV indicated amounts of 5'-sodium inosinate were formed.
(yimYi amounts
(yimYi
Bakterienzellendried
Bacterial cells
5'-Natriuminosinat*">Amounts of
5'-sodium inosinate * ">
60% Polypropylen UtIQ
60% polypropylene
(Std.-)Time
(Hours.-)
3030th
3535
4545
*) Bestimmt als 5'-Inosinsäuredinatriumsalz · 77a H2O.*) Determined as 5'-inosinic acid disodium salt · 77a H 2 O.
Impfbakterium: Micrococcus sodonensis (ATCC 15932); Kulturmedium: 2% Glucose, 0,5fl/0 Hefeextrakt, 1,5% Pepton und 0,25% NaCl (Restprozente = Wasser); pH = 7,3. Das Fermentationsmedium: 10% Glucose, 0,6% K2HPO4, 0,6% KH2PO4, 0,6% MgSO4 · 7H2O, 0,01% CaCl · 2H2O, 5 y/ml Calciumpantothenat, 1 y/ml Thiamin, 30 y/ml Vitamin H, 0,1% FeSO4 ■ 7H2O, 1% Casein-Aminosäuren und 0,6 % Harnstoff (Restprozente = Wasser); pH-Wert = 8,0 vor der Sterilisation. Nach 48stündiger Kultivierung werden 20 mg/ml Adenin und nach 30 stündiger Kultivierung noch Polyoxyäthylenalkylamin in verschiedenen Konzentrationen zugegeben. Die übrigen Kulturbedingungen entsprechen denen von Beispiel 11. Nach 96stündiger Kultivierung konnten die in Tabelle XV angegebenen Mengen 5'-Natriumadenylat gewonnen werden.Vaccine bacterium: Micrococcus sodonensis (ATCC 15932); Culture medium: 2% glucose, 0.5 fl / 0 yeast extract, 1.5% peptone and 0.25% NaCl (residual percentage = water); pH = 7.3. The fermentation medium: 10% glucose, 0.6% K 2 HPO 4 , 0.6% KH 2 PO 4 , 0.6% MgSO 4 · 7H 2 O, 0.01% CaCl · 2H 2 O, 5 y / ml Calcium pantothenate, 1 μg / ml thiamine, 30 μg / ml vitamin H, 0.1% FeSO 4 · 7H 2 O, 1% casein amino acids and 0.6% urea (residual percentage = water); pH = 8.0 before sterilization. After 48 hours of cultivation, 20 mg / ml of adenine and, after 30 hours of cultivation, polyoxyethylene alkylamine in various concentrations are added. The other culture conditions correspond to those of Example 11. After 96 hours of cultivation, the amounts of 5'-sodium adenylate given in Table XV could be obtained.
*) Bestimmt als S'-Adenylsäuredinatriumsalz.*) Determined as S'-adenylic acid disodium salt.
Es wurden das gleiche Impfbakterium und Kulturmedium wie im Beispiel 19 verwendet; an Stelle von Adenin werden in das Medium nach 48 Stunden jedoch 2,0 mg/ml Guanin gegeben. Ferner wird Cetylpyridinchlorid nach 30stündiger Kultivierung in unterschiedlichen Konzentrationen hinzugefügt. Die sonstigen Kulturbedingungen entsprechen denen des Beispiels 11. Die nach 96stündiger Kultivierung gewonnenen Mengen an 5'rNatriumguanylat ergeben sich aus Tabelle XVI.The same vaccine bacterium and culture medium were used as used in Example 19; instead of adenine will be in the medium after 48 hours however 2.0 mg / ml guanine given. Furthermore, after 30 hours of cultivation, cetylpyridine chloride is used in different Concentrations added. The other culture conditions correspond to those of Example 11. The amounts of 5′r sodium guanylate obtained after 96 hours of cultivation are shown in the table XVI.
ZugabemengenCetyl pyridine chloride
Added quantities
getrockneter
Bäkterienzellenamounts
dried
Bacterial cells
an 5'-Natrium-
guanylat*)Amounts created
of 5'-sodium
guanylate *)
*) Bestimmt als S'-Guanylsäuredinatriumsalz.*) Determined as S'-guanyl disodium salt.
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